Макролиды в инъекциях: Антибиотик группы макролидов список препаратов клинико-фармакологической группы в справочнике лекарственных средств Видаль

Содержание

Макролиды в лечении инфекций бактериальной природы :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

В.В. Косарев, С.А. Бабанов
ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

Ключевые слова: макролиды, антимикробная активность, фармакокинетика, показания к применению, лекарственное взаимодействие.

В настоящее время наблюдается возросший интерес к применению макролидов в клинической и амбулаторной практике при терапии инфекций в пульмонологической и оториноларингологической практике. Макролиды входят в отечественные рекомендации по ведению пациентов с широко распространёнными внебольничными инфекциями, в частности с синуситом, отитом, внебольничной пневмонией; при этом они не только формально являются средствами эмпирической терапии этих заболеваний, но и фактически занимают ведущее место как в предпочтениях врачей, так и в реальных повседневных назначениях [1-8]. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо; в зависимости от числа содержащихся в нём атомов углерода различают 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин) макролиды. Спектр антимикробной активности охватывает практически все респираторные бактериальные патогены, включая атипичные микроорганизмы, природно устойчивые к β-лактамным антибиотикам. Для всех макролидов характерно преимущественно бактериостатическое действие, активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы), высокие концентрации в тканях (в 5-10-100 раз выше плазменных), низкая токсичность, отсутствие перекрестной аллергии с β-лактамами. Макролиды в субъингибирующих концентрациях способны снижать продукцию альгината (он обеспечивает адгезию бактерий на биологических поверхностях) и подвижность P. aeruginosa и Proteus mirabilis, тем самым, уменьшая степень колонизации и формирования биопленок. Макролиды относятся к «тканевым» антибиотикам и наиболее интенсивно накапливаются в миндалинах, лимфатических узлах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, лёгких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, органах малого таза. Препараты группы макролидов проникают в гранулоциты, моноциты, альвеолярные макрофаги, фибробласты и доставляются ими к очагу инфекции, где создают концентрации, во много раз превышающие минимально подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов. Современные макролиды, в отличие от других антимикробных препаратов, обладают противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующими свойствами. Они благотворно влияют на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов, ингибируют окислительный «взрыв» – образование высокоактивных окисляющих соединений, в первую очередь NO, способных повреждать собственные ткани. Взаимодействуя с полиморфно-ядерными нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, моноцитами, макролиды подавляют синтез и секрецию провоспалительных цитокинов – интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли α и усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов – ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10. Они снижают вязкость и эластичность бронхиального и назального секрета и способны уменьшать продукцию мокроты у пациентов с избыточной её секрецией. Азитромицин имеет наибольшую степень проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них в сравнении с кларитромицином и эритромицином, что в большей степени повышает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите. Азитромицин вызывает дегрануляцию нейтрофилов и стимулирует оксидативный взрыв (потребление кислорода, необходимое для осуществления функций макрофагов). Доказательствами дегрануляции нейтрофилов является повышение уровня лизосомальных ферментов в плазме крови и снижение в макрофагах после приёма первой дозы азитромицина.

До сих пор широко применяется эритромицин – первый природный макролид, действует на reмолитические стрептококки группы А, пневмококки (кроме пенициллинорезистентных), стафилококки (включая PRSA), внутриклеточные микроорганизмы (хламидий, микоплазмы, легионеллы, кампилобактеры), возбудителей коклюша, дифтерии. Малоактивен в отношении Haemophilus influenzae. При приёме внутрь препарат частично инактивируется в кислой среде желудка, поэтому биодоступность может варьировать от 30 до 60 % и значительно снижается в присутствии пищи. Плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, выводится преимущественно через ЖКТ. Период полувыведения составляет от 1,5 до 2,5 ч. Применяется при стрептококковых инфекциях у пациентов с аллергией на пенициллины (тонзиллофарингит, скарлатина, профилактика ревматической лихорадки). Эритромицин можно применять при кампилобактериозе, для плановой «стерилизации» кишечника перед оперативными вмешательствами (в сочетании с неомицином или канамицином), внебольничной пневмонии, дифтерии, коклюше, периодонтите, инфекциях кожи и мягких тканей, хламидийной инфекции, микоплазменной инфекции, легионеллезе. Эритромицин применяется внутрь – по 0,25-0,5 г каждые 6 ч за 1 ч до приёма пищи; при стрептококковом тонзиллофарингите – по 0,25 г каждые 8-12 ч в течение 10 дней; для профилактики ревматической лихорадки – по 0,25 г каждые 12 ч.; внутривенно капельно по 0,5-1,0 г каждые 6 ч. Антимикробная активность олеандомицина меньше, чем эритромицина, к тому же он хуже переносится больными, поэтому препарат назначают очень редко.
В отличие от эритромицина азитромицин активен в отношении H. influenzae (включая продуцирующие β-лактамазы). Азитромицин активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. групп C, F и G, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus; аэробных грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducrei, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gardnerella vaginalis; анаэробных бактерий: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. Препарат активен в отношении внутриклеточных микроорганизмов: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Borrelia burgdorferi, а также в отношении Treponema pallidum. Азитромицин превосходит другие макролиды по активности против H. influenzae и M. catarrhalis. Макролиды не действуют на оксациллинорезистентные стафилококки и энтерококки, грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии. После приёма внутрь азитромицина в дозе 500 мг максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 2,5-2,96 ч и составляет 0,4 мг/л. Основные места создания высоких и стабильных концентраций азитромицина – это ткань лёгкого, бронхиальный секрет, пазухи носа, миндалины, среднее ухо, простата, почки и моча. При приёме той же дозы в слизистой бронхов концентрация азитромицина в 200 раз, а в бронхоальвеолярном секрете в 80 раз превышает сывороточную. Таким образом, азитромицин выгодно отличается от других макролидов по созданию высоких концентраций в очагах инфекций – в 30-50, а по некоторым данным в 100 раз, больше, чем в сыворотке. У пациентов с почечной и печёночной недостаточностью и у пожилых фармакокинетика значительно не меняется, что делает возможным его использовать без видимых опасений. По способности проникать через гистогематические барьеры (кроме гематоэнцефалического) азитромицин превосходит бета-лактамы и аминогликозиды. На моделях in vitro и in vivo показано, что азитромицин захватывается и доставляется в очаг инфекции полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами. Строение молекулы антибиотика (наличие атома азота, отсутствующего в 14- и 16-членных макролидах) обеспечивает прочную связь с кислыми органеллами клетки и наибольший период полувыведения препарата (48-60 часов в зависимости от дозы азитромицина), что позволяет принимать его один раз в сутки. При этом постантибиотический эффект сохраняется в течение 7-10 и более суток после завершения 3-5-дневных курсов приёма внутрь в стандартной дозе.
Распределение. Азитромицин хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта, в предстательную железу, в кожу и мягкие ткани. Высокая концентрация в тканях (в 10-50 раз выше, чем в плазме крови) и длительный T1/2 обусловлены низким связыванием азитромицина с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде с низким рН, окружающей лизосомы. Это, в свою очередь, определяет большой кажущийся Vd (31,1 л/кг) и высокий плазменный клиренс. Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24-34 %) и коррелирует со степенью воспалительного отёка.
Показаниями к применению азитромицина являются инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит), инфекции НДП (обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), ородентальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, хламидийная инфекция, микоплазменная инфекция, профилактика атипичных микобактериозов при СПИДе, скарлатина. Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей азитромицин назначают по 500 мг в сутки в течение 3 дней; курсовая доза – 1,5 г. При инфекциях кожи и мягких тканей назначают 1 г в 1-й день, далее – по 500 мг ежедневно со 2-го по 5-й день; курсовая доза – 3 г. При остром неосложнённом уретрите или цервиците назначают однократно 1 г. При болезни Лайма (боррелиозе) для лечения начальной стадии (erythema migrans) назначают по 1 г в 1-й день и по 500 мг ежедневно со 2-го по 5-й день (курсовая доза – 3 г). При заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, назначают по 1 г в сутки в течение 3 дней в составе комбинированной антихеликобактерной терапии. Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей назначают по 500 мг/сут в течение 3 дней; курсовая доза – 1,5 г.
Рокситромицин по спектру антимикробной активности близок к эритромицину, но отличается стабильной биодоступностью (50 %), не зависящей от приёма пищи, более высокими концентрациями в крови и тканях, большим Т1/2 (10-12 ч), лучшей переносимостью и меньшей вероятностью лекарственных взаимодействий. Применяется при стрептококковом тонзиллофарингите, остром синусите, обострении хронической обструктивной болезни лёгких, внебольничной пневмонии, ородентальных инфекциях, инфицировании кожи и мягких тканей, хламидийной и микоплазменной инфекциях.
Спирамицин – один из первых природных 16-членных макролидов. Особенности: активен против некоторых пневмококков и Streptococcus pyogenes, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам, действует на токсоплазмы и криптоспоридии, биодоступность (30-40 %) не зависит от приёма пищи, создаёт более высокие и стабильные тканевые концентрации, чем эритромицин, Т1/2 равен 8-14 ч. Препарат не влияет на активность изоферментов цитохрома Р450, поэтому не изменяет метаболизма других ЛС. Показания к применению: инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит), инфекции НДП (обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), ородентальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, хламидийная инфекция, микоплазменная инфекция, токсоплазмоз, криптоспоридиоз.
Мидекамицин – природный 16-членный макролид. По спектру активности и другим свойствам сходен со спирамицином (но не действует на простейшие). Показаниями к его применению являются: инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит), инфекции НДП (обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), инфекции кожи и мягких тканей, урогенитальные инфекции, микоплазменная инфекция).
Джозамицин по основным характеристикам близок к другим 16-членным макролидам, незначительно ингибирует цитохром Р450. Клинически значимые взаимодействия зарегистрированы лишь при сочетании с карбамазепином и циклоспорином (замедление их элиминации). Показаниями к его применению являются: инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит), инфекции НДП, кожи и мягких тканей, урогенитальные инфекции.
Лекарственное взаимодействие. 14-членные макролиды снижают активность изофермента цитохрома Р450 ЗА4, поэтому замедляют печёночный метаболизм многих ЛС. 15- и 16-членные макролиды слабо или практически не влияют на активность микросомальных ферментов. При одновременном применении азитромицина и антацидов (алюминий- и магнийсодержащих) замедляется всасывание азитромицина. Этанол и пища замедляют и снижают абсорбцию азитромицина. При совместном назначении варфарина и азитромицина (в обычных дозах) изменения протромбинового времени не выявлено, однако учитывая, что при взаимодействии макролидов и варфарина возможно усиление антикоагулянтного эффекта, пациентам необходим тщательный контроль протромбинового времени. Сочетанное применение азитромицина и дигоксина повышает концентрацию последнего. При одновременном назначении с теофиллином, карбамазепином, циклоспорином, бромкриптином, дизопирамидом эритромицин повышает их концентрацию в крови за счёт торможения метаболизма в печени. При сочетании эритромицина с ловастатином возможно развитие тяжёлой миопатии и рабдомиолиза. Биодоступность дигоксина на фоне приёма эритромицина может возрастать в связи с уменьшением инактивации дигоксина кишечной микрофлорой. Среди нежелательных реакций на эритромицин можно выделить диспептические и диспепсические явления (у 20-30 % пациентов), которые обусловлены стимуляцией моторики ЖКТ (прокинетическое, мотилиноподобное действие), пилоростеноз у новорождённых детей (поэтому им предпочтительнее назначать 16-членные макролиды – спирамицин, мидекамицин). Аллергические реакции при применении макролидов развиваются очень редко. При внутривенном введении препаратов возможно развитие тромбофлебитов (поэтому следует вводить в максимально возможных разведениях и в виде медленной инфузии). При одновременном применении азитромицина с эрготамином и дигидроэрготамином отмечается усиление токсического действия последних (вазоспазм, дизестезия). Совместное назначение триазолама и азитромицина снижает клиренс и усиливает фармакологическое действие триазолама. Азитромицин замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность циклосерина, непрямых антикоагулянтов, метилпреднизолона, фелодипина, а также лекарственных средств, подвергающихся микросомальному окислению (карбамазепин, терфенадин, циклоспорин, гексобарбитал, алкалоиды спорыньи, вальпроевая кислота, дизопирамид, бромокриптин, фенитоин, пероральные гипогликемические средства, теофиллин и другие ксантиновые производные) – за счёт ингибирования азитромицином микросомального окисления в гепатоцитах. Линкозамины ослабляют эффективность азитромицина, а тетрациклин и хлорамфеникол – усиливают. Фармацевтически азитромицин несовместим с гепарином.

Литература
1. Красильникова А.В. Сравнительная эффективность генериков азитромицина при внебольничной пневмонии у взрослых (клинические и фармакоэкономические аспекты). Автореф.диссертации на соискание уч. степени к. м. н. Волгоград.2004; 24.
2. Косарев В.В., Лотков В.С. Бабанов С.А. Клиническая фармакология. Ростов-на-Дону. «Феникс». 2008; 348.
3. Schito G.C., Debbia E.A., Marchese A. The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexander Project // J Antimicrob Chemother. 2000; 46: Suppl T1: 3-9.
4. Huff J., White A., Power E. et al. 10-year trends in penicillin- and erythromycin-resistant S.pneumoniae for 5 European countries and the USA. The Alexander Project [abstract C2-1624]. In: Abstracts from the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, USA: American Society of Microbiology, 2002; 108.
5. Schito G.C. Is antimicrobial resistance also subject to globalization? // Clin Microbial Infect. 2002; 8: Suppl 3: 1-8.
6. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-1) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002; 3: 267-77.
7. PROTEKT Study Database. Feb. 2001 (http:http://w.w.w.protekt.org).
8. Оськина Е.А. Оптимизация антимикробной химотерапии у больных старших возрастных групп в гериатрическом стационаре. Автореф. Дисс. на соискание ученой степени к м. н. Самара. 2006; 24.

инструкция по применению, аналоги, статьи » Справочник ЛС

Полусинтетический макролидный антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез белка микроорганизмов (связывается с 50S субъединицей мембраны рибосом микробной клетки). Действует на вне- и внутриклеточно расположенных возбудителей. Активен в отношении: Staphylococcus spp., Streptococcus agalactiae (Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae), Haemophilus influenzae (Haemophilus parainfluenzae), Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori (Campylobacter), Campylobacter jejuni, Chlamydia pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Propionibacterium acne, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinom, Staphylococcus aureus, Ureaplasma urealyticum, Toxoplasma gondii, Corynebacterium spp., Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, некоторых анаэробов (Eubacter spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus), менее активен в отношении Micobacterium tuberculosis.

Фармакокинетика

Абсорбция — быстрая. Пища замедляет всасывание, существенно не влияя на биодоступность. Биодоступность кларитромицина в форме суспензии эквивалентна или несколько выше, чем при приеме в виде таблеток. Связь с белками плазмы — более 90%. После однократного приема регистрируются 2 пика Cmax. Второй пик обусловлен способностью препарата концентрироваться в желчном пузыре с последующим постепенным или быстрым поступлением в кишечник и всасыванием. TCmax при пероральном приеме 250 мг — 1-3 ч. После приема внутрь 20% от принятой дозы быстро гидроксилируется в печени ферментами цитохрома CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием основного метаболита — 14-гидроксикларитромицина, обладающего выраженной противомикробной активностью в отношении Haemophilus influenzae. Является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. При регулярном приеме по 250 мг/сут Css неизмененного препарата и его основного метаболита — 1 и 0.6 мкг/мл соответственно; T1/2 — 3-4 и 5-6 ч соответственно. При увеличении дозы до 500 мг/сут Css неизмененного препарата и его метаболита в плазме — 2.7-2.9 и 0.83-0.88 мкг/мл соответственно; T1/2 — 4.8-5 и 6.9-8.7 ч соответственно. В терапевтических концентрациях накапливается в легких, коже и мягких тканях (в них концентрации в 10 раз превышают уровень в сыворотке крови). Выделяется почками и с каловыми массами (20-30% — в неизмененной форме, остальное — в виде метаболитов). При однократном приеме 250 и 1200 мг почками выделяется 37.9 и 46%, с каловыми массами — 40.2 и 29.1% соответственно.

Препараты по алфавиту | Биохимик

Азитромицин 500мгАзитромицинАнтибиотик-азалидТаблетки
Аминокапроновая кислотаАминокапроновая кислотаГемостатическое средство, ингибитор фибринолизаРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
Ампициллина тригидратАмпициллинАнтибиотик-пенициллин полусинтетическийТаблетки
АнальгинМетамизол натрияАнальгезирующее ненаркотическое средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
АрепливирФавипиравирпротивовирусное средствоТаблетки
АртикаинАртикаинАнальгезирующее ненаркотическое средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
Аскорбиновая кислотаАскорбиновая кислотаВитаминРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
АцесольНатрия ацетат+ натрия хлорид+ калия хлоридРегидратирующее средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
БензилпенициллинБензилпенициллинАнтибиотик-пенициллин биосинтетическийПорошок для инъекций
ВалидолЛевоментола раствор в ментилизовалератеКоронародилатирующее средство рефлекторного действияТаблетки
Винпоцетин-Сар®ВинпоцетинМозговой кровоток улучшающее средствоАмпулы
Гидрокортизон 1%ГидрокортизонГлюкокортикостероид для местного примененияМазь
ГлюкозаДекстрозаПитания углеводного средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ДекскетопрофенДекскетопрофенНестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)Раствор для внутривенных инфузий и инъекций
ДекспантенолДекспантенолСтимулятор регенерации тканейМазь
ДибазолБендазолВазодилатирующее средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ДиклофенакДиклофенакНестероидный противовоспалительный препарат (НПВП).Раствор для внутривенных инфузий и инъекций
ДиклофенакДиклофенакНестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)Суппозиторий
Диклофенак 1%ДиклофенакНестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)Гель
Диклофенак 5%ДиклофенакНестероидный противовоспалительный препарат (НПВП).Гель
ДисольНатрия ацетат+натрия хлоридДезинтоксикационное средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ДопаминДопаминкардиотоническое средство негликозидной структурыРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ДорипенемДорипенемантибиотик — карбапенемРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ДротаверинДротаверинСпазмолитическое средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
Ибупрофен 5%ИбупрофенНестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)Мазь
Имипенем + ЦиластатинИмипенем+[Циластатин]антибиотик-карбапенем + дегидропептидазы ингибиторПорошок для инъекций
Индапамид 1,5 мгИндапамидДиуретическое средствоТаблетки
Индапамид 2,5 мгИндапамидДиуретическое средствоТаблетки
КанамицинКанамицинАнтибиотик — аминогликозидПорошок для инъекций
КетопрофенКетопрофеннестероидный противовоспалитель¬ный препарат (НПВП)Раствор для внутривенных инфузий и инъекций
Кламосар®Амоксициллин+клавулановая к-таАнтибиотик, пенициллин полусинтетический + бета — лактамаз ингибиторПорошок для инъекций
КларитромицинКларитромицинАнтибиотик-макролидТаблетки
КордиаминНикетамидАналегетическое средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
КордиаминНикетамидАналептическое средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ЛевофлоксацинЛевофлоксацинПротивомикробное средство фторхинолонТаблетки
ЛидокаинЛидокаинМестноанестезирующе средство (концентрация 20 мг/мл) Антиаритмическое средство (концентрация 100 мг/мл)Раствор для внутривенных инфузий и инъекций
ЛидокаинЛидокаинМестноанестезирующе средство (концентрация 20 мг/мл) Антиаритмическое средство (концентрация 100 мг/мл)Раствор для внутривенных инфузий и инъекций
ЛизиноприлЛизиноприлИнгибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)Таблетки
Линезолид 200мгЛинезолидантибиотик-оксазолидинонТаблетки
Линезолид 400мгЛинезолидантибиотик-оксазолидинонТаблетки
Линезолид 600мгЛинезолидантибиотик-оксазолидинонТаблетки
ЛинкомицинЛинкомицинАнтибиотик — линкозамидКапсула
Магния сульфатМагния сульфатВазодилатирующее средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
МаннитМаннитолДиуретическое средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
МедомексиЭтилметилгидроксипиридина сукцинатАнтиоксидантное средствоТаблетки
МедомексиЭтилметилгидроксипиридина сукцинатАнтиоксидантное средствоТаблетки
МедомексиЭтилметилгидроксипиридина сукцинатАнтиоксидантное средство.Раствор для внутривенных инфузий и инъекций
МельдонийМельдонийМетаболическое средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
МеропенемМеропенемантибиотик-карбапенемПорошок для инъекций
Меропенеммеропенемантибиотик-карбапенемРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
МетилурацилДиоксометилтетрагидропиримидинРепарации тканей стимуляторТаблетки
МетилурацилДиоксометилтетрагидропиримидинРепарации тканей стимуляторТаблетки
МетилурацилДиоксометилтетрагидропиримидинРепарации тканей стимуляторСуппозиторий
Метилурацил 10%ДиоксометилтетрагидропиримидинСтимулятор репарации тканейМазь
МетоклопрамидМетоклопрамидПротиворвотное средство — дофаминовых рецепторов блокатор центральныйРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
МетопрололМетопрололБета1-адреноблокатор селективныйТаблетки
МетронидазолМетронидазолПротивомикробное и противопротозойное средствоТаблетки
МигрениумКофеин + парацетамолАнальгезирующее средство комбинированное (анальгезирующее ненаркотическое средство + психостимулирующее средство)Таблетки
МоксифлоксацинМоксифлоксацинПротивомикробное средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
Натрия хлоридНатрия хлоридПлазмозамещающий растворРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
НистатинНистатинПротивогрибковое средствоТаблетки
НовокаинПрокаинМестноанестезирующее средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
НовокаинПрокаинМестноанестезирующее средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ОндансетронОндансетронПротиворвотное средство серотониновых рецепторов антагонистРаствор для внутривенного и внутримышечного введения
ПапаверинПапаверин (Papaverine)Спазмолитическое средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ПапаверинПапаверинСпазмолитическое средствоСуппозиторий
ПарацетамолПарацетамолАнальгезирующее ненаркотическое средствоСуппозиторий
ПентоксифиллинПентоксифиллинВазодилатирующее средствоПорошок для инъекций
ПериндоприлПериндоприлАнтигипертензивное средство (блокатор АПФ)Таблетки
Периндоприл 4мгПериндоприлингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)Таблетки
Периндоприл 8мгПериндоприлингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)Таблетки
ПирацетамПирацетамНоотропное средствоКапсула
ПолиглюкинДекстран [ср.мол.масса 50000-70000]Плазмозамещающее средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
РемантадинРимантадинПротивовирусное средствоТаблетки
РибоксинИнозинМетаболическое средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
РибоксинИнозинМетаболическое средствоТаблетки
РингерЭлектролитов баланс восстанавливающее средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
Салвисар®Местнораздражающее средство природного происхожденияМазь
Серная мазь простаяСераПротивочесоточное средствоМазь
СинафланФлуоцинолона ацетонидГлюкокортикостероид для местного примененияМазь
СтрептомицинСтрептомицинАнтибиотик — аминогликозидПорошок для инъекций
Суматриптан 100 мгСуматриптанПротивомигренозное средствоТаблетки
Суматриптан 50 мгСуматриптанПротивомигренозное средствоТаблетки
ТетрациклинТетрациклинАнтибиотик-тетрациклинТаблетки
Транексамовая кислотаТранексамовая кислотагемостатическое средство, ингибитор фибринолизаРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ТрисольТрисольРегидратирующее средство.Раствор для внутривенных инфузий и инъекций
ТрисольРегидратирующее средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ТроксерутинтроксерутинВенотонизирующее и венопротекторное средствоГель
ТроксерутинТроксерутинВенотонизирующее и венопротекторное средствоКапсула
ФуросемидФуросемидДиуретическое средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
Хартмана растворЭлектролитов баланс восстанавливающее средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ХлоргексидинХлоргексидинАнтисептическое средствоСуппозиторий
ХлоропираминХлоропираминпротивоаллергическое средство-Н1- гистаминовых рецепторов блокатор.Раствор для внутривенного и внутримышечного введения
ХлоропираминХлоропираминпротивоаллергическое средство-h2 — гистаминовых рецепторов блокатор.Таблетки
ХлосольХлосольРегидратирующее средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
Хлосоль®Регидратирующее средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
Холина альфосцератХолина альфосцератноотропное средствоРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ЦефазолинЦефазолинАнтибиотик-цефалоспоринПорошок для инъекций
Цефоперазон + СульбактамЦефоперазон+[сульбактам]антибиотик-цефалоспорин+беталактамаз ингибиторРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ЦефотаксимЦефотаксимАнтибиотик-цефалоспоринПорошок для приготовления р-ра для в/в и в/м введения
ЦефотаксимЦефотаксимАнтибиотик-цефалоспоринПорошок для приготовления р-ра для в/в и в/м введения
ЦефтриаксонЦефтриаксонАнтибиотик-цефалоспоринПорошок для инъекций
Цефтриаксон + вода для инъекцийЦефтриаксонАнтибиотик-цефалоспоринПорошок для инъекций
ЦиклофосфанЦиклофосфамидПротивоопухолевое средство, алкилирующее соединениеПорошок для инъекций
ЦипрофлоксацинЦипрофлоксацинпротивомикробное средство — фторхинолонРаствор для внутривенных инфузий и инъекций
ЭторияЭторикоксибНестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)Таблетки

Антибиотики макролиды

Макролиды: эритромицн, сумамед, клацид и другие

Share on facebookShare on twitterShare on emailShare on printMore Sharing Services1

ЧТО ЭТО?

Эритромицин и похожие на него антибиотики – ровамицин, рулид, сумамед и клацид.

ИЗ ЧЕГО СДЕЛАНЫ

В 1940-х годах началось массовое применение пенициллина. Доктора были довольны как слоны новым лекарством. Пенициллин вылечивал гнойные раны лучше красного стрептоцида, а сифилис – лучше сальварсана (ага, того самого, которым пользовался еще доктор Булгаков). Но очень скоро оказалось, что во-первых, в некоторых случаях он почему-то не действует. Мало того, что некоторые пациенты, которым пенициллин, казалось, был нужен позарез, не переносили препарат.  То есть совсем. А некоторые даже погибали, но не от пневмонии, а от анафилактического шока, который развивался у бедняг как раз в ответ на введение пенициллина.

И вот, в 1949-м году филиппинский ученый Альберто Агилар нашел в почве (на тех же Филиппинах – чего далеко ходить?) особый грибок, который тоже мог подавлять рост бактерий, и отправил образцы этого грибка в Соединенные Штаты. А там из этого грибка уже через год другой ученый, Мак Гуир выделил эритромицин. 

  

Это уже потом появились сумамед, рулид и клацид. Поколения же ваших родителей выросли на олететрине – гибриде олеандомицина (ага, из группы макролидов) и запрещенного к применению в педиатрии тетрациклина. Но о тетрациклине мы поговорим потом. Нам с вами гораздо интереснее сейчас, что макролиды умеют. 

ЧТО УМЕЮТ МАКРОЛИДЫ

Эритромицин борется с теми же самыми бактериями, что и пенициллин, так что на первый взгляд разницы между ними никакой нет. Правда, пенициллин не проникает внутрь клеток, так что он не может справиться с хламидиями и микоплазмами, которые доставляют нам с вами (и детям тоже) массу неприятностей в виде тонзиллитов, аденоидов, а так же длительно текущих пневмоний и бронхитов. Впрочем, даже если бы пенициллин «умел» бы забираться поближе к хламидиям и микоплазмам в клетки, делать бы ему там все равно было бы особенно нечего. Пенициллин (мы помним, да?) «специалист» по бактериям, обладающим клеточной стенкой, чем ни хламидии ни микоплазмы похвастаться не могут (а точнее чаще хвастаются ее отсутствием, бесстыдники). Эритромицин не только может «достать» микоплазм и хламидий внутри клеток, но может и расправиться с ними, попросту лишив их способности размножаться.

А еще эритромицин выводится не только с мочой, а через бронхи – точь-в-точь как пахучие вещества, содержащиеся в чесноке (именно поэтому чеснок можно заедать сколько угодно – пахнуть все равно будет, пока само не выветрится). Ну а поскольку и хламидии и микоплазмы обитают как раз в бронхах, их встреча с антибиотиками становится неизбежной – к нашей с вами радости, что инфекция наконец-то закончилась.

Впрочем, при всех перечисленных достоинствах эритромицин – препарат далеко не самый лучший. И если даже его с поразительным упорством назначают доктора где-нибудь в Америке или Европе, наши с вами соотечественники давно уже пользуются его «продвинутыми» аналогами – макропеном, рулидом и сумамедом. 

«СЛИШКОМ СИЛЬНЫЙ АНТИБИОТИК»

Так обычно говорят аптекари, если видят, что ваш педиатр назначил вашему ребенку сумамед или рулид. Зачем, мол, сразу подключать тяжелую артиллерию, мало ли что с ребенком из-за этого антибиотика? 

Логика аптекарей проста: если нужная вам доза сумамеда, например, в четыре раза ниже, чем доза эритромицина – значит, антибиотик ну очень сильный. А еще и принимать его необходимо «только» один раз в день. Да где ж это видано, чтобы детям ТАКОЕ назначали?!?

На самом деле все гораздо проще. Сумамед устойчив к желудочному соку – как кстати и рулид, и макропен и клацид. ¾ принятого вашим малышом эритромицина будет просто разваливаться у него в желудке на части (которые этот самый желудок будут раздражать до тошноты или даже до рвоты). А вот сумамед или рулид без особых потерь всосутся в кровь и преспокойно отправятся по кровотоку на поиски микробов – с каковыми и расправятся немедленно, буде вообще их найдут.

Так что не спрашивайте советов у аптекарей, принимать ли вашему малышу назначенные педиатром лекарства. Лучше уж честно обсудите с педиатром,  каких назначений вы боитесь, а каких нет. 

ЗАЧЕМ ДОКТОРА НАЗНАЧАЮТ МАКРОЛИДЫ

Обычно врачи назначают антибиотики при любой простуде. Но так как мы с вами уже научились кое-чему, то соглашаться с назначениями мы будем далеко не всегда. Простое повышение температуры, насморк и красное горло – признаки скорее вирусной инфекции, при которой нужны совсем другие средства, нежели антибиотики. Другое дело, если простуда уже переросла во что-то конкретное и крайне неприятное – например, в отит, бронхит или, не дай Бог, конечно, в пневмонию. В этих случаях спорить с врачом, заявлять, что вы «против антибиотиков», требовать назначить «что-нибудь народное» просто глупо. Проигравшим в таком споре окажется ваш собственный ребенок, который в итоге окажется один на один с очень грозной инфекцией. Лучше уж согласиться на антибиотики, а разбираться с последствиями их приема будем потом.

«Дежурный антибиотик» всех педиатров – пенициллин или его более или менее «продвинутые» аналоги. Но иногда врачи вдруг изменяют сами себе и назначают – правильно! – антибиотики из группы макролидов. Ага, все тот же эритромицин, сумамед или например клацид. Почему же они это делают?

Скажу от себя – знать это весьма полезно. Потому что может сложиться ситуация, когда вам самим придется подсказывать вашему доктору, что неплохо бы назначить, ну скажем так, что-нибудь вместо аугментина.

ВАЖНО

Сумамед, рулид и обыкновенный эритромицин нельзя назначать одновременно с антибиотиками группы пенициллина. Макролиды останавливают размножение бактерий и тем самым защизают их от действия пенициллина (ампициллин, флемоксинсолютаб и аугментин убивают бактерий как раз в момент их размножения). Так что либо макролиды, либо пенициллины, но вот чтобы и то и другое одновременно – увольте-с…

Аллергия на пенициллины. Если у ребенка раньше была аллергическая реакция на прием антибиотиков пенициллинового ряда, пусть даже простая сыпь, которая ничем не закончилась, повторного приема пенициллинов лучше не допускать. Потому, что повторная аллергическая реакция может быть гораздо страшнее предыдущей. А поскольку макролиды хотя и умеют все то же самое, что и пенициллины, по химической структуре ничуть на них не похожи, аллергическая реакция на них будет маловероятна.

Итак, показание первое: бактериальная инфекция при аллергии на пенициллины.

Неэффективность применения пенициллина. Бактерий уже семьдесят лет усиленно травят пенициллинами. Так что защищаться от этих антибиотиков не научились разве что круглые идиоты – среди бактерий, конечно. А вот механизм действия макролидов (эритромицина, сумамеда, рулида и им подобных) гораздо менее прямолинеен, так что и защиту от него выработать гораздо сложнее. А поскольку врачи чаще всего назначают лечение без всяких анализов (ждать-то неделю, в течение которой, между прочим, ребенок будет болеть), то предсказать, что назначенный антибиотик будет эффективен, можно лишь с некоторой долей вероятности. Иногда, кстати, вероятность эта бывает до обидного мала.

На этот случай существует «правило трех дней» — если за три дня лечения пенициллином не наступает улучшения, пенициллин меняют. На что? Естественно, на антибиотики из группы макролидов. Так что если через три дня приема ампициллина или флемоксинасолютаб вашему ребенку не станет лучше, можете смело вызывать врача и просить его на что-нибудь этот самый флемоксин заменить. На тот же сумамед, например.

И не стесняйтесь этого делать – во-первых это работа доктора, а во-вторых (открою страшную тайну) вашего доктора в институте учили при неэффективности лечения поступать именно так. Ну а вы ему об этом просто напоминаете, вот и все.

Возбудитель уже известен. Бывает и такое. Например, если у вас есть на руках анализы, подтверждающие, что у вашего ребенка хламидийная или микоплазменная инфекция (это как раз работа для макролидов). Или в анализах есть четкое указание на то, что высеянный из носоглотки стафилококк чувствителен как раз к рулиду или, скажем, сумамеду.

Но бывают случай, когда врач просто обязан предположить, что назначать нужно именно макролиды. В первую очередь он должен так сделать при длительном сухом кашле у ребенка после перенесенной ОРВИ. Если ребенок подолгу кашляет после перенесенной ОРЗ (а бывает, что и без всякой ОРЗ), а при выслушивании легких врач не слышит ровным счетом ничего – это почти на 100 % поражение легких хлимидиями или микоплазмой. И тогда с кашлем невозможно справиться никак, пока врач не назначит ну хотя бы эритромицин, не говоря уж о клациде или сумамеде.

КСТАТИ

Эритромицин, клацид, сумамед и другие макролиды продолжают работать и после того, как вы перестаете их принимать. Объясняется это тем, что микробов они не убивают, а только лишают возможности размножаться. Так что через пять дней приема эритромицина или клацида все ваши микробы будут еще живы, но свой век доживут вполне мирно и без детей. 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.

Основатель одной из крупнейших фармацевтических компаний (естественно, имени себя) Элай Лилли как-то заметил, что лекарство, не имеющее побочных эффектов лекарством не является вовсе. Это относится, кстати, не только к антибиотикам, но и к фитотерапевтическим средствам и даже к гомеопатии. Так что отказываться от приема лекарственных средств только из-за побочных эффектов. Просто нужно знать, чего ожидать от этого лекарства и что с этим потом делать.

Раздражение желудка и кишечника.

Как выглядит. Боль в желудке, тошнота, рвота (очень редко).

Что делать. Сменить антибиотик. А поскольку такими художествами чаще всего славится эритромицин, достаточно просто поменять его на более «продвинутый аналог». Ага, на тот самый, который аптекари называют «слишком сильным» — рулид или сумамед. Эффект будет такой же, доза меньше, а раздражение исчезнет. Возможно, что и совсем.

Желтуха или боль в печени.

Почему? Потому, что макролиды через печень выводятся – а стало быть, могут перетрудить либо ее, либо желчевыводящие пути. Первое (а именно желтуха) может быть даже опасно, второе (раздражение желчевыводящих путей) еще и больно.

Что делать, если  случилось? Во-первых, прекратить прием препарата. Нарастание таких симптомов не нужно никому и в первую очередь вашему же ребенку. А во-вторых, срочно обратиться к врачу-педиатру. Потому что такое проходит само далеко не всегда. И вообще, неплохо бы решить – то ли отменять препарат совсем, то ли менять его на что-то более, простите за цинизм, удобоваримое.

Головная боль, временная потеря слуха.

Чаще всего бывает, если врачи лечат макролидами острый отит.

Почему?Макролиды могут изрядно потрепать нервы – причем в буквальном смысле, а еще способствуют выбросу адреналина, что пикантность ситуации только усиливает. Ну а поскольку они имеют обыкновение накапливаться в очаге воспаления, то свое побочное нехорошее действие оказывают как раз там, где все и происходит.

Что делать, если случилось. Опять же прекратить прием препарата и немедленно вызвать врача – решать, то ли менять его на что-нибудь, то ли отменять вовсе – вдруг отит вашими общими усилиями уже прошел, а вы все еще пичкаете вашего ребенка антибиотиками?

Аллергия.

Как выглядит. Чаще всего как крапивница. Возможен, правда, еще и отек Квинке (генерализованный отек), но его вероятность сремитсякминус бесконечности.

Что делать, если случилось. Дать ребенку какое-нибудь антигистаминное средство (подойдет даже супрастин) и опять же, вызвать врача. Потому что опять-таки придется решать – менять на что-нибудь антибиотик, или отменять его вовсе.

Важно! Если врач назначил вам зитролид, сумамед или хемомицин, антигистаминные средства придется применять три-пять дней – пока антибиотик полностью не выведется из организма. А поскольку они еще и имеют поганое свойство замедлять вывод из организма противоаллергических препаратов, то дозы и сами противоаллергические препараты тоже придется обсуждать с врачом.

Дисбактериоз.

Осложнение почти что невероятное. Кишечная флора поразительно равнодушна ко всем макролидам. Хоть этого бояться не надо…

О ЧЕМ ПРЕДУПРЕДИТЬ ВРАЧА, ЕСЛИ ОН НАЗНАЧАЕТ ВАМ МАКРОЛИДЫ.

1.Почечная недостаточность. 

Почему.Макролиды выводятся через почки, поэтому если почки плохо работают, антибиотики начинают накапливаться в организме. Передозировка со всеми вытекающими последствиями возможна даже при применении стандартных доз антибиотиков этой группы.

2.Проблемы с желчевыводящими путями и печенью.

Почему. Потому что желтуха почти что гарантирована.

3.Сердечная аритмия

Почему. Из-за выброса адреналина на фоне приема макролидов возможно усиление аритмии.

4.Тревожность, нарушения сна.

Почему. Все тот же адреналин – возможно усиление тревожности.

5.Аллергия

Почему. Если была аллергия при приеме эритромицина, сумамеда или клацида – понятно. Но если ребенок постоянно принимает противоаллергические препараты, то на фоне прима макролидов возможно накопление противоаллергических препаратов в организме. Ага, с возможностью развития передозировки прямо на ровном месте. Так что дозы супрастина (варианты: кларитина, зиртека) придется пересматривать – по крайней мере, на период приема антибиотиков.

противопоказания, побочное действие, дозировки, состав – таблетки, покр. оболочкой в справочнике лекарственных средств

Для приема внутрь

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут за 1 ч до или через 2 ч после еды, не разжевывая.

Взрослым и детям старше 12 лет и с массой тела более 45 кг

При инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, ЛОР-органов, при инфекциях кожи и мягких тканей (за исключением хронической мигрирующей эритемы) — 500 мг/сут за 1 прием в течение 3 дней (курсовая доза — 1.5 г).

При угрях обыкновенных средней степени тяжести — по 500 мг 1 раз/сут в течение 3 дней, затем по 500 мг 1 раз в неделю в течение 9 недель; курсовая доза — 6 г. Первую еженедельную дозу следует принять через 7 дней после приема первой ежедневной дозы (8-й день от начала лечения), последующие 8 еженедельных доз — с интервалом 7 дней.

При острых инфекциях мочеполовых органов (неосложненный уретрит или цервицит) — 1 г однократно.

При болезни Лайма (боррелиоз) для лечения I стадии (erythema migrans) — 1 г в 1-й день и со 2-го по 5-й день — по 500 мг ежедневно (курсовая доза — 3 г).

Для лечения пациентов пожилого возраста старше 65 лет используются те же дозы, что и для взрослых. Поскольку у данной категории пациентов возможно наличие проаритмогенных факторов, необходимо обращать особое внимание на возможность развития у них аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт».

При нарушении функции почек (КК более 40 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

При умеренном нарушении функции печени коррекция дозы не требуется.

Для в/в инфузий

Вводят в/в капельно, в течение 3 ч — при концентрации 1 мг/мл, в течение 1 ч — при концентрации 2 мг/мл. Необходимо избегать введения в более высоких концентрациях из-за опасности возникновения реакций в месте введения препарата.

Нельзя вводить в/в струйно или в/м!

При внебольничной пневмонии назначают в дозе 500 мг 1 раз/сут в течение не менее 2 дней. В случае необходимости, по решению лечащего врача, курс лечения может быть продлен, но должен составлять не более 5 дней. После окончания в/в введения рекомендуется назначение азитромицина внутрь в суточной дозе 500 мг 1 раз/сут до полного завершения 7-10-дневного общего курса лечения.

При инфекционно-воспалительных заболеваниях органов малого таза назначают в дозе 500 мг 1 раз/сут в течение 2 дней. Максимальный курс лечения препаратом при в/в введении составляет 5 дней. После окончания в/в введения, рекомендуется назначение азитромицина внутрь в дозе 250 мг/сут до полного завершения 7-дневного общего курса лечения.

Сроки перехода от в/в введения азитромицина к пероральному приему определяются врачом в соответствии с данными клинического обследования.

Пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (КК > 40 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Поскольку у данной категории пациентов возможно наличие проаритмогенных состояний, следует с осторожностью применять азитромицин в связи с высоким риском развития аритмий, в т.ч. желудочковой аритмии типа «пируэт».

Эффективность и безопасность применения азитромицина для в/в инфузий, у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Антибиотики: виды, принцип действия

Даниил Давыдов

медицинский журналист

Кто-то считает, что антибиотики — средство от всех болезней, которое надо принимать при любом недомогании начиная от простуды или головной боли.

Другие, напротив, убеждены, что антибиотики — страшный яд, которого нужно избегать даже при прямой необходимости, например при воспалении легких.

На самом деле антибиотик похож на очень острый нож. Если воспользоваться им правильно и по назначению, он может спасти жизнь. А если пустить в дело без опыта и цели, он почти наверняка принесет больше вреда, чем пользы.

В статье мы собрали информацию об антибиотиках, которые в России назначают чаще всего, и побеседовали с сотрудниками Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова, которые проверили наш материал. На самом деле антибактериальных препаратов куда больше. Но редкие антибиотики берегут для борьбы с самыми опасными бактериями и применяют только в больницах, так что их упоминать тут не будем. Если же вам прописали какой-то антибиотик и вы хотите понять, как он работает и каких побочных эффектов можно от него ждать, советуем поискать его в оглавлении.

Сходите к врачу

Наши статьи написаны с любовью к доказательной медицине. Мы ссылаемся на авторитетные источники и ходим за комментариями к докторам с хорошей репутацией. Но помните: ответственность за ваше здоровье лежит на вас и на лечащем враче. Мы не выписываем рецептов, мы даем рекомендации. Полагаться на нашу точку зрения или нет — решать вам.

Если после этой статьи вы решите начать принимать какой-то антибиотик — обсудите это с врачом, прежде чем пойдете в аптеку или на сайт.

О каких антибиотиках расскажем

Что такое антибиотики

Строго говоря, понятие «антибиотики» не совсем верное. Правильный термин — антимикробные препараты, которые подразделяются на антибактериальные, противогрибковые, противовирусные и противопротозойные.

Что такое антибиотики — международный медицинский справочник MedlinePlus

Для удобства в дальнейшем под термином «антибиотики» мы будем понимать антибактериальные препараты.

Антибиотики — это яды для бактерий, которые создают из продуктов жизнедеятельности других микробов, из растений или синтезируют искусственно. На вирусы антибактериальные препараты не действуют. Вирусы — это не совсем живые организмы, потому что не могут самостоятельно расти и размножаться вне клеток хозяина. «Отравить» их специальным ядом без ущерба для зараженного человека нельзя. Для лечения некоторых вирусных заболеваний есть противовирусные препараты.

Почему вирусы сложно считать живыми — публикация на образовательном ресурсе Microbiology society

От антисептиков, которые мы используем для обеззараживания поверхностей, антибиотики отличаются своим «целевым» действием. Антисептики, такие как 70% метиловый спирт, просто убивают без разбора бактерии, вирусы, грибки и простейших. При этом они ядовиты для человека, если их выпить, так что антисептики используют преимущественно для наружного применения. Антибиотики же действуют более избирательно и причиняют меньше вреда организму зараженного, так что их можно принимать внутрь.

Что такое антисептики — журнал Clinical Microbiology Reviews

Как работают антибиотики — международный учебник по микробиологии

Как работают антибиотики. Бактерия — живой организм, которому нужно питаться и размножаться. И хотя многие болезнетворные бактерии наращивают клеточную стенку — мощную броню для защиты от внешнего мира, — они не могут превратить себя в полностью изолированные от окружающей среды «танки». Бактериям все равно приходится оставлять зоны уязвимости — именно в эти зоны и бьют антибиотики.

Некоторые антибиотики не дают бактериям создавать себе броню. А поскольку клеточная стенка отвечает за перенос питательных веществ, защиту от ядов и регулирует количество воды, которое попадает внутрь, без этой структуры микробы начинают голодать, рискуют отравиться, лопнуть или сморщиться из-за избытка или недостатка жидкости. Другие антибиотики мешают бактериям создавать новые белки и тиражировать генетический материал, так что бактерии утрачивают способность расти и размножаться.

Какими бывают бактерии. Чтобы понять, почему антибиотики действуют на одни бактерии, но не действуют на другие, придется сказать пару слов об устройстве их клеточных стенок.

Что такое грамположительные бактерии — MSD

У некоторых бактерий клеточная стенка толстая и прочная, но в ней есть широкие отверстия, через которые может свободно проходить большинство антибиотиков. У других бактерий клеточная стенка тоньше, но устроена сложнее, поэтому многие антибиотики она не пропускает.

Что такое грамотрицательные бактерии — MSD

В конце 19 века датский бактериолог Ганс Грам изобрел краску, которая позволяла по-разному окрашивать две группы бактерий. Микроорганизмы с толстыми клеточными стенками окрашивались в фиолетовый цвет — их стали называть грамположительными. А бактерии с тонкими клеточными стенками окрашивались в красный цвет — их стали называть грамотрицательными.

Что такое окраска по Граму — статья в MedlinePlus

Так выглядят под микроскопом окрашенные по Граму бактерии. Слева — грамотрицательные, справа — грамположительные. Источник: Schira / Shutterstock

Примеры опасных бактерий

Грамотрицательные бактерииГрамположительные бактерии

Pseudomonas aeruginosa — вызывает инфекции легких и мочевыводящих путей

Neisseria gonorrhoeae — возбудитель гонореи

Staphylococcus aureus, устойчивый к метициллину золотистый стафилококк (MRSA) — вызывает кожные инфекции, пневмонию и заражение крови, то есть сепсис
Enterobacteriaceae — возбудитель пищевых инфекций, инфекций мочевыводящих путей, легких и кровеносной системыУстойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE) — вызывают пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, сердца и ран
Clostridium difficile — провоцирует тяжелую диарею и колит, то есть воспаление толстой кишки

Пример грамотрицательных бактерий:

  • Pseudomonas aeruginosa — вызывает инфекции легких и мочевыводящих путей;
  • Neisseria gonorrhoeae — возбудитель гонореи;
  • Enterobacteriaceae — возбудитель пищевых инфекций, инфекций мочевыводящих путей, легких и кровеносной системы.

Пример грамположительных бактерий:

  • Staphylococcus aureus, устойчивый к метициллину золотистый стафилококк (MRSA) — вызывает кожные инфекции, пневмонию и заражение крови, то есть сепсис;
  • устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE) — вызывают пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, сердца и ран;
  • Clostridium difficile — провоцирует тяжелую диарею и колит, то есть воспаление толстой кишки.

И грамотрицательные, и грамположительные бактерии могут быть аэробными, анаэробными и факультативными. Аэробным бактериям для дыхания нужен кислород, анаэробным он не нужен и даже вреден, потому что мешает им расти, а факультативные бактерии могут жить и с кислородом, и без него. На бактерии из одной группы, например грамотрицательные, которые по-разному относятся к кислороду, один и тот же антибиотик будет действовать по-разному.

Чем отличаются аэробные, анаэробные и факультативные бактерии — MSD

Какими бывают антибиотики. Чаще всего антибиотики делят на две большие группы: бактерицидные, то есть убивающие бактерии, и бактериостатические, то есть подавляющие их рост. К бактерицидным антибиотикам относится, например, знаменитый пенициллин, а к бактериостатическим — тетрациклин и хлорамфеникол.

Классификация антибиотиков — некоммерческий ресурс по фармацевтической микробиологии

Кроме того, антибиотики бывают узкого и широкого спектра действия. Например, ванкомицин — антибиотик узкого спектра действия, который работает в основном против грамположительных бактерий вроде стафилококка, но практически не работает против грамотрицательных бактерий. А тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия, потому что действуют и на грамположительных, и на большую часть грамотрицательных микроорганизмов.

Ванкомицин — Drugs.com

Тетрациклин — RxList

Почему антибиотиками нельзя злоупотреблять. Бактерии — короткоживущие организмы, которые стремительно размножаются. Поэтому они быстро мутируют, то есть приобретают новые свойства в последующих поколениях. Так что, если какой-то бактерии повезет приобрести новую мутацию, способную защитить от антибиотика, в результате лечения погибнут все бактерии, кроме устойчивого к антибиотику мутанта. А мутант, напротив, размножится — и все его «дети» тоже станут неуязвимыми к этому антибиотику.

Как бактерии становятся устойчивыми к антибиотикам — бюллетень Европейского медицинского агентстваPDF, 1,08 МБ

Устойчивость бактерий к антибиотикам уже привела к серьезным проблемам. Еще в 2011 году 60% американских инфекционистов отмечали, что встречались со случаями бактериальных инфекций, против которых не действовал ни один известный антибиотик. Всех этих пациентов фактически нечем было лечить. А в 2018 году во всем мире, по данным ВОЗ, было выявлено около полумиллиона новых случаев туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью. Пациенты с такой формой заболевания зачастую погибают раньше, чем врач сумеет подобрать работающий против туберкулезной палочки антибиотик.

Устойчивость к противомикробным препаратам — доклад ВОЗ

Как развивается критическая устойчивость к антибиотикам — журнал Pharmacy and Therapeutics

Бактерии мутируют и без нашей помощи, потому что это естественный эволюционный процесс. Но часто мы сами ускоряем появление устойчивости бактерий к антибиотикам. Например, если принимаем такой препарат без показаний, пьем его в слишком малых дозировках или бросаем принимать до того, как разрешит врач. Именно поэтому так важно соблюдать рекомендации врача и принимать антибиотики строго по рецепту.

Что такое злоупотребление антибиотиками — Американский центр по контролю за инфекционными заболеваниями (CDC)

Как доктора понимают, когда антибиотик нужен, а когда — нет

Признаки инфекционного заболевания можно разделить на три условные группы:

  1. Клинические — это симптомы заболевания.
  2. Неспецифические лабораторные — это результаты лабораторных тестов, которые показывают сам факт воспаления в организме и его выраженность, но не показывают, какой возбудитель в этом виноват. Например, к таким исследованиям относятся общий анализ крови и анализ на С-реактивный белок.
  3. Специфические лабораторные — результаты микробиологических посевов и ПЦР-исследований, в которых мы точно видим, какой микроб вызвал болезнь.

Чаще всего инфекционные заболевания начинаются внезапно и протекают столь бурно, что приходится начинать лечение, не дожидаясь результатов анализов. В такой ситуации у врачей есть два инструмента: осмотр и неспецифическая лабораторная диагностика. Поставив предварительный диагноз, врач уже представляет себе примерный список возбудителей, вызывающих болезнь. Это позволяет начать лечение препаратом, покрывающим весь список. Такое лечение называется эмпирическим.

Как врачи подбирают антибиотики, если не готов микробиологический анализ

Руслан Сайфуллин

научный сотрудник кафедры инфекционных болезней у детей РНИМУ им. Н. И. Пирогова

Разберем ситуацию с ангиной у ребенка до трех лет. Ждать посев мазка из ротоглотки долго, а симптомы беспокоят пациента прямо сейчас. Если не начать лечить, могут возникнуть осложнения.

Врач осматривает пациента, видит лихорадку, гнойные налеты на миндалинах и увеличение близлежащих лимфоузлов. Это позволяет поставить предварительный диагноз — острый тонзиллит и начать лечение, не дожидаясь посева. Такое лечение, подобранное на основе предположений о вызвавшем заболевание микроорганизме, называют эмпирическим.

Ангину у детей до трех лет чаще всего вызывает определенный спектр микробов, и нужно выбрать тот препарат, который может уничтожить большинство возбудителей из этого списка. Иногда симптомы не так однозначны, и на помощь приходит общий анализ крови и анализ на С-реактивный белок — неспецифические лабораторные тесты, помогающие определить, есть инфекция или нет.

В дальнейшем, когда придут результаты посева и будет ясно, что за возбудитель вызвал болезнь, можно перейти с эмпирического препарата широкого спектра действия на препарат, направленный против конкретного возбудителя.

Сейчас в помощь докторам разработано много различных шкал и калькуляторов для разных инфекций. Опираясь на них, можно принять решение, необходима ли эмпирическая терапия здесь и сейчас или вероятность бактериальной инфекции низка, и есть время безопасно сделать посевы и начать этиотропное лечение. В случае с ангиной, которую правильнее называть острым тонзиллитом, врачам помогает конкретный инструмент — шкала МакАйзека.

Аминогликозиды

Что это такое. У всех бактерий есть особые маленькие заводики по производству белка — они называются бактериальными рибосомами. Аминогликозиды связываются с определенными участками рибосом и заставляют их менять форму. В результате белок синтезируется неправильно, и бактерии этого пережить не могут.

Как работают аминогликозиды — статья в журнале Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine (CSHPM)

У людей тоже есть рибосомы, но немного другие. Аминогликозиды не причиняют человеческим рибосомам серьезного вреда, потому что концентрации действующего вещества в антибиотиках для этого недостаточно.

Аминогликозиды — справочник MSD

На какие бактерии действуют. Аминогликозиды — бактерицидные антибиотики широкого спектра действия, активные против большинства грамотрицательных аэробных и факультативных бактерий. Не действуют на анаэробов и большинство грамположительных бактерий — за исключением большинства стафилококков.

Против аэробных грамотрицательных бактерий аминогликозиды особенно эффективны. Например, вот против каких:

  • энтеробактерий, которые вызывают желудочно-кишечные расстройства;
  • клебсиеллы, которая вызывает пневмонию;
  • синегнойной палочки, которая вызывает внутрибольничные инфекции;
  • ацинетобактера, который способен вызывать гнойные инфекции в любом органе;
  • гемофильной палочки, которая провоцирует пневмонию.

Среди аэробных грамположительных бактерий аминогликозиды помогают против пневмококков: например, против золотистого стафилококка, который тоже часто провоцирует бактериальную пневмонию, или против некоторых видов стрептококка, которые способны вызывать воспаление внутренней оболочки сердца — эндокардит.

Гемофильная палочка — MSD

Аминогликозиды — международный справочник Uptodate

Но поскольку грамотрицательные бактерии быстро приобретают устойчивость к аминогликозидам, их обычно используют в качестве дополнительного средства терапии.

Какие антибиотики входят в группу. Гентамицин, тобрамицин, амикацин, стрептомицин, неомицин и паромомицин.

С какой целью назначают. В человеческом организме аминогликозиды не усваиваются из таблеток, поэтому их вводят внутривенно, неомицин часто назначают в виде вагинальных свечей, а тобрамицин — в виде глазных капель. Как правило, их применяют в комбинации с другими антибиотиками для лечения эндокардита, туберкулеза, заражения крови — сепсиса, инфекций дыхательных и мочевыводящих путей. В «чистом» виде аминогликозиды применяют только для лечения туляремии, чумы, гонореи и инфекций мочевыводящих путей, связанных с грамотрицательными микроорганизмами, которые уже приобрели множественную лекарственную устойчивость.

Влияние на организм. Редко вызывают аллергию. Если принимать аминогликозиды слишком часто или в чрезмерно высоких дозировках, эти препараты могут быть токсичны для почек, вестибулярного аппарата и слуха. Поэтому очень важно лечиться под контролем врача.

Аминогликозиды могут причинить вред плоду — например, повредить слух ребенка. Поэтому беременным женщинам препараты назначают, только если польза явно превышает риск и если заменить аминогликозиды нечем. При этом применять такие препараты во время грудного вскармливания можно — они проникают в грудное молоко, но не усваиваются из него.

Как правильно принимать. Препараты из этой группы рецептурные, выпускаются в инъекциях, принимать нужно строго в соответствии с рекомендациями врача. Доктора нужно предупредить обо всех лекарственных препаратах, которые вы принимаете, потому что аминогликозиды могут продлевать действие нейромышечных блокаторов. А препараты кальция, которые вводят внутривенно, наоборот, ускоряют действие антибиотиков.

Цена. Зависит от компании-производителя, концентрации раствора для инъекций и количества ампул в упаковке.

Тетрациклины

Что это такое. Бактериостатические антибиотики, которые, как и аминогликозиды, нарушают нормальную работу бактериальных рибосом. В результате подавляется синтез белков, а бактерии медленнее растут и перестают размножаться.

Тетрациклины — MSD

На какие бактерии действуют. Тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия. Их используют для лечения инфекций, связанных с аэробными грамположительными и грамотрицательными бактериями. При этом они обладают активностью в отношении многих нетипичных патогенных бактерий.

При этом они обладают активностью в отношении многих нетипичных патогенных бактерий. Например, против таких:

  • риккетсий, которые вызывают лихорадку Ку;
  • боррелий, которые вызывают болезнь Лайма;
  • трепонем — возбудителей сифилиса;
  • хламидий и микоплазм — возбудителей пневмонии и мочеполовых инфекций;
  • патогенных амеб, холерных и не холерных вибрионов, провоцирующих желудочно-кишечные инфекции.

А еще тетрациклины эффективны при лечении некоторых паразитарных заболеваний — например, малярии.

Какие антибиотики входят в группу. Миноциклин, доксициклин, тигециклин, тетрациклин, окситетрациклин.

Риккетсии — MSD

Боррелии — MSD

Трепонемы — MSD

Хламидии — MSD

Микоплазмы — MSD

Тетрациклины — международный справочник Uptodate

С какой целью назначают. Как правило, назначают для лечения риккетсиозов, сифилиса, гастрита — потому что лекарства из этой группы действуют на возбудителя желудочной инфекции хеликобактера пилори, боррелиоза, бруцеллеза, чумы, сибирской язвы, микоплазмозов, хламидиозов и для лечения инфекций, связанных с устойчивым к антибиотику метициллину золотистым стафилококком.

Влияние на организм. Иногда вызывают аллергию. Противопоказаны детям младше восьми лет — если, конечно, у них нет тяжелейшей инфекции вроде сибирской язвы. В этом возрасте применение тетрациклинов может вызвать обесцвечивание зубов и нарушение формирования костей при приеме дольше трех недель подряд.

Среди побочных эффектов лекарств — желудочно-кишечные расстройства, в том числе тошнота, рвота и понос, кандидоз — грибковая инфекция, ожирение печени, светочувствительность, которая может приводить к серьезным солнечным ожогам, и головокружения. Чтобы избежать подобных проблем, принимать лекарства нужно строго по инструкции, под контролем врача.

У беременных женщин, людей с низким уровнем азота в крови и пиелонефритом, то есть воспалением почек, тетрациклины могут повредить печень, поэтому людям из этих групп антибиотик противопоказан. Лекарства могут попадать в грудное молоко, пусть и в небольших количествах, поэтому во время кормления грудью их назначают только в крайнем случае, когда польза явно превышает вред.

Как правильно принимать. Тетрациклины хорошо усваиваются и в таблетках, и в инъекциях, тетрациклин часто выпускают и в виде таблеток, и в виде глазных мазей, а окситетрациклин — в виде мазей и аэрозолей, как правило, вместе с гидрокортизоном. Препараты из этой группы рецептурные, продаются и в виде таблеток, и в виде мазей для наружного применения. Хотя инъекционные препараты стоят дороже лекарств в таблетках, самостоятельно заменять лекарственную форму препарата нельзя — иначе есть шанс, что лекарство просто не попадет в нужный орган и препарат не подействует.

Доктора важно предупредить обо всех сопутствующих заболеваниях, особенно о проблемах с почками. Некоторым пациентам с пиелонефритами приходится заменять тетрациклины на другие, менее опасные для почек антибиотики.

Ни в коем случае нельзя применять эти лекарства по истечении срока годности. Со временем тетрациклины разрушаются и могут вызвать приобретенный синдром Фанкони — тяжелейшее отравление почек.

Цена. Зависит от компании-производителя, действующего вещества и количества таблеток или ампул в упаковке.

Линкозамиды

Что это такое. Антибиотики, блокирующие работу бактериальных рибосом, но безвредные для человеческих. В небольших дозах работают как бактериостатические, а в высоких — как бактерицидные лекарства.

Как работают линкозамиды — журнал Nature

На какие бактерии действуют. Только на грамположительные анаэробные бактерии и некоторых паразитов, например возбудителя малярии. На грамотрицательные бактерии не действуют: молекулы антибиотика слишком крупные, чтобы пройти через поры в клеточной стенке таких микробов.

На какие бактерии действуют линкозамиды — журнал «Биохимическая фармакология»

Линкозамиды — MSD

Какие антибиотики входят в группу. Линкомицин и клиндамицин.

С какой целью назначают. В основном в качестве антибиотика-заменителя для пациентов с аллергией на пенициллин. Оба антибиотика эффективны при заболеваниях, связанных с устойчивым к метициллину золотистым стафилококком (MRSA), при лечении стоматологических инфекций, грамположительных инфекций брюшной полости, абсцессов, воспалительных заболеваний органов малого таза. А клиндамицин помогает при лечении акне, синдрома токсического шока и малярии.

Влияние на организм. Считаются относительно нетоксичными антибиотиками. Тем не менее в высоких дозах вызывают желудочно-кишечные расстройства: тошноту, рвоту, боль в животе и понос. У некоторых людей клиндамицин искажает восприятие вкуса — многие продукты кажутся горькими.

Применять линкозамиды беременным и кормящим женщинам рекомендуется только в том случае, если польза превышает вред: то есть в ситуациях, когда пенициллины, цефалоспорины и макролиды не смогли уничтожить инфекцию.

Как правильно принимать. Препараты из этой группы продаются по рецепту, их выпускают в виде таблеток, в инъекционной форме, в виде мазей и вагинальных суппозиториев. Заменять одну лекарственную форму на другую, не предупредив об этом врача, нельзя — иначе лекарство может не попасть к нужному органу и не подействует.

Цена. Зависит от компании-производителя, концентрации действующего вещества и от количества таблеток и ампул в упаковке.

Цена: 150 Р Цена: 538 Р

Макролиды

Что это такое. Антибиотики, блокирующие работу бактериальных рибосом, но безвредные для человеческих. Обладают бактериостатическими свойствами: подавляют синтез бактериального белка, замедляя рост и размножение бактерий.

Макролиды — MSD

Макролиды — международный справочник Uptodate

На какие бактерии действуют. На аэробные и анаэробные грамположительные бактерии: это большинство энтерококков, кроме устойчивых к макролидам стафилококков, и некоторые пневмококки. Макролиды используют против микоплазм, хламидий, легионелл, коринебактерий, кампилобактеров, трепонем и боррелий.

Какие антибиотики входят в группу. Эритромицин, азитромицин, кларитромицин, джозамицин, спирамицин, рокситромицин, мидекамицин.

С какой целью назначают. В основном в качестве антибиотика-заменителя для пациентов с аллергией на пенициллин — если, конечно, бактерии-возбудители сохранили чувствительность и к макролидам. Эти препараты применяют для лечения пневмонии, половых инфекций — хламидиоза и сифилиса, дифтерии, легионеллеза, кампилобактериоза и боррелиоза.

Влияние на организм. Вызывают аллергию у некоторых пациентов. Среди побочных эффектов чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные расстройства. У некоторых пациентов нарушается работа печени и удлиняется интервал QT — так называется участок на электрокардиограмме, который показывает, как именно сокращаются желудочки и расслабляются предсердия. Если интервал QT удлиняется, это может привести к развитию желудочковой тахиаритмии — смертельно опасному нарушению сердечного ритма.

Для беременных женщин безопасны так называемые 16-членные макролиды — спирамицин, джозамицин, — потому что не вызывают проблем у плода. А вот кларитромицин имеет смысл принимать только в исключительных случаях, если польза явно превышает вред, — эксперименты на животных показали, что препарат может навредить плоду.

С грудным вскармливанием совместим только эритромицин. Безопасность других макролидов неизвестна, поэтому врачи назначают их, только если нет других альтернатив.

Как правильно принимать. Строго в соответствии с предписаниями врача. Эти препараты выпускают в виде таблеток, инъекционных препаратов и мазей. Важно предупредить доктора обо всех препаратах, которые вы принимаете, — макролиды взаимодействуют со многими лекарствами, делая их эффект непредсказуемым.

Цена. Зависит от компании-производителя, концентрации действующего вещества и количества таблеток и ампул в упаковке.

Бета-лактамы

Что это такое. Большая группа лекарственных препаратов, которые связываются с ферментами, необходимыми для образования клеточных стенок бактерий, и «отключают» эти ферменты. В результате бактерии теряют способность образовывать клеточные стенки и утрачивают естественную защиту.

Бета-лактамы — MSD

Бета-лактамные антибиотики — международный справочник Uptodate

В эту группу входит несколько крупных классов антибиотиков, похожих по строению: карбапенемы, монобактамы, пенициллины и цефалоспорины. Некоторые замедляют рост бактерий, а другие убивают их — и таких препаратов в группе бета-лактамов большинство.

Бета-лактамы не подходят для лечения инфекций, связанных с метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA), — одним из самых опасных возбудителей внутрибольничных инфекций. В результате мутаций у этой бактерии изменился рецептор, отвечающий за чувствительность ко всем бета-лактамам, так что она стала неуязвимой перед всеми антибиотиками из этой группы.

Бета-лактамные антибиотики — международные учебные материалы для студентов-медиков StatPearls

Побочные эффекты антибиотиков — буклет NHS

Влияние на организм. Бета-лактамные антибиотики считаются безопасными и обычно хорошо переносятся — причем пенициллины считаются наиболее безопасными при беременности. При этом аллергическая реакция на пенициллины и цефалоспорины возникает очень часто: примерно у 1 из 15 человек. Обычно аллергия легкая или средней тяжести — возникает легкий зуд и крапивница. В этой ситуации нужно немедленно прекратить принимать лекарство и принять обычный антигистаминный препарат, который продается без рецепта, например «Цетрин».

Однако у некоторых людей препараты из этой группы могут вызывать анафилаксию — тяжелую реакцию, при которой человек не может нормально дышать. Поэтому всем людям, у которых раньше возникала аллергия на пенициллины и цефалоспорины, нужно обязательно предупредить об этом врача, чтобы он мог заменить препарат.

Помимо аллергий, у некоторых людей может возникнуть понос и лекарственный гепатит, иногда нарушается свертываемость крови и очень редко развивается нефрит, то есть воспаление почек. У людей с почечной недостаточностью на фоне лечения могут возникать судороги. Чтобы подобного не произошло, принимать бета-лактамы можно только под строгим контролем врача.

Как правильно принимать. Бета-лактамы ощутимо отличаются друг от друга, поэтому принимать каждый препарат нужно в соответствии с индивидуальными врачебными рекомендациями.

Бета-лактамы

Карбапенемы

Что это такое. Бактерицидные бета-лактамные антибиотики широкого спектра действия. Применяются в форме инъекций.

Карбапенемы — MSD

На какие бактерии действуют. На большинство анаэробных бактерий, например на бактероиды, способные вызвать сепсис и инфекции внутренних органов. Бактероиды могут быть грамотрицательными — например, гемофильная палочка, возбудитель гонореи и энтеробактерии, а также грамположительными — это, например, энтерококки, которые вызывают эндокардит, инфекции мочевыводящих путей и внутрибрюшные инфекции.

Смешанные анаэробные инфекции — MSD

Энтерококковые инфекции — MSD

Какие антибиотики входят в группу. Дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем.

С какой целью назначают. Многие грамотрицательные бактерии со множественной лекарственной устойчивостью чувствительны только к карбапенемам, так что часто лекарства из этой группы остаются последней линией обороны для пациентов, которым не помогают все остальные лекарства.

Цена. Зависит от компании-производителя и количества ампул в упаковке.

Бета-лактамы

Монобактамы

Что это такое. Бактерицидные бета-лактамные антибиотики широкого спектра действия. Применяются в форме инъекций.

Монобактамы — MSD

На какие бактерии действуют. В основном на грамотрицательные. Например, монобактамы эффективны против энтеробактерий — возбудителей желудочно-кишечных расстройств, клебсиелл, которые провоцируют пневмонию, и синегнойной палочки, которая вызывает внутрибольничные инфекции.

Какие антибиотики входят в группу. Азтреонам.

С какой целью назначают. В основном людям с аллергией на пенициллины и цефалоспорины в качестве антибиотика-заменителя.

Цена. Зависит от компании-производителя, концентрации действующего вещества и числа ампул.

Цена: 7950 Р

Бета-лактамы

Пенициллины

Что это такое. Бактерицидные бета-лактамные антибиотики широкого спектра действия, способные разрушать клеточные стенки бактерий. Пенициллины бывают природными — например, пенициллин G, который шотландский врач Александр Флеминг выделил из плесени еще в 1928 году, и полусинтетическими — так называются природные антибиотики, «доработанные» химиками для большей эффективности, например амоксициллин.

Пенициллины — MSD

Пенициллины — международный справочник Uptodate

Пенициллины — Drugs.com

На какие бактерии действуют. Природные и синтетические пенициллины эффективны против разных бактерий. Природные пенициллины действуют на большинство грамположительных бактерий и только на некоторые грамотрицательные, а полусинтетические помогают и против грамположительных, и против многих грамотрицательных бактерий.

Какие антибиотики входят в группу. Природные пенициллины G и V, полусинтетические антибиотики: пенициллины широкого спектра действия — амоксициллин, ампициллин, пиперациллин и антистафилококковый пенициллин — оксациллин.

С какой целью назначают. Природные пенициллины в комплексе с другими антибиотиками назначают в основном для лечения сифилиса, некоторых инфекций, связанных с клостридиями, и при эндокардитах. Пенициллины широкого спектра действия эффективны для лечения сальмонеллеза, шигеллеза, при энтерококкозах и для лечения инфекций, связанных с гемофильной и кишечной палочками. Кроме того, ампициллин применяют для лечения инфекций мочеиспускательного канала, менингита, сепсиса и брюшного типа. Антистафилококковые пенициллины, как можно догадаться из названия, используют при лечении стафилококковых инфекций.

Цена. Зависит от компании-производителя и дозировки. Антибиотики этого типа есть и в форме таблеток, и в ампулах для инъекций. Инъекционные препараты стоят дороже таблетированных, но без указаний врача заменять одни на другие нельзя — лекарство может не подействовать.

Бета-лактамы

Цефалоспорины

Что это такое. Бактерицидные бета-лактамные антибиотики широкого спектра действия. Все антибиотики из этой группы нарушают работу ферментов, которые создают клеточную стенку бактерий. Каких именно бактерий, зависит от поколения конкретного цефалоспорина.

Цефалоспорины — MSD

Цефалоспорины — международный справочник Uptodate

На какие бактерии действуют. Цефалоспорины первого поколения эффективны против большинства грамположительных микроорганизмов. Дальнейшие поколения действуют в том числе и на некоторые аэробные грамотрицательные бактерии. При этом цефалоспорины не действуют на энтерококки и некоторые анаэробные грамотрицательные бактерии.

Какие антибиотики входят в группу. Их несколько, и делятся они на пять поколений:

  1. Цефазолин, цефадроксил и цефалексин.
  2. Цефокситин, цефуроксим и цефаклор.
  3. Цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефиксим, цефподоксим и цефдиторен.
  4. Цефепим.
  5. Цефтаролина фосамил и цефтобипрола медокарил.

С какой целью назначают. Цефалоспорины первого поколения в таблетках, как правило, используют при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, связанных со стафилококками и стрептококками, а в инъекциях — для лечения эндокардитов и для профилактики перед полостными операциями.

Цефалоспорины второго поколения в таблетках и инъекциях часто используются при микробных инфекциях, связанных с грамотрицательными и грамположительными бактериями, и при анаэробных инфекциях, связанных с бактероидами, например при сепсисе и язвах, связанных с пролежнями или тяжелым диабетом второго типа.

Цефалоспорины третьего поколения в таблетках и инъекциях используют при инфекциях, связанных с гемофильной палочкой, эшерихией коли, клебсиеллой, протеусом и стрептококком.

Цефалоспорины четвертого поколения в инъекциях используют при тех же инфекциях, что и антибиотики третьего поколения, включая инфекции, связанные с синегнойной палочкой и энтеробактериями.

Цефалоспорины пятого поколения в инъекциях используют в основном для лечения инфекций, связанных с устойчивыми к пенициллину стрептококками и энтерококками. В остальном они работают как антибиотики третьего поколения.

Цена. Зависит от компании-производителя, дозировки и количества лекарства в упаковке. Инъекционные препараты стоят дороже таблетированных, но без указаний врача заменять одни на другие нельзя — лекарство может не подействовать.

Гликопептиды

Что это такое. Антибиотики, подавляющие синтез пептидогликана — важнейшего компонента клеточной стенки грамположительных бактерий. В результате оставшиеся без защиты бактерии быстро погибают. А вот на грамотрицательные бактерии гликопептиды практически не действуют: их мембрана устроена так, что крупные молекулы антибиотика не проникают внутрь клеток.

Как работают гликопептидные антибиотики — статья в журнале Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine (CSHPM)

На какие бактерии действуют. На грамположительные — в основном их используют против устойчивого к лекарствам золотистого стафилококка (MRSA), стрептококков и энтерококков, устойчивых к бета-лактамам и другим антибиотикам.

Что такое гликопептидные антибиотики — Drugs.com

Липогликопептиды — MSD

Какие антибиотики входят в группу. Антибиотики естественного происхождения — ванкомицин и тейкопланин; полусинтетические антибиотики — далбаванцин и телаванцин.

С какой целью назначают. Для лечения диареи, связанной с клостридиями, эндокардита, энтероколита, внутрибольничной пневмонии и тяжелых инфекций кожи.

Влияние на организм. Ванкомицин и телаванцин могут быть токсичными для почек, особенно у людей старше 65 лет, — именно поэтому лечиться этими антибиотиками можно только под строгим врачебным контролем. Есть и другие побочные эффекты: например, телаванцин ухудшает свертываемость крови и способен вызывать удлинение интервала QT — это измерение на ЭКГ, которое может говорить об опасном для жизни нарушении сердечного ритма. Кроме того, гликопептиды в высоких дозах могут повреждать слуховой нерв — эти препараты особенно опасны для людей с ослабленным слухом. А еще на антибиотики из этой группы бывает аллергия.

Самые частые побочные эффекты, которые возникают в результате применения гликопептидов, включают тошноту, рвоту, боль в животе, понос, метеоризм, головную боль, кожный зуд, сыпь и отеки.

Данных о том, как гликопептиды влияют на беременных, мало, однако у лабораторных животных эти лекарства оказались вредными для плода. Именно поэтому применять гликопептиды беременным можно только в случае, если польза заведомо превышает риск. Непонятно, выделяется ли антибиотик с грудным молоком у людей, поэтому кормящим матерям перед использованием антибиотика рекомендуется на всякий случай проконсультироваться с врачом.

Как правильно принимать. Все гликопептиды за исключением ванкомицина доступны только в виде инъекций, потому что в виде таблеток в организме не усваиваются. Принимать их следует строго в соответствии с рекомендациями врача. А людям старше 65 лет врач может порекомендовать во время лечения сдавать анализы, чтобы понять, не вредят ли антибиотики почкам.

Цена. Зависит от компании-производителя, дозировки и количества лекарства в упаковке.

Цена: 346 Р Цена: 4500 Р

Фторхинолоны

Что это такое. Антибиотики, которые подавляют активность ферментов, необходимых для создания бактериальной ДНК, — в результате бактерии погибают. На человеческий генетический материал фторхинолоны при этом не влияют.

Фторхинолоны — MSD

Фторхинолоны — международный справочник Uptodate

На какие бактерии действуют. Первые появившиеся в продаже фторхинолоны плохо действовали на анаэробные бактерии и стрептококки, а более современные препараты действуют и на анаэробные, и на грамположительные, и на грамотрицательные бактерии.

Какие антибиотики входят в группу. Самыми первыми появились ципрофлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин, а позже были разработаны гемифлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин.

С какой целью назначают. Для лечения инфекций, связанных с гемофильной палочкой, стафилококками, микобактериями, энтеробактериями и псевдомонадами — условно-патогенными бактериями, которые иногда вызывают внутрибольничные инфекции. Применяют при туберкулезе, легионеллезах и половых инфекциях: микоплазмозах и хламидиозах.

Влияние на организм. Фторхинолоны противопоказаны людям, у которых раньше была аллергия на антибиотики из этой группы, и пациентам, склонным к аритмиям. Чтобы избежать проблем с почками, пациентам с почечной недостаточностью обычно назначают меньшие дозы фторхинолонов.

При этом побочные эффекты от фторхинолонов бывают довольно редко: примерно у 5% пациентов возникает тошнота, легкая боль в желудке и понос, легкая головная боль, головокружение и бессонница. Тем не менее у некоторых пациентов фторхинолоны вызывают удлинение интервала QT — это может привести к желудочковым аритмиям. А еще эти препараты иногда повреждают связки — вплоть до разрыва ахиллова сухожилия.

Во время беременности фторхинолоны следует использовать, только если польза превышает риск, а более безопасная альтернатива недоступна. Эти препараты могут проникать в грудное молоко, поэтому их не рекомендуется использовать в период грудного вскармливания.

Как правильно принимать. Фторхинолоны — рецептурные лекарства, доступные в виде таблеток, инъекций и глазных капель, которые важно принимать строго в соответствии с рекомендациями врача. Чтобы избежать побочных эффектов, важно рассказать обо всех лекарствах, которые вы принимаете: известно, что безрецептурные обезболивающие, если пить их вместе с фторхинолонами, могут усиливать головную боль.

Цена. Зависит от компании-производителя, дозировки и количества лекарств в упаковке.

Можно ли принимать антибиотики без рецепта

Не стоит. Выбрать необходимый антибиотик и подобрать нужную дозировку без помощи врача невозможно. Кроме того, фармацевтам и провизорам запрещено продавать эти препараты без рецепта.

За нарушение правил продажи антибиотиков сотрудникам аптеки грозит административная ответственность по следующим статьям:

ч. 4 ст. 14.1 КоАП РФ «Осуществление предпринимательской деятельности с грубым нарушением требований и условий, предусмотренных лицензией». По этой статье аптеку могут оштрафовать на сумму до 200 000 Р или приостановить ее работу на срок до 90 суток;

ч. 1 ст. 14.4.2 КоАП РФ «Нарушение установленных правил розничной торговли лекарственными препаратами». По этой статье аптеку могут оштрафовать на сумму до 30 000 Р.

Можно ли принимать антибиотики при беременности

Ответ на этот вопрос зависит от типа антибиотика, дозировки, длительности приема и того, сколько времени прошло с момента зачатия.

Другие антибиотики во время беременности врачи стараются не назначать, потому что есть риск, что они нарушают нормальное развитие ребенка:

  1. Тетрациклины.
  2. Макролиды. Единственное исключение — эритромицин.
  3. Фторхинолоны.
  4. Стрептомицин.
  5. Канамицин.

Антибиотики, противопоказанные при беременности — бюллетень британского минздрава NHS

Как восстановить кишечную микрофлору после приема антибиотиков

Кишечная микрофлора восстановится сама. Как правило, близкая по составу к утраченной из-за приема антибиотиков микробиота прямой кишки восстанавливается через полтора месяца после завершения лечения. Правда, авторы исследования, в котором это обнаружили, отметили, что девять видов полезных кишечных микробов так не вернулись к пациентам даже спустя полгода.

Восстановление кишечной микробиоты у здоровых взрослых — журнал Nature Microbiology

Что такое пробиотики — бюллетень Национального центра комплементарной и интегративной медицины США (NIH)

Принимать лекарства и БАДы смысла нет. Людям, которые недавно лечились антибиотиками, не нужны ни пробиотики — добавки с полезными кишечными бактериями из групп Lactobacillus и Bifidobacterium, ни пребиотики — то есть еда для этих бактерий, ни синбиотики — добавки, которые сочетают пребиотики и пробиотики.

Что такое пребиотики — журнал Foods

Польза от добавок с пребиотиками и пробиотиками не доказана — бюллетень Клиники Майо

Польза для здоровья от всех этих средств пока не доказана. Возможно, так происходит потому, что микрофлора из пробиотиков — транзитная. Это значит, что полезные бактерии попросту не приживаются в кишечнике и быстро покидают организм вместе с калом. Так что принимать синбиотики тоже бесполезно: микрофлора из добавок просто не успеет съесть свои пребиотики.

Пробиотики не приживаются в организме — бюллетень английского Минздрава NHS

Тем не менее есть исследования, которые показывают, что от пробиотиков и пребиотиков все-таки может быть польза. По некоторым данным, пробиотики на 60% уменьшают риск развития связанной с антибиотиками диареи, которую вызывают клостридии. Поэтому разбираться, нужно ли вообще принимать пробиотики в вашем случае и какие именно микроорганизмы должны входить в их состав, лучше вместе с врачом.

Использование пробиотиков для предотвращения диареи, связанной с антибиотиками — кокрановское исследование

Полезным кишечным микробам можно помочь поскорее восстановиться. Ни один антибиотик не убивает абсолютно все кишечные бактерии — какое-то количество все равно уцелеет. Эти чудом спасшиеся бактерии можно поддержать: для этого после выздоровления достаточно есть больше овощей и фруктов. В этих продуктах содержится много клетчатки, которую очень любят кишечные бактерии.

У мышей, которые ели клетчатку, микрофлора после приема антибиотиков восстановилась быстрее — журнал Cell Host and Microbe

Есть доказательства, что, в отличие от БАДов с пребиотиками, клетчатка из растительных продуктов объективно помогает бактериям. Правда, справедливости ради нужно добавить, что это пока установили только на мышах.

Неантимикробный эффект макролидов: значение в практике педиатрии

В отличие от многих других антибио-тиков макролиды хорошо проникают в клетки и создают высокие концентрации в гранулоцитах, моноцитах, альвеолярных макрофагах, фибробластах. Наиболее высокие концентрации в макрофагах создает азитромицин — его содержание в клетках более чем в 200 раз превышает содержание в плазме (R. Walstad, E. Thurmann-Nielsen, О. Jetlund, 1993, D. Pessayre, D. Larrey, C. Funck-Brentano, J.P. Denhamon, 1985). Концентрация препаратов в циркулирующих нейтрофилах и моноцитах периферической крови несколько ниже, чем в макрофагах, но также зависит от химической структуры антибиотика. Так, содержание спирамицина в нейтрофилах превышает уровень его в плазме примерно в 10 раз, концентрация эритромицина — в 6–18 раз, концентрация рокситромицина — более чем в 30 раз, кларитромицина — в 16 раз, а азитромицина в 40 и более раз (Г.А. Самсыгина, 1999).

Хорошо известны данные о противовоспалительном действии 14-членных макролидов, не связанном с блокадой простаноидного пути воспаления или эрадикацией возбудителя. Данное свойство, в частности, связывают с антиоксидантной способностью (14-членные макролиды способны снижать образование супероксидного иона кислорода), а также со снижением активности ферментных систем циклооксигеназы или липидооксигеназы клеток. Противовоспалительному действию макролидов придается в настоящее время крайне важное значение, например при лечении острых инфекций дыхательных путей. Причем в настоящее время это считается настолько значимым с клинической точки зрения, что создаются иммунотропные макролидные соединения (12-членные), вообще не проявляющие антимикробной активности, но при этом обладающие противовоспалительной активностью.

Известно влияние макролидов на процессы иммунного реагирования путем изменения синтеза моноцитами и макрофагами таких важных медиаторов иммунного ответа, как фактор некроза опухоли, интерлейкины, колониестимулирующий фактор и др. В экспериментах на животных 14-членные макролиды также угнетали развитие блеомицин-индуцированного фиброза легких (G.W. Amsden, 2005, E. Kita, M. Sawaki, K. Masaka, 1993, K. Morikawa, H. Watabe, M. Araake, 1996). Воздействие макролидов на иммунную систему начинается с подавляющего влияния на диапедез активированных липополисахаридами бактерий лейкоцитов в инфекционном очаге. Благодаря этому уменьшается избыточная индурация тканей, которая может позднее привести к замещению соединительной тканью. Лейкоциты движутся в ткани под влиянием хемотаксических факторов. Азитромицин в отличие от некоторых других макролидов, например кларитромицина, уже на раннем этапе способен подавлять продукцию интерлейкина-8, индуцирующего трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов. Азитромицин также обладает дополнительным опосредованным действием, замедляя процесс миграции лейкоцитов путем подавления специальной киназы, осуществляющей диапедез (О.И. Карпов, 2005).

Например, в экспериментальных исследованиях рокситромицин проявлял противовоспалительный эффект, сопоставимый с таковым нимесулида (F. Scaglione, G. Rossin, 1996, A. Ianaro, A. Ialenti, P. Maffia et al., 2000). Азитромицин, как и другие макролиды, обладает противовоспалительным действием, при его применении повышается активность Т-киллеров и усиливаются фагоцитарная активность и миграция макрофагов в очаг воспаления. Наличие противовоспалительного эффекта у азитромицина в клинике используется у пациентов с муковисцидозом (С.В. Лукьянов, 2005, A. Equi, I.M. Balfour-Lynn, A. Bush, M. Rosenthal, 2002).

Открытие воздействия макролидов на иммунитет, визуализирующееся в их антивоспалительном эффекте, обрело характер аксиомы и должно быть принято во внимание, поскольку имеет непосредственное отношение к лечебному процессу. Макролидные антибиотики в высоких концентрациях накапливаются в воспаленных клетках, включая фагоциты, которые, как известно, быстро доставляют эти антибиотики в очаг инфекции. В частности, азитромицин обнаруживается в воспаленных тканях уже через несколько часов после приема и сохраняется в высоких эрадикационных концентрациях в течение нескольких дней. Это позволило использовать его сначала коротким 3-дневным курсом, а в последнее время — и в качестве препарата с однократным дозированием у взрослых и детей (О.И. Карпов, 2000, 2005, D. Girard, S.M. Finegan, M.W. Dunne, M.E. Lame, 2005, Ф.С. Харламова, М.Р. Богомильский, Т.И Гаращенко и соавт., 2004).

В клинических наблюдениях выявлено увеличение хемотаксиса нейтрофилов под влиянием эритромицина и повышение показателей фагоцитоза в них при использовании эритромицина, рокситромицина и кларитромицина. Также отмечено влияние макролидов на синтез медиаторов воспаления макрофагами и моноцитами. Так, спирамицин вызывает значительное увеличение продукции интерлейкина-6, рокситромицин посредством повышения синтеза интерлейкина-4 спленоцитами мышей (противовоспалительный медиатор) подавляет продукцию стимулированными моноцитами интерлейкина-1, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей (провоспалительные медиаторы) и простагландина Е2.

Описано снижение интерлейкина-8 стимулированными моноцитами и альвеолярными макрофагами под влиянием эритромицина, снижение синтеза фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-1, антагониста рецепторов интерлейкина-1 и колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов (провоспалительный медиатор) при явном возрастании синтеза интерлейкина-10 (противовоспалительный медиатор) под влиянием кларитромицина. Макролиды способны подавлять трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов, что способствует уменьшению индуративных процессов в органах.

Так, азитромицин характеризуется самой высокой степенью проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них, что способствует более выраженному усилению фагоцитоза и антиинфекционной защиты. Кларитромицин, эритромицин и телитромицин, по-видимому, удаляются из моноцитов своеобразной «эффлюксной» помпой, причина чего пока не установлена. Достоверно известно, что в отличие от азитромицина действие указанных макролидов неспецифично и вследствие «эффлюкса» непродолжительно. С этой точки зрения азитромицин, оказывающий длительное и избирательное действие, способен в большей степени влиять на воспаление, в том числе хроническое или длительно текущее.

Азитромицин вызывает дегрануляцию нейтрофилов, доказательствами которой являются повышение уровня лизосомальных ферментов в плазме крови и снижение их активности в макрофагах после приема первой дозы азитромицина. После стандартного курса антибиотикотерапии (по 500 мг азитромицина в сутки в течение 3 дней) уровень ферментов в крови остается какое-то время высоким, и одновременно — по механизму обратной связи — происходит накопление гранул в нейтрофилах, обеспечивающее пролонгацию антиинфекционной защиты. Одновременно с повышением уровня лизосомальных ферментов индуцируется хемотаксис макрофагов — целенаправленное движение в сторону инфекционного очага. Таким образом, происходит существенное повышение антиинфекционного барьера через вовлечение новых пулов лейкоцитов и активацию их функции (M. Parnham, 2005; S. Uriate, R. Molestina, R. Miller et al., 2002; W. Tsai, M. Rodriguez, K. Young et al., 2004; M. Bosnar, Z. Kelneric, V. Munic et al., 2005; O. Culic, V. Erakovic, I. Cepelak et al., 2002; M.T. Labro, 2000).

Отличительной чертой действия азитромицина является стимуляция «оксидативного взрыва» в макрофагах — потребления кислорода, необходимого для получения энергии и осуществления функций макрофагов. Этот эффект достаточно длительный и обеспечивает активацию фагоцитов, но угасает вовремя, не вызывая по-вреждения клеток хозяина и, что очень важно, эпителия бронхов. Эта так называемая ранняя реакция иммуномодуляции присуща только азитромицину (G. Amsden, 2005).

Макролиды восстанавливают баланс Т-хелперов различных типов и поддерживают их функции. Указанный эффект имеет большое значение для регуляции синтеза провоспалительных цитокинов, уменьшая прессинг на клетки хозяина, снижая отек и препятствуя формированию застойной лимфоцитарной индурации (E. Ortega, M.A. Escobar, J. Gorio et al., 2004; A.L. Pukhalsky, G.V. Shmarina, N.I. Kapranov, 2004).

Большинство изученных макролидов позитивно действуют на бронхиальный эпителий, слизистую оболочку полости носа и гайморовых пазух. Установлено, что рокситромицин уменьшает продукцию муцина в бронхах, что обусловлено его подавляющим эффектом на ряд стимулирующих слизеобразование факторов (в частности, NFkB). В основе эффектов азитромицина лежат несколько иные механизмы: уменьшение продукции фактора некроза опухоли, поддерживающего выработку муцина в качестве агента воспаления бронхиального эпителия.

Предполагается существование двух механизмов взаимодействия макролидов с нейтрофилами, которые благоприятно отражаются на конечном эффекте. Во-первых, отмечается прямой синер-гизм между бактерицидным действием нейтрофилов и антибактериальной активностью макролидов. Во-вторых, имеет место непрямой синергизм, то есть снижение вирулентности бактерий при низких концентрациях макролидов, что ведет к повышению активности нейтрофилов.

При применении 14-членных макролидов, являющихся производными эритромицина А, происходит ингибирование окислительного «взрыва» и, следовательно, уменьшение образования высокоактивных окисляющих соединений — оксидантов, непосредственно осуществляющих «киллинг». За модификацию данной функции нейтрофилов отвечает L-кладиноза — углевод, являющийся компонентом структуры всех производных эритромицина А. Поэтому олеандомицин и 16-членные макролиды, не содержащие L-кладинозу, подобным действием не обладают. Несмотря на то что под влиянием эритромицина, рокситромицина, диритромицина и эритромициламина происходит ингибирование окислительного «взрыва», бактерицидная активность нейтрофилов при этом не уменьшается.

Еще одним важным проявлением биоактивности 14- и 15-членных макролидов является стимулирующее влияние на экзоцитоз нейтрофилов. Предполагается, что благодаря этому свойству антибиотики могут противостоять способности некоторых микроорганизмов ингибировать фаголизосомальную функцию (M.T. Labro, H. Abdelghaffar, A. Bryskier, 1996; M.T. Labro, 1996; C.G. Gemmell, 1991; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

Масштабное исследование по влиянию макролидов на иммунную систему (Gottfried и соавт., 2004) установило, что применение макролидов приводит к снижению концентрации иммунных комплексов в сыворотке крови, ускоряет апоптоз нейтрофилов, ослабляет реакцию «антиген – антитело». Японские ученые, изучавшие противовоспалительный эффект макролидов, подтвердили, что данная группа антибиотиков блокирует выделение супероксида, окислительный «взрыв», ингибирует секрецию ИЛ-1, 2, 3 и 4, фактора некроза опухоли, подавляет ИЛ-5, увеличивает продукцию противовоспалительных цитокинов, ингибирует выработку и высвобождение оксида азота альвеолярными макрофагами и усиливает продукцию эндогенного кортизола. Получены экспериментальные данные влияния некоторых макролидов на продукцию цитокинов и активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с повышением уровня глюкокортикостероидов в сыворотке крови.

В эксперименте на здоровых добровольцах, принимавших азитромицин в дозе 500 мг/сут в течение 3 дней, удалось продемонстрировать уникальное бифазное действие препарата (О. Culic, 2002). Первая фаза иммуномодулирующего действия азитромицина состоит в стимуляции дегрануляции нейтрофилов и оксидативного взрыва, что оптимизирует функционирование защитных механизмов человека. По достижении эрадикации бактерий отмечаются уменьшение продукции IL-8 и стимуляция апоптоза нейтрофилов, что способно минимизировать выраженность воспалительной реакции (вторая фаза действия азитромицина).

Весьма существенными являются доказательства того, что направленность иммуномодулирующего действия макролидов зависит от дозы и/или длительности назначения антибиотика. Так, в условиях in vitro при использовании азитромицина или кларитромицина в дозе 4 мкг/мл наблюдалось увеличение продукции IL-8 альвеолярными макрофагами, а в дозе 400 мкг/мл она отчетливо уменьшается. Схожие закономерности удалось продемонстрировать и при применении рокситромицина in vitro: в дозе 50 мкг/мл препарат вызывал супрессию продукции IL-8 макрофагами и нейтрофилами, а в дозе 0,5 мкг/мл — увеличение продукции цитокина этими клетками. Диритромицин в небольших дозах оказывает прооксидантное действие, тогда как в высоких концентрациях является мощным антиоксидантом (O. Culic, 2004).

Долгое время оставался открытым вопрос: оказывает ли воздействие на функциональное состояние нейтрофилов и циркулирующие провоспалительные медиаторы непродолжительный прием азитромицина? Для получения ответа на данный вопрос проведено исследование, в ходе которого 12 здоровых добровольцев (все мужчины) в течение 3 дней получали азитромицин в суточной дозе 500 мг. При этом за 1 ч до приема первой дозы и спустя 2,5 и 24 ч, а также через 28 дней после приема последней дозы антибиотика у обследуемых брали кровь для определения активности ряда ферментов, медиаторов воспаления, цитокинов/хемокинов в нейтрофилах, лизате нейтрофилов, мазках и сыворотке крови.

Первоначальный эффект азитромицина состоял в быстром снижении энзиматической активности азурофильных гранул нейтрофилов, т.е. в стимуляции дегрануляции нейтрофилов, и соответствующем повышении энзиматической активности в сыворотке крови. Одновременно отмечалось и повышение стимулируемого оксидативного ответа нейтрофилов. Эти эффекты сочетались с достижением высокой концентрации антибиотика в плазме крови и нейтрофилах. Вероятно, данная «острая» стимуляция функции лейкоцитов, уже находившая ранее подтверждение в ряде других исследований, способна повысить собственно антибактериальную активность азитромицина. Отсроченное действие азитромицина (спустя 28 дней после приема последней дозы) проявлялось в снижении концентрации хемокинов и IL-6 в сыворотке крови, усилении апоптоза нейтрофилов. Важным представляется тот факт, что нейтрофилы, выделенные из крови в этот период, содержали определяемые концентрации антибиотика.

Таким образом, первая фаза иммуномодулирующего действия азитромицина состоит в стимуляции дегрануляции нейтрофилов и оксидативного взрыва, что оптимизирует функционирование защитных механизмов человека. По достижении первоначального терапевтического эффекта (например, эрадикации бактерий) отмечаются уменьшение концентрации цитокинов/хемокинов и стимуляция апоптоза нейтрофилов, что способно минимизировать выраженность воспалительной реакции — вторая фаза действия азитромицина (M. Parnham, 2004).

Исключительно важной является не только стимуляция иммунной защиты, но и прекращение активации иммунитета по мере стихания инфекционного процесса. Уникальными с этой точки зрения являются возможности только азитромицина: после санации инфекции он фактически останавливает уже ненужную иммунную атаку. Азитромицин в этот период активирует апоптоз нейтрофилов. Он подавляет процессы локального повреждения и препятствует вовлечению клеток хозяина в иммунный ответ (E. Ortega, M.A. Escobar, J. Gorio et al., 2004; A.L. Pukhalsky, G.V. Shmarina, N.I. Kapranov et al., 2004; D.Y. Kim, K. Takeuchi, H. Ishinaga et al., 2004).

Многим макролидам присущ пост-антибиотический эффект, под которым понимается персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом. В основе эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего является стойкий блок транслокации. За счет этого общее антибактериальное действие препарата усиливается и пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки (Craig W.A., Gudmundson S., 1996; Bergogne-Berezin E., 1996).

Наиболее отчетливый постантибиотический эффект, причем более длительный, чем у бензилпенициллина, макролиды проявляют против S.pneumoniae. Кроме того, эритромицин и спирамицин обладают подобным эффектом против S.aureus, а кларитромицин, рокситромицин и азитромицин — против S.pyogenes и H.influenzae. Азитромицин (в наибольшей степени), эритромицин и кларитромицин проявляют постантибиотический эффект против L.pneumophila. Постантибиотический эффект в отношении M.catarrhalis отмечен у эритромицина и кларитромицина (I. Odenholt-Tornqvist, E. Lowdin, O. Cars, 1995; G.D. Fang, J.E. Stout, V.L. Yu, 1996; J. Dubois, C. Saint-Pierre, 1997; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

Некоторые макролиды обладают так называемым постантибиотическим суб-МПК эффектом, свидетельствующим о том, что ингибирующее влияние антибиотиков на микроорганизмы сохраняется и после снижения их концентрации в сыворотке крови или месте локализации инфекции ниже минимальной подавляющей. Эффект суб-МПК, по-видимому, является отражением того, что рибосомальная транслокация может блокироваться небольшими концентрациями макролидов. Следствием такого эффекта может быть снижение вирулентности микрофлоры. В связи со структурно-функциональными изменениями, происходящими под влиянием субингибирующих концентраций макролидов, бактерии становятся более чувствительными к действию естественных защитных сил макроорганизма (M.T. Labro, 1993; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

Постантибиотический суб-МПК-эффект макролиды могут демонстрировать in vitro и in vivo даже в отношении устойчивых к ним микроорганизмов. Так, при длительном воздействии в суб-МПК эритромицин, азитромицин и кларитромицин оказывают бактерицидный эффект на P.aeruginosa, особенно мукоидные штаммы. В то же время другие макролиды (олеандомицин, джозамицин), а также такие мощные антисинегнойные препараты, как цефтазидим и тобрамицин, не обладают подобной активностью (K. Tateda, Y. Ishii, T. Matsumoto et al., 1996; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

Гипотетическая схема действия макролидов на P.aeruginosa при длительном действии субингибирующих концентраций представлена K. Tateda и соавт. (1996). В респираторном тракте пациентов с персистирующей синегнойной инфекцией бактерии обитают на поверхности клеток, формируя микроколонии, которые образуют биопленку. В процессе своего размножения они продуцируют вирулентные факторы, которые повреждают клетки макроорганизма, стимулируют выработку медиаторов воспаления, повышают проницаемость капилляров, вызывают лейкоцитарную инфильтрацию.

При применении макролидов микроорганизмы, непосредственно прилегающие к эпителиальным клеткам, могут частично подвергнуться воздействию высоких концентраций антибиотика. Его же суб-МПК могут снижать вирулентность P.aeruginosa. Более того, в условиях продолжительного поддержания субингибирующих концентраций антибиотик может повышать чувствительность микроорганизма к бактерицидному действию сыворотки. В дальнейшем P.aeruginosa прогрессивно теряет свою жизнеспособность, что ведет к клиническому улучшению, несмотря на продолжающееся выделение бактерий с мокротой.

Таким образом, предполагается, что длительная терапия макролидами видоизменяет характер взаимодействия патогена с макроорганизмом, трансформируя его из инфекции в относительно доброкачественную колонизацию. А у некоторых больных при этом наблюдается и эрадикация возбудителя. С феноменом трансформации инфекции в колонизацию может быть связано нередко наблюдаемое при длительном применении макролидов более быстрое улучшение клинических и лабораторных показателей по сравнению с бактериологическими параметрами (K. Tateda, Y. Ishii, T. Matsumoto et al., 1996; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

Важно, что 14- и 15-членные макролиды тормозят образование альгината биопленок, которые формирует P.aeruginosa. Вероятным механизмом такого действия является ингибирование одного из ферментов, участвующих в синтезе альгината, — гуанозин-D-манноза-дегидрогеназы. Именно антиальгинатное и, следовательно, антибиопленочное действие обеспечивает клиническую эффективность макролидов при диффузном панбронхиолите и, возможно, муковисцидозе, так как в патогенезе и клинике этих заболеваний существенное значение имеет иммунная реакция, вызванная альгинатом слизи. Синергизм между ципрофлоксацином и макролидами можно объяснить тем, что вследствие антиальгинатного действия 14- и 15-членных макролидов возрастает проникновение ципрофлоксацина внутрь биопленки (K. Nagino, H. Kobayashi, 1997; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

По данным American Journal of Infection Control (2001; 29: 79-84), при изучении развития инфекций, вызванных P.aeruginosa у ВИЧ-инфицированных пациентов, профилактическое применение азитромицина уменьшает риск развития инфекции почти на 70 %. Исследователи обнаружили, что более частое развитие синегнойной инфекции отмечено у больных с уровнем CD4 лимфоцитов меньше 200 клеток/мл и у тех, кто более длительно находился в больнице. Учитывая тот факт, что инфекции, вызванные P.aeruginosa, у иммунокомпрометированных пациентов нередко протекают очень тяжело, по мнению исследователей, целесообразно профилактическое использование азитромицина у ВИЧ-инфицированных лиц, которым требуется длительная госпитализация. Таким образом, макролиды входят в современный терапевтический арсенал фармакотерапии оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Мишенью макролидов также является белок FKBB в Т-лимфоцитах, названный иммунофилином, обладающий пептидил-пролил-цис-транс-изомеразной активностью, включенный в систему сигнальной трансдукции — ответа на сигнал извне, в частности ответа на чужеродный антиген, что приводит в конечном счете к уничтожению последнего кооперативным, опосредуемым интерлейкинами взаимодействием различных популяций Т-клеток. Макролиды FK506 и рапамицин играют здесь роль иммуносупрессоров, они приобретают важное значение за счет применения при трансплантации органов и тканей и при лечении аутоиммунных заболеваний (R.J. Abraham, G.J. Wiederrecht, 1996; Ю.О. Сазыкин, В.А. Быков, 2000). Большой интерес представляют данные о терапевтическом значении новых макролидов при лечении онкологических заболеваний.

Так, по данным K. Hamada, K. Mikasa, Y. Yunou et al. (2000), кларитромицин увеличивал среднюю продолжительность жизни пациентов с неоперируемой формой немелкоклеточного рака легких, которые получали классические цитостатики и/или радиотерапию. Эти клинические исследования получили продолжение в экспериментальной работе в опытах на мышах с целью выяснения природы наблюдавшегося адъювантного эффекта кларитромицина. Мыши (С5BL/6) были инокулированы клетками карциномы легких Льюиса подкожно. Кларитромицин в дозе 10 мг/кг в день замедлял рост подкожно инокулированных клеток. Соответственно увеличивалась средняя продолжительность выживания мышей. Таким образом, эффект кларитромицина мог быть выявлен и при его применении в отдельности (без цитостатиков).

При другой схеме опытов клетки карциномы легких Льюиса вводили внутривенно. Определялось число опухолевых узлов в легких. Несущие опухоль мыши получали внутривенные инъекции виндезина сульфата (7 мг/кг) и цисплатина (6 мг/кг) в течение 7 дней после инъекции опухолевых клеток. Противоопухолевый эффект этих агентов был значительно усилен кларитромицином в том случае, когда его начинали применять спустя 7 дней после их введения, но не спустя один день. В целом полученные данные показывают, что лечение кларитромицином ведет к усилению природной киллерной клеточной активности и CD8+ T-клеточной цитотоксичности. При этом увеличивается число Т-клеток, продуцирующих гамма-интерферон, и Т-клеток, продуцирующих интерлейкин-4.

Кларитромицин может проявлять противоопухолевый эффект сам по себе, а также индуцировать хорошо сбалансированное распространение субпопуляций хелперных Т-клеток у мышей с опухолями, элиминируя последствия иммуносупрессии, вызванной применением цитостатиков. Лечение кларитромицином рекомендуется начинать через определенный интервал после начала основной противоопухолевой химио- (или радио-) терапии. Таким образом, воздействие кларитромицина на опухоли опосредовано, согласно этой работе, его влиянием на клеточный иммунитет и проявляется посредством модуляций в системах цитокинов и прежде всего интерлейкинов.

Еще в ряде исследований была продемонстрирована эффективность кларитромицина в противоопухолевой химиотерапии. Клетки почечной карциномы (Ren Ca/F6) были трипсинизированы, промыты и введены в хвостовую вену мышей BALB/c. Антибиотик вводили один раз в день перорально в количестве 10 мг/кг веса тела, в объеме 0,1 мл (контроль — 0,9% этанол в физиологическом растворе). Сопоставлялись количество метастатических узлов в опыте и контроле и средняя продолжительность жизни в этих группах животных. Авторы сделали вывод о целесообразности использования кларитромицина как поддерживающего компонента в традиционной противоопухолевой химиотерапии (A. Gotoh, I. Yara, K. Gorji et al., 1998).

Эксперименты с кларитромицином выявили далее его положительный лечебный эффект на метастазы, появляющиеся в легких мышей после внутривенной инокуляции клеток меланомы И-16-F10 (M. Shibuya, Y. Kokubo, M. Hino et al., 1998). Этот эффект наблюдался уже при двухдневном введении кларитромицина. Кларитромицин (50 мг/мл) подавлял in vitro адгезию опухолевых клеток к мембранным структурам. Инновации в молекулярной биологии бактериальных патогенов и процессе патогенеза в целом позволяют в настоящее время обнаружить еще одну связь кларитромицина с проблемами лечения опухолевых заболеваний. Аденокарцинома пищевода ассоциируется в настоящее время с Helicobacter pylori. Кларитромицин благодаря высокой активности против этого организма предотвращает и риск малигнизации (V.K. Sharma, D. Taillon, R. Vasudera et al., 1998).

В то же время против H.pylori высокоэффективен азитромицин, т.е. именно специфическое, предотвращающее малигнизацию действие кларитромицина следует считать проблематичным (Ю.О. Сазыкин, И.Н. Крестьянова, В.П. Иванов, 2000).

Хорошо известно, что воспаление и хроническая респираторная инфекция имеют важнейшее значение в течении муковисцидоза у детей. Хронической инфекции P.aeruginosa предшествуют месяцы и даже годы интермиттирующей или низкой степени колонизации, когда симптомов либо нет совсем, либо симптоматика бактериальной инфекции нижних отделов дыхательных путей слабо выражена (J.S. Wagener, T.Z. Kahn, S.C. Copenhaver, F.J. Accurso, 1997). К фармакотерапии муковисцидоза относят антибактериальные препараты, особенно антисинегнойные: цефалоспорины III–IV поколений, фторхинолоны, карбапенемы, муколитические препараты, кортикостероиды и макролиды с их противовоспалительным и иммуномодулирующим действием (Н.И. Капранов, А.Ю. Воронкова, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова, 2007).

Использование азитромицина у детей с муковисцидозом заслуживает особого внимания. Так, азитромицин при муковисцидозе при длительной, в течение нескольких месяцев терапии у взрослых и детей улучшал показатели проходимости дыхательных путей, как уменьшая количество образующейся бронхиальной слизи, так и улучшая ее качественный состав, что позволяло лучше откашливать образующуюся мокроту (L. Saiman, B.C. Marshall, N. Mayer-Hamblett et al., 2003). Важно, что при муковисцидозе происходит колонизация дыхательных путей синегнойной палочкой, продуцирующей альгинат, покрывающий пленкой колонии микробов и делающий их недоступными антисинегнойным антибиотикам. Макролиды способны нарушать продукцию альгината, лишая тем самым Ps. aeruginosa защитного покрытия, в результате чего противомикробные средства с антисинегнойной направленностью обеспечивают более надежную эрадикацию.

Л.П. Жаркова, И.В. Андреева (2007) указывают, что макролиды, в том числе и азитромицин, препятствуют адгезии Р.аеruginosa к слизистой оболочке, а также подавляют образование синегнойной палочкой биопленок, облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами. Нарушение формирования биопленок происходит за счет торможения макролидами образования альгината, что, в свою очередь, обусловлено ингибированием фермента гуанозин-D-манноза-дегидрогеназы.

В настоящее время проведено достаточное количество исследований, посвященных применению макролидов (в частности, азитромицина) при муковисцидозе. Большинство исследований были суммированы в специальном Кокрановском систематическом обзоре, целью которого было тестирование гипотезы о том, что макролиды способны улучшать клиническое состояние пациентов с муковисцидозом по сравнению с другими антибиотиками или плацебо и, кроме того, характеризуются отсутствием выраженных нежелательных лекарственных реакций. Как оказалось, применение азитромицина ведет к статистически значимому улучшению функции внешнего дыхания (по показателям ОФВ1 и ФЖЕЛ). Результаты проведенных российских исследований также показали, что длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом, улучшает показатель ОФВ1, что позволяет рекомендовать азитромицин больным муковисцидозом с хронической колонизацией синегнойной палочки.

G. Steinkamp с соавторами изучили клинический и иммуномодулирующий эффект азитромицина, применяемого один раз в неделю, после проведения двухнедельного курса антибактериальной противосинегнойной терапии. В двойном слепом исследовании 38 пациентов получали либо плацебо (17 человек), либо азитромицин (21 человек) в течение 8 недель. Доза азитромицина: 20–29 кг — 500 мг; 30–39 кг — 750 мг; 40–49 кг — 1000 мг; > 50 мг — 1250 мг. После лечения LPS-связанный белок, С-реактивный белок и синегнойный альгинат были значительно повышены в группе плацебо (p < 0,0001, p < 0,021, p < 0,017). Функциональные показатели легких одинаково снизились в обеих группах. Таким образом, 8-недельный курс азитромицина привел к снижению провоспалительных маркеров по сравнению с нелеченой группой больных муковисцидозом (J. Cyst. Fibros., Vol. 5, Suppl. 1, 2006).

Y. Nalca, L. Jansch, F. Bredenbruch, R. Geffers, J. Buer, S. Haussler (2006) пишут, что было изучено влияние азитромицина на профиль транскрипции генов и экспрессии белков в культурах PAO1 P.aeruginosa в сравнении с контрольными культурами, не подвергавшимися воздействию антибиотика. Наиболее неожиданным наблюдением явилась способность азитромицина подавлять у синегнойной палочки межклеточную сигнальную систему quorum sensing (механизм, который следит за плотностью клеток бактериальной популяции и отвечает за контроль продукции многих внеклеточных факторов патогенности, что обеспечивает бактериям преодоление защитных сил макроорганизма при инфекции). В результате подавления quorum sensing снижалась продукция факторов вирулентности бактерий, кроме того, ухудшалась ответная реакция микроорганизмов на оксидативный стресс, в то время как значительно активировалась система секреции III типа. Помимо этого, под воздействием азитромицина уменьшалась подвижность P.aeruginosa, что, возможно, и приводило к нарушению формирования биопленки, отмеченному в более ранних исследованиях.

Способность азитромицина влиять на quorum sensing-зависимую продукцию факторов вирулентности, на формирование биопленки и на устойчивость к оксидативному стрессу открывает новые перспективы для использования макролидов в терапии муковисцидоза. В связи с указанными эффектами макролидов, вероятно, следует обратить большее внимание на возможность их применения в лечении пациентов с хроническими инфекциями, вызванными синегнойной палочкой. Длительное применение азитромицина пациентами с муковисцидозом, имеющими хроническую инфекцию P.aeruginosa, улучшает легочную функцию и рекомендовано Thomas F. Boat, James D. Acton в учебнике Nelson Textbook of Pediatrics (Robert M. Kliegman, Richard E. Behrman, Hal B. Jenson, Bonita F. Stanton, 18th edition, Saunders, 2007).

Таким образом, следует помнить, что наряду с антимикробным эффектом макролиды обладают иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью, проявляют постантибиотическое действие. Можно согласиться с О.И. Карповым (2005), что открытие позитивного воздействия макролидов на угнетенные звенья иммунитета является прорывом в науке и дает этим антибиотикам, по словам А.И. Синопальникова (2004), «второе дыхание». 

Правильное применение макролидов

В этой статье Посмотреть / скачать версию этой статьи в формате pdf

Что такое макролиды и как они действуют?

Макролиды — это класс антибиотиков, который включает эритромицин, рокситромицин, азитромицин и кларитромицин. Они полезны при лечении респираторных, кожных, мягких тканей, венерических инфекций, H. pylori и атипичных микобактериальных инфекций.Макролиды обладают аналогичным спектром антимикробной активности с бензилпенициллином, что делает их полезными альтернативами для людей с аллергией на пенициллин (и цефалоспорин) в анамнезе. Бактерии часто проявляют перекрестную резистентность между макролидами.

Макролиды препятствуют синтезу бактериального белка и, в зависимости от концентрации и вида бактерий, обладают бактерицидным действием (убивают бактерии) или бактериостатическим действием (подавляют рост бактерий). Макролиды также обладают иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, что может быть полезным в некоторых ситуациях, например.грамм. когда они используются при лечении муковисцидоза. 1

При каких инфекциях следует использовать макролиды?

Макролиды эффективны против грамположительных (за исключением энтерококков) и некоторых грамотрицательных бактерий. Они также активны против Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, Bordetella pertussis, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella spp., Campylobacter spp. и Borrelia spp. 1

Показания к применению макролидов при распространенных инфекциях перечислены в таблице 1.Существует множество инфекций, при которых макролиды будет рассматриваться для лечения второй линии.

,00
Таблица 1: Общие показания первой линии для макролидов
Инфекция Первая линия лечения Лечение второй линии
коклюш Эритромицин
Внебольничная пневмония Только амоксициллин
или
Амоксициллин + эритромицин (при атипичных инфекциях)
Эритромицин, рокситромицин, доксициклин или котримоксазол
H.пилори Амоксициллин + кларитромицин + омепразол Метронидазол + кларитромицин + омепразол
Хламидиоз Азитромицин Доксициклин, амоксициллин, эритромицин
Острый неспецифический уретрит Азитромицин
Ванкомицин (лечение доксициклином)
Для получения дополнительной информации см. «Выбор антибиотиков при распространенных инфекциях», доступный по адресу: www.bpac.org.nz

Показания к применению макролидов первой линии

коклюш

Эритромицин 10 мг / кг (400 мг для взрослых) четыре раза в день в течение 14 дней

Случаи коклюша (коклюша) в Новой Зеландии сохраняются, несмотря на то, что вакцина включена в Национальный график иммунизации. Антибиотики неэффективны для уменьшения продолжительности или тяжести симптомов, если их вводить более чем через семь дней после начала инфекции.Тем не менее, антибиотики по-прежнему полезны, если их начать в течение трех-четырех недель после заражения, чтобы предотвратить передачу другим людям. Женщинам, у которых в третьем триместре беременности диагностирован коклюш, следует назначать лечение антибиотиками независимо от времени начала инфекции. 4

Профилактическое лечение антибиотиками следует предлагать домашним контактам человека, больного коклюшем, если в семье есть ребенок, который не прошел курс вакцинации против коклюша. 4

Эритромицин считается препаратом выбора для лечения и профилактики коклюша, поскольку он активен против возбудителя — Bordetella pertussis . Младенцы в возрасте до трех месяцев, принимающие эритромицин, подвергаются повышенному риску развития пилорического стеноза. Поскольку риск, связанный с коклюшем у грудных детей, значительно выше, эритромицин все еще показан, но ребенок должен находиться под наблюдением на предмет осложнений в течение четырех недель после завершения лечения. 4

Назначение эритромицина

Эритромицин доступен в Новой Зеландии в виде этилсукцината эритромицина (полностью субсидируется), лактобионата эритромицина (полностью субсидируется, только для инъекций) и стеарата эритромицина (частично субсидируется).

Обычная пероральная доза эритромицина для взрослых составляет 1-2 г в день, разделенных на два-четыре приема. Доза может быть увеличена до 4 г в день в зависимости от тяжести инфекции.Поскольку этилсукцинат эритромицина в настоящее время является единственным полностью субсидируемым пероральным вариантом, рекомендации по дозировке в этой статье изменены с учетом имеющихся дозировок таблеток.

Этилсукцинат эритромицина выпускается в таблетках по 400 мг и двух дозировках жидкого состава — 200 мг / 5 мл и 400 мг / 5 мл. Обычная доза для взрослых составляет 400 мг четыре раза в день. С другой стороны, для некоторых пациентов более удобной дозой может быть 800 мг два раза в день. При тяжелых инфекциях доза может быть увеличена максимум до 4 г в день.Таблетки можно принимать с пищей или без нее.

Обычная доза для младенцев и детей составляет 10 мг / кг четыре раза в день, хотя при тяжелых инфекциях она может быть удвоена. При желании суточная доза может быть разделена на прием дважды в день или три раза в день. Детям старше восьми лет можно давать обычную дозу для взрослых. 2

Дозы эритромицина, указанные в этой статье, относятся к назначению этилсукцината эритромицина.Поэтому некоторые рекомендации по дозировке могут незначительно отличаться от тех, которые перечислены в руководстве по антибиотикам bpac nz .

Внебольничная пневмония: атипичная инфекция

Амоксициллин 500 — 1000 мг три раза в день в течение семи дней + эритромицин 400 мг четыре раза в день (или 800 мг два раза в день) в течение семи дней

Тяжелые случаи пневмонии требуют госпитализации. Амоксициллин (для лечения Streptococcus pneumoniae ) является препаратом первой линии для лечения пневмонии в общине.Эритромицин (или рокситромицин) следует добавлять в схему лечения, если известно, что в сообществе циркулирует атипичная инфекция. Эритромицин и рокситромицин покрывают Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp. и Chlamydophilia pneumoniae.

Устойчивость S. pneumoniae к макролидам является мировой проблемой. В 2010 г. устойчивость S. pneumonia (неинвазивное заболевание) к эритромицину в Новой Зеландии составила 19%. 5

Назначение рокситромицина

Рокситромицин можно рассматривать как альтернативу эритромицину.Однако его использование обычно предназначено для лечения респираторных инфекций легкой и средней степени тяжести, таких как легкая или умеренная атипичная внебольничная пневмония (в комбинации с амоксициллином). Рокситромицин обычно хорошо переносится, но не имеет серьезных преимуществ перед эритромицином. 3 Обычная доза рокситромицина составляет 150 мг два раза в сутки или 300 мг один раз в сутки. Таблетки рокситромицина (150 мг, 300 мг) полностью субсидируются. Жидкая форма недоступна в Новой Зеландии.

Пневмония у детей

Амоксициллин (25 мг / кг, три раза в день, в течение семи дней) — это антибиотик первой линии для лечения пневмонии у детей, находящихся на лечении по месту жительства.Эритромицин (10 мг / кг, четыре раза в день, в течение семи дней) может использоваться вместо амоксициллина у детей старше пяти лет, если лечение не дает результатов или если известно, что в сообществе циркулирует атипичная инфекция. У детей младше пяти лет атипичное инфицирование маловероятно. 6

Если в течение 24–48 часов нет ответа на лечение, проверьте диагноз и подумайте о направлении в больницу.

Эритромицин также можно использовать в качестве альтернативы амоксициллину у любого ребенка с аллергией на пенициллин.

Инфекция Helicobacter pylori

Кларитромицин 500 мг, амоксициллин 1 г и омепразол 20 мг два раза в день в течение семи дней

Уровень эрадикации H. pylori с помощью «тройной терапии» (амоксициллин, кларитромицин и омепразол) превышает 85%. 7 «Тест на излечение» после лечения не требуется, если у пациента нет язвенной болезни, серьезных сопутствующих заболеваний или отсутствия разрешения симптомов. 7

Устойчивость к кларитромицину растет во всем мире, поэтому не рекомендуется использовать кларитромицин в составе «тройной терапии», если он использовался в прошлом году для лечения какой-либо другой инфекции. 8

Хламидиоз

Азитромицин 1 г стат

Азитромицин является препаратом выбора при инфекции Chlamydia trachomatis . Альтернативы включают доксициклин (100 мг два раза в день в течение семи дней), амоксициллин (500 мг три раза в день в течение семи дней) или эритромицин (800 мг четыре раза в день в течение семи дней). 9

«Тест на излечение» следует запрашивать через четыре-пять недель после лечения азитромицином, если пациентка беременна, страдает ректальной инфекцией или если для лечения использовались амоксициллин или эритромицин. 9

Половые контакты в течение последних двух месяцев с человеком с симптомами и в течение последних шести месяцев с человеком, не имеющим симптомов, который дал положительный результат на хламидиоз, также следует лечить. 9 Пациентам следует рекомендовать не заниматься незащищенным сексом в течение одной недели после лечения и до тех пор, пока партнеры не завершат лечение. 9

Устойчивость Chlamydia trachomatis к азитромицину увеличивается, хотя степень, в которой это происходит, неизвестна. 10 Некоторые рекомендации предполагают, что доксициклин следует считать препаратами первой линии вместо азитромицина, чтобы избежать чрезмерного использования. 10

Азитромицин также добавляется к схеме лечения гонореи (цефтриаксон 250 мг в / м + азитромицин 1 г ст.), Поскольку часто встречается коинфекция хламидиозом.Монотерапия азитромицином 1 г не является адекватным лечением обоих возбудителей.

Острый неспецифический уретрит

Азитромицин 1 г стат

Неспецифический уретрит — это диагноз исключения. Симптомы включают эритему, дискомфорт и боль в уретре и выделения из полового члена.

Первый образец мочи и мазок из уретры * следует взять для проверки на гонорею и хламидиоз.Эмпирическое лечение азитромицином проводится исходя из предположения, что у пациента неосложненный уретрит, вызванный Chlamydia trachomatis . При наличии гнойного отделяемого лечите, как при гонорее (например, добавьте 250 мг цефтриаксона в / м стат).

Сексуальные контакты за последние два месяца также следует лечить и проверять. Это все еще необходимо, если тесты на хламидиоз и гонорею отрицательны, поскольку возможны ложноотрицательные результаты, а лечение партнерши снижает вероятность рецидива у пораженных мужчин. 9

* Обратитесь в местную лабораторию, мазок может не потребоваться в зависимости от метода анализа мочи.

Кампилобактериоз

В большинстве случаев кампилобактериоза лечение антибиотиками не требуется, поскольку диарея проходит только после симптоматического лечения. Антибиотики имеют ограниченное влияние на продолжительность и тяжесть инфекции, но могут удалить инфекцию из стула и, следовательно, уменьшить передачу инфекции другим людям.Лечение эритромицином 400 мг (дети 10 мг / кг) четыре раза в день в течение пяти дней показано людям с тяжелой или длительной инфекцией, беременным женщинам, приближающимся к родам, и может быть рассмотрено для работников, занимающихся обработкой пищевых продуктов, работниками по уходу за детьми и лицами, ухаживающими за пациенты с ослабленным иммунитетом.

Показания к применению макролидов второй линии

Эритромицин — альтернативный антибиотик для людей с аллергией на пенициллин в анамнезе при лечении среднего отита, фарингита и фурункулов (когда показано лечение этих состояний), целлюлита, мастита и сифилиса.

Азитромицин (1 г стат или 500 мг один раз в день в течение трех дней) можно использовать вместо ципрофлоксацина в качестве лечения второй линии при тяжелой диарее путешественников, когда требуются антибиотики. Азитромицин рекомендуется беременным женщинам (ципрофлоксацин противопоказан) или в регионах с резистентностью к хинолонам, например Юго-Восточная Азия. Азитромицин (10 мг / кг, один раз в день в течение трех дней) также рекомендуется для маленьких детей с диареей путешественников (ципрофлоксацин не рекомендуется детям), но жидкие препараты в Новой Зеландии недоступны.Эритромицин — альтернатива. N.B. Азитромицин не финансируется по этому показанию.

Азитромицин 1 г stat может использоваться вместо доксициклина для лечения воспалительных заболеваний органов малого таза (плюс цефтриаксон 250 мг, IM stat и метронидазол 400 мг два раза в день в течение двух недель), когда присутствует хламидиоз, особенно если комплаентность может быть нежелательной. проблема.

Побочные эффекты макролидов

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с макролидами, являются желудочно-кишечные, такие как дискомфорт в животе и спазмы, тошнота, рвота и диарея.Симптомы зависят от дозы и чаще встречаются у детей. 1 Эритромицин связан с более высокой частотой нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, чем другие макролиды, при этом от 5 до 30% пациентов сообщают о симптомах. 2 Эритромицин этилсукцинат имеет меньшую частоту побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с другими формами эритромицина. Более частый ежедневный прием может облегчить желудочно-кишечные эффекты.

При назначении азитромицина или кларитромицина требуется подтверждение

Для получения полной субсидии необходимо одобрение рецептов на азитромицин.Подтверждение требует, чтобы врач, выписавший рецепт, написал в рецепте «сертифицированное состояние», чтобы указать, что пациент соответствует критериям субсидии. Азитриомицин полностью субсидируется для людей с неосложненным уретритом или цервицитом, причиной которого является хламидийная инфекция или их половые контакты. Азитромицин также доступен через Заказ на поставку для практикующих врачей, который должен быть подтвержден.

Кларитромицин полностью субсидируется с одобрением для H.pylori . Подтверждение происходит автоматически, если в качестве «тройной терапии» одновременно назначаются кларитромицин, амоксициллин (или метронидазол) и ингибитор протонной помпы. Допускается не более 14 таблеток по рецепту. Критерии специальных полномочий также применяются к соответствующим практикующим врачам при назначении кларитромицина при микобактериальных инфекциях.

См. Подробную информацию в расписании приема лекарств www.pharmac.govt.nz

.

Макролиды, особенно эритромицин и кларитромицин, связаны с удлинением интервала QT, и их следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмий. 1,3 Риск удлинения интервала QT может также увеличиваться, когда макролиды принимаются с другими лекарствами, которые могут повлиять на сердечную функцию или снизить скорость выведения макролидов (см. «Взаимодействие с лекарствами»).

Макролидов следует избегать людям с тяжелой печеночной недостаточностью.

Другие редкие побочные эффекты включают гиперчувствительность (например, анафилаксию, фиксированные высыпания на лекарственные препараты, синдром Стивенса-Джонсона и интерстициальный нефрит), холестатический гепатит, панкреатит, инфекцию, ассоциированную с Clostridium difficile , дискразию крови (например, Clostridium difficile).грамм. тромбоцитопения крови), психические расстройства и ототоксичность. 1,2,3

Безопасность при беременности и кормлении грудью

Эритромицин — Категория А * ; безопасно в использовании, но рассмотрите альтернативу в первом триместре (неподтвержденные сообщения о связи с врожденными пороками сердца)

Рокситромицин — Категория В1; считается безопасным для использования

Азитромицин — Категория В1; считается безопасным для использования

Кларитромицин — Категория В3; неуверенная безопасность во время беременности, рассмотрите альтернативу

Эритромицин, рокситромицин и азитромицин безопасны для использования при грудном вскармливании, кларитромицин считается безопасным для использования при грудном вскармливании. 1

* Австралийская администрация терапевтических товаров Категории беременности

Лекарственные взаимодействия

Макролиды — сильнодействующие ингибиторы печеночного фермента цитохрома P450. Они также оказывают ингибирующее действие на белки-переносчики, а также влияют на желудочно-кишечную флору и опорожнение желудка. 1,2 Эти действия могут вызвать неблагоприятное взаимодействие с другими лекарствами.Эритромицин и кларитромицин чаще связаны с лекарственными взаимодействиями, чем другие макролиды. Пожилые люди и люди с почечной или печеночной недостаточностью чаще страдают от лекарств, взаимодействующих с макролидами. Если возможно, рекомендуется воздержаться от приема взаимодействующих лекарств или снизить дозу во время курса антибиотиков, наблюдая за признаками токсичности.

Блокаторы кальциевых каналов , принимаемые одновременно с эритромицином или кларитромицином, увеличивают краткосрочный риск гипотонии или шока у пожилых людей. 11 Верапамил может повышать концентрацию эритромицина, что приводит к увеличению риска удлинения интервала QT. 1 Другие лекарства, которые могут увеличить риск удлинения интервала QT, включают: амиодарон, метадон, литий, амитриптилин и циталопрам. 1

Полный список лекарств, увеличивающих удлинение интервала QT, см: www.azcert.org/index.cfm

N.B. это ссылка на США, поэтому может не включать все лекарства, доступные в Новой Зеландии

Варфарин и дабигатран могут иметь повышенные антикоагулянтные свойства при приеме с кларитромицином и эритромицином. 12 По возможности следует использовать альтернативный антибиотик. Возможно, потребуется временно отменить варфарин или уменьшить дозу, если нет альтернативы. Если одновременно принимают варфарин и макролиды, следует контролировать МНО. Информации о взаимодействии с дабигатраном мало, но пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков кровотечения. Этот эффект может быть более выраженным у пожилых людей или при снижении функции почек.

На метаболизм статина , в частности симвастатина и аторвастатина, могут влиять макролиды, ингибирующие ферменты CYP3A4.Это может привести к повышенному риску статин-индуцированного рабдомиолиза. Азитромицин меньше взаимодействует с ферментами CYP3A4, однако также были отдельные сообщения о рабдомиолизе у пациентов, принимающих азитромицин. 13 Пациентам можно посоветовать не принимать симвастатин или аторвастатин во время завершения курса антибиотика группы макролидов. Правастатин существенно не метаболизируется CYP3A4, поэтому на него с меньшей вероятностью влияет одновременное применение макролидов.

Дигоксин , как известно, взаимодействует с кларитромицином, что может привести к токсичности дигоксина. 14 Когда эти лекарства принимаются в комбинации, доза дигоксина должна быть уменьшена наполовину и пациент должен быть обследован на предмет симптомов токсичности. 15

Другие лекарства , которые могут значительно взаимодействовать с макролидами у пожилых людей или лиц со значительными сопутствующими заболеваниями, включают; бензодиазепины, карбамазепин, циметидин, клозапин, колхицин и теофиллин. 14

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ: Спасибо доктору Розмари Икрам , клиническому микробиологу, Крайстчерч, за экспертное руководство при разработке этой статьи.

Список литературы

  1. Австралийский справочник лекарств. Аделаида: Австралийский справочник по лекарственным средствам Pty Ltd, 2011 г.
  2. Sweetman S, редактор. Полный справочник лекарств. Лондон: Pharmaceutical Press, 2011.
  3. .
  4. Grayson M. Kucers ‘Использование антибиотиков. 6-е изд. Кредо; 2010. Доступно по адресу: www.medicinescomplete.com (по состоянию на май 2012 г.).
  5. Министерство здравоохранения.Справочник по иммунизации 2011 г. Веллингтон: Министерство здравоохранения.
  6. Наука об окружающей среде и исследования (ESR). Данные по устойчивости к противомикробным препаратам, полученные из больничных и общественных лабораторий, 2010 г. Доступно по адресу: www.surv.esr.cri.nz (дата обращения: май 2012 г.).
  7. Сводки клинических знаний (CKS). Кашель — острый с грудными признаками у детей. Внебольничная пневмония. 2007. Доступно по адресу: http://cks.library.nhs.uk (дата обращения: май 2012 г.).
  8. New Zealand Guidelines Group (NZGG).Лечение диспепсии и изжоги. NZGG, 2004 Доступно по адресу: www.nzgg.org.nz/search?search=Dyspepsia (по состоянию на май 2012 г.).
  9. Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства (NICE). Диспепсия. NICE, 2004. Доступно по адресу: www.nice.org.uk (по состоянию на май 2012 г.).
  10. Новозеландское общество сексуального здоровья, Inc. (NZSHS). Рекомендации по передовой практике. NZSHS, 2009. Доступно по адресу: www.nzshs.org.guidelines.html (по состоянию на май 2012 г.).
  11. Ison CA.Устойчивость к противомикробным препаратам при инфекциях, передаваемых половым путем в развитом мире: значение для рационального лечения. Curr Opin Infect Dis 2012; 25 (1): 73-8.
  12. Райт А.Дж., Гомес Т., Мамдани М.М. и др. Риск гипотонии при одновременном назначении антибиотиков группы макролидов и блокаторов кальциевых каналов. CMAJ 2011; 183 (3): 303-7.
  13. Британский национальный формуляр (BNF). BNF 62. Лондон: Издательская группа BMJ и Королевское фармацевтическое общество Великобритании, 2011.
  14. Strandell J, Bate A, Hägg S, Edwards IR. Рабдомиолиз в результате приема азитромицина и статинов: неизвестное взаимодействие. Br J Clin Pharmacol 2009; 68 (3): 427-34.
  15. Westphal JF. Вызванные макролидами клинически значимые лекарственные взаимодействия с цитохромом P-450A (CYP) 3A4: обновленная информация о кларитромицине, азитромицине и диритромицине. Br J Clin Pharmacol 2000. 50 (4): 285-95.
  16. Ли CYW, Маркотт Ф., Жиральдо Г. и др.Токсичность дигоксина, вызванная применением кларитромицина: описание случая и краткий обзор литературы. Can J Cardiol 2011; 27 (6): 870.e15-16.

Macrolides — GlobalRPH

Кетолидный антибиотик.
ПОКАЗАНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
Таблетки КЕТЕК показаны для лечения внебольничной пневмонии (от легкой до средней степени тяжести), вызванной Streptococcus pneumoniae (включая изоляты с множественной лекарственной устойчивостью [MDRSP 3 ]), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae или Mycoplasma pneumoniae, для пациентов в возрасте 18 лет и старше.

Чтобы уменьшить развитие лекарственно-устойчивых бактерий и поддерживать эффективность КЕТЕК и других антибактериальных препаратов, КЕТЕК следует использовать только для лечения инфекций, которые, как доказано или сильно подозреваются, вызваны чувствительными бактериями. Когда доступна информация о культуре и чувствительности, их следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. В отсутствие таких данных местная эпидемиология и особенности восприимчивости могут способствовать эмпирическому выбору терапии.

3. MDRSP, Streptococcus pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью, включает изоляты, известные как PRSP (устойчивые к пенициллину Streptococcus pneumoniae), и изоляты, устойчивые к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин, цефалоспорины 2-го поколения, например, цефуроксим, макролиды, тетрациклины. и триметоприм / сульфаметоксазол.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
КЕТЭК противопоказан пациентам с миастенией. Сообщалось об обострениях миастении у пациентов, которые иногда возникали в течение нескольких часов после приема первой дозы телитромицина.Сообщения включали смертельную и опасную для жизни острую дыхательную недостаточность с быстрым началом и прогрессированием.

КЕТЕК противопоказан пациентам с гепатитом и / или желтухой в анамнезе, связанным с использованием таблеток КЕТЕК или любого антибиотика из группы макролидов.

КЕТЕК противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к телитромицину и / или любым компонентам таблеток КЕТЕК или любому антибиотику группы макролидов в анамнезе.

Одновременное применение КЕТЕКа с цизапридом или пимозидом противопоказано.

Одновременный прием КЕТЕКа и колхицина противопоказан пациентам с почечной или печеночной недостаточностью.

ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ
Дозировка (Взрослые):
Доза таблеток КЕТЕК составляет 800 мг (2 таблетки по 400 мг), принимаемых перорально один раз каждые 24 часа в течение 7-10 дней. Таблетки КЕТЕК можно принимать во время еды или без нее.

КЕТЭК можно вводить без корректировки дозы при наличии печеночной недостаточности.

Дозирование почек :
При тяжелой почечной недостаточности (CLCR <30 мл / мин), включая пациентов, нуждающихся в диализе, дозу следует снизить до 600 мг КЕТЕК один раз в сутки. Пациентам, находящимся на гемодиализе, КЕТЭК следует назначать после сеанса диализа в дни диализа.

При тяжелой почечной недостаточности (CLCR <30 мл / мин) и сопутствующей печеночной недостаточности дозу КЕТЕК следует снизить до 400 мг один раз в сутки.

Гемодиализ
: Введите дозу после диализа.

В комплекте : 300 мг, 400 мг таб.

Макролиды — обзор | ScienceDirect Topics

1.2 Соединения типа мисакинолида

Мисакинолид A первоначально был идентифицирован как мономерный 20-членный макролид в Theonella sp. (Sakai, Higa, & Kashman, 1986), который затем был пересмотрен как симметричный циклический 40-членный димер (Kato et al., 1987). Он структурно родственен 44-членному свинхолиду А (Carmely & Kashman, 1985; Doi, Ishida, Kobayashi, & Kitagawa, 1991; Kitagawa et al., 1990) и хургадолид А (Youssef & Mooberry, 2006). Хотя эти три соединения типа мизакинолида являются мощными ингибиторами полимеризации актина (Carmely & Kashman, 1985; Kitagawa et al., 1990; Youssef & Mooberry, 2006), они демонстрируют разные механизмы действия. Мисакинолид покрывает растущий зазубренный конец филаментов, тогда как свинхолид А рассекает актиновые филаменты (Bubb et al., 1995; Bubb & Spector, 1998; Terry et al., 1997). Hurghadolide A был в 10 раз более эффективным, чем swinholide A, в разрушении микрофиламентов (Youssef & Mooberry, 2006).Соединения мисакинолидного типа структурно сходны с некоторыми макролидами других организмов (Ueoka et al., 2015), такими как люминаолид из кораллиновых водорослей Hydrolithon reinboldii (Kitamura, Schupp, Nakano, & Uemura, 2009), толитоксин из наземная цианобактерия Scytonema (Carmeli, Moore, & Patterson, 1990; Ishibashi, Moore, Patterson, Xu, & Clardy, 1986) и лобофоролид из морских водорослей Lobophora variegata (Kubanek et al., 2003) (рис.2). Эти макролиды имеют общие скелеты ядра (обозначены красным цветом) с различными протяженными частями (обозначены синим и зеленым цветами), общие между членами разных семейств (Helfrich & Piel, 2016) (рис. 2). Наличие этих структурно родственных макролидов в других организмах предполагает, что соединения типа мизакинолида продуцируются ассоциированными бактериальными симбионтами. Эта гипотеза симбиоза была экспериментально подтверждена Фолкнером и его сотрудниками, которые показали клеточную локализацию свинхолида А в смешанной одноклеточной бактериальной фракции Palauan T.swinhoei , а противогрибковый теопалаумид — в основном в нитчатых бактериях (Bewley, Holland, & Faulkner, 1996). Дальнейшее отдельное исследование, проведенное Гервиком и соавторами, показало способность свободноживущих цианобактерий, собранных из двух разных мест, продуцировать свинхолид A (Andrianasolo et al., 2005). Совсем недавно Сивонен и его коллеги идентифицировали свинхолид А у наземной цианобактерии Nostoc sp. UHCC 0450 (Humisto et al., 2017).

Рис. 2. Соединения типа мисакинолида и близкие по структуре макролиды, полученные из различных источников. регионов одинакового цвета имеют общие структурные особенности (Ueoka et al., 2015).

Было показано, что с точки зрения биологической активности соединения мисакинолидного типа и структурно родственные макролиды, за исключением люминаолида, воздействуют на актин со сходными характеристиками связывания. Каркас циклического ядра связывается с поверхностью сайта связывания актина, в то время как расширенная область «хвоста» включается в узкую щель, что приводит к секвестрации глобулярного актина (G-актина), разделению нитчатого актина (F-актин) и закрытию концов нитей (Allingham, Klenchin, & Rayment, 2006; Allingham, Zampella, D’Auria, & Rayment, 2005).Благодаря интересному механизму действия эти нацеленные на актин макролиды использовались не только для изучения организации, динамики и функции актинового цитоскелета (Braet, De Zanger, Jans, Spector, & Wisse, 1996; Bubb, Spector, Beyer , & Fosen, 2000; Rothkegel et al., 1996), но также потенциально могут быть разработаны для лечения рака и других заболеваний человека (Senderowicz et al., 1995; Stingl, Andersen, & Emerman, 1992).

Совсем недавно Пиль и его коллеги клонировали кластер генов, кодирующих биосинтез мизакинолида из метагенома японского T.swinhoei , содержащий мисакинолид А (Ueoka et al., 2015). Интересно, что этот путь биосинтеза мизакинолида содержит дополнительный компонент (Ueoka et al., 2015), который идеально соответствует структурам свинхолида A и хургадолида A (Carmely & Kashman, 1985; Doi et al., 1991; Kitagawa et al. , 1990; Youssef & Mooberry, 2006). Сравнительное исследование путей биосинтеза соединений типа мизакинолида и других структурно родственных макролидов (сцитофициноподобных соединений и люминаолида) показало, что аналогичные пути эволюционировали от их предковых путей в процессе рекомбинации через потерю обмена модульными компонентами (Ueoka et al., 2015). Стратегии нацеливания на биосинтетический путь сложного поликетида, примером которого является мизакинолид А, с последующим его функциональным исследованием обсуждаются в следующих разделах.

Границы | Влияние субтерапевтического и терапевтического введения макролидов на устойчивость к противомикробным препаратам Mannheimia haemolytica и энтерококков, выделенных из мясного крупного рогатого скота

Введение

Респираторное заболевание крупного рогатого скота (BRD), широко известное как судоходная лихорадка, продолжает оставаться одной из наиболее экономически значимых проблем для здоровья крупного рогатого скота на откормочных площадках.Патогенез BRD является многофакторным, на него влияют стресс, иммунный статус, а также вирусные / бактериальные взаимодействия в дыхательных путях. Независимо от того, что вызывает заболевание, Mannheimia haemolytica считается преобладающим бактериальным патогеном, связанным с BRD (Confer, 2009).

Для уменьшения или лечения BRD антибиотики обычно вводят скоту по прибытии на откормочные площадки в Северной Америке. Использование антимикробной терапии для контроля BRD увеличивается на загонах с высокой плотностью откорма, где условия благоприятны для интродукции и передачи инфекционных микробов.Макролиды, тилмикозин и тулатромицин часто вводят подкожно крупному рогатому скоту, относящемуся к группе повышенного риска, профилактически, метафилактически или терапевтически страдающему от болезни скоту. В Северной Америке макролид тилозинфосфат также входит в рацион мясного скота в качестве стимулятора роста и предотвращения абсцессов печени, практика, запрещенная в Европе. После ионофоров и тетрациклина макролиды являются наиболее часто используемыми противомикробными средствами в животноводстве в Канаде (CIPARS, 2013).В Соединенных Штатах обследование 84% откормочных площадок США показало, что около 42% крупного рогатого скота получали тилозин с кормом в течение 138–145 дней, тогда как более двух третей крупного рогатого скота получали макролиды путем инъекций (USDA, 1999).

Макролиды, принадлежащие к суперсемейству противомикробных препаратов MLS B (макролид – линкозамид – стрептограмин B), классифицированы ВОЗ и Министерством здравоохранения Канады как противомикробные препараты категории II (http://hc-sc.gc.ca/dhp-mps/vet /antimicrob/amr_ram_hum-med-rev-eng.php), подчеркивая их важность в лечении инфекций у людей.Согласно обзору Gow (2005), как доля от общих DDD (определенной суточной дозы) для людей, после пенициллинов (27%) макролиды (20%) составляют второй по распространенности класс системных антибактериальных средств, отпускаемых розничными аптеками в Канаде, за которым следует тетрациклинами (14%), фторхинолонами (12%), цефалоспоринами первого и второго поколения (10%).

Хотя тилмикозин, тулатромицин и тилозин используются исключительно в пищевых животных, они принадлежат к той же категории II MLS B суперсемейства, что и эритромицин, который используется как для людей, так и для пищевых продуктов и домашних животных.Несмотря на небольшие структурные различия, эти препараты проходят перекрестный отбор по устойчивости ко всем препаратам этого суперсемейства, включая несколько препаратов, используемых для лечения инфекций у людей, таких как эритромицин и его производные, азитромицин и кларитромицин (Roberts, 2008; Desmolaize et al., 2011). Следовательно, использование макролидов в животноводстве может повлиять на эффективность этих антибиотиков в борьбе с инфекциями у людей путем отбора на устойчивость. Устойчивость к макролидам может быть обусловлена ​​дискретными точечными мутациями нуклеотида A2058 и его соседей в 23S рРНК, изменяя основную точку привязки этих антибиотиков (Schlünzen et al., 2001) или метилированием A2058 в положении N6, что катализируется семейством метилтрансфераз Erm (Skinner et al., 1983). Также было показано, что системы оттока лекарств приводят к устойчивости к макролидам (Roberts et al., 1999).

Энтерококки являются обычными представителями нормальной кишечной флоры как домашнего скота, так и людей (Yost et al., 2011), но они также могут быть важными патогенами человека, поскольку Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium часто вызывают внутрибольничные инфекции.Устойчивые к макролидам энтерококки были изолированы от крупного рогатого скота и, в зависимости от вида, потенциально могут колонизировать кишечник человека, если попадут в пищевую цепь (Giraffa, 2002; Jensen et al., 2002).

В настоящем исследовании изучалась и сравнивалась реакция респираторных и пищеварительных бактерий у крупного рогатого скота на откорме на отсутствие лечения антибиотиками или лечения антибиотиками-макролидами на субтерапевтических (кормление) или терапевтических (путем инъекций) уровнях. Наша конкретная цель состояла в том, чтобы оценить влияние введения макролидов мясному скоту либо системно путем однократной подкожной инъекции (тилмикозин и тулатромицин), либо непрерывно с кормом (тилозинфосфат), на распространенность и профили устойчивости к противомикробным препаратам фекалий Enterococcus spp. .и M. haemolytica из носоглотки.

Материалы и методы

Экспериментальный дизайн

Исследование проводилось в индивидуальном коровнике в Исследовательском центре Летбриджа (Летбридж, Альберта, Канада) с использованием бычков говядины в возрасте 40–11 месяцев (394 ± 37 кг). Все бычки произошли с одного ранчо и не получали антибиотики в течение своей жизни до прибытия в Исследовательский центр Летбриджа. Бычков содержали в индивидуальных загонах с 10 повторными животными для каждой из четырех обработок (1) контроль, без антибиотиков; (2) однократная подкожная инъекция тилмикозина (Micotil ® Elanco Animal Health) в дозе 10 мг / кг массы тела (МТ) в день 1; (3) тулатромицин (Draxxin ® Pfizer Animal Health, www.pfizer.ca) однократная подкожная инъекция 2,5 мг / кг МТ в день 1; (4) тилозинфосфат (Tylan ® , Elanco Animal Health, www.elanco.ca) в количестве 11 частей на миллион в корме в течение всего 28-дневного экспериментального периода (рис. 1). Соседние загоны в пределах одной и той же экспериментальной группы имели общую поилку, а крупный рогатый скот в каждой из обработок содержался в отдельных, но в остальном идентичных крыльях стойла. На протяжении всего исследования уход за бычками соответствовал руководящим принципам, установленным Канадским советом по уходу за животными (http: // www.ccac.ca/).

Рисунок 1. Схема эксперимента. Сразу после первого взятия пробы в день 0 (d0) животным вводили соответствующее лечение, и, следовательно, этот же день также называют днем ​​1, что означает начало экспериментального периода. До начала эксперимента крупный рогатый скот не подвергался прямому воздействию антибиотиков.

Диета и кормление

Бычков содержали в индивидуальных загонах и кормили типичной кормовой диетой, состоящей из 70% силоса ячменя, 25% зерна ячменя и 5% добавок (Addah et al., 2011) по сухому веществу (СВ) за весь экспериментальный период (рисунок 1). Бычков кормили один раз в день таким образом, чтобы гарантировать, что весь выданный корм будет израсходован. Чтобы избежать перекрестного заражения корма, тилозин смешивали с 5 кг добавки и вручную распределяли по поверхности корма в каждом из соответствующих загонов во время утреннего кормления. Всем рогатому скоту давали корм в одно и то же время каждый день, без остатка корма в койке до следующего кормления. Крупный рогатый скот, назначенный для контрольного лечения, не имел доступа к лечебному корму на протяжении всего эксперимента и не получал никаких инъекций антибиотиков.

Отбор и обработка проб

Образцы ректальных фекалий и мазков из носоглотки были взяты у всех 40 животных по прибытии (день 0) в учреждение, а затем еженедельно в течение 4 недель и обработаны следующим образом:

Образцы фекалий
Было взято

пробы фекалий из прямой кишки, которые использовали для последующего определения устойчивости к противомикробным препаратам и общего количества энтерококковых бактерий. Для выделения видов Enterococcus образцы фекалий (1 г) разводили 1: 5 в фосфатно-солевом буфере, из которых производили серийные разведения до 10 -5 и по 100 мкл каждого разведения наносили на чашки в двух экземплярах. на чашки с агаром с желчью-эскулин-азидом (BEA).Разведения 10 -1 и 10 -2 также наносили на агар BEA, содержащий эритромицин в концентрации 8 мкг / мл среды (BEA + Ery), для выделения устойчивых к макролидам энтерококков. Планшеты инкубировали при 37 ° C в течение 24 ч и подсчитывали колонии из чашек BEA и BEA + Ery. От трех до пяти предполагаемых колоний Enterococcus на образец каждого типа среды выделяли и очищали штрихами на чашках BEA или BEA + Ery соответственно. Очищенные изоляты хранили в глицериновом сырье при -80 ° C до дальнейшего исследования.

Образцы мазков из носоглотки

образцов носоглоточного мазка было собрано с использованием имеющегося в продаже глубокого культурального мазка с двойной защитой (Jorgensen Laboratories, Inc., Лавленд, Колорадо, США) у всех 40 бычков по прибытии в птичник до введения антибиотиков, а затем еженедельно. затем в течение 4 недель после лечения антибиотиками. Образцы мазков транспортировали в лабораторию на льду и сразу же суспендировали в 0,7 мл бульона Brain Heart Infusion (BHI).Аликвоты (100 мкл) культивировали при 37 ° C в течение 16 ч на чашках с ВАС-агаром (чашки с триптическим соевым агаром, содержащим 5% овечьей крови и 15 мкг / мл бацитрацина; Dalynn Biologicals, Inc., Калгари, AB, Канада) с и без добавления эритромицина (Ery) 8 мкг / мл при 37 ° C в течение 16 часов. Колонии (1–5), указывающие на Mannheimia , были отобраны и протестированы на каталазную и оксидазную активность, как описано ранее (Klima et al., 2011). Изоляты, которые имели типичную морфологию колонии M. haemolytica и были положительными как на каталазу, так и на оксидазу, были впоследствии подтверждены с помощью анализа мультиплексной ПЦР (Alexander et al., 2008). Подтвержденные изолятов M. haemolytica хранили при -80 ° C в бульоне BHI, содержащем 20% глицерина, для дальнейшей характеристики. Были идентифицированы колонии, которые не демонстрировали морфологию, указывающую на Mannheimia на чашках с ВАС или ВАС + с агаром Эри, и 1-2 колонии, представляющие каждый морфотип, были отобраны и сохранены при -80 ° C в бульоне BHI, содержащем 20% глицерина, до дальнейшего исследования. Бацитрацин в среде ВАС подавлял рост большинства грамположительных бактерий, тем самым повышая вероятность выделения M.haemolytica . Хотя устойчивые к бацитрацину грамположительные бактерии были совместно изолированы с Mannheimia , эти изоляты впоследствии были идентифицированы с использованием профилирования 16S рРНК, как описано ниже.

Характеристика

Mannheimia haemolytica и совместно изолированных носоглоточных бактерий

Подтвержденные изолятов M. haemolytica были серотипированы, как описано ранее (Klima et al., 2011), с антисывороткой, полученной на кроликах против убитых формалином целых клеток M.haemolytica эталонные штаммы UGCC G1 (серотип 1), UGCC G2 (серотип 2), ATCC 29697 (серотип 6), ATCC 29698 (серотип 7) и ATCC 29700 (серотип 9). Изоляты подвергали профилированию гель-электрофореза в импульсном поле (PFGE) с использованием рестрикционного фермента Sal I, как описано ранее (Klima et al., 2011). Гены 16S рРНК были амплифицированы с помощью ПЦР из бактерий, совместно выделенных с M. haemolytica , с использованием универсальных бактериальных праймеров для гена 16S рРНК 27F (5′-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG-3 ‘) и 1492R (5′-GGTTACCTTGTTACGACTT-3’) и подвергнутых воздействию секвенирование (Eurofins MWG Operon, Хантсвилл, Алабама, США) с использованием одного (27F) или обоих (27F и 1492R) праймеров.

Антибиотики

Тесты на чувствительность диска были проведены для Mannheimia в соответствии с документами M31-A3 и M45-A Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI, 2008a, b). Испытанные противомикробные препараты, поставщики и примененные контрольные точки устойчивости перечислены в таблице 1. В качестве контрольных штаммов Escherichia coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Streptococcus pneumoniae были использованы ATCC 49619 и M. haemolytica. контролирует.Вкратце, культуры, выращенные на агаре Мюллера – Хинтона с добавлением 5% дефибринированной овечьей крови (MHB; 16–18 ч при 37 ° C), суспендировали в бульоне Мюллера – Хинтона до значения поглощения от 0,125 до 0,145 при 625 нм. С помощью стерильных тампонов приготовленный посевной материал наносили на MHB с последующим нанесением дисков, содержащих антибиотик, на поверхность чашки. Планшеты инкубировали при 37 ° C в окружающем воздухе, за исключением S. pneumoniae ATCC 49619 , который требовал культивирования в атмосфере 5% CO 2 в течение 24 часов.Полученные зоны ингибирования считывали с помощью системы визуализации BioMic V3 (Giles Scientific, Inc., Санта-Барбара, Калифорния, США).

Таблица 1. Противомикробные агенты, поставщики, содержимое диска и критерии интерпретации, используемые для тестирования чувствительности диска .

Характеристика энтерококков

Было подтверждено, что энтерококки, выделенные из образцов фекалий, принадлежат к Enterococcus spp. с помощью ПЦР с использованием праймеров Ent-ES-211-233-F (5′-GHACAGAAGTRAAATAYGAAGG-3 ‘) и Ent-EL-74-95-R (5′-GGNCCTAABGTHACTTTNACTG-3’) и 130 отобранных изолятов, представляющих как чувствительные к эритромицину, так и категории устойчивости были дополнительно проанализированы для идентификации видов с помощью пиросеквенирования, как описано Zaheer et al.(2012). Тридцать шесть выбранных изолятов были подвергнуты профилированию PFGE с использованием рестрикционного фермента Sma I с использованием адаптации процедуры Turabelidze et al. (2000). Вкратце, бактерии из культур агара для инфузии мозга и сердца в течение ночи (BHI-агар) собирали с использованием стерильных тампонов и суспендировали в буфере для клеточной суспензии [100 мМ Трис-HCl (pH 8,0) и 100 мМ EDTA] до оптической плотности (OD). ) 1,2–1,3 при 610 нм (длина пути 1 см). Аликвоты (по 1 мл) суспензий центрифугировали (10000 × g) в течение 2 мин.в микроцентрифуге и из пробирки удалили 2/3 супернатанта. Осадок бактерий ресуспендировали в оставшемся супернатанте, концентрируя клеточную суспензию до OD 610 3,6–4,0 (примерно 2,5 × 10 9 КОЕ / мл). Аликвоту (100 мкл) клеточной суспензии добавляли к равному объему буфера для лизиса (50 мМ Трис-HCl (pH 8), 50 мМ ЭДТА, 625 Ед / мл мутанолизина, 2,5 мг / мл лизоцима, 1,5 мг / мл протеиназы. K, 20 мкг / мл РНКазы), осторожно перемешивают и инкубируют при 37 ° C в течение 10 мин.Добавляли равный объем 1,2% расплавленной агарозы SeaKem Gold (FMC BioProducts, Rockland, Maine), содержащей 1% додецилсульфата натрия, смеси выливали в двух экземплярах в многоразовые пробковые формы размером 2 см на 1 см на 1,5 мм (Bio -Rad Laboratories, Геркулес, Калифорния) и дали затвердеть при комнатной температуре в течение 10 мин. Двойные пробки добавляли в пробирку, содержащую 1,8 мл раствора протеолиза [0,44 M EDTA (pH 8,0), 1% саркозил, 400 мкг / мл протеиназы K], и инкубировали при постоянном перемешивании при 300 об / мин в течение 2 часов при 55 ° C. .Заглушки промывали 3 раза по 10 мин каждый в H 2 O (1,8 мл), затем 3 раза по 10 мин в ТЕ (1,8 мл) в термомиксере, установленном на 50 ° C и 300 об / мин. Одну пробку разрезали на три равных среза в поперечном направлении, а два среза геля предварительно инкубировали в 200 мкл 1Х буфера рестрикционного фермента в течение 15 мин при 30 ° C. ДНК во вставках ограничивали 50 единицами Sma I в 200 мкл реакционной смеси в течение 3 ч при 25 ° C. В качестве стандарта сравнения Xba I, расщепленные Salmonella серотипа, пробки Braenderup (H9812) получали, как описано ранее (Klima et al., 2011).

Расщепленные пробки заключали в 1% низкоплавкую агарозу SeaKem Gold (Lonza Canada, Inc., Shawinigan, QC), которую растворяли в 0,5 × TBE (45 мМ Трис, 45 мМ борная кислота, 1 мМ EDTA, pH 8,0. ). Перед включением в гель расщепленные пробки инкубировали с 200 мкл 0,5 × TBE при комнатной температуре в течение 20 мин. Расщепленную ДНК разделяли PFGE с использованием устройства CHEF DRII (Bio-Rad Laboratories Ltd., Миссиссауга, Онтарио, Канада) при 12 ° C. Напряжение поддерживалось на уровне 6 В / см в течение всего 21 ч при времени переключения 4–40 с для начальных 12.5 ч, затем время переключения 1,5–6 в течение 8,5 ч. Гели запускали в буфере 0,5 × TBE, содержащем 0,45 мМ тиомочевины. После электрофореза гели окрашивали бромидом этидия (1 мкг / мл) в дистиллированной воде в течение 20 минут с последующими тремя 20-минутными промываниями дистиллированной водой. Гели фотографировали с помощью системы документации гелей AlphaImager (Alpha Innotech Corp., Сент-Леандро, Калифорния). Фрагментный анализ выполняли с помощью программного обеспечения BioNumerics V5.1 (Applied Maths Inc., Остин, Техас).

Идентификация детерминант устойчивости к макролидам

Устойчивые к эритромицину изоляты оценивали на наличие обычно встречающихся детерминант устойчивости к макролидам erm (A), erm (B), erm (C), erm (F), erm (T ), erm (X), mef (A) (http: // faculty.Washington.edu/marynr/) с помощью ПЦР-анализа. Для создания ПЦР-матрицы единственную бактериальную колонию суспендировали в 50 мкл ТЕ (10 мМ Tris.HCl pH 8,0, 1 мМ EDTA pH 8,0) и инкубировали при 95 ° C в течение 5 минут с последующим центрифугированием при 10000 × g в течение 5 минут. . Супернатант (2 мкл) использовали в качестве матрицы в реакционной смеси для ПЦР объемом 20 мкл с использованием праймеров для ПЦР и условий реакции, как описано в другом месте (Chen et al., 2007; Szczepanowski et al., 2009). Коммерчески доступный набор HotStarTaq Plus Master Mix (Qiagen Canada, Inc., Mississauga, ON, Canada) использовали в соответствии с инструкциями производителя. Плазмиды, содержащие соответствующие фрагменты генов, ранее клонированные в нашей лаборатории, использовали в качестве положительных контролей. Отобранные фрагменты ПЦР, амплифицированные из устойчивых к эритромицину изолятов, полученных в результате настоящего исследования, были проверены секвенированием ДНК.

Статистический анализ

Данные были проанализированы с использованием коммерчески доступного программного обеспечения для статистического анализа (SAS System для Windows, выпуск 9.1.3, SAS Institute, Кэри, Северная Каролина).Распространенность M. haemolytica и устойчивость к эритромицину в энтерококках анализировали с использованием логистической методологии в рамках процедуры GLIMMIX SAS, при этом лечение в модели и день отбора проб рассматривались как повторная мера. Скорректированные на модели средние (LS означает обратное преобразование в исходную шкалу) и стандартные ошибки были представлены и использованы для оценки эффективности лечения антибиотиками для контроля M. haemolytica . Для всех тестов уровень значимости был установлен на уровне P <0.05.

Заявление об этике

Эксперименты с бычками были проведены в соответствии с рекомендациями Канадского совета по уходу за животными (CCAC). Исследования были одобрены институциональным комитетом по уходу за животными (ACC), Исследовательским центром Lethbridge, Agriculture and Agri-Food Canada, в соответствии с протоколом № 1111. Антибиотики вводились или подавались на уровнях, утвержденных Канадским бюро ветеринарных препаратов и рекомендованных производителем. и используется в соответствии с отраслевыми стандартами.

Результаты

Mannheimia haemolytica Характеристика

Всего за время исследования было получено 274 подозреваемых изолятов M. haemolytica , из которых 260 были подтверждены методом мультиплексной ПЦР (Alexander et al., 2008). Изоляты были получены от 29 из 40 бычков, использованных в эксперименте. Все подтвержденные изолятов M. haemolytica были серотипированы, и 160 (1–3 изолята на Mannheimia положительных животных на один случай отбора пробы) были протестированы на чувствительность к антимикробным препаратам с использованием диско-диффузионного анализа, а 65 (по одному изоляту, принадлежащему к каждому из М.haemolytica положительных животных для каждого случая отбора образцов) подвергали PFGE.

Серотипирование показало, что 89% (232/260) изолятов M. haemolytica , происходящих от 93% (27/29) положительных животных, относятся к серотипу 1, тогда как 8,4% (22/260) изолятов все из которых произошли от одного бычка, были серотипом 2. Два процента (5/260) изолятов были идентифицированы как серотип 6, все из которых были получены от одного бычка на 28-й день после обработки.Два основных кластера были идентифицированы с помощью анализа PFGE, кластер A состоял в основном из изолятов серотипа 1 только с одним изолятом серотипа 6, тогда как кластер B состоял из изолятов серотипа 2 (рисунок 2). Два подкластера, A1 и A2, наблюдались в кластере A; A1, состоящий исключительно из изолятов серотипа 1, и A2, состоящий из смеси серотипов 1 и 6 (рисунок 2).

Рисунок 2. Дендрограмма профилей PFGE Sal I из репрезентативных изолятов M. haemolytica , собираемых еженедельно. В качестве примера образец ID 151-3-1 представляет изолят № 1 из 3-го события отбора образцов (14-й день после обработки) от животного № 151. (Контроль: идентификаторы животных 151–160; тилмикозин: идентификаторы животных 161–170; тулатромицин: идентификаторы животных 171–180; тилозин: идентификаторы животных 181–190).

Распространенность M. haemolytica существенно снизилась у бычков, которым вводили тилмикозин или тулатромицин, по сравнению с уровнями до лечения (рис. 3A). По сравнению с контролем количество бычков, укрывающих M.haemolytica было снижено ( P <0,05) при системном лечении тилмикозином или тулатромицином в течение периода отбора проб после лечения (дни 7–28). По сравнению с тилозином в корме, тилмикозин и тулатромицин также привели к снижению ( P <0,05) количества крупного рогатого скота с положительным результатом на M. haemolytica (64 и 42%, соответственно) (Рисунок 3B). В диско-диффузионных анализах изоляты M. haemolytica , культивированные без эритромицина при первичном выделении, были чувствительны к амоксициллину / клавулановой кислоте, ампициллину, цефтиофуру, данофлоксацину, эритромицину, флорфениколу, гентамицину, окситетрациклину и тритромициклину, триметромициклину, спектинметозициклину, спектинметоциклину. .

Рисунок 3. (A) Процент животных, положительных по M. haemolytica для каждого из пяти событий отбора проб в течение 28-дневного периода исследования. (B) Средний процент распространенности M. haemolytica у животных за весь период исследования. Значения с разными надстрочными индексами различаются ( P <0,05).

Характеристика бактерий, совместно выделенных с

M. haemolytica

Бактериальные колонии, отличные от Mannheimia , происходящие из образцов носоглотки, культивированных на чашках с агаром ВАС или ВАС + Эри, были разделены на 11 морфологических групп (Таблица 2).Последовательности гена 16S рРНК из 165 отобранных изолятов с 5-15 изолятами, представляющими каждую морфологическую группу, были впоследствии проанализированы для идентификации рода / вида посредством выравнивания с использованием «seqmatch» (http://rdp.cme.msu.edu/index.jsp) или ВЗРЫВ (http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/). Было обнаружено, что морфотипы очень согласуются с идентификацией бактерий на основе последовательности 16S рДНК и поэтому были использованы для определения идентичности собранных изолятов. Один представитель каждого морфотипа на каждый случай выборки использовался для определения распространенности бактерий.Наряду с M. haemolytica (13%), другие бактерии, обнаруженные в изобилии, включали Pasteurella multocida (25%), Staphylococcus spp. (25%), Acinetobacter spp. (9%), E. coli / группа Shigella (8%) и Bacillus licheniformis (7%) (Рисунок 4). Среди Staphylococcus spp., S. epidermidis , S. pasteuri и S. cohnii были многочисленны и в совокупности составляли 20% изолированных видов носоглоточных бактерий, из которых S.sciuri изредка выделяется. Эти виды Staphylococcus имели неразличимую морфологию колоний и, таким образом, вместе составляли одну морфологическую группу (Таблица 2). Staphylococcus chromogenes был помещен в отдельную морфологическую группу из-за его ярко выраженного желтого цвета, и он составлял 5% изолированных видов носоглоточных бактерий. Другие виды, такие как стрептококки, Macrococcus casseolyticus и Bacillus spp. в том числе B.clausii и B. pumilus были менее многочисленными (рис. 4). Однако в совокупности и независимо от морфотипов Bacillus spp. составляли ~ 14% изолированных бактерий.

Таблица 2. Бактерии, совместно выделенные с M. haemolytica .

Рис. 4. Относительная численность видов бактерий, устойчивых к бацитрацину, выделенных из носоглотки в течение 28-дневного периода отбора проб. Для определения распространенности видов бактерий использовали одного представителя каждой морфологии на одно животное на каждый случай отбора проб ( n = 466).

Устойчивость к эритромицину была обнаружена у всех изолированных видов бактерий, за исключением M. haemolytica , P. multocida и других, реже выделяемых бактерий (Таблица 2). Из семи генов устойчивости к макролидам, протестированных с помощью ПЦР, erm (C) преимущественно был обнаружен у Staphylococcus spp. (Таблица 2). Что касается других устойчивых к эритромицину изолятов, детерминанты устойчивости, соответствующие какой-либо из семи пар праймеров ПЦР, не амплифицировались и поэтому были сочтены «не обнаруженными».

Оценка энтерококков до и после лечения макролидами

энтерококков выделяли от всех 40 животных (контрольная и экспериментальная группы) по прибытии (день 0), а затем еженедельно в течение 4 недель (дни 7, 14, 21 и 28). Колонии энтерококков, полученные на чашках BEA и BEA + Ery, подсчитывали и рассчитывали долю устойчивых к эритромицину колоний для каждого образца (фиг. 5). По сравнению с контрольной группой, группы лечения антибиотиками были в 76 раз более вероятными ( P <0.02) иметь устойчивые к эритромицину энтерококки в течение периода исследования (7–28 дни). Аналогичным образом, для всех групп лечения образцы после лечения за весь период исследования имели в 66 раз больше шансов иметь энтерококки, устойчивые к эритромицину ( P <0,001), по сравнению с образцами до лечения (день 0). Не наблюдалось значительных различий в частоте возникновения резистентности к эритромицину между инъекционными (тилмикозин и тулатромицин) и кормящими (тилозин) макролидами.

Рисунок 5.Доля изолятов фекальных энтерококков, устойчивых к эритромицину, для каждого из пяти мероприятий по отбору образцов в течение 28-дневного периода исследования, при этом образцы для 0-го дня собирались до лечения антибиотиками. Начиная с 7-го дня, у контрольных изолятов обнаруживалась меньшая резистентность ( P <0,05), чем у групп, получавших антибиотики, в то время как резистентность, отмеченная у инъекционных макролидов (тилимикозин и тулатормицин), не отличалась от тилозина крупного рогатого скота.

Спецификация 130 изолятов энтерококков, собранных на 0, 7 или 28 день, показала, что все они были Enterococcus hirae , за исключением двух, которыми были Enterococcus casseliflavus .Для идентификации детерминант устойчивости к эритромицину использовали пятьдесят отобранных изолятов энтерококков, устойчивых к эритромицину, начиная с 0-го и 7-го суток. Из семи генов устойчивости к макролидам, исследованных с помощью ПЦР, только ген erm (B) был идентифицирован в изолятах энтерококков.

Репрезентативные 36 энтерококков, устойчивых к эритромицину, от 12 выбранных животных из трех выборок (день 0, 7 и 28) были подвергнуты PFGE и дали три тесно связанных кластера (сходство> 85%) (Рисунок 6).У восьми из двенадцати животных профили PFGE из трех выборок имели сходство> 90%, что указывает на то, что устойчивые к эритромицину энтерококки, вероятно, состояли из постоянной клональной популяции.

Рисунок 6. Дендрограмма профилей PFGE Sma I из репрезентативных эритромицин-устойчивых энтерококков с 0, 7 и 28 дня. В качестве примера образец ID 153-ERY-5-1 представляет изолят № 1, собранный из BEA + ERY планшеты на пятом этапе отбора проб (день 28) от животного № 153.(Контроль: идентификаторы животных 151–160; тилмикозин: идентификаторы животных 161–170; тулатромицин: идентификаторы животных 171–180; тилозин: идентификаторы животных 181–190.

Обсуждение

Целью данного исследования было оценить и сравнить влияние субтерапевтического и инъекционного терапевтического введения макролидов в корм на чувствительность индикаторных бактерий пищеварительного и дыхательного тракта откорма крупного рогатого скота к противомикробным препаратам. Для этой цели мы выбрали фекальные энтерококки и M. haemolytica в качестве индикаторных бактерий для пищеварительного и дыхательного тракта соответственно.Инъекционные макролидные противомикробные препараты, такие как тилмикозин и тулатромицин, обычно используются в терапевтических дозах в мясном скотоводстве для профилактики и лечения BRD. Макролид, тилозин, часто вводят с кормом в субтерапевтических дозах для повышения эффективности корма и уменьшения абсцессов печени, вызываемых Fusobacterium necrophorum и Actinomyces pyogenes (www.merckvetmanual.com). Предполагается, что субтерапевтическое введение антибиотиков способствует развитию резистентности, поскольку бактерии подвергаются воздействию сублетальных концентраций антибиотика в течение длительных периодов времени.Следовательно, субтерапевтическое введение антибиотиков в корма для животных для стимулирования роста было предложено как серьезную проблему для общественного здравоохранения (Aarestrup and Wegener, 1999; Wegener et al., 1999; McEwen and Fedorka-Cray, 2002). За последние 6–10 лет минимальные ингибирующие концентрации (МПК) тилмикозина и тулатромицина в отношении M. haemolytica заметно увеличились (Portis et al., 2012), что ставит под сомнение продолжающуюся эффективность этих антибиотиков против этиологических агентов BRD.Кроме того, M. haemolytica может служить резервуаром генов устойчивости к макролидам, потенциально распространяя их среди других респираторных патогенов.

Были взяты мазки из глубокого носоглотки для выделения M. haemolytica , поскольку эта процедура является быстрой, простой и относительно неинвазивной. В нашем исследовании однократное системное введение терапевтических уровней тилмикозина или тулатромицина было эффективным в снижении уровня M. haemolytica в носоглотке бычков (рисунки 3A, B).По данным производителя (ELANCO Animal Health, Гуэлф, Он, Канада, www.elanco.ca), инъекция крупного рогатого скота 10 мг тилмикозина / кг массы тела приводит к концентрации в легких, превышающей МПК (3,12 мкг / мл) для M y. haemolytica не менее 3 дней, выводя его из дыхательных путей на срок до 6 дней (Frank et al., 2000). Считается, что тулатромицин накапливается в нейтрофилах и альвеолярных макрофагах (Siegel et al., 2004; Cox et al., 2010), при этом пиковые уровни в легких 4,1 мкг / мл наблюдаются у крупного рогатого скота через 24 часа после однократной инъекции, а концентрации остаются выше МПК. для М.haemolytica (2,0 мкг / мл) в течение 10 дней (www.pfizer.ca). Наши данные показали, что через 7 дней после инъекции M. haemolytica был обнаружен только у одного бычка, получавшего тулатромицин, и ни у одного из бычков, получавших тилимикозин, тогда как 60% бычков были положительными на эту бактерию по прибытии (день 0). Это говорит о том, что M. haemolytica у вновь прибывшего крупного рогатого скота не были устойчивыми к макролидам, что подтверждается нашей неспособностью выделить устойчивый к эритромицину M.haemolytica и, вероятно, отражает тот факт, что этот крупный рогатый скот ранее не подвергался воздействию макролидов.

В отличие от инъекционных макролидов, тилозин не влиял на количество M. haemolytica у бычков, которым вводили этот антибиотик с кормом, по сравнению с крупным рогатым скотом, не получавшим антибиотики (Рисунки 3A, B). Это наблюдение, вероятно, отражает различия в методе и концентрации вводимого антибиотика, а также в чувствительности M. haemolytica к тилозину.Тилозин неэффективен при проникновении через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий, и в результате его МИК (64 мкг / мл) против M. haemolytica намного выше, чем у тилимикозина или тулатромицина (Andersen et al., 2012). Известно, что тилозин широко распределяется в жидкостях и тканях организма, но сравнительная фармакокинетика его распределения в пищеварительном тракте относительно дыхательных путей при введении его с кормом плохо изучена (Lewicki, 2006).

Mannheimia haemolytica , выделенная от животных, относящихся к контролю и всем трем группам лечения макролидами на протяжении всего курса исследования, оказалась чувствительной ко всем протестированным макролидам, что указывает на то, что терапевтическое и субтерапевтическое введение не способствовало развитию устойчивости к макролидам у M.haemolytica во время исследования. Mannheimia haemolytica , выделенная в настоящем исследовании, также была чувствительна ко всем другим протестированным антибиотикам (таблица 2). Хотя тилмикозин и тулатромицин обычно эффективны против M. haemolytica , несколько изолятов, происходящих из Германии, Японии и США, показали устойчивость к этим антибиотикам (Katsuda et al., 2009; Watts and Sweeney, 2010; Michael et al., 2012). Интегративный сопряженный элемент (ICE) был идентифицирован у P.multocida , который демонстрирует высокое сходство с ICE в P. multocida 36950, Histophilus somni 23364 и фрагмент ICE в неполном геноме M. haemolytica PHL23 (Michael et al., 2012). Это вызывает беспокойство, поскольку P. multocida , M. haemolytica и H. somni часто занимают одну и ту же экологическую нишу в дыхательных путях крупного рогатого скота, и обмен этого элемента ICE может привести к устойчивости к макролидам в этих BRD. патогены как перенос этого элемента среди P.multocida , M. haemolytica и E. coli была продемонстрирована в лаборатории (Dabo et al., 2007; Watts and Sweeney, 2010).

Большинство из изолятов M. haemolytica , собранных от бессимптомных животных в этом исследовании, относились к серотипу 1 (рис. 2). Профили PFGE изолятов серотипов 1 и 6 сгруппированы вместе с ~ 83% родством, взаимосвязь, наблюдаемая ранее для этих серотипов (Klima et al., 2011). Преобладание одного серотипа у большинства бычков, вероятно, является отражением того, что они были взяты из одного и того же изолированного ранчо в южной Альберте и доставлены непосредственно в Исследовательский центр Летбриджа.Это было необходимо для того, чтобы бычки не подвергались воздействию антибиотиков до прибытия. Серотип 1 часто связан с клиническим заболеванием, и оба серотипа 1 и 6 часто выделяются от крупного рогатого скота с BRD (Zecchinon et al., 2005). Однако ни у одного из бычков в настоящем исследовании не было клинических проявлений BRD. Комплекс BRD состоит из бактерий ( M. haemolytica, Pasteurella multocida, Histophulus somni, Mycoplasma bovis ) и вирусов (вирусная диарея крупного рогатого скота, инфекционный ринотрахеит крупного рогатого скота, респираторно-синцитиальный вирус крупного рогатого скота, вирус парагриппа 3 типа), которые вместе взяты реакции и вызывают повреждение легких (Fulton, 2009; Pardon et al., 2011). Представляется вероятным, что в этом исследовании у бычков отсутствовал инфекционный комплекс, необходимый для развития BRD.

Pasturella multocida была наиболее распространенной бактерией, выделенной из носоглотки бычков, и в отличие от M. haemolytica распространенность этой бактерии была сходной в группах до и после лечения. Однако ни один из выделенных P. multocida не проявил устойчивости к эритромицину. Поскольку P. multocida не были перечислены, возможно, что макролиды уменьшили популяцию этой бактерии.После P. multocida , Staphylococcus spp. был наиболее обильным: относительная численность составила S. epidermidis > S. pasteuri > S. cohnii > S. sciuri > S. saprophyticus . Стафилококки — это повсеместно распространенные грамположительные бактерии, часто встречающиеся в микрофлоре кожи и слизистых оболочек. В настоящее время известен 31 вид, относящийся к роду Staphylococcus , и около половины из них являются местными для человека (Kloos and Bannerman, 1994).Роль некоторых видов, таких как S. epidermidis , S. saprophyticus , S. Pasteuri и S. cohni в заболеваниях человека, хорошо задокументирована (Piette and Verschraegen, 2008; Savini et al., 2009 г.). В соответствии с предыдущими исследованиями (Aarestrup et al., 2000a; Simeoni et al., 2008), большинство устойчивых к эритромицину Staphylococcus spp. укрыт erm (C).

Тринадцать процентов выделенных носоглоточных бактерий были M.haemolytica , затем Acinetobacter , Enterobacteriaceae ( Esherichia spp., Shigella spp.) и Bacillus spp. в том числе B. licheniformis и B. clausii . Большинство этих бактерий считаются частью нормальной флоры кожи, ротоглотки и промежности здоровых людей. В то время как устойчивость к эритромицину была обнаружена у большинства изолированных носоглоточных бактерий, детерминанты макролидов могли быть обнаружены только в группе Staphylococcus .Не ожидается, что праймеры, которые мы использовали для обнаружения семи генов устойчивости к макролидам, захватят все гены, потенциально обеспечивающие устойчивость. Например, праймеры для генов устойчивости к эритромицину erm (D) и erm (34), ранее охарактеризованные для B. licheniformis и B. clausii , соответственно (Israel-Reches et al., 1984; Bozdogan et al. ., 2004) не вошли в нашу панель. Хотя в нашем исследовании мы не наблюдали увеличения разнообразия резистентных к эритромицину носоглоточных бактерий, детерминанты тех бактерий, которые ими обладали, могли быть распространены в более широкую среду.

Escherichia coli обычно используются в качестве бактерий-индикаторов фекалий для оценки УПП, но мы выбрали энтерококки, поскольку E. coli по своей природе устойчивы к макролидам (Mao and Putterman, 1968). Энтерококки являются обычными обитателями нормальной кишечной флоры как домашнего скота, так и людей (Yost et al., 2011). Вне своей обычной среды обитания энтерококки рассматриваются как патогены и могут представлять опасность для здоровья населения, поскольку они могут передаваться человеку от других хозяев или при приеме внутрь зараженной пищи или воды (Heuer et al., 2006; Маршалл и Леви, 2011). Энтерококки, в частности E. faecalis и E. faecium , признаны преобладающими внутрибольничными патогенами (Fisher and Phillips, 2009; van Schaik and Willems, 2010), причем многие изоляты устойчивы к нескольким антибиотикам и способны обмениваться ДНК с другими. бактерии (Schjørring, Krogfelt, 2011). В настоящем исследовании мы не выделяли ни E. faecalis , ни E. faecium , при этом E. hirae были преобладающими видами, выделенными от крупного рогатого скота, которые нечасто связаны с госпитальными инфекциями.

Настоящее исследование выявило значительное увеличение доли энтерококков, устойчивых к эритромицину, после лечения макролидами независимо от метода введения (рис. 5). Ожидалось, что пероральное введение тилозина окажет прямое влияние на популяцию энтерококков в кишечнике, но возникновение устойчивых к эритромицину энтерококков у крупного рогатого скота, которым вводили инъекционные макролиды, было столь же значительным. Исследования, представленные Центру ветеринарной медицины (FDA / CVM) Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, показали, что при однократной подкожной дозе тилмикозина крупному рогатому скоту 24% выводилось с мочой и 68% с фекалиями, тогда как с тулатромицином — 50%. восстанавливается с фекалиями, причем 90% из них находится в исходной форме.Было высказано предположение, что тулатромицин теряет активность при pH ≤ 7,0 (Центр ветеринарии Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 2013), но с учетом того, что pH в пищеварительном тракте кишечника и в кале обычно нейтральный или кислый (Allison et al., 1979; Canh et al., 1997), наши результаты позволяют предположить, что этот антибиотик выбран для лечения резистентных энтерококков в кишечном тракте. Возможно, что богатая кормами диета, использованная в нашем исследовании, привела к тому, что содержимое кишечника имело pH выше 7,0, что позволяло концентрации тулатромицина в пищеварительном тракте превышать МПК энтерококков.Известно, что рацион крупного рогатого скота с высоким содержанием фуража увеличивает pH толстой кишки до значений от 7,4 до 8,0 (Scott et al., 2000; Loy et al., 2001), но результаты могут быть совершенно разными на рационах с высоким содержанием зерна, где pH дигестата значительно выше. ниже.

Аналогичные профили PFGE наблюдались для энтерококков, устойчивых к эритромицину, как в образцах до, так и после лечения (рис. 6), что позволяет предположить, что независимо от метода введения макролиды выбирались для энтерококков, устойчивых к эритромицину, которые уже находились в пищеварительном тракте.Отбор на резистентные энтерококки в сочетании с уменьшением количества чувствительных энтерококков значительно увеличил присутствие устойчивых к эритромицину Enterococcus spp. в пищеварительном тракте. Это наблюдение представляет интерес, учитывая, что крупный рогатый скот, использованный в этом исследовании, происходил с очень изолированного ранчо и никогда ранее не подвергался прямому воздействию макролидов. Было бы интересно изучить устойчивость этой устойчивой популяции в течение длительного периода времени, чтобы понять популяционную динамику и выяснить, приводит ли метаболическая нагрузка / стоимость генов устойчивости к антибиотикам в отсутствие макролидов к снижению устойчивости в популяции энтерококков. со временем.Как это обычно бывает в промышленности, крупный рогатый скот в этом исследовании получал инъекционные макролиды в начале периода кормления. Учитывая, что их кормили еще 200 дней до убоя, потеря резистентных энтерококков из кишечного тракта на более поздних этапах периода кормления вполне вероятна. Однако устойчивые энтерококки могут сохраняться у тилозина крупного рогатого скота, поскольку этот антибиотик часто назначают в течение более длительного периода кормления.

Все изолированные энтерококки, устойчивые к эритромицину, содержали erm (B), ген, кодирующий рРНК аденин-N-6-метилтрансферазу, которая метилирует положение A2058 23S рРНК.Устойчивость к макролидам изолятов энтерококков, полученных от людей и животных в Европе, хорошо задокументирована (Jensen et al., 1999; Aarestrup et al., 2001). Считается, что возникновение устойчивости к макролидам у энтерококков свиней связано с субтерапевтическим использованием тилозина (Jackson et al., 2004). Также наблюдалось сосуществование генов устойчивости к макролидам с другими генами устойчивости к антибиотикам, в первую очередь связь между устойчивостью к макролидам и ванкомицину (Aarestrup et al., 2000b), приписываемые erm (B) и гену vanA , находящимся в непосредственной близости на одной и той же плазмиде. Также была выявлена ​​повышенная встречаемость генов erm и tet (устойчивость к тетрациклину) в фекальных микробных сообществах крупного рогатого скота, получавших субтерапевтические уровни тилозина (Chen et al., 2008). Связывание детерминант устойчивости к MLS B и хлорамфениколу также было обнаружено на одной конъюгативной плазмиде в E.faecium , и происходит распространение этого кластера среди энтерококков, устойчивых к стрептограмину (Werner et al., 2000). Устойчивость к антибиотикам MLS B у грамположительных кокков, колонизирующих людей, в настоящее время признана серьезной проблемой, отрицательно влияющей на клинические исходы (Lim et al., 2002; DiPersio and DiPersio, 2006).

Несмотря на предполагаемые перспективы субтерапевтического введения противомикробных препаратов, способствующих развитию УПП, существуют ограниченные и противоречивые данные о том, насколько субтерапевтические иТерапевтическое введение лекарств способствует опосредованной устойчивости домашнего скота к противомикробным препаратам. Исследования показали, что субтерапевтическое введение тилозина не повлияло на распространенность резистентного к эритромицину Campylobacter у откорма крупного рогатого скота (Inglis et al., 2005), тогда как у цыплят-бройлеров частота резистентных к макролидам Campylobacter в содержимом слепой кишки увеличивалась с субтерапевтические и терапевтические дозы тилозина (Ladely et al., 2007). Эти расхождения могут отражать видовые особенности (крупный рогатый скот vs.курица) различия в физиологии желудочно-кишечного тракта и диете. Другие обнаружили, что краткосрочное терапевтическое использование хлортетрациклина в рационе с не меньшей вероятностью приведет к отбору устойчивых популяций Salmonella , чем длительное субтерапевтическое использование (Kobland et al., 1987). Корм и подкожное введение окситетрациклина также в равной степени ответственны за увеличение доли крупного рогатого скота на откорме, выделяющего тетрациклинорезистентную E. coli с фекалиями (Checkley et al., 2010).

Настоящее исследование предлагает сравнение субтерапевтического и терапевтического применения лекарств в отношении распространенности устойчивости среди бактерий из двух независимых мест у крупного рогатого скота. В заключение, инъекционные макролиды оказали влияние как на респираторные, так и на кишечные микробы, тогда как пероральные макролиды влияли только на кишечные бактерии. Терапевтические уровни тилмикозина и тулатромицина были эффективны в снижении уровня носоглотки M. haemolytica , тогда как уровни тилозина в пище не влияли на распространенность этой бактерии. M. haemolytica. Было обнаружено, что изоляты от контрольных животных и животных, получавших макролиды, чувствительны к макролидам, а также к другим протестированным антибиотикам. Отсутствие УПП у M. haemolytica можно объяснить возможным отсутствием детерминант УПП у Mannheimia , а также других близкородственных бактерий, таких как P. multocida . Устойчивость к эритромицину была обнаружена у носоглоточных бактерий, совместно выделенных с M. haemolytica , независимо от группы лечения.Все три макролида увеличивали возникновение устойчивости к эритромицину Enterococcus spp. в кишечном тракте крупного рогатого скота, но идентифицированные виды не были наиболее часто связаны с внутрибольничными инфекциями у людей. Насколько нам известно, это первый отчет о повышении устойчивости энтерококков к макролидам после системного применения макролидов у крупного рогатого скота. Было бы интересно провести мониторинг устойчивости к УПП после лечения в течение периода от нескольких недель до месяцев после лечения, чтобы определить, продолжают ли эти устойчивые к макролидам энтерококки сохраняться в популяциях фекальных бактерий крупного рогатого скота.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Это исследование было проведено при финансовой поддержке программы SAGES Министерства сельского хозяйства и агропродовольствия Канады в партнерстве с Университетом Калгари. Мы благодарим Рут Барбьери, Лорну Селинджер, Ши Бреннан, Венди Смарт и персонал по уходу за животными за их техническую помощь.

Список литературы

Аарструп, Ф. М., Агерсл, Ю., Аренс, П., Юргенсен, Й. К., Мадсен, М., и Йенсен, Л. Б. (2000a). Чувствительность к противомикробным препаратам и наличие генов устойчивости у стафилококков домашней птицы. Вет. Микробиол . 74, 353–364.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Aarestrup, F. M., Kruse, H., Tast, E., Hammerum, A. M., and Jensen, L. B. (2000b). Связь между использованием противомикробных агентов для стимуляции роста и возникновением устойчивости среди Enterococcus faecium от бройлеров и свиней в Дании, Финляндии и Норвегии. Microb. Резистент . 6, 63–70.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Aarestrup, F. M., and Wegener, H. C. (1999). Влияние использования антибиотиков у сельскохозяйственных животных на развитие устойчивости к противомикробным препаратам важно для людей у ​​ Campylobacter и Escherichia coli. Микробы. Заразить . 1, 639–644.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Aarestrup, F. M. A., Seyfarth, M., Emborg, H.Д., Педерсен, К., Хендриксен, Р. С., и Багер, Ф. (2001). Влияние отмены использования противомикробных агентов для стимуляции роста на возникновение устойчивости к противомикробным препаратам фекальных энтерококков от пищевых животных в Дании. Антимикробный. Агенты Chemother . 45, 2054–2059.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Адда, В., Баах, Дж., Гроеневеген, П., Окин, Э. К., и Макаллистер, Т. А. (2011). Сравнение характеристик ферментации, аэробной стабильности и питательной ценности силосов из ячменя и кукурузы, силосованных со смешанным бактериальным инокулянтом или без него. Банка. J. Anim. Sci . 91, 133–146.

Александр, Т. В., Кук, С. Р., Янке, Л. Дж., Букер, К. В., Морли, П. С., Рид, Р. Р. и др. (2008). Анализ множественной полимеразной цепной реакции для идентификации Mannheimia haemolytica, Mannheimia glucosida и Mannheimia rouinalis . Вет. Микробиол . 130, 165–175.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эллисон, М. Дж., Робинсон, И. М., Баклин, Дж.А. и Бут Г. Д. (1979). Сравнение бактериальных популяций слепой и толстой кишки свиней на основе подсчета с использованием конкретных источников энергии. Заявл. Environ. Микробиол . 37, 1142–1151.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Андерсен, Н. М., Полсгаард, Дж., Варрасс, Р., и Даутвейт, С. (2012). Подавление синтеза белка на рибосоме по сравнению с тильдипирозином с другими ветеринарными макролидами. Антимикробный. Агенты Chemother . 56, 6033–6036.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Боздоган, Б., Галопин, С., и Леклерк, Р. (2004). Характеристика нового связанного с erm гена устойчивости к макролидам, присутствующего в пробиотических штаммах Bacillus clausii . Заявл. Environ. Микробиол . 70, 280–284.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Canh, T. T., Verstegen, M. W. A., Aarnink, A. J. A. и Schrama, J. W. (1997). Влияние диетических факторов на распределение азота и состав мочи и фекалий свиней на откорме. J. Anim. Sci . 75, 700–706.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Чекли, С. Л., Кэмпбелл, Дж. Р., Чирино-Трехо, М., Янцен, Э. Д., и Вальднер, К. Л. (2010). Связь между применением противомикробных препаратов и распространенностью устойчивости к противомикробным препаратам в фекалиях Escherichia coli от крупного рогатого скота на откормочных площадках в западной Канаде. Банка. Вет. J . 51, 853–861.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Чен, Дж., Флухарти, Ф. Л., Сен-Пьер, Н., Моррисон, М., Ю, З. (2008). Техническое примечание: наличие в фекальной микробиоте генов устойчивости как к макролид-линкозамид-стрептограмин B, так и к тетрациклинам при одновременном кормлении мясного скота тилозином. J. Anim. Sci . 86, 2385–2391.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чен, Дж., Ю, З., Мишель, Ф. К. мл., Виттум, Т., и Моррисон, М. (2007). Разработка и применение ПЦР-анализов в реальном времени для количественной оценки erm генов, придающих устойчивость к макролидам-линкозамидам-стрептограмину B в системах использования навоза и навоза. Заявл. Environ. Микробиол . 73, 4407–4416.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Институт стандартов клинических лабораторий (2008a). Стандарты эффективности для тестов на чувствительность к антимикробным дискам и разведениям для бактерий, выделенных от животных; Утвержденный стандарт — 3-е изд. Документ M31-A3 . Уэйн, Пенсильвания: Институт клинических и лабораторных стандартов.

Институт стандартов клинических лабораторий (2008b). Методы разведения антимикробных препаратов и тестирования чувствительности к диску нечасто выделяемых или привередливых бактерий; Утвержденное руководство.Документ M45-A . Уэйн, Пенсильвания: Институт клинических и лабораторных стандартов.

Кокс, С. Р., Маклафлин, К., Филдер, А. Э., Янси, М. Ф., Бауэрсок, Т. Л., Гарсия-Тапиа, Д. и др. (2010). Быстрое и продолжительное распределение тулатромицина в гомогенате легких и жидкости эпителиальной выстилки легких телят голштинской породы после однократного подкожного введения 2,5 мг / кг массы тела. Внутр. J. Appl. Res. Вет. Мед . 8, 129–137.

Desmolaize, B., Rose, S., Уоррасс, Р., Даутвейт, С. (2011). Новая монометилтрансфераза Erm в антибиотикоустойчивых изолятах Mannheimia haemolytica и Pasteurella multocida. Мол. Микробиол . 80, 184–194.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

ДиПерсио, Л. П., и ДиПерсио, Дж. Р. (2006). Высокие показатели устойчивости к эритромицину и клиндамицину среди изолятов OBGYN Streptococcus группы B . Диаг. Microbiol. Заразить. Dis .54, 79–82.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Франк Г. Х., Бриггс Р. Э., Лоан Р. У., Парди К. В. и Зер Э. С. (2000). Влияние лечения тилмикозином на Pasteurella haemolytica микроорганизмы в образцах носового секрета телят с заболеваниями дыхательных путей. Am. J.Vet. Res . 61, 525–529.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Heuer, O.E., Hammerum, A.M, Collignon, P., Collignon, P., и Вегенер, Х.С. (2006). Опасность для здоровья человека из-за устойчивых к противомикробным препаратам энтерококков у животных и продуктов питания. Clin. Заразить. Dis . 43, 911–916.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Инглис, Г. Д., Макаллистер, Т. А., Буз, Х. У., Янке, Л. Дж., Морк, Д. У., Олсон, М. Е. и др. (2005). Влияние субтерапевтического введения противомикробных агентов мясному скоту на распространенность устойчивости к противомикробным препаратам у Campylobacter jejuni и Campylobacter hyointestinalis.Прил. Environ. Микробиол . 71, 3872–3881.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Исраэль-Рехес, М., Вайнраух, Ю., и Дубнау, Д. (1984). Эволюционные взаимоотношения элементов устойчивости Bacillus licheniformis макролид-линкозамид-стрептограмин B. Мол. Genet . 194, 362–367.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Джексон, К. Р., Федорка-Крей, П. Дж., Барретт, Дж. Б., и Ладели, С. Р.(2004). Влияние тилозина на устойчивость к эритромицину энтерококков, выделенных от свиней. Заявл. Environ. Микробиол . 70, 4205–4210.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Йенсен, Л. Б., Фримодт-Моллер, Н., Ареструп, Ф. М. (1999). Присутствие классов гена erm у грамположительных бактерий животного и человеческого происхождения в Дании. FEMS Microbiol. Lett . 170, 151–158.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Дженсен, Л.Б., Хаммерум А. М., Багер Ф. и Ареструп Ф. М. (2002). Устойчивость к стрептограмину среди Enterococcus faecium , выделенных от промышленных животных в Дании в 1997 году. Microb. Резистент . 8, 369–374.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кацуда, К., Кохмото, М., Миками, О., и Учида, И. (2009). Устойчивость к противомикробным препаратам и генетическая характеристика устойчивых к фторхинолонам изолятов Mannheimia haemolytica от крупного рогатого скота с пневмонией крупного рогатого скота. Вет. Микробиол . 139, 74–79.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Клима, К. Л., Александер, Т. У., Рид, Р. Р., Гоу, С. П., Букер, К. В., Хэннон, С. и др. (2011). Генетическая характеристика и чувствительность к антимикробным препаратам Mannheimia haemolytica , выделенного из носоглотки крупного рогатого скота на откорме. Вет. Микробиол . 149, 390–398.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кобланд, Дж.Д., Гейл, Г. О., Густафсон, Р. Х., и Симкинс, К. Л. (1987). Сравнение терапевтических и субтерапевтических уровней хлортетрациклина в рационе для отбора устойчивых сальмонелл у экспериментально зараженных цыплят. Poult. Sci . 66, 1129–1137.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Ладели С. Р., Харрисон М. А., Федорка-Крей П. Дж., Берранг М. Э., Энглен М. Д. и Майнерсманн Р. Дж. (2007). Развитие устойчивых к макролидам Campylobacter у бройлеров, которым вводят тилозин в субтерапевтических или терапевтических концентрациях. Дж. Продовольствие . 70, 1945–1951.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Лим, Дж. А., Квон, А. Р., Ким, С. К., Чонг, Ю., Ли, К., и Чой, Э. К. (2002). Распространенность устойчивости к антибиотикам из группы макролидов, линкозамида и стрептограмина у грамположительных кокков, выделенных в корейской больнице. J. Antimicrob. Chemother . 49, 489–495.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лой, Т., Уилсон, К., Бейли, Д., Клопфенштейн, Т.Дж. И Моксли Р. А. (2001). Влияние ограниченного потребления и пониженного содержания крахмала в пище на рН толстой кишки и распространенность E. coli . Отчет о говядине Небраски MP76-A, 86–88.

Мао, Дж. К., и Путтерман, М. (1968). Накопление грамположительных и грамотрицательных бактерий как механизм устойчивости к эритромицину. Дж. Бактериол . 95, 1111–1117.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

McEwen, S.A., и Fedorka-Cray, P.J. (2002).Использование противомикробных препаратов и устойчивость животных. Clin. Заразить. Dis . 34, S93 – S106.

Майкл, Г. Б., Кадлец, К., Суини, М. Т., Брзушкевич, Э., Лизеганг, Х., Даниэль, Р., и др. (2012). ICEPmu1, интегративный конъюгативный элемент (ICE) Pasteurella multocida : анализ областей, содержащих 12 генов устойчивости к противомикробным препаратам. J. Antimicrob. Chemother . 67, 84–90.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Помилование, Б., De Bleecker, K., Dewulf, J., Callens, J., Boyen, F., Catry, B., et al. (2011). Распространенность респираторных патогенов среди больных, невакцинированных телят, регулярно получающих лекарственные препараты. Вет. Рек. . 169, 278,

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Портис, Э., Линдеман, К., Йохансен, Л., и Столтман, Г. (2012). Десятилетнее (2000–2009 гг.) Исследование чувствительности к противомикробным препаратам бактерий, вызывающих комплекс респираторных заболеваний крупного рогатого скота — Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni — в США и Канаде. J. Vet. Диаг. Инвестируйте . 24, 932–944.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Робертс М.С., Сатклифф Дж., Курвалин П., Дженсен Л. Б., Руд Дж. И Сеппала Х. (1999). Номенклатура детерминант устойчивости к макролидам и макролид-линкозамид-стрептограмин B. Антимикробный. Агенты Chemother . 43, 2823–2830.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Савини, В., Катавителло, К., Карлино, Д., Бьянко, А., Pompilio, A., Balbinot, A., et al. (2009). Staphylococcus pasteuri Бактериемия у больного лейкемией. J. Clin.Pathol . 62, 957–958.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Schlünzen, F., Zarivach, R., Harms, J., Bashan, A., Tocilj, A., Albrecht, R., et al. (2001). Структурные основы взаимодействия антибиотиков с пептидилтрансферазным центром у эубактерий. Природа 413, 814–821.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Скотт, Т., Уилсон, К., Бейли, Д., Клопфендтейн, Т. Дж., И Милтон, Т. (2000). Влияние диеты на общую и кислотоустойчивость E. coli и pH толстой кишки. Отчет о говядине Небраски MP73-A, 39–43.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сигел, Т. В., Эрли, Д. Л., Смозерс, К. Д., Сан, Ф. и Рикеттс, А. П. (2004). Поглощение триамилида тулатромицина фагоцитарными клетками крупного рогатого скота и свиней in vitro . J. Anim. Sci .82, 186.

Симеони Д., Риццотти Л., Коккончелли П., Газзола С., Деллаглио Ф. и Торриани С. (2008). Гены устойчивости к антибиотикам и идентификация стафилококков, собранных в производственной цепочке товаров из свинины. Пищевой микробиол . 25, 196–201.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Скиннер Р., Кандлифф Э. и Шмидт Ф. Дж. (1983). Сайт действия рибосомальной РНК-метилазы, ответственной за устойчивость к эритромицину и другим антибиотикам. J. Biol. Chem . 258, 12702–12706.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Szczepanowski, R., Linke, B., Krahn, I., Gartemann, K.H., Gützkow, T., Eichler, W., et al. (2009). Обнаружение 140 клинически значимых генов устойчивости к антибиотикам в метагеноме плазмиды бактерий очистных сооружений, показывающее пониженную чувствительность к выбранным антибиотикам. Микробиол . 155, 2306–2319.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Турабелидзе, Д., Котетишвили, М., Крегер, А., Моррис, Дж. Г. мл., И Сулаквелидзе, А. (2000). Улучшенный гель-электрофорез в импульсном поле для типирования устойчивых к ванкомицину энтерококков. J. Clin. Микробиол . 38, 4242–4245.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Уоттс, Дж. Л. и Суини, М. Т. (2010). Устойчивость к противомикробным препаратам у возбудителей респираторных заболеваний крупного рогатого скота: меры, тенденции и влияние на эффективность. Вет. Clin. North Am. Food Anim. Прак . 26, 79–88.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Вегенер, Х.К., Аарструп, Ф. М., Йенсен, Л. Б., Хаммерум, А. М., и Багер, Ф. (1999). Использование противомикробных стимуляторов роста у пищевых животных и устойчивость Enterococcus faecium к терапевтическим противомикробным препаратам в Европе. Emerg. Заразить. Dis . 5, 329–335.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Вернер Г., Хильдебрандт Б., Кларе И. и Витте В. (2000). Связывание детерминант стрептограмина A, макролид-линкозамид-стрептограмин B и устойчивости к хлорамфениколу на конъюгативной плазмиде в Enterococcus faecium и распространение этого кластера среди стрептограмин-устойчивых энтерококков. Внутр. J. Med. Микробиол . 290, 543–548.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Йост, К. К., Диарра, М. С., Топп, Э. (2011). «Животные и люди как источники фекальных индикаторных бактерий», в The Fecal Bacteria , ред. М. Дж. Садовски и Р. Л. Уитмен (Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press), 67–91.

Захир, Р., Янке, Л. Дж., Чёрч, Д., Топп, Э., Рид, Р. Р., и Макаллистер, Т. А. (2012). Высокопроизводительная идентификация энтерококков с помощью пиросеквенирования. J. Microbiol. Методы 89, 174–178.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Антибиотиков в терапии малярии: какие антибиотики, кроме тетрациклинов и макролидов, можно использовать против малярии? | Журнал «Малярия»

  • 1.

    ВОЗ. Всемирный доклад о малярии, 2015 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2015.

    Google Scholar

  • 2.

    Мита Т., Венкатесан М., Охаши Дж., Каллетон Р., Такахаши Н., Цукахара Т. и др.Ограниченное географическое происхождение и глобальное распространение сульфадоксин-устойчивых аллелей dhps в популяциях Plasmodium falciparum . J Infect Dis. 2011; 204: 1980–8.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 3.

    Вуттон Дж. К., Фенг Х, Фердиг М. Т., Купер Р. А., Мю Дж., Барух Д. И. и др. Генетическое разнообразие и селективное выявление хлорохина у Plasmodium falciparum . Природа. 2002; 418: 320–3.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 4.

    Тилли Л., Страймер Дж., Гнэдиг Н.Ф., Ральф С.А., Фидок Д.А. Действие и устойчивость к артемизинину в Plasmodium falciparum . Trends Parasitol. 2016; 32: 682–96.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 5.

    Гайяр Т., Мадаме М., Прадинес Б. Тетрациклины при малярии. Малар Дж. 2015; 14: 445.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 6.

    Gaillard T, Dormoi J, Madamet M, Pradines B. Макролиды и связанные с ними антибиотики, основанные на аналогичном механизме действия, как линкозамиды при малярии. Малар Дж. 2016; 15: 85.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 7.

    Бушби С.Р., Хитчингс Г.Х. Триметоприм, усилитель сульфонамида.Br J Pharmacol Chemother. 1968; 33: 72–90.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 8.

    Fasan PO. Сравнение триметоприма и сульфаметоксазола с хлорохином в лечении и подавлении малярии у африканских школьников. Ann Trop Med Parasitol. 1971; 65: 117–21.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 9.

    ВОЗ.Рекомендации по постконтактной профилактике ВИЧ и применению ко-тримоксазола для профилактики ВИЧ-ассоциированных инфекций среди взрослых, подростков и детей. Рекомендации для общественного здравоохранения — Дополнение от декабря 2014 г. к сводному руководству по АРВ-препаратам 2013 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2014.

  • 10.

    Manyando C, Njunju EM, D’Alessandro U, Van Geertruyden JP. Безопасность и эффективность ко-тримоксазола для лечения и профилактики малярии Plasmodium falciparum : систематический обзор.PLoS ONE. 2013; 8: 56916.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 11.

    Сутар А.Б., Витория М.А., Нагата Дж. М., Англарет Х, Мбори-Нгача Д., Сьюд О. и др. Профилактика ко-тримоксазолом у взрослых, включая беременных женщин, с ВИЧ: систематический обзор и метаанализ. Ланцет ВИЧ. 2015; 2: e137–50.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 12.

    Совунми А., Гботошо Г.О., Фатай Б.А., Адедеджи А.А.Предикторы неэффективности лечения триметоприм-сульфаметоксазолом у детей с неосложненной малярией, Plasmodium falciparum . Ann Trop Med Parasitol. 2006; 100: 205–11.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 13.

    Мермин Дж., Эквару Дж. П., Лихти, Калифорния, Уэр В., Даунинг Р., Рэнсом Р. и др. Влияние профилактики котримоксазолом, антиретровирусной терапии и надкроватных сеток, обработанных инсектицидами, на частоту малярии у ВИЧ-1-инфицированных взрослых в Уганде: проспективное когортное исследование.Ланцет. 2006; 367: 1256–61.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 14.

    Маняндо К., Нджунджу Е.М., Мваказанга Д., Чонгве Г., Мкандавире Р., Чампо Д. и др. Безопасность ежедневного приема котримоксазола во время беременности в условиях меняющейся эпидемиологии малярии: рандомизированное контролируемое клиническое исследование фазы 3b. PLoS ONE. 2014; 9: 96017.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 15.

    Corbett EL, Churchyard GJ, Charalambos S, Samb B, Moloi V, Clayton TC и др. Заболеваемость и смертность среди золотодобытчиков Южной Африки: влияние невылеченного заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека. Clin Infect Dis. 2002; 34: 1251–8.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 16.

    Хамель М.Дж., Хольц Т., Мкандала С., Каймила Н., Чизани Н., Блоланд П. и др. Эффективность триметоприм-сульфаматоксазола по сравнению с сульфадоксин-пириметамином в сочетании с эритроцином для лечения неосложненной малярии у детей с интегрированным лечением детских болезней. Двойная классификация малярии и пневмонии.Am J Trop Med Hyg. 2005; 73: 609–15.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 17.

    Sowunmi A, Fateye BA, Ededeji AA, Fehintola FA, Bamgboye AE, Babalola CP, et al. Влияние антифолатов-ко-тримоксазола и пириметамин-сульфадоксина на гаметоциты у детей с острой, симптоматической, неосложненной малярией, Plasmodium falciparum . Mem Inst Oswaldo Cruz. 2005; 100: 451–5.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 18.

    Omar SA, Bakari A, Owiti A, Adagu IS, Warhurst DC. Ко-тримоксазол по сравнению с сульфадоксин-пириметамином в лечении неосложненной малярии у кенийских детей. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2001; 95: 657–60.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 19.

    Дафф С., Эйвери В.М. Идентификация ингибиторов развития гаметоцитов Plasmodium falciparum . Малар Дж. 2013; 12: 408.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 20.

    Nakajanko D, Kiragga AN, Castelnuovo B, Kyabayinze DJ, Kamya MR. Низкая распространенность антигенемии Plasmodium falciparum среди бессимптомных взрослых, получающих ВААРТ, в городской когорте в Уганде. Малар Дж. 2011; 10: 66.

    Артикул Google Scholar

  • 21.

    Гасасира А.Ф., Камья М.Р., Очонг Е.О., Вора Н., Ахан Дж., Шарлебуа Э. и др. Влияние триметоприм-сульфаметоксазола на риск малярии у ВИЧ-инфицированных детей Уганды, проживающих в районах с широко распространенной устойчивостью к антифолатам.Малар Дж. 2010; 9: 177.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 22.

    Kamya MR, Gasisara AF, Achan J, Mebrahtu T., Ruel T., Kekitiinwa A, et al. Влияние триметоприм-сульфаметоксазола и обработанных инсектицидами надкроватных сеток на малярию среди ВИЧ-инфицированных детей Уганды. СПИД. 2007; 21: 2059–66.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 23.

    Мермин Дж., Луле Дж., Эквару Дж. П., Даунинг Р., Хьюз П., Баннелл Р. и др. Профилактика котримоксазолом ВИЧ-инфицированными в Уганде снизила заболеваемость и смертность среди ВИЧ-неинфицированных членов семьи. СПИД. 2005; 19: 1035–42.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 24.

    Мермин Дж., Луле Дж., Эквару Дж. П., Маламба С., Даунинг Р., Рэнсом Р. и др. Влияние профилактики котримоксазолом на заболеваемость, смертность, количество CD4-клеток и вирусную нагрузку при ВИЧ-инфекции в сельских районах Уганды.Ланцет. 2004; 364: 1428–34.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 25.

    Уокер А.С., Форд Д., Гилкс К.Ф., Мундери П., Ссали Ф., Рид А. и др. Ежедневная профилактика котримоксазолом у ВИЧ-инфицированных взрослых с тяжелой иммуносупрессией в Африке началась с комбинированной антиретровирусной терапии: наблюдательный анализ группы DART. Ланцет. 2010; 375: 1278–86.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 26.

    Тера М.А., Сехдев П.С., Кулибали Д., Траоре К., Гарба М.Н., Циссоко Ю.и др. Влияние профилактики триметоприм-сульфаметоксазолом на инфекцию и заболеваемость малярией falciparum. J Infect Dis. 2005; 192: 1823–9.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 27.

    Sandison TG, Homsy J, Arinaitwe E, Wanzira H, Kakuru A, Bigira V, et al. Защитная эффективность ко-тримоксазола для профилактики малярии у детей, контактировавших с ВИЧ, в сельских районах Уганды: рандомизированное клиническое испытание.BMJ. 2011; 342: 1617.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 28.

    Kapito-Tembo A, Meshnick SR, van Hensbroek MB, Phiri K, Fitzgerald M, Mwapasa V. Заметное снижение распространенности малярийной паразитемии и анемии у ВИЧ-инфицированных беременных женщин, принимающих котримоксазол с сульфадоксин-пириметамином или без него прерывистая терапия при беременности в Малави. J Infect Dis. 2011; 203: 464–72.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 29.

    Ньюман П.М., Ванзира Х., Тамвин Дж., Аринаитве Э., Вальдман С., Ахан Дж. И др. Плацентарная малярия среди ВИЧ-инфицированных и неинфицированных женщин, получающих антифолаты, в районе с высоким уровнем передачи инфекции в Уганде. Малар Дж. 2009; 8: 254.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 30.

    Уолтер Дж., Мвия М., Скотт Н., Касонде П., Синкала М., Канкаса С. и др. Снижение преждевременных родов и неонатальной смертности после введения антенатальной профилактики котримоксазолом среди ВИЧ-инфицированных женщин с низким числом клеток CD4.J Infect Dis. 2006; 194: 1510–8.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 31.

    Айер Дж. К., Милхаус В. К., Кортезе Дж. Ф., Кублин Дж. Г., Плау CV. Plasmodium falciparum Перекрестная резистентность между триметопримом и пириметамином. Ланцет. 2001; 358: 1066–7.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 32.

    Триглиа Т., Ментинг Дж. Г., Уилсон С., Коуман А.Ф.Мутации в дигидроптероатсинтазе ответственны за устойчивость к сульфонам и сульфонамидам у Plasmodium falciparum . Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 13944–9.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 33.

    Маламба С., Сэндисон Т., Луле Дж., Рейнгольд А., Уокер Дж., Дорси Дж. И др. Plasmodium falciparum Мутации дигидрофолатредуктазы и дигироптероатсинтазы и использование профилактики триметоприм-сульфаметоксазолом среди лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека.Am J Trop Med Hyg. 2010; 82: 766–71.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 34.

    Маламба С.С., Мермин Дж., Рейнгольд А., Луле Дж. Р., Даунинг Р., Рэнсом Р. и др. Влияние профилактики котримоксазолом лицами, инфицированными вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), на селекцию устойчивых к сульфадоксину и пириметамину малярийных паразитов среди ВИЧ-неинфицированных членов семьи. Am J Trop Med Hyg. 2006; 75: 375–80.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 35.

    Hamel MJ, Greene C, Chiller T, Ouma P, Polyak C, Otieno K, et al. Выбирает ли профилактика котримоксазолом для профилактики ВИЧ-ассоциированных оппортунистических инфекций резистентные патогены у взрослых в Кении? Am J Trop Med Hyg. 2008. 79: 320–30.

    PubMed Google Scholar

  • 36.

    Фехинтола Ф.А. Котримоксазол, клиническое применение и химиотерапия от малярии.Afr J Med Med Sci. 2010; 39: 63–8.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 37.

    Гонсалес Р., Севене Э., Ягоэ Г., Слуцкер Л., Менендес К. Парадокс общественного здравоохранения: женщины, наиболее уязвимые к малярии, наименее защищены. PLoS Med. 2016; 13: e1002014.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 38.

    Lesher GY, Froelich EJ, Gruett MD, Bailey JH, Brundage RP.Производные 1,8-нафтиридина. Новый класс химиотерапевтических средств. J Med Pharm Chem. 1962; 91: 1063–5.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 39.

    Dubar F, Wintjens R, Martins-Duarte ES, Vommaro RC, Souza W, Dive D, et al. Сложные эфирные пролекарства ципрофлоксацина как ингибиторы ДНК-гиразы: синтез, противопаразитарная оценка и докинг-исследования. Med Chem Commun. 2011; 2: 430–5.

    CAS Статья Google Scholar

  • 40.

    Tang Girwood SC, Nenornas E, Shapiro TA. Нацеленность на гиразу Plasmodium falciparum с помощью ядов топоизомеразы. Biochem Pharmacol. 2015; 95: 227–37.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 41.

    Beteck RM, Smit FJ, Haynes RK, N’Da DD. Недавний прогресс в разработке антималярийных хинолонов. Малар Дж. 2014; 13: 339.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 42.

    Хамза Дж., Скиннер-Адамс Т., Дэвис TME. Противомалярийная активность тровафлоксацина, фторхинолона четвертого поколения, in vitro. Acta Trop. 2000; 74: 39–42.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 43.

    Pradines B, Rogier C, Fusai T., Mosnier J, Daries W, Barret E, et al. Активность антибиотиков против Plasmodium falciparum in vitro ингибируется железом. Противомикробные агенты Chemother. 2001; 45: 1746–50.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 44.

    Pradines B, Ramiandrasoa F, Rolain JM, Rogier C, Mosnier J, Daries W, et al. Усиление in vitro активности антибиотиков с помощью хелатирующего агента катехолата железа против хлорохин-резистентного Plasmodium falciparum . Противомикробные агенты Chemother. 2002; 46: 225–8.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 45.

    Махмуди Н., Цисерон Л., Франетич Дж. Ф., Фархати К., Сильви О., Элинг В. и др. In vitro активность 25 хинолонов и фторхинолонов в отношении печени и крови стадия Plasmodium spp . Противомикробные агенты Chemother. 2003; 47: 2636–9.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 46.

    Anquetin G, Rouquayrol M, Mahmaoudi N, Santillana-Hayat M, Gozalbes R, Greiner J, et al. Синтез новых фторхинолонов и оценка их активности in vitro на Toxoplasma gondii и Plasmodium spp.Bioorg Med Chem Lett. 2004. 14: 2773–6.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 47.

    Кришна С., Дэвис TME, Чан PCY, Уэллс Р.А., Робсон К.Дж. Ципрофлоксацин и малярия. Ланцет. 1988; 1: 1231–2.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 48.

    Divo AA, Sartorelli AC, Patton CL, Bia FJ. Активность фторхинолоновых антибиотиков против Plasmodium falciparum in vitro.Противомикробные агенты Chemother. 1988. 32: 1182–6.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 49.

    Goodman CD, Su V, McFadden GI. Влияние антибактериальных средств на малярийного паразита Plasmodium falciparum . Мол Биохим Паразитол. 2007. 152: 181–91.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 50.

    Йео А.Е., Рикманн К.Х.Длительное воздействие ципрофлоксацина на Plasmodium falciparum увеличивает противомалярийную активность. J Parasitol. 1994; 80: 158–60.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 51.

    Soares RPP, Krettli AU, de Souza MVN, Vasconcelos TRA, Boechat N. Оценка противомалярийных и фторхинолоновых комбинаций против Plasmodium falciparum in vitro. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 270–2.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 52.

    Dubar F, Anquetin G, Pradines B, Dive D, Khalife J, Biot C. Повышение противомалярийной активности ципрофлоксацина с использованием двойного пролекарства / биоорганометаллического подхода. J Med Chem. 2009. 52: 7954–7.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 53.

    Dubar F, Egan TJ, Pradines B, Kuter D, Ncokazi KK, Forge D, et al. Антималярийный феррохин: роль металла и внутримолекулярной водородной связи в активности и сопротивлении.ACS Chem Biol. 2011; 6: 275–87.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 54.

    Лосось Д., Делорон П., Годен С., Мальхотра К., Лебрас Дж., Посидало Дж. Дж. Активность пефлоксацина и ципрофлоксацина против экспериментальной малярии у мышей. Противомикробные агенты Chemother. 1990; 34: 2327–30.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 55.

    Фаладжики Ю.Ф., Акинола О., Абиодун О.О., Хаппи К.Т., Совунми А., Гботошо ГО.Амодиахин-ципрофлоксацин: потенциальная комбинированная терапия против лекарственно-устойчивой малярии. Паразитология. 2015; 142: 849–54.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 56.

    Убулом PME, Udobi CE, Madu MI. Комбинация амодиахина и ципрофлоксацина в терапии плазмодиаза. J Trop Med. 2015; 2015: 947390.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 57.

    Андраде А.А., де Пилья Вароти Ф., де Фрейтас И.О., де Соуза MVN, Васконселос TRA, Бохат Н. и др. Повышенная активность мефлохина и артесуновой кислоты против Plasmodium falciparum in vitro и P. berghei у мышей путем комбинации с ципрофлоксацином. Eur J Pharmacol. 2007; 558: 194–8.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 58.

    Olusola Gbotosho G, Happi CT, Woranola O, Abiodun OO, Sowunmi A, Oduola AM.Взаимодействие ципрофлоксацина и хлорохина у мышей, инфицированных устойчивым к хлорохину Plasmodium berghei . Parasitol Res. 2012; 110: 895–9.

    Артикул Google Scholar

  • 59.

    Watt G, Shanks GD, Edstein MD, Pavanand K, Webster HK, Wechgritaya S. Лечение ципрофлоксацином лекарственно-устойчивой малярии falciparum. J Infect Dis. 1991; 164: 602–4.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 60.

    McClean KL, Hitchman D, Shafran SD. Норфлоксацин уступает хлорохину при малярии falciparum на северо-западе Замбии: сравнительное клиническое испытание. J Infect Dis. 1992; 165: 904–7.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 61.

    Maréchal E, Cesbron-Delauw MF. Апикопласт: новый член семейства пластид. Trends Plant Sci. 2001; 6: 200–5.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 62.

    Даль Э.Л., Розенталь П.Дж. Множественные антибиотики оказывают замедленное действие на апикопласт Plasmodium falciparum . Противомикробные агенты Chemother. 2007; 51: 3485–90.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 63.

    Прусти Д., Дар А., Прия Р., Шарма А., Дана С., Чоудхури Н. Р. и др. Белок связывания одноцепочечной ДНК от малярийного паразита человека Plasmodium falciparum кодируется в ядре и нацелен на апикопласт.Nucleic Acids Res. 2010; 38: 7037–53.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 64.

    Диксит С.К., Мишра Н., Шарма М., Сингх С., Агарвал А., Авасти С.К. и др. Синтез и антиплазмодиальная активность аналогов фторхинолона in vitro. Eur J Med Chem. 2012; 51: 52–9.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 65.

    Агарвал Д., Шарма М., Диксит С.К., Датта Р.К., Сингх А.К., Гупта Р.Д. и др.Синергетический эффект in vitro аналогов фторхинолона в комбинации с артемизинином против Plasmodium falciparum ; их антиплазмодийное действие на модели малярии грызунов. Малар Дж. 2015; 14: 48.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 66.

    Зальцер В., Тиммлер Х., Андерсаг Х. Новый тип соединения, активного против птичьей малярии. Eur J Inorg Chem. 1948; 81: 12–9.

    CAS Google Scholar

  • 67.

    Winter R, Келли JX, Smilkstein MJ, Hinrichs D, Koop DR, Riscoe MK. Оптимизация эндохиноподобных хинолонов для противомалярийного действия. Exp Parasitol. 2011; 127: 545–51.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 68.

    Winter RW, Kelly JX, Smilkstein MJ, Dodean R, Hinrichs D, Riscoe MK. Антималярийные хинолоны: синтез, эффективность и механистические исследования. Exp Parasitol. 2008. 118: 487–97.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 69.

    Cross RM, Flanigan DL, Monastyrskyi A, LaCrue AN, Sáenz FE, Maignan JR, et al. Перорально биодоступные 6-хлор-7-метокси-4 (1H) -хинолоны эффективны против нескольких стадий Plasmodium . J Med Chem. 2014; 57: 8860–79.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 70.

    Monastyrskyi A, Kyle D, Manetsch R. Производные 4 (1 H ) -пиридона и 4 (1 H ) -хинолона в качестве противомалярийных средств с эритроцитарной, экзоэритроцитарной активностью и блокировкой передачи.Curr Top Med Chem. 2014; 14: 1693–705.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 71.

    Родригес Т., Ресуррейсао А.С., да Круз Ф.П., Альбукерке И.С., Гут Дж., Карраско М.П. и др. Флавоны как изостеры 4 (1 H ) -хинолонов: открытие эффективных лигандов и двухстадийных противомалярийных соединений свинца. Eur J Med Chem. 2013; 69: 872–80.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 72.

    Saenz FE, LaCrue AN, Cross RM, Maignan JR, Udenze KO, Manetsch R, et al. 4- (1H) -хинолоны и 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9 (10H) -оны предотвращают передачу Plasmodium falciparum к Anopheles freeborni . Противомикробные агенты Chemother. 2013; 57: 6187–95.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 73.

    Салех A, Friesen J, Baumeister S, Gross U, Bohne W. Ингибирование роста Toxoplasma gondii и Plasmodium falciparum наномолярными концентрациями 1-гидрокси-2-додецил-4 (1 H ) хинолон, высокоаффинный ингибитор альтернативных (тип II) НАДН-дегидрогеназ.Противомикробные агенты Chemother. 2007; 51: 1217–22.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 74.

    Cross RM, Namelikonda NK, Mutka TS, Luong L, Kyle DE, Manetsch R. Синтез, противомалярийная активность и взаимосвязь структура-активность 7- (2-феноксиэтокси) -4 (1 H ) -хиноны. J Med Chem. 2011; 54: 8321–7.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 75.

    Nilsen A, LaCrue AN, White KL, Forquer IP, Cross RM, Marfurt J, et al. Хинолон-3-диарилэфиры: новый класс лекарств для новой эры искоренения малярии. Sci Transl Med. 2013; 5: 177.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 76.

    Бьяджини Г.А., Фишер Н., Шон А.Е., Мубараки М.А., Шривастава А., Хилл А. и др. Создание хинолоновых противомалярийных средств, нацеленных на митохондриальную дыхательную цепь Plasmodium falciparum , для лечения и профилактики малярии.Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109: 8298–303.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 77.

    Леунг С.К., Гиббонс П., Амеву Р., Никсон Г.Л., Пидатала С., Хонг В.Д. и др. идентификация, дизайн и биологическая оценка гетероциклических хинолонов, нацеленных на Plasmodium falciparum тип II НАДН: хиноноксидоредуктазу (PfNDh3). J Med Chem. 2012; 55: 1844–57.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 78.

    Пидатала С., Амеву Р., Пакорел Б., Никсон Г.Л., Гиббонс П., Хонг В.Д. и др. Идентификация, дизайн и биологическая оценка бисарилхинолонов, нацеленных на Plasmodium falciparum тип II NADH: хиноноксидоредуктазу (PfNDh3). J Med Chem. 2012; 55: 1831–43.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 79.

    Стивен Дж., Тонкин И., Уолкер Дж. Тетрагидроакридоны и родственные соединения в качестве противомалярийных средств.J Chem Soc. 1947; 10: 1034–9.

    Артикул Google Scholar

  • 80.

    Kesten SJ, Degnan MJ, Hung J, McNamara DJ, Ortwine DF, Uhlendorf SE, et al. Синтез и противомалярийные свойства 1-иминопроизводных 7-хлор-3-замещенных-3,4-дигидро-1,9 (2H, 10H) -акридиндионов и родственных структур. J Med Chem. 1992; 35: 3429–47.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 81.

    Cross RM, Maignan JR, Mutka TS, Luong L, Sargent J, Kyle DE, et al. Оптимизация 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9 (10H) -онов в качестве противомалярийных средств с использованием взаимосвязей структура-активность и структура-свойство. J Med Chem. 2011; 54: 4399–426.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 82.

    Фернандес-Калиенес А., Пеллон Р., Докампо М., Фашио М., Д’Акорсо Н., Маес Л. и др. Противомалярийная активность новых производных акридинона.Biomed Pharmacother. 2011; 65: 210–4.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 83.

    Эме Ф. Акридин и акридиноны: старые и новые структуры с противомалярийным действием. Откройте J Med Chem. 2011; 5: 11–20.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 84.

    Winter RW, Kelly JX, Smilkstein MJ, Dodan R, Bagby GC, Rathbun RK, et al. Оценка и оптимизация противомалярийных акридонов.Exp Parasitol. 2006; 114: 47–56.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 85.

    Ryley JF, Peters W. Противомалярийное действие некоторых сложных эфиров хинолона. Ann Trop Med Parasitol. 1970; 64: 209–22.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 86.

    Zhang Y, Guiguemde WA, Sigal M, Zhu F, Connelly MC, Nwaka S, et al. Синтез и взаимосвязь между структурой и активностью антималярийных 4-оксо-3-карбоксилхинолонов.Bioorg Med Chem. 2010. 18: 2756–66.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 87.

    Zhang Y, Clark JA, Connelly MC, Zhu F, Min J, Guiguemde WA, et al. Провести оптимизацию 3-карбоксил-4 (1H) -хинолонов для доставки пероральных биодоступных противомалярийных средств. J Med Chem. 2012; 55: 4205–19.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 88.

    Майли Г.П., Поу С., Винтер Р., Нильсен А., Ли И, Келли Дж. Х и др. Пролекарства ELQ-300 для улучшенной доставки и одноразового лечения малярии. Противомикробные агенты Chemother. 2015; 59: 5555–60.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 89.

    Олсон М.В., Рузин А., Фейфант Э., Раш Т.С., О’Коннелл Дж., Брэдфорд, Пенсильвания. Функциональные, биофизические и структурные основы антибактериальной активности тигециклина. Противомикробные агенты Chemother.2006; 50: 2156–66.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 90.

    Старценгрубер П., Тример К., Хак Р., Хан В.А., фюрер Х.П., Зидл А. и др. Противомалярийное действие тигециклина, нового глицилциклинового антибиотика. Противомикробные агенты Chemother. 2009; 53: 4040–2.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 91.

    Held J, Zanger P, Issifou S, Kremsner PG, Mordmüller B. Активность тигециклина in vitro в штаммах Plasmodium falciparum , адаптированных к культуре, и клинических изолятах из Габона. Int J Antimicrob Agents. 2010; 35: 587–9.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 92.

    Agwuh KN, MacGowan A. Фармакокинетика и фармакодинамика тетрациклинов, включая глицилциклины. J Antimicrob Chemother. 2006. 58: 256–65.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 93.

    Рибатски-Сильва Д., Басси КЛ, Мартин ТОГ, Алвес-Жуниор Е, Гомеш Л.Т., Фонтес КДЖ Противомалярийная активность тигециклина против Plasmodium falciparum адаптированных к культуре эталонных штаммов и клинических изолятов из бразильской Амазонки. Rev Soc Bras Med Trop. 2014; 47: 110–2.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 94.

    Саху Р., Уокер Л.А., Теквани БЛ. Противомалярийная активность тигециклина, глицилциклинового антибиотика, в комбинации с хлорохином in vitro и in vivo. Малар Дж. 2014; 13: 414.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 95.

    Dondorp AM, Nosten F, Yi P, Das D, Phyo AP, Tarning J, et al. Устойчивость к артемизинину при малярии Plasmodium falciparum . N Engl J Med. 2009. 361: 455–67.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 96.

    Эшли Э.А., Дорда М., Фэрхерст Р.М., Амаратунга С., Лим П., Суон С. и др. Распространение устойчивости к артемизинину у Plasmodium falciparum малярии. N Engl J Med. 2015; 371: 411–23.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 97.

    Хелд Дж., Вестерман Р., Кремснер П.Г., Мордмюллер Б. Активность миринкамицина (U24729A) in vitro против изолятов Plasmodium falciparum из Габона. Противомикробные агенты Chemother. 2010; 54: 540–2.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 98.

    Старценгрубер П., фюрер Х.П., Свобода П., Ганеш Д., Хак Р., Хан В.А. и др. Миринкамицин, старый кандидат на комбинированное лечение и профилактику малярии в 21 веке: профили взаимодействия in vitro с потенциальными препаратами-партнерами в непрерывных культурах и полевых изолятах. Малар Дж. 2014; 13: 228.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 99.

    Шмидт Л.Х., Харрисон Дж., Эллисон Р., Вустер П. Активность хлорированных производных линкомицина против инфекций, вызываемых Plasmodium cynomolgi в Macaca mulatta . Am J Trop Med Hyg. 1970; 19: 1–11.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 100.

    Schmidt LH. Повышение лечебной активности примахина за счет одновременного приема миринкамицина. Противомикробные агенты Chemother. 1985; 27: 151–7.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 101.

    Fracisco S, Teja-isavadharm P, Gettayacamin M, Berman J, Li Q, Melendez V, et al. Противорецидивная активность миринкамицина на модели обезьяны резус, инфицированной спорозоитом Plasmodium cynomolgi, . Малар Дж. 2014; 13: 409.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 102.

    Khemawoot P, Saunders D, Rasameesoraj M, Melendez V, Imerbsin R, Ohrt C, et al. Абсолютная биодоступность цис-миринкамицина и транс-миринкамицина у здоровых макак-резусов и противомалярийная активность ex vivo в отношении Plasmodium falciparum . Противомикробные агенты Chemother. 2011; 55: 5881–6.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 103.

    Даутуэйт С., Чемпни, WS. Структуры кетолидов и макролидов определяют способ их взаимодействия с целевым сайтом рибосомы.J Antimicrob Chemother. 2001; 48: 1–8.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 104.

    Vazifeh D, Abdelghaffar H, Labro MT. Накопление нового кетолида RU 64004 нейтрофилами человека в клетках: сравнение с таковым азитромицина и рокситромицина. Противомикробные агенты Chemother. 1997. 41: 2099–107.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 105.

    Makgatho M, Maimela E, Mbajiorgu F. Кетолидные агенты HMR 3004 и HMR 3647 (телитромицин) подавляют рост Plasmodium falciparum in vitro. Afr Health Sci. 2015; 15: 1271–6.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 106.

    Бартел Д., Шлитцер М., Прадель Г. Телитромицин и хинупристин вызывают отложенную смерть Plasmodium falciparum . Противомикробные агенты Chemother. 2008. 52: 774–7.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 107.

    Салливан Д.Д., Лю Ю., Мот Б.Т., Калудов Н., Мартынов М.Н. Открытие новых противомалярийных препаратов на стадии печени благодаря квантовому сходству. PLoS ONE. 2015; 10: 125593.

    Google Scholar

  • 108.

    Mwakwari SC, Guerrant W., Patil V, Khan SI, Tekwani BL, Gurard-Levin ZA, et al. Непептидные ингибиторы макроциклической гистидиндеацетилазы, полученные из трициклического кетолидного скелета.J Med Chem. 2010; 53: 6100–11.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 109.

    Black FT, Wildfang IL, Borgbjerg K. Активность фузидовой кислоты против Plasmodium falciparum in vitro. Ланцет. 1985; 325: 578–9.

    Артикул Google Scholar

  • 110.

    Гупта А., Мир С.С., Сакиб У., Бисвас С., Вайшья С., Шривастава К. и др. Влияние фузидовой кислоты на фактор удлинения G (EF-G) Plasmodium falciparum .Мол Биохим Паразитол. 2013; 192: 39–48.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 111.

    Johnson RA, McFadden GI, Goodman CD. Характеристика двух белков фактора удлинения G трансляции органелл малярийного паразита: вероятных мишеней противомалярийной фузидовой кислоты. PLoS ONE. 2011; 6: 20633.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 112.

    McConkey GA, Rogers MJ, McCutchan TF.Подавление синтеза белка Plasmodium falciparum . Нацеливание на пластидоподобную органеллу тиострептоном. J Biol Chem. 1997. 272: 2046–9.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 113.

    Роджерс MJ, Cundliffe E, McCutchan TF. Антибиотик микрококцин является мощным ингибитором роста и синтеза белка у малярийных паразитов. Противомикробные агенты Chemother. 1998. 42: 715–6.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 114.

    Delves MJ, Ruecker A, Straschil U, Lelièvre J, Marques S, Lopez-Barragan MJ, et al. Зрелые гаматоциты мужского и женского пола Plasmodium falciparum проявляют разную реакцию на противомалярийные препараты. Противомикробные агенты Chemother. 2013; 57: 3268–75.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 115.

    Miguel-Blanco C, Lelièvre J, Delves MJ, Bardera AI, Presa JL, Lopez-Barragan MJ, et al. Высокопроизводительный скрининговый анализ на основе визуализации для выявления новых молекул с потенциалом блокирования передачи против образования женской гаметы Plasmodium falciparum .Противомикробные агенты Chemother. 2015; 59: 3298–305.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 116.

    Aminake MN, Schoof S, Sologub L, Leubner M, Kirschner M, Arndt HD, et al. Тиострептон и его производные проявляют противомалярийную и гаметоцитоцидную активность за счет двойного воздействия на протеасомы и апикопласты паразита. Противомикробные агенты Chemother. 2011; 55: 1338–48.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 117.

    Clough B, Strath M, Preiser P, Denny P, Wilson I. Тиострептон связывается с малярийной пластидной рРНК. FEBS Lett. 1997. 406: 123–5.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 118.

    Роджерс MJ, Bukhman YV, McCutchan TF, Draper DE. Взаимодействие тиострептона с фрагментом РНК, полученным из кодируемой пластидами рибосомной РНК малярийного паразита. РНК. 1997; 3: 815–20.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 119.

    Tarr SJ, Nisbet RER, Howe CJ. Ответы на уровне транскрипта Plasmodium falciparum на тиострептон. Мол Биохим Паразитол. 2011; 179: 37–41.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 120.

    Шарма И., Салливан М., Маккатчан ТФ. Противомалярийная активность новых полусинтетических антибиотиков нокатиацина I. in vitro. Противомикробные агенты Chemother. 2015; 59: 3174–9.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 121.

    ВОЗ. Рекомендации по лечению малярии. 3-е изд. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2015.

    Google Scholar

  • 122.

    Стиклз А.М., Смилкштейн М.Дж., Морриси Дж.М., Ли Й., Форкуер И.П., Келли Дж. Х и др. Комбинированная терапия атоваквоном и ELQ-300 как новая стратегия двойного ингибирования цитохрома bc1 при малярии. Противомикробные агенты Chemother. 2016; 60: 4853–9.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 123.

    Чопра I, Робертс М. Тетрациклиновые антибиотики: механизм действия, применение, молекулярная биология и эпидемиология устойчивости бактерий. Microbiol Mol Biol Rev. 2001; 65: 232–60.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 124.

    Тейлор Д.Н., Питарангси С., Эчеверрия П., Диниега Б.М. Энтерит Campylobacter во время профилактики малярии доксициклином в Таиланде. Ланцет. 1988; 2: 578–9.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 125.

    Артур Дж. Д., Эчеверрия П., Шанкс Г. Д., Карвацки Дж., Бодхидатта Л., Браун Дж. Э. Сравнительное исследование желудочно-кишечных инфекций у солдат США, получающих доксициклин или мефлохин для профилактики малярии. Am J Trop Med Hyg. 1990; 43: 608–13.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 126.

    Vento TJ, Cole DW, Mende K, Calvano TP, Rini EA, Tully C, et al. Колонизация здоровых военнослужащих США в США и Афганистане множественными лекарственно-устойчивыми фрам-отрицательными бактериями.BMC Infect Dis. 2013; 13:68.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 127.

    Vento TJ, Cole DW, Mende K, Calvano TP, Rini EA, Tully C, et al. Staphylococcus aureus колонизация здоровых военнослужащих в США и Афганистане. BMC Infect Dis. 2013; 13: 325.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 128.

    Lesens O, Haus-Cheymol R, Dubrous P, Verret C, Spiegel A, Bonnet R и др. Чувствительный к метициллину, устойчивый к доксициклину Staphylococcus aureus , Кот-д’Ивуар. Emerg Infect Dis. 2007; 13: 488–90.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 129.

    Ангелакис Э., Мерхей В., Рауль Д. Связанные действия пробиотиков и антибиотиков на микробиоту кишечника и изменение веса. Lancet Infect Dis.2013; 13: 889–99.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 130.

    Боймлер А.Дж., Сперандио В. Взаимодействие между микробиотой и патогенными бактериями в кишечнике. Природа. 2016; 535: 85–93.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 131.

    Ангелакис Э., Миллион М., Канко С., Лагье Дж. К., Армугом Ф., Джорджи Р. и др. Аномальное увеличение веса и изменения кишечной микробиоты являются побочными эффектами длительного лечения доксициклином и гидроксихлорохином.Противомикробные агенты Chemother. 2014; 58: 3342–7.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Антибиотики — тесты и лечение

    Антибиотики используются для лечения или профилактики некоторых видов бактериальных инфекций. Они работают, убивая бактерии или предотвращая их размножение и распространение.

    Антибиотики неэффективны против вирусных инфекций, таких как простуда, грипп, кашель и боль в горле.

    Многие легкие бактериальные инфекции также могут излечиваться вашей иммунной системой без использования антибиотиков, поэтому они обычно не назначаются.

    Важно, чтобы антибиотики назначались и принимались правильно, чтобы предотвратить прогрессирование устойчивости к антибиотикам. Это когда штамм бактерий больше не реагирует на лечение одним или несколькими типами антибиотиков.

    Когда используются антибиотики

    Антибиотики могут использоваться для лечения бактериальных инфекций, которые:

    • вряд ли вылечится без антибиотиков
    • может заразить других без лечения
    • может занять слишком много времени для очистки без обработки
    • несут риск более серьезных осложнений

    Людям с высоким риском заражения также могут назначать антибиотики в качестве меры предосторожности, известной как антибиотикопрофилактика.

    Подробнее о применении антибиотиков.

    Как мне принимать антибиотики?

    Принимайте антибиотики в соответствии с указаниями на упаковке или в информационном буклете для пациента, который прилагается к лекарству, либо в соответствии с указаниями вашего терапевта или фармацевта.

    Дозы антибиотиков могут быть предоставлены несколькими способами:

    • пероральные антибиотики — таблетки, капсулы или жидкость, которую вы пьете, которые можно использовать для лечения большинства типов инфекций организма от легкой до средней степени тяжести
    • антибиотики для местного применения — кремы, лосьоны, спреи или капли, которые часто используются для лечения кожных инфекций
    • инъекций антибиотиков — их можно вводить в виде инъекций или вливаний через капельницу непосредственно в кровь или мышцу, и обычно они используются для более серьезных инфекций

    Важно закончить прием назначенного курса антибиотиков, даже если вы чувствуете себя лучше, если только медицинский работник не скажет вам иное.Если вы прекратите прием антибиотика в середине курса, бактерии могут стать устойчивыми к антибиотику.

    Пропущена доза антибиотиков

    Если вы забыли принять дозу антибиотиков, примите эту дозу, как только вспомните, а затем продолжайте курс антибиотиков в обычном режиме.

    Но если почти пришло время для следующей дозы, пропустите пропущенную дозу и продолжайте свой обычный график дозирования. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную.

    Существует повышенный риск побочных эффектов, если вы примете 2 дозы ближе друг к другу, чем рекомендуется.

    Случайно принял дополнительную дозу

    Случайный прием одной дополнительной дозы антибиотика вряд ли причинит вам серьезный вред.

    Но это увеличит ваши шансы испытать побочные эффекты, такие как боль в животе, диарея, чувство или тошнота.

    Если вы случайно приняли более одной дополнительной дозы антибиотика, обеспокоены или испытываете серьезные побочные эффекты, как можно скорее обратитесь к своему терапевту или позвоните в службу NHS 24 111.

    Побочные действия антибиотиков

    Как и любые лекарства, антибиотики могут вызывать побочные эффекты. Большинство антибиотиков не вызывают проблем при правильном применении, а серьезные побочные эффекты возникают редко.

    К наиболее частым побочным эффектам относятся:

    • болеет
    • плохое самочувствие
    • вздутие живота и расстройство желудка
    • понос

    У некоторых людей может быть аллергическая реакция на антибиотики, особенно на пенициллин и цефалоспорины.В очень редких случаях это может привести к серьезной аллергической реакции (анафилаксии), требующей неотложной медицинской помощи.

    Узнайте больше о побочных эффектах антибиотиков.

    Соображения и взаимодействия

    Некоторые антибиотики не подходят людям с определенными заболеваниями, а также беременным или кормящим женщинам. Вам следует принимать только те антибиотики, которые вам прописаны — никогда не «одалживайте» их у друга или члена семьи.

    Некоторые антибиотики могут также непредсказуемо реагировать с другими лекарствами, такими как оральные противозачаточные таблетки и алкоголь.Важно внимательно прочитать информационную брошюру, прилагаемую к вашему лекарству, и обсудить любые проблемы с фармацевтом или терапевтом.

    Подробнее о взаимодействии антибиотиков с другими лекарствами

    Виды антибиотиков

    Существуют сотни различных типов антибиотиков, но большинство из них можно условно разделить на шесть групп. Они описаны ниже.

      • пенициллины (такие как пенициллин и амоксициллин) — широко используются для лечения различных инфекций, включая кожные инфекции, инфекции грудной клетки и инфекции мочевыводящих путей
      • цефалоспорины (например, цефалексин) — используются для лечения широкого спектра инфекций, но некоторые также эффективны для лечения более серьезных инфекций, таких как сепсис и менингит
      • Аминогликозиды
      • (такие как гентамицин и тобрамицин) — как правило, используются только в больницах для лечения очень серьезных заболеваний, таких как сепсис, поскольку они могут вызывать серьезные побочные эффекты, включая потерю слуха и повреждение почек; их обычно вводят в виде инъекций, но можно вводить в виде капель при некоторых инфекциях ушей или глаз
      • тетрациклины (такие как тетрациклин и доксициклин) — могут использоваться для лечения широкого спектра инфекций, но обычно используются для лечения умеренных и тяжелых угрей и розацеа
      • Макролиды
      • (такие как эритромицин и кларитромицин) — могут быть особенно полезны для лечения инфекций легких и грудной клетки, или как альтернатива для людей с аллергией на пенициллин, или для лечения устойчивых к пенициллину штаммов бактерий
      • фторхинолоны (такие как ципрофлоксацин и левофлоксацин) — антибиотики широкого спектра действия, которые можно использовать для лечения широкого спектра инфекций

    Устойчивость к антибиотикам

    Как NHS, так и медицинские организации по всему миру пытаются сократить использование антибиотиков, особенно при несерьезных состояниях.

    Чрезмерное использование антибиотиков в последние годы означает, что они становятся менее эффективными, и привело к появлению «супербактерий». Это штаммы бактерий, которые выработали устойчивость ко многим различным типам антибиотиков, в том числе:

    Эти типы инфекций могут быть серьезными и трудно поддающимися лечению, и они становятся все более частой причиной инвалидности и смерти во всем мире.

    Наибольшее беспокойство вызывает то, что могут появиться новые штаммы бактерий, которые нельзя эффективно лечить никакими существующими антибиотиками.

    Для клиницистов: лечение коклюша | CDC

    • Лечите коклюш надлежащим образом. Поскольку коклюш может быстро прогрессировать у маленьких детей, немедленно лечите подозреваемые и подтвержденные случаи. Однако лечение неэффективно, если его начать поздно по ходу болезни.
    • Быстро сообщайте о случаях коклюша в местный отдел здравоохранения, чтобы помочь предотвратить новые случаи.

    Сроки

    Раннее лечение коклюша очень важно.Чем раньше человек, особенно младенец, начнет лечение, тем лучше. Если пациент начинает лечение коклюша на ранней стадии болезни, в течение первых 1-2 недель до появления приступов кашля, симптомы могут уменьшиться.

    Клиницисты должны серьезно подумать о лечении до получения результатов теста , если история болезни вызывает серьезные подозрения или пациент находится в группе риска тяжелого или осложненного заболевания (например, у младенцев). Если врач поздно поставит диагноз пациенту, антибиотики не повлияют на течение болезни.Даже без антибиотиков у этих пациентов больше не должно быть коклюша.

    Больные коклюшем заразны с начала катаральной стадии (насморк, чихание, субфебрильная температура, симптомы простуды). Они остаются заразными до третьей недели после начала пароксизмов (множественного, быстрого кашля) или до 5 дней после начала эффективного противомикробного лечения.

    CDC поддерживает нацеливание постконтактного использования антибиотиков на людей с высоким риском развития тяжелого коклюша и на лиц, которые будут находиться в тесном контакте с людьми с высоким риском развития тяжелого коклюша.Узнайте больше об использовании PEP.

    Разумным ориентиром является лечение человек старше 1 года в течение 3 недель после начала кашля и младенцев до 1 года и беременных женщин (особенно в ближайшем будущем) в течение 6 недель после начала кашля .

    Провести курс антибиотиков близким контактам в течение 3 недель после заражения , особенно в условиях повышенного риска. Используйте те же дозы, что и в графике лечения.

    Раннее эмпирическое лечение важно для младенцев

    Выбор антимикробных препаратов

    Рекомендуемые противомикробные средства для лечения или химиопрофилактики коклюша:

    • Азитромицин *
    • Кларитромицин
    • Эритромицин

    Клиницисты также могут использовать триметоприм-сульфаметоксазол.Клиницисты должны выбирать противомикробный препарат после рассмотрения

    .
    • Возможны побочные эффекты и лекарственные взаимодействия
    • Переносимость
    • Простота соблюдения назначенного режима
    • Стоимость

    Младенцы

    Макролиды: эритромицин, кларитромицин и азитромицин предпочтительны для лечения коклюша у лиц в возрасте от 1 месяца и старше. Для младенцев младше 1 месяца макролиды следует применять с осторожностью, поскольку сообщалось о связи между пероральным приемом эритромицина и азитромицина с инфантильным гипертрофическим пилорическим стенозом (IHPS).Однако азитромицин остается препаратом выбора для лечения или профилактики коклюша у очень маленьких детей, потому что риск развития тяжелого коклюша и опасных для жизни осложнений перевешивает потенциальный риск ВГПС. Клиницисты должны наблюдать за младенцами младше 1 месяца, получающими макролиды, на предмет развития ВГПС и других серьезных побочных эффектов. Для лиц в возрасте 2 месяцев и старше альтернативой макролидам является триметоприм-сульфаметоксазол.

    Посмотрите фотографии младенца, получающего лечение от коклюша в больнице.


    Сноска

    12 марта 2013 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) опубликовало предупреждение о том, что азитромицин может вызывать аномальные изменения электрической активности сердца, которые могут привести к потенциально фатальному нарушению сердечного ритма у некоторых пациентов. Азитромицин остается одним из рекомендуемых препаратов для лечения и химиопрофилактики коклюша, но рассмотрите возможность использования альтернативного препарата тем, у кого были сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

    • Пациенты с известным удлинением интервала QT, пуантами в анамнезе, врожденным синдромом удлиненного интервала QT, брадиаритмиями или некомпенсированной сердечной недостаточностью
    • Пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал QT
    • Пациенты с текущими проаритмическими состояниями, такими как нескорректированная гипокалиемия или гипомагниемия, клинически значимая брадикардия, и у пациентов, получающих антиаритмические средства класса IA ​​(хинидин, прокаинамид) или класса III (дофетилид, амиодарон, соталол).

    Пожилые пациенты и пациенты с сердечными заболеваниями могут быть более восприимчивыми к воздействию аритмогенных препаратов на интервал QT.

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *