Офлоксацин и ципрофлоксацин отличия: Диссертация на тему «Сравнительная эффективность и безопасность монофторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, перфлоксацин) в проблеме лечения и профилактики жизнеугрожающих инфекций у детей, больных муковисцидозом и апл», скачать бесплатно автореферат по специальности ВАК РФ 14.00.09

Возможности клинического применения левофлоксацина | #09/01

Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных возбудителей, умеренной активностью против атипичных возбудителей и малоактивны в отношении пневмококков и стрептококков, что значительно ограничивает их применение, особенно при респираторных инфекциях.

В последнее десятилетие в клиническую практику стали входить новые препараты из этой группы — т. наз. новые фторхинолоны, которые сохраняют высокую активность против грамотрицательных возбудителей, свойственную их предшественникам, и при этом значительно более активны против грамположительных и атипичных микроорганизмов. Одним из таких препаратов является левофлоксацин (таваник). По химической структуре он представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Широкий спектр антибактериальной активности, высокая безопасность, удобные фармакокинетические свойства обусловливают возможность его широкого применения при различных инфекциях.

Механизм действия

Левофлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, поскольку проникает внутрь микробной клетки и подавляет, так же как и фторхинолоны первого поколения, ДНК-гиразу (топоизомеразу II) бактерий, что нарушает процесс образования бактериальной ДНК. Ферменты клеток человека не чувствительны к фторхинолонам, и последние не оказывают токсического действия на клетки макроорганизма. В отличие от препаратов прежнего поколения новые фторхинолоны ингибируют не только ДНК-гиразу, но и второй фермент, ответственный за синтез ДНК, — топоизомеразу IV, выделенную у некоторых микроорганизмов, прежде всего грамположительных.

Считается, что именно воздействием на этот фермент объясняется высокая антипневмококковая и антистафилококковая активность новых фторхинолонов.

Левофлоксацин обладает клинически значимым дозозависимым постантибиотическим эффектом, достоверно более длительным по сравнению с ципрофлоксацином, а также длительным (2-3 часа) субингибирующим действием.

Под действием левофлоксацина отмечено повышение функции полиморфноядерных лимфоцитов у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Показано его иммуномодулирующее воздействие на тонзиллярные лимфоциты у больных хроническим тонзиллитом. Полученные данные позволяют говорить не только об антибактериальной активности, но и о синергическом противовоспалительном и антиаллергическом действии левофлоксацина.

Спектр антимикробной активности

Левофлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе внутриклеточные возбудители (табл. 1).

При сравнении эффективности различных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей респираторных инфекций было выявлено, что левофлоксацин в отношении противомикробной активности превосходит остальные препараты. К нему оказались чувствительны все штаммы пневмококка, в том числе пенициллинрезистентные, при сравнительно более низкой чувствительности пневмококков к препаратам сравнения: офлоксацин — 92%, ципрофлоксацин — 82%, кларитромицин — 96%, азитромицин — 94%, амоксициллин/клавуланат — 96%, цефуроксим — 80%. К левофлоксацину оказались также чувствительны все штаммы моракселлы катаралис, гемофильной палочки и метициллин чувствительного золотистого стафилококка, 95% штаммов клебсиеллы пневмонии.

Резистентность

Возможность широкого клинического использования левофлоксацина и других новых фторхинолонов заставляет задуматься об опасности развития резистентности к ним. Хромосомные мутации являются основным механизмом, обеспечивающим устойчивость микробов к фторхинолонам.

При этом происходит постепенное накопление мутаций в одном или двух генах и ступенчатое снижение чувствительности. Развитие клинически значимой резистентности пневмококков к левофлоксацину наблюдается после трех мутаций, а следовательно, представляется маловероятным. Это подтверждается и экспериментальными данными: левофлоксацин вызывал спонтанные мутации в 100 раз реже, чем ципрофлоксацин, независимо от чувствительности тестируемых штаммов пневмококка к пенициллину и макролидам. Широкое использование препарата в последние годы в США и Японии не привело к росту резистентности к нему. По данным K. Yamaguchi et al., 1999, чувствительность бактерий к левофлоксацину за пять лет, т. е. с момента начала его широкого применения, не изменилась и превышает 90% как для грамотрицательных, так и для грамположительных возбудителей.

Больший риск развития антибиотикорезистентности связан не с пневмококками, а с грамотрицательными бактериями. В то же время, по некоторым данным, применение левофлоксацина в отделениях интенсивной терапии не сопровождается значимым ростом резистентности грамотрицательной кишечной флоры.

Фармакокинетика

Левофлоксацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет 99% и более. Так как левофлоксацин почти не подвергается метаболизму в печени, это способствует быстрому достижению максимальной его концентрации в крови (значительно более высокой, чем у ципрофлоксацина). Так, при назначении добровольцам стандартной дозы фторхинолона значения его максимальной концентрации в крови при приеме левофлоксацина составляли 2,48 мкг/мл/70 кг, ципрофлоксацина — 1,2 мкг/мл/70 кг.

После приема разовой дозы левофлоксацина (500 мг) его максимальная концентрация в крови, равная 5,1 ± 0,8 мкг/мл, достигается через 1,3-1,6 часа, при этом бактерицидная активность крови против пневмококков сохраняется до 6,3 часа независимо от их чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Более длительное время, до 24 часов, сохраняется бактерицидное действие крови на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriacae.

Период полувыведения левофлоксацина составляет 6-7,3 часа. Около 87% принятой дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде в течение последующих 48 часов.

Левофлоксацин быстро проникает в ткани, при этом уровни тканевых концентраций препарата выше, чем в крови. Особенно высокие концентрации устанавливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта: альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов, бронхиальном секрете. Левофлоксацин также достигает высоких концентраций внутри клеток.

Длительный период полувыведения, достижение высоких тканевых и внутриклеточных концентраций, а также наличие постантибиотического действия — все это позволяет назначать левофлоксацин один раз в сутки.

Лекарственные взаимодействия

Биодоступность левофлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидами, сукральфатом, препаратами, содержащими соли железа. Интервал между приемом этих лекарственных средств и левофлоксацина должен составлять не менее 2 часов. Других клинически значимых взаимодействий левофлоксацина выявлено не было.

Клиническая эффективность

Существует много публикаций, посвященных результатам клинических исследований эффективности применения левофлоксацина. Ниже представлены наиболее значимых из них.

В многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 590 пациентов, сравнивалась эффективность и безопасность двух режимов лечения: левофлоксацина в/в и/или перорально в дозе 500 мг в сутки и цефтриаксона в/в 2,0 г в сутки; и/или цефуроксима перорально 500 мг два раза в сутки в комбинации с эритромицином или доксициклином у больных с внебольничной пневмонией. Длительность терапии 7–14 дней. Клиническая эффективность составила 96% в группе левофлоксацина и 90% в группе, получавшей цефалоспорины. Эрадикация возбудителей была достигнута соответственно у 98 и 85% больных. Частота нежелательных действий в группе левофлоксацина составляла 5,8%, а в группе сравнения 8,5%.

В другом большом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения больных с тяжелой пневмонией левофлоксацином 1000 мг в сутки и цефтриаксоном — 4 г в сутки. Первые дни левофлоксацин назначили в/в, затем перорально. Результаты лечения в обеих группах оказались сопоставимы, но в группе цефтриаксона наблюдалась достоверно более частая смена антибиотика в первые дни лечения — из-за недостаточного клинического эффекта.

Сопоставимые результаты были получены и при сравнении групп пациентов, получавших лечение левофлоксацином и коамоксиклавом.

Эффективность монотерапии левофлоксацином изучалась у более чем 1000 пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническая и бактериологическая эффективность составляли здесь 94 и 96% соответственно.

Фармакоэкономические исследования показали, что общие затраты на лечение пациентов левофлоксацином и комбинацией цефалоспорина и макролида сопоставимы или даже несколько ниже в группе левофлоксацина.

У пациентов с обострением хронического бронхита сравнивалась эффективность лечения левофлоксацином в дозе 500 мг в сутки перорально и цефуроксимом аксетила внутрь 500 мг два раза в сутки. При этом клиническая и бактериологическая эффективность не различалась в зависимости от групп и составляла 77–97%.

Таким образом, в настоящее время можно считать доказанной высокую эффективность левофлоксацина при респираторных инфекциях нижних дыхательных путей. Результаты проведенных исследований позволили включить левофлоксацин как препарат первого ряда или альтернативный в схему лечения пациентов с внебольничной пневмонией и обострениями хронического бронхита (табл. 2).

В последние годы левофлоксацин стал более широко использоваться и при других инфекционных заболеваниях. Так, появились сообщения, касающиеся его успешного применения у больных с острыми синуситами. Левофлоксацин в 100% случаев активен против наиболее часто встречающихся бактериальных возбудителей этого заболевания; по эффективности он сопоставим с амоксициллином/клавуланатом в больших дозах и значительно превосходит цефалоспорины, котримоксазол, макролиды и доксициклин.

Среди возбудителей урологических инфекций наблюдается рост резистентности к широко используемым антибактериальным препаратам. Так, за период с 1992 по 1996 год отмечено увеличение устойчивости E. Coli и S. saprophyticus к котримоксазолу — на 8–16% и к ампициллину — на 20%. Устойчивость к ципрофлоксацину, нитрофуранам и гентамицину возрасла за этот же период на 2%. Применение левофлоксацина у пациентов с осложненными мочевыми инфекциями в дозе 250 мг в сутки оказалось эффективным у 86,7% пациентов.

Выше приводились фармакокинетические показатели высокого содержания левофлоксацина в тканях. Это наряду с антимикробным спектром препарата послужило основанием для его использования с целью профилактики инфекционных осложнений при эндоскопических методах лечения и диагностики, например при ретроградной холангиопанкреатографии и для периоперационной профилактики в ортопедии.

Применение левофлоксацина в этих ситуациях представляется перспективным и требует дальнейшего изучения.

Безопасность

Левофлоксацин считается одним из самых безопасных антибактериальных препаратов. Однако при его назначении существует ряд ограничений.

У пациентов с нарушением функции печени корригировать дозу препарата не нужно, но нарушение функции почек при снижении клиренса креатинина (менее 50 мл/мин) требует уменьшения дозы препарата. Дополнительный прием левофлоксацина после проведения гемодиализа или амбулаторного перитониального диализа не требуется.

Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение фторхинолонами.

У больных пожилого и старческого возраста при приеме левофлоксацина не выявлено повышенного риска развития нежелательных побочных реакций и не требуется коррекции доз.

Контролируемые клинические исследования показали, что побочные реакции при применении левофлоксацина возникают редко и большей частью не являются серьезными. Существует зависимость между дозой препарата и частотой развития НД: при суточной дозе 250 мг их частота не превышает 4,0–4,3%, при дозе 500 мг/ сут. — 5,3–26,9%, при дозе 1000 мг/сут. — 22–28,8%. Наиболее часто наблюдались симптомы желудочно-кишечной диспепсии — тошнота и диарея (1,1–2,8%). При внутривенном введении возможно покраснение места инъекции, иногда наблюдается развитие флебитов (1%).

Дозирование

Левофлоксацин выпускается в двух формах: для внутривенного введения и приема внутрь. Применяется по 250-500 мг один раз в сутки, при тяжелых инфекциях возможно назначение по 500 мг два раза в сутки. При внебольничной пневмонии длительность лечения составляет 10-14 дней, при обострении хронического бронхита — 5-7 дней.

---

Таблица 1. Спектр противомикробной активности левофлоксацина

Высокоактивен

• S. pneumoniae
• Стрептококки
• Стафилококки
• Хламидии
• Микоплазма
• Легионелла
• H. parainfluenzae
• M. catarrhalis
• K. pneumoniae
• B. pertussis
• Иерсинии
• Сальмонеллы
• Citrobacter spp.
• E. coli
• Enterobacter spp., Acinetobacter spp.
• P. mirabilis, vulgaris
• Neisseria spp.
• C. perfringens
• B. urealyticus

Умеренно активен

• Энтерококки
• Листерии
• Peptococcus
• Peptostreptococcus
• S. spp.
• S. marcescens
• H. influenzae
• P. aeruginosa

Малоактивен

• C. difficile
• Pseudomonas spp.
• Фузобактерии
• Грибы
• Вирусы
• M. morgani

---

Обратите внимание!

• Левофлоксацин обладает широким спектром действия, включающим большинство грамположительных и грамотрицательных возбудителей, в том числе внутриклеточно расположенных
• В отличие от ранее применявшихся фторхинолонов левофлоксацин высокоактивен против грамположительных кокков, в том числе пневмококков, устойчивых к пенициллину, эритромицину. Кроме того, левофлоксацин более активен по отношению к атипичным возбудителям. Левофлоксацин обладает удобными фармакокинетическими свойствами: высокой биодоступностью, длительным периодом полувыведения, что позволяет использовать его раз в сутки, создает высокие тканевые и внутриклеточные концентрации
• Препарат не метаболизируется в печени, не имеет нежелательных лекарственных взаимодействий; не требует коррекции дозы у больных пожилого возраста. Левофлоксацин хорошо переносится и является одним из самых безопасных антибактериальных препаратов
• Перспективным представляется использование препарата при инфекциях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, для профилактики осложнений в хирургии
• Наличие двух форм препарата — для парентерального и перорального применения — позволяет использовать его в режиме ступенчатой терапии, что наряду с возможностью однократного приема значительно облегчает труд медперсонала и удобно для пациента

Левофлоксацин: новые возможности терапевтического использования

Наряду с β-лактамными антибиотиками и макролидами фторхинолоны относятся к числу самых назначаемых антимикробных средств. В конце прошлого века на фармацевтическом рынке появились фторхинолоны с повышенной анти­пневмококковой активностью, которые с тех пор часто именуются «новыми», или «респираторными», фторхинолонами. Самым успешным среди них оказался левофлоксацин. В последние годы для лечения ряда инфекций стали использовать короткие курсы лечения левофлоксацином в высокой дозе. Они были предложены для повышения бактерицидной активности антибиотика (которая зависит от его концентрации) и снижения риска возникновения резистентности. В США такие курсы (прием левофлоксацина в дозе 750 мг 1 раз в сутки на протяжении 5 дней) официально одобрены для лечения больных і 18 лет с внебольничными пневмониями (ВП), острым бактериальным синуситом (ОБС), а также с осложненными инфекциями мочевых путей (ОИМП) и острым пиелонефритом (ОП) у людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина і 50 мл/мин). В настоящей работе будут рассмотрены особенности и место левофлоксацина и других фторхинолонов в современной клинической практике.

Историческая справка

Первым хинолоном, нашедшим клиническое применение, стала налидиксовая кислота. Препарат был открыт в процессе очистки хлорохина — вещества с антималярийной активностью. Вот уже более 40 лет налидиксовая кислота применяется для лечения инфекций мочевых путей (ИМП). Она обладает умеренной активностью в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов и не проявляет системного действия. Введение атома фтора в химическую формулу налидиксовой кислоты положило начало новому классу химических соединений — фторхинолонам. Первые из них, в частности норфлоксацин, обладали значительно более широким спектром активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но, как и препарат­прототип, не проявляли системного действия. Внедрение в клиническую практику в середине 80­х гг. прошлого века ципрофлоксацина и офлоксацина открыло путь к признанию фторхинолонов во всем мире. Оба препарата проявляли высокую активность в отношении не только грам­отрицательных, но и ряда грамположительных, атипичных и анаэробных микроорганизмов. Они «вывели» фторхинолоны за узкие рамки «антибиотиков для лечения ИМП» и положили начало широкому использованию препаратов этого класса для лечения инфекций разных локализаций.

Дальнейшая эволюция фторхинолонов была направлена на создание препаратов с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков) при сохранении высокой активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов [1]. Много внимания уделялось улучшению фармакокинетических свойств препаратов. К сожалению, ряд «новых» фторхинолонов, в том числе таких многообещавших, как тровафлоксацин, клина­флоксацин, ситафлоксацин, либо снят с производства, либо используется по весьма ограниченным показаниям. Главная проблема кроется в неприемлемом профиле безопасности этих препаратов. По этой же причине в 2008 г. в США было запрещено использование гатифлоксацина. В июле того же года ввиду повышенного риска нежелательных лекарственных реакций со стороны печени Европейское медицинское агентство рекомендовало использовать таблетки моксифлоксацина у больных с ВП только при невозможности применять другие антибиотики. Отсутствие лекарственной формы для парентерального введения и неоптимальный профиль безопасности сдерживают широкое внедрение гемифлоксацина в клиническую практику. На этом фоне левофлоксацин, завоевавший мировое признание, действительно приковывает внимание.

Попытки классифицировать фторхинолоны предпринимались неоднократно. В качестве классификационного критерия предлагали использовать сроки регистрации отдельных препаратов, спектр действия, показания к применению в клинике и другие параметры. Тем не менее общепризнанной классификации фторхинолонов сегодня не существует. Пожалуй, наиболее известным является деление этих антибиотиков на «старые» и «новые». К первым относятся норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ко вторым — левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин. Другим популярным подходом к классификации фторхинолонов является разделение их на несколько поколений. В большинстве случаев различают 3 поколения препаратов [1–4]; некоторые авторы выделяют в рамках поколений подгруппы «a» и «b», а также, в зависимости от химической структуры, делят антибиотики на собственно «фторхинолоны» и «нафтиридоны» [1]. Существенные разночтения встречаются и при отнесении отдельных препаратов к тому или иному поколению. В ряде случаев трудности при классификации имеют объективные причины. Так, например, левофлоксацин представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. С формальной точки зрения его следовало бы рассматривать вместе с ципрофлоксацином и офлоксацином. На практике он — препарат нового поколения. Левофлоксацин обладает повышенной активностью в отношении пневмококков (и в отличие от ципрофлоксацина и офлоксацина рекомендуется для лечения инфекций дыхательных путей), улучшенной фармакокинетикой (в связи с чем эффективен при назначении 1 раз в сутки) и практически 100%­ной биодоступностью при приеме внутрь (что позволяет проводить ступенчатую терапию — переводить больного с инъекционной формы антибиотика на пероральную — без какой­либо корректировки дозы). Наконец, левофлоксацин, по­видимому, самый безопасный из фторхинолонов [5, 6]. Для сравнения: два других фторхинолона с повышенной антипневмококковой активностью, появившиеся примерно в одно время с левофлоксацином, либо сняты с производства (грепафлоксацин [1]), либо их применение резко ограничено (спарфлоксацин).

Хинолоновая структура (рис. 1) имеет в своем ядре два шестичленных цикла, содержащих различные радикалы. Для фторированных хинолонов принципиальным является наличие атома фтора в шестом положении.

Механизм действия

В бактериальной клетке мишенями для действия фторхинолонов являются ферменты топоизомераза IV (отвечает за организацию пространственного расположения хромосомы внутри бактерии и за разделение хромосом в процессе деления клетки) и ДНК­гираза (отвечает за суперспирализацию (сверхпереплетение, «упаковку») бактериальной ДНК). Каждый из этих ферментов состоит из четырех субъединиц: ДНК­гираза — из двух gyrA и двух gyrB субъединиц, которые кодируются соответственно генами gyrA и gyrB, топоизомераза IV — из двух parC и двух parE субъединиц, которые кодируются генами parC и parE. Участок полипептидной цепи ДНК­гиразы или топоизомеразы IV, в котором происходит связывание фторхинолона и фермента, получил название «хинолонового кармана». У грамположительных бактерий основной мишенью для действия левофлоксацина является топоизомераза IV, у грамотрицательных — ДНК­гираза.

Микробиологическая активность

Грамположительные бактерии

Левофлоксацин проявляет высокую активность в отношении Streptococcus pneumoniae, причем как чувствительных, так и устойчивых (резистентных) к пенициллину штаммов. Подавляющее большинство штаммов Staphylococcus aureus, чувствительных к метициллину/оксациллину (MSSA), чувствительны к левофлоксацину, в то время как среди устойчивых к метициллину/оксациллину штаммов (MRSA) чувствительность к левофлоксацину и другим фторхинолонам сохраняют не более 20–25 % изолятов (табл. 1 [7, с изменениями]).

Активность «новых» фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий превышает таковую «старых». Обычно для доказательства большей активности того или иного препарата in vitro используют величины минимальной подавляющей концентрации (МПК), не менее чем в 4 раза отличающиеся от таковых у препарата сравнения [5]. Хотя активность левофлоксацина в отношении пневмококков (независимо от их чувствительности к пенициллину) только в 2 раза выше, чем у офлоксацина и ципрофлоксацина, она находится в пределах, рекомендованных американским Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) для трактовки микроорганизмов как чувствительных к данному антибиотику. Повышенная антипневмококковая активность левофлоксацина позволила FDA (Комиссия по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США) первым из фторхинолонов одобрить его применение при ВП, вызванных пенициллинорезистентными пневмококками.

Фторхинолоны проявляют ограниченную активность в отношении Enterococcus faecalis. Так, среди штаммов E.faecalis, чувствительных к ванкомицину, только 65 % изолятов чувствительны к левофлоксацину и 46 % — к ципрофлоксацину.

Высокую чувствительность к левофлоксацину сохраняют Streptococcus pyogenes (99,9 % штаммов) [8, 9] и β­гемолитические стрептококки группы А (99,1–100 % штаммов) [10], в то время как среди коагулазонегативных стафилококков доля чувствительных изолятов значительно меньше (54,1 %) [11].

Грамотрицательные бактерии

Фторхинолоны проявляют высокую активность в отношении распространенных возбудителей инфекций дыхательных путей — Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, причем как не продуцирующих, так и продуцирующих β­лактамазы штаммов. Активность левофлоксацина в отношении Escherichia coli сопоставима с таковой других фторхинолонов (ципрофлоксацин, гатифлоксацин). Антибиотики этого класса обычно активны в отношении Klebsiella pneumoniae, хотя штаммы, вырабатывающие β­лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), нередко проявляют устойчивость. Чувствительность Proteus mirabilis к левофлоксацину превышает 90 % и несколько выше, чем к другим фторхинолонам. Левофлоксацин и другие фторхинолоны обычно высоко активны в отношении Enterobacter cloacae (табл. 1).

Неферментирующие микроорганизмы менее чувствительны к левофлоксацину. Если активность антибиотика в отношении Pseudomonas aeruginosa (71–94,2 % чувствительных штаммов) и Stenotrophomonas maltophilia (по данным исследования SENTRY, 86 % чувствительных штаммов) [12] остается довольно высокой, то, например, среди штаммов Acinetobacter baumannii, резистентных к цефтазидиму, лишь 19,6 % сохраняют чувствительность к левофлоксацину [13].

Атипичные бактерии и анаэробы

Левофлоксацин проявляет высокую активность в отношении Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae, но практически не действует на анаэробов [14].

Резистентность

Возникновение устойчивости к антибиотикам этой группы связано:

1) с мутацией генов ДНК­гиразы и топоизомеразы IV, локализованных в хромосоме;

2) активацией механизмов активного выведения (т.е. фторхинолоны начинают активно «выкачиваться» из бактериальных клеток; этот механизм касается в основном «старых» хинолонов).

Основой формирования резистентности к фторхинолонам являются мутации (аминокислотные замены) на участке между 67­м и 106­м аминокислотными остатками в области «хинолонового кармана» чувствительных ферментов, которые приводят к снижению их аффинности (сродства) к антибиотикам. В зависимости от того, в какой точке «хинолонового кармана» произошла аминокислотная замена, наблюдается разной степени выраженности повышение минимальной подавляющей концентрации антибиотика [15].

У одного и того же микроорганизма мутации в одном или двух генах могут накапливаться, поэтому формирование устойчивости носит ступенчатый характер.

В последние 10–15 лет отмечается повсеместный рост устойчивости клинически значимых бактерий к традиционно используемым антибиотикам. Тем не менее, несмотря на появление резистентности к левофлоксацину среди S.pneumoniae, она остается на стабильно низком уровне (Ј 1 %). Например, по данным исследования TRUST, за период с 2000 по 2005 г. резистентность пневмококков к левофлоксацину изменилась с 0 до 0,5 %, в то время как к клиндамицину за тот же период времени она выросла в 1,5 раза (с 12,1 до 18,6 %), а к амоксициллину/клавуланату — в 2 раза (с 6,5 до 12,9 %) [16]. Более того, если S.pneumoniae проявляли устойчивость к двум и более антибиотикам разных классов (множественная резистентность), 99,1 % из них сохраняли чувствительность к левофлоксацину (к цефуроксиму — только 18,3 %, к азитромицину — 16,8 %) [16].

Согласно данным крупных общемировых исследований, проводившихся в 1998–2005 гг., все штаммы H.influenzae и M.catarrhalis сохраняют чувствительность к левофлоксацину [7, 9, 17–21]. В то же время в микробиологических исследованиях зарегистрировано возникновение и распространение резистентности к левофлоксацину среди E.coli (5,1–15,4 %), P.aeruginosa (24,7 %), MSSA (3,4–10,1 %) и MRSA (76,6–79,2 %) [11, 22, 23].

Некоторые особенности фторхинолонов

Интерес к этому классу антибиотиков объясняется наличием у фторхинолонов целого ряда позитивных свойств. Во­первых, они, подобно β­лактамам и аминогликозидам и в отличие от макролидов, оказывают быстрое бактерицидное действие в отношении большинства чувствительных к ним микроорганизмов. Этому обстоятельству придается все большее значение в связи с ростом числа больных с тяжелыми заболеваниями, а также с различными нарушениями иммунной системы [24]. Если бактериостатические антибиотики (макролиды, тетрациклины и др.) пригодны для лечения легких и среднетяжелых инфекций, то бактерицидные — для лечения заболеваний любой степени тяжести, включая самые тяжелые [24].

Во­вторых, фторхинолоны, подобно макролидам и в отличие от β­лактамов и аминогликозидов, проявляют высокую активность в отношении внутриклеточных возбудителей. Атипичные микроорганизмы играют значительную роль в этиологии многих распространенных инфекций, в частности ВП. При этом они часто проникают и размножаются внутри макрофагов. Пневмококки и золотистые стафилококки также могут выживать и размножаться внутри клеток [25]. Следовательно, способность уничтожать возбудителей заболеваний, находящихся внутри клеток человеческого организма, является важным достоинством антибактериальных средств.

Фторхинолоны не только хорошо проникают внутрь клеток и проявляют активность в специфических внутриклеточных условиях, как, например, низкий pH. Благодаря бактерицидному действию они имеют определенные преимущества перед бактериостатическими антибиотиками. Это утверждение можно проиллюстрировать на примере Chlamydophila pneumoniae — внутриклеточного возбудителя, существующего в репликативной и «спящей» формах. Фторхинолоны проявляют высокую активность в отношении обеих форм, в то время как бактериостатические антибиотики — только в отношении репликативной [26].

Третья особенность фторхинолонов — хорошее проникновение в органы и ткани. Например, концентрация β­лактамов и аминогликозидов в тканях дыхательных путей составляет 60–70 % от их концентрации в плазме. Концентрации же фторхинолонов и макролидов в этих тканях значительно превышают плазменные.

Следующее достоинство фторхинолонов — уничтожение возбудителей с минимальным высвобождением различных компонентов бактериальных клеток. Наибольшей способностью стимулировать образование провоспалительных цитокинов обладает липополисахарид грамотрицательных бактерий. Обильное высвобождение этого эндотоксина из погибших бактерий может привести к развитию серьезных осложнений, вплоть до септического шока. Механизм действия фторхинолонов и аминогликозидов связан с нарушением синтеза соответственно ДНК и белка в микробной клетке. В результате они вызывают меньшее высвобождение эндотоксина, чем β­лактамные антибиотики, которые нарушают синтез клеточных стенок бактерий [26, 27]. Некоторые компоненты клеточной стенки грамположительных бактерий, например тейхоевые и липотейхоевые кислоты, также индуцируют образование провоспалительных цитокинов, хотя способность индуцировать их выработку у грамположительной микрофлоры значительно ниже, чем у грамотрицательных микроорганизмов [28]. Тем не менее, β­лактамные антибиотики, вызывающие обширную дезинтеграцию и разрывы клеточной стенки бактерий, приводят к большему высвобождению указанных кислот, чем другие классы антимикробных средств, включая фторхинолоны. В свою очередь, выраженное влияние на образование провоспалительных цитокинов может негативно сказываться на длительности сохранения симптомов заболевания [29].

В лабораторных условиях было показано, что многие антибиотики проявляют постантибиотический эффект, а также способны подавлять размножение микроорганизмов в концентрациях ниже МПК для данных возбудителей (так называемый суб­МПК­эффект). Антимикробные препараты дозируются с тем расчетом, чтобы их концентрация в очаге воспаления превышала МПК вероятного (или установленного) возбудителя. Тем не менее, после снижения концентрации антибиотика ниже МПК рост и размножение бактерий возобновляются не сразу. Вот этот период «запаздывания» и получил название постантибиотического эффекта. Так, например, наличие постантибиотического эффекта у левофлоксацина документировано для S.pneumoniae, S.aureus, S.epidermidis, E.coli, E.faecalis, B.fragilis и других микроорганизмов [30–33], причем длительность постантибиотического эффекта в отношении S.pneumoniae, MRSA, K.pneumoniae, L.pneumophila колеблется от 2 до 4,5 ч [14]. Клиническое значение постантибиотического и суб­МПК эффектов еще предстоит изучить, но, как представляется, они могут быть дополнительными теоретическими обоснованиями для уменьшения кратности назначения антибиотиков.

Фармакодинамика фторхинолонов

Все антибиотики можно разделить на дозозависимые и времязависимые. Если антибактериальная активность антимикробного препарата зависит от его концентрации в очаге воспаления (так называемые дозозависимые антибиотики), то наилучшего эффекта можно добиться при использовании высоких доз препарата, примыкающих к токсическим [24]. При этом чем выше отношение максимальной (пиковой) концентрации антибиотика в плазме к величине МПК возбудителя заболевания, тем лучше. Фторхинолоны вместе с аминогликозидами, амфотерицином B и метронидазолом входят в группу дозозависимых антимикробных средств.

В последние годы было показано, что предсказать эффективность дозозависимого антибиотика можно с помощью еще одного фармакодинамического параметра — отношения площади под фармакокинетической кривой (AUC), отражающей изменение концентрации препарата за время после его введения, к МПК (или минимальной бактерицидной концентрации). В числителе нередко указывают величину AUC за промежуток времени от момента введения препарата (нулевой временной отрезок) до истечения суток (AUC₂₄). При прочих равных условиях, чем выше AUC/МПК, тем эффективнее препарат. В исследованиях с фторхинолонами с повышенной активностью в отношении пневмококков (левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) было показано, что эрадикация (истребление) чувствительных грамположительных микроорганизмов достигается при величине AUC/МПК не меньше 30 [34]. МПК левофлоксацина для S.pneumoniae составляет 1 мг/л. При этом AUC/МПК равно 50, т.е. почти в 1,7 раза превышает необходимую величину для эрадикации пневмококков [24]. Что касается грамотрицательных микроорганизмов, то их эрадикация достигается при величине AUC/МПК не меньше 100. Все хинолоны, начиная со «старых», обеспечивают отношение AUC/МПК, которое намного превышает минимальную потребность.

В исследованиях с симуляцией по методу Монте­Карло была продемонстрирована высокая вероятность достижения целевых величин фармакодинамических параметров в отношении пневмококков при применении левофлоксацина в дозе 750 мг 1 раз в сутки (табл. 2) [35–37].

Фармакокинетика левофлоксацина

Биодоступность левофлоксацина в таблетках по 500 и 750 мг составляет » 99 % [38].

Препарат почти не метаболизируется в печени и выводится с мочой в неизмененном виде. У больных со сниженной функцией почек необходима корректировка дозы. У больных с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется [38].

Возрастные, половые и расовые различия, тяжелые внебольничные бактериальные инфекции не влияют на фармакокинетику левофлоксацина [38].

Межлекарственные взаимодействия

Всасывание левофлоксацина в желудочно­кишечном тракте снижается при одновременном использовании с сукральфатом, антацидами, содержащими магний или алюминий, цинкосодержащими мультивитаминами и катионами металлов (например, железа). Поэтому между приемом антибиотика и перечисленных соединений должно пройти не менее 2 часов [38]. Ни в одном из исследований внутривенного введения левофлоксацина не изучалось его взаимодействие при одновременном использовании с перечисленными пероральными средствами. Тем не менее следует избегать введения через один катетер левофлоксацина и соединений, содержащих поливалентные катионы [38].

Применение высокодозовых кратких курсов левофлоксацина у больных с внебольничными пневмониями

В сравнительное исследование эффективности высокодозового короткого (левофлоксацин по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней) и традиционного (левофлоксацин по 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) курсов лечения были включены 528 больных с ВП разной степени тяжести (классы I–IV по шкале PSI) в возрасте і 18 лет [39]. Больные из группы 5­дневной терапии в течение последующих 5 дней (то есть с 6­го по 10­й дни) получали плацебо антибиотика. Место лечения пациента (амбулаторно, в стационаре) определял врач исходя из конкретной клинической ситуации и класса по шкале PSI. Путь введения антибиотика (внутрь, внутривенно) также оставлялся на усмотрение лечащего врача. Первичной конечной точкой исследования была оценка клинической эффективности (излечение + улучшение) на 7–14­й день после завершения лечения. Под клиническим излечением понимали исчезновение всех симптомов заболевания и отсутствие необходимости в дальнейшей антибактериальной терапии. При клиническом улучшении имело место значительное уменьшение числа и выраженности симптомов болезни, но без полного их устранения; тем не менее продолжение антибактериальной терапии не требовалось. Под клинической неудачей понимали отсутствие ответа на лечение (или неполный ответ) и необходимость в продолжении антибактериальной терапии.

Микробиологическая эффективность оценивалась по результатам культурального исследования образцов секрета дыхательных путей или крови. Различали эрадикацию (исчезновение всех возбудителей, которые были выделены при включении пациента в исследование), персистенцию (повторное выделение хотя бы одного из патогенов, выделенных при включении пациента в исследование) и неизвестность (включая больных, по разным причинам не сдавших повторные образцы биологического материала после завершения исследования).

Результаты исследования представлены на рис. 2. По клинической и микробиологической эффективности высокодозовый короткий курс лечения левофлоксацином не уступал традиционному ни во всей популяции больных с ВП, ни — по данным субанализов — у больных с ВП, вызванной атипичными микроорганизмами (L.pneumophila, C.pneumoniae и/или M.pneumoniae), у больных со среднетяжелой/тяжелой ВП (III–IV классы по шкале PSI), у пациентов в возрасте ≥ 65 лет [39–42]. Более того, при анализе post hoc (то есть не спланированном заранее, а проведенном после завершения исследования) у больных из группы высокодозового курса на 3­й день лечения статистически значимо чаще регистрировали нормализацию температуры тела и прекращение выделения гнойной мокроты (рис. 3).

 

Не выявлено существенных различий между сравниваемыми режимами терапии в сроках перевода больных, которым антибиотик сразу вводился внутривенно, на пероральный прием препарата (рис. 4).

По данным субанализа, у больных с ВП, вызванной атипичными микроорганизмами, клиническая эффективность короткого высокодозового курса левофлоксацина составила 95,5 %, традиционного — 96,5 % (95%­ный доверительный интервал –6,8… +8,8) [40]. Таким образом, установлена высокая эффективность кратких курсов приема левофлоксацина в высокой дозе у категории пациентов, которым традиционно рекомендуется более длительный прием антибиотиков (до 14–21 суток по сравнению с 7–10 днями при ВП, вызванных типичными патогенами — S.pneumoniae, H.influenzae и др.).

Результаты субанализов у больных со среднетяжелой/тяжелой ВП (III–IV классы по шкале PSI) и у пациентов в возрасте ≥ 65 лет представлены на рис. 5, 6.

 

Применение высокодозовых кратких курсов левофлоксацина у больных с острым бактериальным синуситом

В сравнительное исследование эффективности высокодозового короткого (левофлоксацин по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней) и традиционного (левофлоксацин по 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) курсов лечения были включены 780 больных с ОБС в возрасте > 18 лет [43]. Все пациенты получали антибиотики внутрь. Больные из группы 5­дневной терапии в течение последующих 5 дней (то есть с 6­го по 10­й дни) получали плацебо антибиотика. При микробиологическом исследовании материала чаще других выделяли S.pneumoniae, H.influenzae и S.aureus. Результаты исследования представлены на рис. 7.

Установлено, что высокодозовый короткий курс левофлоксацина у больных с ОБС не уступает по эффективности традиционному 10­дневному курсу. К недостаткам исследования можно отнести позднюю оценку эффективности вмешательства (на 17–24­й день от начала лечения). Поскольку для больных с ОБС характерна высокая частота спонтанного излечения, определить действительный вклад антибиотика в достижение излечения или улучшения затруднительно [43].

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и острый пиелонефрит

В сравнительное исследование эффективности высокодозового короткого курса левофлоксацина по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и традиционного курса ципрофлоксацина по 400 мг (в случае применения внутривенно) или 500 мг (при назначении внутрь) 2 раза в сутки в течение 10 дней были включены 782 больных с осложненными ИМП (ОИМП) и 311 пациентов с ОП в возрасте > 18 лет [44]. Обязательным условием включения было обнаружение > 105 колониеобразующих единиц (КОЕ) одного или двух уропатогенов при посеве мочи. Рандомизация больных производилась с учетом диагноза (ОИМП или ОП), условий лечения (амбулаторно или в стационаре) и наличия или отсутствия катетера в мочевыводящих путях. Выбор пути введения антибиотика (внутрь, внутривенно) оставлялся на усмотрение лечащего врача. Первичной конечной точкой исследования была оценка микробиологической эффективности (частота эрадикации возбудителей) на 15–22­й день от начала лечения.

Установлено, что высокодозовый короткий курс левофлоксацина у больных с ОИМП и ОП не уступает по эффективности традиционному 10­дневному курсу лечения ципрофлоксацином (рис. 8). При наличии катетера в мочевыводящих путях частота эрадикации возбудителей была статистически значимо ниже, чем у больных без катетеров. При этом у больных с катетеризированными мочевыводящими путями, получавших левофлоксацин, частота эрадикации возбудителей статистически значимо превышала таковую по сравнению с пациентами, получавшими ципрофлоксацин [44].

Результаты исследования у больных с ОП представлены на рис. 9 [45]. Полученные данные не отличались от таковых в общей группе больных с осложненными ИМП и ОП.

К ограничениям исследования можно отнести оценку клинической и микробиологической эффективности в одни и те же сроки вне зависимости от продолжительности лечения, что могло стать аргументом в пользу предпочтения более длительного курса. Кроме того, обязательная микробиологическая верификация этиологии заболевания могла привести к тому, что в исследование включались более тяжелые пациенты, что, в свою очередь, не исключало недооценку эффективности обоих тестировавшихся антибиотиков [44].

Переносимость кратких высокодозовых режимов применения левофлоксацина

Высокодозовый короткий режим лечения левофлоксацином хорошо переносится больными. По данным анализа переносимости высокодозового короткого (1141 человек) и традиционного (3268 больных) режимов применения левофлоксацина у больных с инфекциями дыхательных путей, частота нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ), которые, по мнению врачей­исследователей, определенно, возможно или вероятно были связаны с приемом антибиотика, не различалась в обеих группах (соответственно 8 и 7,6 %). Перечень и частота возникновения НЛЯ представлены на рис. 10. Статистически значимые различия по частоте развития установлены только в отношении головной боли, которая, к тому же, регистрировалась очень редко [46].

При лечении левофлоксацином описаны редкие случаи возникновения НЛЯ, характерных для приема фторхинолоновых антибиотиков: диарея, вызванная Clostridium difficile; поражение сухожилий; полинейропатия; реакции повышенной чувствительности и др. Хотя фторхинолоны способны увеличивать длительность интервала QT на электрокардиограмме, ни в клинических, ни в постмаркетинговых исследованиях левофлоксацина не было зарегистрировано ни одного случая тахикардии по типу «пируэт» (torsade de pointes) [38, 46]. В исследованиях III фазы не выявлено различий в переносимости левофлоксацина у лиц старшей возрастной группы по сравнению с больными молодого и зрелого возраста [38]. Частота отказов от продолжения лечения в связи с возникновением НЛЯ, связанных с приемом левофлоксацина, у больных с инфекциями дыхательных путей составила 1,5–1,6 % [46].

Способ применения левофлоксацина

Внутривенно левофлоксацин вводится путем медленной инфузии длительностью не менее 60–90 мин (в зависимости от дозы). Таблетки антибиотика можно применять вне зависимости от приема пищи. В то же время жидкие лекарственные формы левофлоксацина для приема внутрь следует принимать за 1 ч до или спустя 2 ч после приема пищи. Вне зависимости от пути введения препарата для предупреждения образования высококонцентрированной мочи следует обеспечить адекватную гидратацию организма [38].

У больных с нарушенной функцией почек, получающих левофлоксацин в дозе 750 мг, дозирование корректируется следующим образом. При клиренсе креатинина 20–49 мл/мин препарат вводится по 750 мг каждые 48 ч; при клиренсе креатинина 10–19 мл/мин, а также у больных на гемодиализе или хроническом амбулаторном перитонеальном диализе сначала вводится доза 750 мг, затем — по 500 мг каждые 48 ч.

У больных ≥ 65 лет препарат применяют с осторожностью в случаях одновременного приема антиаритмических средств класса IA или III (опасность удлинения интервала QT) и глюкокортикоидов (повышенный риск поражения сухожилий) [38].

У больных с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, следует периодически контролировать уровень гликемии (во избежание гипергликемии или гипогликемии с соответствующей симптоматикой, описанных при одновременном использовании фторхинолонов, включая левофлоксацин).

Обсуждение

Применение кратких высокодозовых курсов левофлоксацина способствует не только повышению удобства при лечении, но и снижению риска возникновения резистентности по сравнению с использованием низких доз в течение более длительного периода времени (например, по 500 мг на протяжении 10 дней) [47–49].

Распространение штаммов E.coli, Klebsiella spp. и других бактерий, вырабатывающих b­лактамазы расширенного спектра действия, ограничило возможности использования антибиотиков. Чаще других в подобных случаях назначаются карбапенемы (монотерапия) или комбинация фторхинолонов с аминогликозидами. Данные о значимости продукции БЛРС противоречивы. Если в одних публикациях утверждается, что клиническая эффективность антибиотиков при инфекциях, вызванных продуцирующими и не продуцирующими БЛРС штаммами E.coli и Klebsiella spp. не различается, а сама продукция БЛРС не является независимым фактором риска клинической неудачи [50], то в других указывается на значительное увеличение стоимости лечения инфекций (не ИМП), вызванных продуцирующими БЛРС штаммами E. coli и Klebsiella spp. (главным образом из­за возрастания длительности пребывания больных в стационаре) [51]. По данным немногочисленных и небольших по объему исследований активность левофлоксацина в отношении продуцирующих БЛРС штаммов E.coli и Klebsiella spp. снижается, однако этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении [8].

Перечисленные сравнительные исследования высокодозовых кратких и традиционных курсов лечения левофлоксацином были спланированы таким образом, чтобы доказать, что один режим не уступает по эффективности другому. Полученные результаты нельзя распространять на иные нозологические формы заболеваний. Точно так же эффективность высокодозовых кратких курсов лечения левофлоксацином по сравнению с другими антибиотиками, которые используются для лечения ВП, ОБС, осложненных ИМП и ОП, еще только предстоит установить.

Заключение

Левофлоксацин — фторхинолон с повышенной активностью в отношении пневмококков, который в отличие от ципрофлоксацина и офлоксацина рекомендуется для лечения инфекций дыхательных путей. Он обладает улучшенной фармакокинетикой (в связи с чем эффективен при назначении 1 раз в сутки) и практически 100%­ной биодоступностью при приеме внутрь (что позволяет проводить ступенчатую терапию — переводить больного с инъекционной формы антибиотика на пероральную — без какой­либо корректировки дозы). Левофлоксацин имеет высокий профиль безопасности, что выгодно отличает его от других фторхинолонов с повышенной антипневмококковой активностью (в 2008 г. в США прекращено использование гатифлоксацина, а Европейское медицинское агентство рекомендовало не применять моксифлоксацин в таблетированной форме).

В последние годы для лечения ряда инфекций с успехом используют короткие курсы лечения левофлоксацином в высокой дозе. Они были предложены для повышения бактерицидной активности антибиотика (которая зависит от его концентрации) и снижения риска возникновения резистентности. В США такие курсы (прием левофлоксацина в дозе 750 мг 1 раз в сутки на протяжении 5 дней) официально одобрены для лечения больных > 18 лет с внебольничными пневмониями, острым бактериальным синуситом, а также с осложненными инфекциями мочевых путей и острым пиелонефритом у людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 50 мл/мин).

Клиническая и микробиологическая эффективность коротких высокодозовых курсов левофлоксацина при указанных заболеваниях продемонстрирована в сравнительных исследованиях с традиционным (10­дневным) курсом лечения левофлоксацином (при внебольничных пневмониях и остром бактериальном синусите) и ципрофлоксацином в стандартных дозировках (при осложненных инфекциях мочевых путей и остром пиелонефрите). При этом у больных с внебольничной пневмонией из группы высокодозового курса на 3­й день лечения статистически значимо чаще регистрировали нормализацию температуры тела и прекращение выделения гнойной мокроты.

Внедрение в клиническую практику коротких высокодозовых курсов левофлоксацина при вышеуказанных инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей будет способствовать повышению удобства и эффективности лечения и снижению риска селекции резистентности в процессе лечения.

Bibliography

1. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? // J. Antimicrob. Chemother. 2000; 46 (Suppl. Topic T1): 17-24.

2. Scholar E.M., Pratt W.B. The antimicrobial drugs. — 2nd ed. — Oxford, New York: Oxford University Press; 2000.

3. Greenwood D., editor. Antimicrobial chemotherapy. — 4th ed. — Oxford, New York: Oxford University Press; 2001.

4. Падейская Е.Н., Ушкалова Е.А. Группа хинолонов/фторхинолонов // Антибактериальная терапия. Практическое руководство / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — М.: РЦ «Фармединфо», 2000. — С. 38-42.

5. Langtry H.D., Lamb H.M. Levofloxacin: its use in infections of the respiratory tract, skin, soft tissues and urinary tract // Drugs 1998; 56 (3): 487-515.

6. Ball P., Mandell L., Niki Y., Tillotson G. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials // Drug Safety 1999; 21 (5): 407-421.

7. Brown S.D., Rybak M.J. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes and Haemophilus influenzae collected from patients across the USA, in 2001–2002, as part of the PROTEKT US study // J. Antimicrob. Chemother. 2004; 54 Suppl. 1: i7-i15.

8. Anderson V.R., Perry C.M. Levofloxacin: a review of its use as a high-dose, short-course treatment for bacterial infection // Drugs 2008; 68 (4): 535-565.

9. Doern G.V., Brown S.D. Antimicrobial susceptibility among community-acquired respiratory tract pathogens in the USA: data from PROTEKT US 2000-01 // J. Infect. 2004; 48 (1): 56-65.

10. Biedenbach D.J., Toleman M.A., Walsh T.R. et al. Cha­racterization of fluoroquinolone-resistant β-hemolytic Streptococcus spp. isolated in North America and Europe including the first report of fluoroquinolone-resistant Streptococcus dysgalactiae subspecies equisimilis: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program (1997–2004) // Diagn. Microbiol. Infect. 2006; 55 (2): 119-127.

11. Fritsche T.R., Sader H.S., Jones R.N. Potency and spectrum of garenoxacin tested against an international collection of skin soft tissue infection pathogens: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program (1999–2004) // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2007; 58 (1): 19-26.

12. Jones R.N., Sader H.S., Beach M.L. Contemporary in vitro spectrum of activity summary for antimicrobial agents tested against 18 569 strains non-fermentative Gram-negative bacilli isolated in the SENTRY antimicrobial surveillance program (1997–2001) // Int. J. Antimicrob. Agents 2003; 22 (6): 551-6.

13. Pfaller M.A., Sader H.S., Fritsche T.R. et al. Antimicrobial activity of cefepime tested against ceftazidime-resistant Gram-negative clinical strains from North American Hospitals: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program (1998–2004) // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2006; 56 (1): 63-8.

14. Croom K.F., Goa K.L. Levofloxacin: a review of its use in the treatment of bacterial infections in the United States // Drugs 2003; 63 (24): 2769-802.

15. Сидоренко С.В. Фторированные хинолоны — спектр активности и клиническое значение // Клин. антибиотикотер. — 2001. — (5–6). — 31-5.

16. Sahm D.F., Benninger M.S., Evangelista A.T. et al. Antimicrobial resistance trends among sinus isolates of Streptococcus pneumoniae in the United States (2001–2005) // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2007; 136 (3): 385-9.

17. Jones R.N., Fritsche T.R., Sader H.S. et al. Activity of garenoxacin, an investigational des-F(6)-quinolone, tested against pathogens from community-acquired respiratory tract infections, including those with elevated or resistant-level fluoroquinolone MIC values // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2007; 58 (1): 9-17.

18. Hoban D., Waites K., Felmingham D. Antimicrobial susceptibility of community-acquired respiratory tract pathogens in North America in 1999–2000: findings of the PROTEKT surveillance study // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2003; 45 (4): 251-9.

19. Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C. et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents // J. Antimicrob. Chemother. 2003; 52 (2): 229-46.

20. Thornsberry C., Sahm D.F., Kelly L.J. et al. Regional trends in antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States: results from the TRUST Surveillance Program, 1999–2000 // Clin. Infect. Dis. 2002; 34 Suppl. 1: S4-S16.

21. Karlowsky J.A., Thornsberry C., Critchley I.A. et al. Susceptibilities to levofloxacin in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis clinical isolates from children: results from 2000–2001 and 2001–2002 TRUST studies in the Uni­ted States // Antimicrob. Agents Chemother. 2003; 47 (6): 1790-7.

22. Goff D.A., Dowzicky M.J. Prevalence and regional variation in meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in the USA and comparative in vitro activity of tigecycline, a glycylcycline antimicrobial // J. Med. Microbiol. 2007; 56 (9): 1189-1195.

23. Zhanel G.G., Hisanaga T.L., Laing N.M. et al. Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: final results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA) // Int. J. Antimicrob. Agents 2006; 27 (6): 468-475.

24. Blondeau J.M. Why agents may fail — and how to improve results in RTI // Consultant 2000; 40 (13 Suppl. Respiratory tract infections: is «first-line» therapy now second best?): S5-S12.

25. Tulkens P.M. Intracellular distribution and activity of antibiotics // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1991; 10: 100-106.

26. Iannini P.B., Tillotson G.S. Designing an antimicrobial to meet key criteria for success // Consultant 2000; 40 (13 Suppl. Respiratory tract infections: is «first-line» therapy now second best?): S21-S28.

27. Prins J.M., van Deventer S.J., Kuijper E.J., Speelman P. Clinical relevance of antibiotic-induced endotoxin release // Antimicrob Agents Chemother. 1994; 38: 1211-1218.

28. Сидоренко С.В. Бактериемия и сепсис: возбудители и антибиотики // Клин. антибиотикотер. — 1999. — (2). — 4-9.

29. Березняков И.Г. Фторхинолоны: уникальный класс антибактериальных средств // Березняков И.Г. Инфекции и антибиотики. — Харьков: Константа, 2004. — С. 146-164.

30. Licata L., Smith C.E., Goldshmidt R.M. et al. Comparison of the postantibiotic and postantibiotic sub-MIC effects of levofloxacin and ciprofloxacin on Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae // Antimicrob. Agents Chemother. 1997; 41: 950-955.

31. Fu K.P., Foleno B., Rosenthale M.E. The postantibiotic suppressive effect of L-ofloxacin, an optically active isomer of ofloxacin // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1992; 15: 375-378.

32. Spangler S.K., Lin G., Jacobs M.R. et al. Postantibiotic effect and postantibiotic sub-MIC effect of levofloxacin compared to those of ofloxacin, ciprofloxacin, erythromycin, azithromycin and clarithromycin against 20 pneumococci // Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42 (5): 1253-1255.

33. Davis R., Bryson H.M. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy // Drugs 1994; 47: 677-700.

34. Nightingale C.H. Appropriate use of antimicrobials: pharmacodynamic principles // J. Respir. Dis. 1999; 20 Suppl 10: S13-S18.

35. Frei C.R., Burgess D.S. Pharmacodynamic analysis of ceftriaxone, gatifloxacin, and levofloxacin against Streptococcus pneumoniae with the use of Monte Carlo simulation // Pharmcotherapy 2005; 25 (9): 1161-1167.

36. Noreddin A.M., Hoban D.J., Zhanel G.G. Comparison of gatifloxacin and levofloxacin administered at various dosing regimens to hospitalised patients with community-acquired pneumonia: pharmacodynamic target attainment study using North American surveillance data for Streptococcus pneumoniae // Int. J. Antimicrob. Agents 2005; 26 (2): 120-125.

37. Noreddin A.M., Marras T.K., Sanders K. et al. Pharmacodynamic target attainment analysis against Streptococcus pneumoniae using levofloxacin 500 mg, 750 mg and 1000 mg once daily in plasma (P) and epithelial lining fluid (ELF) of hospitalized patients with community acquired pneumonia (CAP) // Int. J. Antimicrob. Agents 2004; 24 (5): 479-84.

38. Levaquin® (levofloxacin tablets, oral solution, injection): US prescribing information. — Raritan (NJ): Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., 2008.

39. Dunbar L.M., Wunderink R.G., Habib M.P. et al. High-dose, short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: a new treatment paradigm [published erratum appears in Clin. Infect. Dis. 2003; 37 (8): 1147] // Clin. Infect. Dis. 2003; 37 (6): 752-60.

40. Dunbar L.M., Khashab M.M., Kahn J.B. et al. Efficacy of 750-mg, 5-day levofloxacin in the treatment of community-acquired pneumonia caused by atypical pathogens // Curr. Med. Res. Opin. 2004; 20 (4): 555-563.

41. Shorr A.F., Khashab M.M., Xiang J.X. et al. Levofloxacin 750-mg for 5 days for the treatment of hospitalized community-acquired pneumonia patients // Respir. Med. 2006; 100 (12): 2129-2136.

42. Shorr A.F., Zadeikis N., Xiang J.X. et al. A multicenter, randomized, double-blind, retrospective comparison of 5- and 10-day regimens of levofloxacin in a subgroup of patients aged ≥ 65 years with community-acquired pneumonia // Clin. Ther. 2005; 27 (8): 1251-1259.

43. Poole M., Anon J., Paglia M. et al. A trial of high-dose, short-course levofloxacin for the treatment of acute bacterial sinu­sitis // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2006; 134 (1): 10-17.

44. Peterson J., Kaul S., Khashab M. et al. A double-blind, randomized comparison of levofloxacin 750 mg once-daily for 5 days with ciprofloxacin 400/500mg twice-daily for 10 days for the treatment of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritis // Urology 2008; 71: 17-22.

45. Klausner H.A., Brown P., Peterson J. et al. A trial of levofloxacin 750 mg once daily for 5 days versus ciprofloxacin 400 mg and/or 500 mg twice daily for 10 days in the treatment of acute pyelonephritis // Curr. Med. Res. Opin. 2007; 22 (11): 2637-2645.

46. Khashab M.M., Xiang J., Kahn J.B. Comparison of the adverse event profiles of levofloxacin 500 mg and 750 mg in clinical trials for the treatment of respiratory infections // Curr. Med. Res. Opin. 2006; 22 (10): 1997-2006.

47. File T.M. Jr. New insights in the treatment by levofloxacin // Chemotherapy 2004; 50 Suppl. 1: 22-28.

48. Wargo K.A., Wargo N.A., Eiland III E.H. Maximizing pharmacodynamics with high-dose levofloxacin // Hosp. Pharm. 2005; 40 (9): 777-787.

49. Segreti J., House H.R., Siegel R.E. Principles of antibiotic treatment of community-acquired pneumonia in the outpatient setting // Am. J. Med. 2005l; 118 Suppl. 7A: 21S-28S.

50. Bhavnani S.M., Ambrose P.G., Craig W.A. et al. Outcomes evaluation of patients with ESBL- and non-ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella species as defined by CLSI reference methods: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2006; 

54 (3): 231-236.

51. Lee S.Y., Kotapati S., Kuti J.L. et al. Impact of extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species on clinical outcomes and hospital costs: a matched cohort study // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2006; 27 (11): 1226-1232.

Применение фторхинолонов для цыплят-бройлеров и родительских стад

Фильтр

/ Попова Т. В. / Журнал «Птицеводство»

Аннотация. Автор напоминает ветеринарным специалистам о разумном использовании антибактериальных препаратов, в частности фторхинолонов. Она предлагает схемы применения средств, выпускаемых компанией «ВИК — здоровье животных», которые способны уменьшить проявления бактериальных и микоплазменных инфекций у птицы родительского стада и бройлеров.

Ключевые слова: бактериальные инфекции, фторхинолоны, продуктивность птицы, лечебно-профилактические мероприятия.

Ветеринарные специалисты на птицеводческих предприятиях имеют высокую профессиональную ответственность. Каждая их ошибка в работе может привести к значительным экономическим потерям. Действия многих стресс-факторов резко снижают иммунную защиту организма птицы. В бройлерном птицеводстве высокая плотность посадки и непрерывность производственного процесса способствуют естественному приобретению циркулирующими микроорганизмами ранее не присущих им вирулентных и патогенных свойств. Появляются новые отношения между организмом птицы и микробами, что ведёт к смешанному течению и атипичной форме болезней. Например, микоплазмоз как моноинфекция встречается в 7% случаев, а в ассоциации с колибактериозом — в 10 раз чаще.

В таких условиях возрастает значение превентивной антибактериальной терапии. Применение эффективных антибактериальных средств в определённые критические периоды позволяет с минимальными потерями решать возникшие проблемы. При выборе антибактериального средства огромное значение имеет широта спектра действия, то есть эффективность в отношении максимального количества бактерий, вызывающих заболевания в конкретном хозяйстве. Также необходимо, чтобы действующее вещество антибактериального препарата как можно быстрее и в большей концентрации проникало в органы мишени и активно действовало. Важную роль играет и технологичность лекарственного средства: удобство дозирования, короткие сроки выведения, стабильность маточного раствора в течение длительного времени. Правильный выбор препарата имеет огромное значение.

Фторхинолоны максимально соответствуют описанным требованиям, они появились в ветеринарной медицине более 20 лет назад и ознаменовали новый этап в эволюции антимикробных лекарственных препаратов. Широкий спектр действия, хорошие клинически важные фармако-кинетические качества и низкая токсичность выгодно выделяют их из других групп препаратов и позволяют в короткие сроки устранять клиническое проявление болезни.

В производственных условиях ветеринарные специалисты иногда применяют препараты с одинаковым действующим веществом как для родительского стада, так и цыплят-бройлеров. При этом данные специалисты понимают, что патогенная микрофлора от родительского стада птицы будет передаваться их потомству даже при жёстких мерах биологической защиты, поэтому принципы ротации антибактериальных средств здесь очень важны.

В арсенале ветеринарных врачей сегодня из группы фторхинолонов есть препараты нескольких действующих веществ: энрофлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин. Они имеют одинаково широкий спектр действия, но различаются по химической структуре (замещение этилового радикала у энрофлоксацина, в пиперазиновом кольце азотом — у ципрофлоксацина и т. д.), что позволяет соблюдать принципы ротации.

Наиболее рационально применять фторхинолоны с одним действующим веществом для родительского стада и с другим — для цыплят-бройлеров. Это позволяет наиболее эффективно, долго и качественно работать с выбранными препаратами.

В одном из птицеводческих хозяйств центрального региона с замкнутым циклом производства ветеринарные врачи, работающие с птицей родительского стада, проанализировали экономические показатели предыдущих партий. Были определены сроки наибольшего падежа птицы. В соответствии с определёнными сроками ввели в схему ветеринарных обработок антибактериальные препараты для предупреждения развития инфекционных заболеваний, таких, как микоплазмоз, сальмонеллёз, стафилококкоз, пастереллёз, гемофилёз. Первым этапом применения назначенных препаратов для родительского стада был предпиковый период. В это время птица испытывает максимальные стрессы, которые вызывают снижение защитной функции её иммунной системы, что позволяет активизироваться бактериальным и микоплазменным возбудителям.

Возникающие заболевания не позволяют получать нормативную продуктивность, а также могут привести к падежу и выбраковке. В данном хозяйстве при выходе птицы на пик продуктивности в течение нескольких лет подряд применяли препараты с действующим веществом энрофлоксацином. В опытной группе использовали препарат Квинолайн® 20% производства «ВИК — здоровье животных» с действующим веществом норфлоксацином. Дозировка — 250 мл/1 000 л воды. Контрольной группе давали комплексный препарат с действующими веществами энрофлоксацин + амоксициллин в дозировке I кг/1000 л воды. Птица контрольной и опытной групп была размещена в корпусах в один день, содержали её в соседних залах одного моноблока, обслуживал обе группы один и тот же персонал. Технология, ветеринарные обработки и кормление в обеих группах были идентичными, срок применения препаратов — по пять дней. В возрасте 25 недель в опытной группе было 8325 голов, а в контроле — 8400. Обработку проводили на 26-й неделе жизни птицы. Ниже приведены производственные показатели до и после опыта (табл. I).

Из данных таблицы следует, что в опытной группе яйценоскость птицы была выше на 6,1%, еженедельный отход ниже на 2 головы, и при вскрытии не регистрировали признаков бактериальных инфекций, таких, как аэросаккулиты, фибринозные перигепатиты, перикардиты, синовиты и т.д. в сравнении с контролем.

Птица опытной группы в последующем также показывала более высокую продуктивность, чем контрольной. Производственные показатели контрольной и опытной групп на пике продуктивности представлены в таблице 2.

Так, в возрасте 32 недели яйценоскость в опытной группе на 3%, а вывод цыплят на 1% выше, признаки бактериальных инфекций при патологоанатомическом вскрытии регистрировали на 0,5% меньше, чем в контрольной группе.

Впоследствии цыплятам-бройлерам данного хозяйства ввели в схему обработок с 0-4 суток препарат Энрофлон К® в дозировке 0,5 мл/л воды. Это комплексный антибиотик, в состав которого входит энрофлоксацин 10% и колистина сульфат 2 млн. МЕ/1 мл. На схеме показан среднесуточный отход цыплят-бройлеров после применения препаратов по утверждённой лечебно-профилактической схеме на предприятии.

Благодаря применению препарата Энрофлон К® снизился падёж цыплят в первую декаду выращивания в среднем на 1,55 процента. Эффективность такой обработки объясняется проведённой ротацией, синергизмом действующих веществ, быстрым наступлением терапевтического эффекта, а также высокой стабильностью Энрофлона К® даже в воде с высокой жёсткостью.

Стабильность препарата обеспечивает уникальная система буферов — результат собственных научных разработок компании. Так, в экспериментальных условиях в воде с высокой жёсткостью 10 мг-экв/л препарат сохранял стабильность раствора не менее 30 часов.

Компания «ВИК — здоровье животных» первой в России стала производить ветеринарные препараты на основе фторхинолонов более двух десятков лет назад. Сегодня она выпускает инъекционные формы, пенообразующие таблетки, порошки для ввода в корм и оральные растворы фторхинолонов. Сравнительно недавно появились препараты Квинолайн® (норфлоксацин 10%, 20%), Квиноциклин® (ципрофлоксацин 10%), Флокс-О-Квин® (офлоксацин 10%).

В настоящее время существует много фирм-производителей, которые выпускают препараты с широким спектром действия. У каждого ветеринарного врача есть выбор согласно его приоритетам. Залогом успеха будет анализ и разумный подход к эпизоотической ситуации в хозяйстве.

Скачать
ЭНРОФЛОН®-К

Эффективность свободных и клеточных форм аминогликозидов и фторхинолонов при экспериментальном пиелонефрите

При инфекционной патологии и, в частности, при необструктивном гематогенном пиелонефрите широко используются химиотерапевтические препараты, обладающие мощным бактериостатическим и бактерицидным действием и достаточно широким антимикробным действием [1, 2]. Клинические наблюдения последних десятилетий свидетельствуют о значительном снижении эффективности антибиотиков [3]. Снижение токсичности и повышение эффективности химиотерапевтических препаратов возможно обусловлено селективным действием фармакологических средств на определенные клетки и органы [4]. Направленный транспорт лекарственных средств в охваченную патологическим процессом зону позволяет, наряду с созданием в ней высоких концентравводимого препарата максимально, уменьшить нежелательные реакции организма на медикаментозное воздействие, снизить терапевтическую дозу препарата и кратность введения [5]. 

Для достижения поставленной цели применяют микроконтейнеры, в качестве которых могут выступать липосомы, капсулы из человеческого альбумина, магнитные микросферы или аутоклетки крови [6]. Однако большинство известных носителей имеют ограничения по диапазону и количеству лекарств, которые они могут связывать, а также обладают токсичностью и иммуногенностью. Наиболее выгодным с точки зрения биологической совместимости считаются системы доставки, в которых используются собственные клетки организма. Реализация идеи направленного транспорта лекарств идет использования эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в качестве контейнеров для доставки лекарственных средств [7, 8, 9]. 

Цель работы – сравнительная оценка эффективности свободных и клеточных (эритроцитарных и лейкоцитарных) форм аминогликозидов и фторхинолонов при экспериментальном пиелонефрите. 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 

Исследования проведены на крысах Вистар массой 180-200 г. Все животные содержались в одинаковых условиях на обычном пищевом режиме. Для получения статистически достоверных результатов группы формировали из 9 животных. В контрольные и опытные группы входили животные одного возраста. Разброс в группах по исходной массе не превышал ± 10%. Все исследования проводили в одно и то же время суток с 8.00 до 12.00 с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (г. Страсбург, Франция, 1986). 

Токсическое поражение почек, осложненное инфицированием (пиелонефрит), моделировали путем однократного внутрижелудочного введения ртути дихлорида в дозе 2 мг/кг и внутрибрюшинной инъекции предварительно оттитрованных доз суточной агаровой культуры Staphylococcus aureus, содержащих 1×108 микробных тел в 0,5 мл раствора. О состоянии выделительной функции почек судили по концентрации мочевины и креатинина в крови [10]. Активность ферментов в почках и количество клеток крови оценивали по методике В.В. Меньшикова [10]. В ходе приготовления гистологических препаратов использовалась окраска гематоксилином и эозином, при этом цитоплазма клеток окрашивалась в розовый цвет, ядра – в фиолетовый. 

Для включения аминогликозидов или фторхинолонов в строму эритроцитов использовали метод гипоосмотического гемолиза, позволяющий ввести максимально возможное количество препаратов [11, 12]. Для получения аллогенных эритроцитов использовали 3 мл крови. После оседания эритроцитов удаляли плазму вместе с лейкоцитарной пленкой. Эритроциты крыс, выделенные из 3 мл крови, дважды отмывали изотоническим раствором натрия хлорида путем центрифугирования при 500 g в течение 5 мин. при 4°С. К осадку эритроцитов добавляли семикратный объем охлажденной до 0°С воды очищенной и центрифугировали при 1500 g в течение 25 мин. К полученной строме приливали пятикратный объем аминогликозида или фторхинолона, растворенного в охлажденной до 5°С очищенной воде. Концентрация препарата в инкубационной среде соответствовала их разовым дозам в пересчете на крысу. Взвесь инкубировали в течение 20 мин. при 4°С, затем добавляли 1/10 объема 10% натрия хлорида для восстановления целостности стромы и инкубировали в течение 30 мин. при 37°С. После включения препаратов в стромальные сферы последние дважды отмывали изотоническим раствором натрия хлорида, затем осаждали при 1500 g в течение 10 мин. (эритроцитарная форма). 

Для получения суспензии лейкоцитов гепаринизированную кровь (25 ЕД/мл крови) смешивали с 3% желатином (0,1 мг/мл) и выдерживали 15-20 мин. при 37°С. После оседания эритроцитов слой плазмы, обогащенный лейкоцитами, переносили в силиконизированные пробирки. Клетки осаждали центрифугированием в течение 10 мин. при 1500 g. Количество клеток подсчитывали под микроскопом в камере Горяева. Для включения антибиотиков или фторхинолонов в лейкоцитарный носители (ЛН) использовали методику С.В. Лохвицкого [7]. В соответствии с методикой лейкоциты после выделения инкубировали с аминогликозидами или фторхинолонами в разовой дозе в течение 20 мин. при комнатной температуре и периодическом встряхивании (лейкоцитарная форма). Для повышения связывания антибиотиков или фторхинолонов лейкоцитами в инкубационную среду добавляли 0,5 мл 1% раствора АТФ [7]. 

Определение аминогликозидов в биоматериале проводили спектрофотометрической методикой [13]. Для определения фторхинолонов также была использована спектрофотометрическая методика [14]. 

В работе использовались: амикацин – раствор для инъекций, ампулы (500 мг – 2 мл), Болгария, Pharmachin Holding EAD Spharma; гентамицин – раствор для инъекций, ампулы (80 мг – 2 мл), Индия, Agio Pharmaceuticals Ltd; офлоксацин (офло) – раствор для инфузий 0,2% (200 мг – 100 мл), флаконы, Индия, Unique Pharmaceutical Laboratories; ципрофлоксацин 1% раствор в ампулах по 10 мл или раствор для инъекций 0,2% (200 мг – 100 мл), флаконы, Индия, Wockhardt Ltd.  

Препараты и их клеточные формы вводили внутривенно, при этом использовали аллогенный перенос клеток. Используемые дозы препаратов соответствовали рекомендованным терапевтическим дозам, пересчитанным с учетом соотношения поверхности тела биологического объекта и его массы по общепринятой формуле межвидового переноса доз с применением коэффициента пересчета в зависимости от массы тела. Антибиотики вводили в хвостовую вену, без наркоза. Крысу помещали в специально сконструированную установку. Стеклянная коническая конструкция позволяла фиксировать крысу, при этом хвост находился вне установки. Перед введением препаратов хвост разогревали обработкой водой с повышенной температурой и этанолом. Для прокола хрящевого панциря использовали тонкую иглу и желательно инсулиновый шприц. 

Статистическую обработку результатов исследования проводили путем вычисления средних арифметических изучаемых показателей (M) и их стандартных ошибок (m). Существенность различий средних величин оценивали по критериям Стьюдента и Вилкоксона-МаннаУитни [15, 16]. 

РЕЗУЛЬТАТЫ 

Для отработки лабораторной технологии получения эритроцитарных форм антибактериальных препаратов изучены особенности включения гентамицина, амикацина, ципрофлоксацина и офлоксацина в эритроцитарные носители (ЭН) здоровых животных и животных с пиелонефритом. С этой целью ЭН здоровых крыс и крыс с пиелонефритом инкубировали с растворами препаратов в следующей концентрации: гентамицина 2 и 4 мг/мл (0,2%; 0,4%) и амикацина 12 и 24 мг/мл (1,2%; 2,4%), а фторхинолонов 3 и 6 мг/мл (0,3%; 0,6%) в течение 10, 30, и 60 минут при 40С. В начале инкубацию проводили с меньшей концентрацией, а затем концентрацию препаратов в инкубационной жидкости увеличивали в два раза. Устойчивость ЭН на десорбцию и выделение препаратов из ЭН определяли путем двукратного предварительного отмывания и инкубации их в аутологичной плазме при 370С в течение 30 минут. 

Было установлено, что в ЭН здоровых доноров включается гентамицина 22,4% и 20,2% амикацина, а в ЭН крыс с пиелонефритом 20,1% и 18,2% для гентамицина и амикацина, соответственно (табл. 1). Определено, что в ЭН здоровых крыс включается 17,9% ципрофлоксацина и 16,4% офлоксацина, а в ЭН животных с пиелонефритом 14,5% и 12,3%, соответственно (табл. 1). 

Таблица 1. Включение антибиотиков аминогликозидов или фторхинолонов в ЭН 

Препарат	Включение в ЭН, %
	Здоровые крысы	Крысы с пиелонефритом
1. Гентамицин	22,4±2,4	20,1±1,3
2. Амикацин	20,2±2,5	18,2±1,2
3. Ципрофлоксацин	17,9±1,3*1,2	14,5±0,9*1,2
4. Офлоксацин	16,4±0,4*1,2	12,3±0,9*1,2

Примечание. * и цифра рядом в этой и последующих таблицах указывают на достоверность различий между группами (p≤0,05)

Доказано, что антибиотики аминогликозиды и фторхинолоны в большей степени включаются в ЭН здоровых доноров. Полученные результаты свидетельствовали о более высоком включении антибиотиков аминогликозидов в ЭН животных с пиелонефритом в сравнении с фторхинолонами. 

Изучены особенности включения антибиотиков аминогликозидов или фторхинолонов в лейкоцитарные носители здоровых животных и животных с пиелонефритом. 

С этой целью, выделенные из крови лейкоциты инкубировали с растворами препаратов в концентрации: гентамицина 2 и 4 мг/мл (0,2%; 0,4%), амикацина 12 и 24 мг/мл (1,2%; 2,4%), фторхинолонов 3 мг/мл и 6 мг/мл (0,3% и 0,6%) в течение 10, 20 и 60 минут при комнатной температуре (200С). Вначале инкубацию проводили с меньшей концентрацией, а затем концентрацию препаратов увеличивали в 2 раза. Устойчивость ЛН на десорбцию и выделение антибиотиков определяли путем двукратного предварительного отмывания и инкубации их в аутологичной плазме при 370 С в течении 30 минут. Отмечено более высокое включение препаратов в ЛН здоровых животных. Установлено, что введение АТФ в инкубационную среду повышает включение антибиотиков аминогликозидов и фторхинолонов в ЛН здоровых крыс (табл. 2). Инкубации с АТФ также способствует повышению включения антибиотиков аминогликозидов или фторхинолонов в ЛН крыс с пиелонефритом. Показано, что в присутствии АТФ препараты практически в одинаковом процентном соотношении включаются в ЛН как здоровых животных, так и животных с пиелонефритом (табл. 2). 

Таблица 2. Включение антибиотиков аминогликозидов или фторхинолонов в ЛН 

Препарат	Включение в ЛН, %
	Здоровые крысы	Крысы с пиелонефритом
1. Гентамицин	18,3 ± 1,8	12,6 ± 1,2
2. Гентамицин+АТФ	28,3 ± 2,8*1	25,4 ± 2,6*1
3. Амикацин	19,1 ± 1,7	13,2 ± 1,4
4. Амикацин+АТФ	27,4 ± 2,7*3	26,1 ± 2,5*3
5. Ципрофлоксацин	12,6 ± 1,2	9,8 ± 0,8
6. Ципрофлоксацин+АТФ	24,8 ± 2,2*5	22,6 ± 2,3*5
7. Офлоксацин	13,4 ± 1,4	10,2 ± 0,9
8. Офлоксацин+АТФ	27,2 ± 2,6*7	25,8 ± 2,4*7

Изучение процессов десорбции аминогликозидов и фторхинолонов из ЭН и ЛН в плазму крови показало их достаточную устойчивость и тем самым подтвердило возможность использования эритроцитов и лейкоцитов для направленного транспорта антибактериальных препаратов. 

Использование различных технологий введения лекарственных средств изменяет их фармакокинетику. При введении свободных антибиотиков отмечена их высокая пиковая концентрация в крови через один час, а через три часа концентрация антибиотика резко снижалась (табл. 3). 

Таблица 3. Распределение антибиотиков аминогликозидов и фторхинолонов, включенных в клеточные носители в организме 

Условия опыта	Время в часах	Количество препарата
		Кровь (мкг/мл)	Почки (мкг/г)
1. Введение гентамицина	1	5,26±0,18	не определяется
	3	не определяется	3,12±0,3
2. Введение офлоксацина	1	6,16±0,29	не определяется
	3	не определяется	3,46±0,4
3. Введение гентамицина включенного в ЭН	1	0,63±0,06	4,98±0,4
	3	0,48±0,04	4,24±0,4
4. Введение офлоксацина включенного в ЭН	1	0,56±0,04	5,21±0,5
	3	0,39±0,03	4,99±0,5
5. Введение гентамицина включенного в ЛН	1	0,45±0,01	4,99±0,5
	3	не определяется	4,17±0,4
6. Введение офлоксацина включенного в ЛН	1	0,38±0,02	6,23±0,6
	3	не определяется	5,98±0,5

При введении гентамицина и офлоксацина, включенных в ЭН и ЛН, в крови через один час концентрация антибиотиков была незначительна. Концентрация препаратов в почечной ткани при введении их в ЭН была выше в 1,4 для гентамицина и в 1,5 раза – для офлоксацина, а введенных в ЛН была, соответственно, в 1,7 – для гентамицина и 1,9 раза – для офлоксацина выше, чем при введении свободных препаратов. Содержание препаратов в почечной ткани оставалось высоким в течение 24 ч (время наблюдения) и снижалось постепенно (табл. 3). 

Важным условием применения клеточных форм антибактериальных препаратов являются их стабильность, сроки и условия хранения. Пригодность свободных ЭН и ЛН определяли по способности включать антибактериальные препараты, а ЭН и ЛН с включенными антибиотиками – по способности сохранять терапевтическую концентрацию лекарственных средств. В результате было установлено, что свободные ЭН и ЛН сохраняют способность включать антибактериальные препараты в течение 10 дней в условиях хранения при 5°С, а клеточные носители с включенными препаратами хранятся двух-трех суток. 

Для выяснения эффективности антибактериальной терапии пиелонефрита методом направленного транспорта с использованием клеточных форм антибактериальных препаратов необходимо было создать его экспериментальную модель. 

Нами выбрано введение ртути дихлорида и микробного агента. 

Установлено, что введение ртути дихлорида совместно с микробным агентом вызывало развитие пиелонефрита, подтверждающееся клиническими показателями: гипертермия, снижение веса на 18%, нарушение выделительной функции почек (табл. 4). Анализ выделительной функции почек показал резкое повышение уровня в крови мочевины в 2,1 раза и креатинина в 3,2 раза, появление лейкоцитов и белка в моче (табл. 5). 

Таблица 4. Изменение температуры и массы тела у животных с необструктивным пиелонефритом 

Группа	Температура тела (oС)	Масса тела (г)
1. Контроль (здоровые крысы)	41,5±0,5	153,4±11,8
2. Введение ртути дихлорида и стафилококка	43,8±0,4	125,2±10,3

Таблица 5. Уровень мочевины и креатинина у животных с необструктивным пиелонефритом 

Группа	Мочевина, моль/л	Креатинин, моль/л
1. Контроль (здоровые крысы)	132,4±13,2	153,4±11,8
2. Введение ртути дихлорида и стафилококка	278,2±27,1*1	125,2±10,3

Установлены изменения лейкоцитарной формулы – увеличение количества лейкоцитов на 35%, уменьшение количества лимфоцитов – на 24% и повышение количества нейтрофилов крови на 23%. В почках отмечено снижение активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) в 1,9 раза, глютаматдегидрогеназы (ГДГ) в 2,1 раза, щелочной фосфатазы (ЩФ) в 2,3 раза, на фоне высокой активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Анализ патологических изменений в мозговом слое почек показал очаговые некрозы и очаговые скопления лейкоцитов (рис. 1). 

Рис. 1. Морфологические изменения в препаратах почек при пиелонефрите. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х400 

Полученные результаты свидетельствовали о развитии инфекционного воспалительного процесса в почках, весьма близкого к естественной картине пиелонефрита. 

Для сравнительной оценки эффективности свободных и клеточных форм антибиотиков аминогликозидов и фторхинолонов при экспериментальном пиелонефрите использовали внутривенное введение разовых доз препаратов, пересчитанных по общепринятой методике на крысу. При этом температуру тела определяли один раз в сутки в одно и тоже время (9-10 ч) до ее полной нормализации и последующие два дня, выделительную функцию почек и массу тела определяли на четвертый и последующие дни. Лабораторные показатели определяли во всех группах на 10 сутки после развития пиелонефрита. 

Установлено, что пятикратное введение животным с пиелонефритом гентамицина в дозе 2 мг/кг, амикацина в дозе 12 мг/кг ципрофлоксацина и офлоксацина в дозах 3 мг/кг нормализовало температуру тела на 10-12 сутки, выделительную функцию почек – на 12-14 сутки, при этом вес животных достоверно не изменялся. На 10 сутки в крови количество лейкоцитов было повышено в среднем на 10-12%, количество лимфоцитов снижено на 89%, количество нейтрофилов не изменялось, уменьшался, но не нормализовался дисбаланс активности ферментов в почках. 

В отличие от этого однократное введение крысам с пиелонефритом эритроцитарных или лейкоцитарных форм антибактериальных препаратов в разовых дозах нормализовало температуру тела на 7-8 или 5-6 сутки, выделительную функцию почек на 8-9 или 5-6 сутки соответственно, на 10 сутки отмечена полная нормализация количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов в крови, активности ферментов в почках. 

ОБСУЖДЕНИЕ 

Нами разработана лабораторная технология получения эритроцитарных и лейкоцитарных форм антибиотиков аминогликозидов и фторхиноонов, включающая выделение ЭН и ЛН, получение стандартизованных по количеству действующего вещества клеточных форм антибактериальных препаратов. 

Установлены особенности включения отдельных представителей антибиотиков – аминогликозидов и фторхинолонов в эритроцитарные носители здоровых животных и крыс с пиелонефритом. Показано, что более высокое включение аминогликозидов и фторхинолонов происходит при использовании ЭН здоровых крыс. При использовании эритроцитарных носителей крыс с пиелонефритом наибольший процент включения отмечен при инкубации с антибиотиками аминогликозидами. Установлена достаточная устойчивость эритроцитарных носителей с включенными химиопрепаратами, что позволяет их использовать в качестве контейнеров для направленного транспорта антибиотиков аминогликозидов в органы и, в частности, в почки. При применении в качестве векторов для направленного транспорта в организм химиопрепаратов лейкоцитарных носителей установлена более высокая иммобилизация препаратов в лейкоцитарные носители здоровых доноров. Изучение процессов десорбции аминогликозидов и фторхинолонов из ЛН в плазму крови показало их достаточную устойчивость, и подтвердило возможность использования лейкоцитов в качестве векторов для направленного транспорта антибактериальных препаратов. Введение в инкубационную среду АТФ, по-видимому, за счет изменения микровязкости мембран клеток, увеличивает включение препаратов не только в лейкоцитарные носители здоровых доноров, но и лейкоцитарные носители крыс с пиелонефритом. Изучение фармакокинетики показало, что введение иммобилизованных в клеточные носители антибиотиков аминогликозидов или фторхинолонов увеличивает их содержание в почках в 1,5-1,8 раза, в крови концентрация препарата была незначительна. 

Общеизвестно, что инфекционный воспалительный процесс в почках возникает при попадании микробного агента на фоне нарушения уроили гемодинамики почек [17]. 

Экспериментальный пиелонефрит моделировали введением токсического и микробного агентов: ртути дихлорида и стафилококка. Развитие экспериментального пиелонефрита подтверждалось клиническими показателями (гипертермия, снижение веса, нарушение выделительной активности), изменение лейкоцитарной формулы, появлением в почках микроабсцессов из скопления лейкоцитов, разбалансированием активности почечных ферментов. Механизм развития пиелонефрита в выбранной модели, по-видимому, можно объяснить нарушением внутрипочечного кровотока, который возникает за счет повреждающего действия на почечную ткань (ртути дихлорид), что приводит к фиксации микроорганизмов в почках. Оценка эффективности свободных и клеточных форм антибактериальных препаратов при экспериментальном пиелонефрите показало, что введение эритроцитарных и лейкоцитарных форм, в соответствующих их системному введению дозах, оказывало более существенный фармакологический эффект, что выражалось в более ранней нормализации (5-7 сутки) клинических, лабораторных, гематологических и морфологических показателей. 

ВЫВОДЫ 

1. Экспериментальное моделирование пиелонефрита подтверждено развитием клинических, лабораторных, гематологических признаков воспалительного процесса в почках, снижением в почках активности СДГ, ГДГ, ЩФ в 1,9–2,3 раза на фоне высокой активности ЛДГ. 

2. Системное введение гентамицина (2 мг/кг), амикацина (12 мг/кг), ципрофлоксацина (3 мг/кг) и офлоксацина (3 мг/кг) 1 раз в сутки курсом 5 дней после моделирования пиелонефрита нормализовало температуру тела, выделительную функцию, гематологические показатели, активность ферментов в почках и морфологическую картину к 10–12 суткам наблюдения. 

3. Однократное введение эритроцитарных и лейкоцитарных форм антибактериальных препаратов в дозах, соответствующих их системному однократному введению, оказывало более существенный фармакологический эффект по сравнению с традиционным способом, что выражалось в более ранней нормализации (на 5–7 сутки) клинических, лабораторных, морфологических показателей. 

ЛИТЕРАТУРА

1. Зубков М.Н. Практическое руководство по клинической микробиологии и антимикробной терапии для врачей стационарной помощи. М.: МГУП. 2002. 272 с.

2. Рафальский В.В. Обоснование выбора антимикробных препаратов при амбулаторных инфекциях мочевыводящих путей: автореф. дис. … д-ра мед. наук. Смоленск. 2004. 36 c.

3. Неймарк А.И., Гаткин М.Я. Использование криопреципитата в комплексном лечении острого гнойного пиелонефрита. Урология 2005;(4):42-48.

4. Неймарк А.И., Симашкевич А.В. Комплексное лечение больных острым пиелонефритом. В кн.: Современные принципы диагностики, профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний почек, мочевыводящих путей и половых органов. М. 2007. С.88-91.

5. Кузменко В.В., Золотухин О.В., Аносова Ю.А. Антибактериальная терапия моделированного острого гнойного пиелонефрита у экспериментальных животных. Вестн. Воронежского гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация 2009;(1):.53-57.

6. Аносова Ю.А. Направленный транспорт антибиотиков в лечении острого гнойного пиелонефрита у экспериментальных животных: автореф. дис… канд. мед наук. СПб. 2010.

7. Лохвицкий С.В. Направленный транспорт антибиотиков при лечении больных диабетической гнойной остеоартропатией. Сахарный диабет 1999;3(4):1-5.

8. Шевцова О.М., Денисова О.И. Применение плазмафереза в сочетании с экстракорпоральной инкубацией эритроцитарной массы с антибактериальными препаратами. В кн.: Труды 9-ой конференции Московского общества гемафереза. М. 2001. С.11.

9. Бельских А.Н., Потапчук В.Б. Совместное применение антибиотиков и экстракорпоральных методов детоксикации в гнойно-септической хирургии. В кн.: Сб. тр. 9-го ежегод. Санкт-Петербургского нефрологического семинара. СПб. ТНА. 2001. С.101-102.

10. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П., Андреева З.М., Анкирская А.С., Балаховский И.С., и др. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. М. Медицина. 1987. 368 с. 

11. Генинг Т.П., Колкер И.И., Жумадилов Ж.Ш. Использование форменных элементов крови для направленной доставки химиотерапевтических и диагностических препаратов в очаг поражения. Антибиотики и химиотерапия 1988;33(11):867-870.

12. Жумадилов Ж.Ш., Макаренкова Р.В. Особенности включения некоторых антибиотиков в эритроцитарные тени – систему целенаправленной доставки химиотерапевтических препаратов. Антибиотики и химиотерапия 1990;35(11):54-56.

13. Кукурека А.В. Спектрофотометрическое определение лекарственных средств из группы аминогликозидных антибиотиков: автореф. дис… канд. фарм. наук. Курск. 2000. 18 c.

14. Карлов П.М. Исследование соединений групп фторхинолонов, иммобилизированных на различных носителях: автореф. дис… канд. фарм. наук. Курск. 2009, 23 c.

15. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л. Медицина. 1978. 294 с.

16. Лакин Г.Ф. Биометрия. М. Высшая школа. 1980. 293 с.

17. Есилевский Ю.М. Патогенез пиелонефрита. МЕДпресс-информ. 2007. 368 с. 

Прикрепленный файл	Размер
Скачать статью	2.39 Мб

Ключевые слова: пиелонефрит, клеточные формы антибиотика, гентамицин, амикацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, эритроциты, лейкоциты

Антибактериальные препараты

Характеристика фторхинолонов

Достоинства

-Уникальный для антимикробных средств механизм действия.

-Высокая степень антибактериальной активности.

-Широкий спектр антимикробного действия.

-Невысокая частота резистентности к ним микроорганизмов.

-Важным преимуществом фторхинолонов является их высокая биодоступность при приеме внутрь, которая позволяет применять препараты перорально при тяжелых, в том числе генерализованных, инфекциях (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, эноксацин, моксифлоксацин).

При особо тяжелых заболеваниях, инфекциях центральной нервной системы, сепсисе и при невозможности применять препараты внутрь назначают инъекционные лекарственные формы фторхинолонов, которые разработаны для некоторых препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин).

Эффективной и удобной является так называемая «ступенчатая терапия» тяжёлых инфекций: в начале лечения препараты назначают парентерально, после улучшения состояния больного переходят на пероральное назначения данного (или подобного) лекарственного средства.

Для внутривенного введения готовят ex tempore (возможна фотодеструкция в растворе)

При введении обеспечивают защиту от света.

Таблетки нельзя разламывать, разжевывать, запивать молоком,

Принимать одновременно с антацидами, сукралфатом и препаратами железа,

так как это уменьшает всасывание препарата.

Есть препараты для местного применения.

-Содержатся в высоких терапевтических концентрациях в различных органах и тканях,

хорошо проникают внутрь клеток.

Норфлоксацин – исключение — находится в терапевтических концентрациях только в кишечнике, мочевыводящих путях и предстательной железе.

-Хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма,

где создаются концентрации, близкие к сывороточным, или даже их превышающие.

—Длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта,

что определяет удобное дозирование – 1-2 раза в сутки.

-Высокая эффективность во время лечения внебольничных и госпитальных инфекций практически

любой локализации

(верхних и нижних дыхательных путей, мочевыделительной системы, кожи и мягких тканей,

костей и суставов, интраабдоминальной, печени и жёлчевыводящих путей, пищевого тракта,

гинекологической, глазной, центральной нервной системы, инфекций, передаваемых половым путём)

-Низкая токсичность (не проявляют нефро-, гепато- и ототоксичности

-Хорошая переносимость в т.ч. при длительных курсах лечения

-Высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией.

—При микобактериозах необходимо использовать только в схемах комбинированной терапии.

То же касается аэробно-анаэробных и стрептококковых инфекций.

-Возможность сочетанного применения с другими группами антибактериальных средств (β-лактамами, аминогликозидами, макролидами, гликопептидами, линкозамидами, нитроимидазолами).

-Несмотря на формирование микробной резистентности, подавляют патогены, устойчивые к аминогликозидам

-Возможность эффективной эмпирической терапии при тяжелых формамх генерализованной инфекции до постановки микробиологического диагноза.

-Хорошо всасываются при приеме внутрь все препараты.

-Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды.

что лучше, в чем разница, одно и тоже или нет

Фармакологические свойства Цефтриаксона

Комбинация нескольких антибактериальных лекарств — одна из современных методик лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями. Сочетание лечебных свойств лекарственных средств обеспечивает быстрый эффект терапии и улучшение самочувствия пациента.

Чтобы сделать правильный выбор, необходимо учесть возможность сочетания свойств лекарств. Если нужно сравнить Цефтриаксон с Ципрофлоксацином, достаточно оценить фармакологические возможности, спектр действия и показания к применению каждого препарата.

Цефтриаксон относится к бета-лактамным антибиотикам третьего поколения из группы цефалоспоринов. Важным фармакологическим свойством препарата считается способность цефтриаксона натриевой соли, активного вещества в его составе, блокировать ферменты, без которых жизнедеятельность бактерий становится невозможной.

В результате воздействия Цефтриаксона на бактерии, их жизнедеятельность угнетается, микроорганизмы гибнут и это ведет к устранению патологических процессов.

Средство выпускается в виде порошка для приготовления раствора для инъекций, для перорального приема не предназначено. Всасывание Цефтриаксона происходит не через слизистую оболочку пищеварительного тракта, а через внутреннюю оболочку сосудистой стенки, напрямую. Мелкими сосудами пронизаны все органы и ткани, поэтому препарат попадает в любую точку организма.

Максимальная концентрация активного вещества Цефтриаксона в крови наблюдается уже через два часа после введения, а уровень биодоступности составляет 100 %. Таким образом достигается быстрый лечебный результат.

Но если пить Ципрофлоксацин вместе с Цефтриаксоном, интенсивность терапии возрастает в разы. Воздействие на патогенные микроорганизмы усиливается, а все очаги инфекции быстро купируются.

Показания к приему Цефтриаксона

Противомикробные свойства препарата отличаются широким спектром воздействия.

Применение Цефтриаксона актуально при бактериальном поражении:

• органов ЖКТ и желчевыводящих путей;
• органов дыхательной системы;
• отделов опорно-двигательного аппарата;
• органов мочеполовой системы;
• кожи;
• головного мозга.

Применение Цефтриаксона актуально при лечении инфицированных ран, а также в качестве профилактического средства для послеоперационных больных.

Как правило, Цефтриаксон хорошо переносится пациентами. Побочные или аллергические реакции встречаются редко, но отличаются интенсивностью. Поэтому при появлении любых патологических реакций после инъекции Цефтриаксона, следует прекратить прием препарата и заменить его аналогом.

Фармакологические свойства Ципрофлоксацина

Ципрофлоксацин — один из наиболее активных антибиотиков фторхинолоновой группы второго поколения. Высокая эффективность применения Ципрофлоксацина обусловлена его способностью растворять клеточные стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий, нарушать синтез их ДНК и препятствовать росту и размножению.

При этом препарат обеспечивает эффективность воздействия даже на те виды микроорганизмов, которые устойчивы к антибиотикам группы аминогликозидов, пенициллинов и цефалоспоринов. В этом и заключается основная разница между препаратами Цефтриаксон и Ципрофлоксацин.

Более того, действие препарата не вызывает у патогенных микроорганизмов резистентности по отношению к другим видам антибактериальных средств. Ципрофлоксацин отличается хорошей сочетаемостью с другими антибактериальными препаратами, способствуя усилению их воздействия.

На основе активного вещества Ципрофлоксацина создано много препаратов аналогов. К примеру,  Ципрофлоксацин и Ципролет — это одно и тоже. Также похожими свойствами обладает другой антибиотик из группы фторхинолонов второго поколения — Офлоксацин.

Ципрофлоксацин выпускается в виде капсул, таблеток и раствора для инъекций. Наиболее выраженный лечебный эффект наблюдается при внутривенном введении средства. Обладая хорошей всасываемостью, Ципрофлоксацин обеспечивает максимальную концентрацию в крови через полчаса после введения.

При пероральном приеме скорость всасывания препарата замедляется из-за наличия пищи в желудке. Поэтому максимальная концентрация Ципрофлоксацина в крови после приема капсул или таблеток наблюдается через 1-2 часа после приема.

Показания к приему Ципрофлоксацина

Назначение препарата уместно при инфекционных заболеваниях, вызванных патогенными микроорганизмами.

В числе основных показаний:

• патологии дыхательных путей — бронхиты, пневмонии, муковисцидоз;
• болезни ЛОР-органов — тонзиллиты, синуситы, отиты, гаймориты;
• инфекции почечной и мочеполовой систем — циститы, пиелонефриты, простатиты, а также гонорея и хламидиоз;
• бактериальные поражения брюшной полости — отделов ЖКТ, желчевыводящих путей, а также брюшной тиф и сальмонеллез;
• инфекции кожи, костей и суставов — флегмоны, абсцессы, артриты, сепсисы.

Согласно инструкции, режим дозирования назначается в соответствии с индивидуальными показателями и при пероральном приеме составляет от 250 до 750 мг дважды в день. Разовая доза для внутривенного введения составляет от 200 до 400 мг.

Детям до 18 лет, а также беременным и кормящим прием препарата противопоказан.

Сравнение Цефтриаксона и Ципрофлоксацина

Если сравнивать, что лучше — Цефтриаксон или Ципрофлоксацин, сложно ответить однозначно. Препараты относятся к разным группам и эффективны по отношению к определенным патологиям.

Несмотря на общую похожесть показаний к лечению средствами, их характеристик существенно отличаются:

• уровень биодоступности у Цефтриксона выше;
• Ципрофлоксацин отличается большим разнообразием лекарственных форм;
• Цефтриаксон показан к применению детям любого возраста, тогда как лечение Ципрофлоксацином разрешается только после достижения 18-летнего возраста.

Тем не менее, общая сочетаемость препаратов хорошая, что обеспечивает более высокий результат лечения. При возникновении аллергической реакции на компоненты какого-либо из препаратов, их можно заменить аналогом Цефтриаксона — Цефотаксимом, или аналогом Ципрофлоксацина — Ципролетом.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Препараты и лекарства с действующим веществом Левофлоксацин

Особые указания

Распространенность приобретенной резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности к левофлоксацину в конкретной стране.До начала терапии следует провести соответствующие тесты для идентификации возбудителя заболевания и оценки чувствительности к левофлоксацину. Лечение левофлоксацином может быть начато до получения результатов этих тестов. После получения результатов тестов должна быть избрана соответствующая терапия. Проводимое периодически во время терапии левофлоксацином тестирование на культуре позволяет получить информацию о сохраняющейся чувствительности патогенного микроорганизма к левофлоксацину и о возможном появлении бактериальной резистентности.

Показания к применению

Левофлоксацин для приема внутрь и в/в введения показан для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к левофлоксацину возбудителями, у взрослых, в т.ч.: внебольничная пневмония. неосложненные инфекции мочевыводящих путей. осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит). хронический бактериальный простатит. инфекции кожных покровов и мягких тканей. в составе комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза. профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном заражении. острый синусит (таблетки). обострение хронического бронхита (таблетки). госпитальная пневмония (для дозировки таблеток 750 мг).При применении левофлоксацина следует учитывать официальные национальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств, а также чувствительность патогенных микроорганизмов в конкретной стране (см. «Особые указания»).Левофлоксацин виде 0,5% глазных капель показан для лечения поверхностных бактериальных инфекций глаз, вызванных чувствительными микроорганизмами, у взрослых и детей старше 1 года. для профилактики осложнений после хирургических и лазерных операций на глазу.

Фармакологическое действие

бактерицидное, антибактериальное широкого спектраФармакодинамикаОбладает широким спектром действия. Ингибирует бактериальную топоизомеразу IV и ДНК-гиразу (топоизомеразы II типа) — ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. В концентрациях, эквивалентных или несколько превышающих подавляющие концентрации, чаще всего оказывает бактерицидное действие. In vitro резистентность к левофлоксацину, возникающая в результате спонтанных мутаций, формируется редко (10-9-10-10). Несмотря на то что между левофлоксацином и другими фторхинолонами наблюдалась перекрестная резистентность, некоторые устойчивые к другим фторхинолонам микроорганизмы могут быть чувствительны к левофлоксацину.Установлена in vitro и подтверждена в клинических исследованиях эффективность в отношении грамположительных бактерий — Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis(метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae (в т.ч. мультирезистентные штаммы — MDRSP*), Streptococcus pyogenes. грамотрицательных бактерий — Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и других микроорганизмов — Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.В отношении большинства (&ge.90%) штаммов следующих микроорганизмов in vitro установлены МПК левофлоксацина (2 мкг/мл и менее), однако эффективность и безопасность клинического применения левофлоксацина в терапии инфекций, вызванных этими возбудителями, не установлена в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях: грамположительные бактерии — Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (группа C/F), Streptococcus (группа G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus viridans, Bacillus anthracis. грамотрицательные бактерии — Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Citrobacter (diversus) koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens, Yersinia pestis. грамположительные анаэробы — Clostridium perfringens.Может быть эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к аминогликозидам, макролидам и бета-лактамным антибиотикам (в т.ч. к пенициллину).* Штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae — MDRSP) включают штаммы, резистентные к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (при МПК &ge.2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.Клинические исследованияЭффективность левофлоксацина в лечении внебольничной бактериальной пневмонии (7–14-дневный режим дозирования) изучена в двух проспективных мультицентровых клинических исследованиях. В первом рандомизированном исследовании, включавшем 590 больных внебольничной бактериальной пневмонией, проведено сравнительное изучение эффективности применения левофлоксацина в дозе 500 мг один раз в сутки внутрь или в/в в течение 7–14 дней и цефалоспоринов с общей продолжительностью лечения 7–14 дней. в случае если предполагалось или было подтверждено наличие атипичного возбудителя пневмонии, пациенты группы сравнения дополнительно могли получать эритромицин или доксициклин. Клинический эффект (излечение или улучшение) на 5–7-й день после завершения терапии левофлоксацином составил 95% по сравнению с 83% в группе сравнения. Во втором исследовании, включавшем 264 пациента, получавших левофлоксацин в дозе 500 мг один раз в сутки внутрь или в/в в течение 7–14 дней, клинический эффект составил 93%. В обоих исследованиях эффективность левофлоксацина в лечении атипичной пневмонии, вызванной Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumoniae, составила соответственно 96, 96 и 70%. Степень микробиологической эрадикации в обоих исследованиях составила в зависимости от возбудителя: H.influenzae — 98%, S.pneumoniae — 95%, S.aureus — 88%, M.catarrhalis — 94%, H.parainfluenzae — 95%, K.pneumoniae — 100%.Левофлоксацин эффективен для лечения внебольничной пневмонии, вызванной штаммами Streptococcus pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью (MDRSP). После микробиологической оценки MDRSP-изолятов, выделенных у 40 пациентов, оказалось, что у 38 пациентов (95%) был достигнут клинический (выздоровление или улучшение) и бактериологический эффект после завершения терапии левофлоксацином. Степень бактериологической эрадикации составила для разных возбудителей:пенициллинорезистентные штаммы — 94,1%, штаммы, резистентные к цефалоспоринам 2-го поколения — 96,9%, штаммы, резистентные к макролидам — 96,6%, штаммы, резистентные к триметоприму/сульфаметоксазолу — 89,5%, штаммы, резистентные к тетрациклинам — 100%.Эффективность и безопасность левофлоксацина при внебольничной бактериальной пневмонии (5-дневный режим дозирования) были оценены в двойном слепом рандомизированном проспективном многоцентровом исследовании у 528 амбулаторных и госпитализированных взрослых пациентов с клинически и рентгенологически определяемой внебольничной пневмонией от легкой до тяжелой степени выраженности при сравнении приема левофлоксацинав дозе 750 мг (в/в или перорально каждый день в течение пяти дней) или в дозе 500 мг (в/в или перорально ежедневно в течение 10 дней). Клинический эффект (улучшение или выздоровление) составил 90,9% в группе, получавшей левофлоксацин в дозе 750 мг, и 91,1% в группе, получавшей левофлоксацин в дозе 500 мг. Микробиологическая эффективность (степень бактериологической эрадикации) 5-дневного режима дозирования в зависимости от возбудителя: S.pneumoniae — 95%, Haemophilus influenzae — 100%, Haemophilus раrainfluenzae — 100%, Mycoplasma pneumoniae — 96%, Chlamydophila pneumoniae — 87%.Эффективность и безопасность левофлоксацина при лечении острого бактериального синусита (5- и 10–14-дневный режимы дозирования), вызванного Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, была оценена в двойном слепом рандомизированном проспективном многоцентровом исследовании у 780 амбулаторных пациентов, которые принимали левофлоксацин перорально один раз в день в дозе 750 мг в течение 5 дней либо 500 мг в течение 10 дней. Клинический эффект левофлоксацина (полное или частичное разрешение симптомов острого бактериального синусита до такой степени, что дальнейшая антибактериальная терапия не была сочтена необходимой) в соответствии с микробиологической оценкой составил 91,4% в группе, получавшей левофлоксацин в дозе 750 мг и 88,6% в группе, получавшей 500 мг левофлоксацина.Эффективность левофлоксацина при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и острого пиелонефрита (5-дневный режим дозирования) была оценена у 1109 пациентовв рандомизированном двойном слепом многоцентровом клиническом исследовании, в котором пациенты получали левофлоксацин в дозе 750 мг в/в или перорально один раз в день в течение 5 дней (546 пациентов) или ципрофлоксацин 400 мг в/в или 500 мг перорально два раза в день в течение 10 дней (563 пациента).Эффективность левофлоксацина была оценена через 10–14 дней по степени бактериологической эрадикации и составила, в зависимости от возбудителя: Escherichia coli — 90%, Klebsiella pneumoniae — 87%, Proteus mirabilis — 100%.Эффективность и безопасность левофлоксацина при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и острого пиелонефрита (10-дневный режим дозирования) оценивали при проведении 10-дневного курса лечения левофлоксацином в дозе 250 мг перорально один раз в день у 285 пациентов с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей, осложненными инфекциями мочевыводящих путей (от легкой до умеренной степени тяжести) и острым пиелонефритом (от легкой до умеренной степени тяжести) в рандомизированном двойном слепом многоцентровом клиническом исследовании. Микробиологическая эффективность, измеренная по бактериологической эрадикации микрорганизмов, составила примерно 93%.Эффективность левофлоксацина при инфекционных поражениях кожи и кожных структур изучена в открытом рандомизированном сравнительном исследовании, включавшем 399 пациентов, получавших левофлоксацин в дозе 750 мг/сут (в/в, затем внутрь) или препарат сравнения в течение (10±4,7) сут. Хирургические манипуляции при осложненных инфекциях (иссечение омертвевших тканей и дренаж) незадолго до начала или в процессе антибактериальной терапии (как составная часть комплексной терапии) проведены у 45% пациентов, получавших левофлоксацин, и 44% пациентов группы сравнения. Среди больных, находившихся под наблюдением в течение 2–5 сут по окончании лекарственной терапии, клинический эффект составил 116/138 (84,1%) в группе, получавшей левофлоксацин, и 106/132 (80,3%) в группе сравнения.Эффективность левофлоксацина продемонстрирована также в мультицентровом рандомизированном открытом исследовании при лечении нозокомиальной пневмонии и в мультицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании при лечении хронического бактериального простатита.Капли глазныеКлинический эффект левофлоксацина в форме 0,5% глазных капель в рандомизированных двойных слепых мультицентровых контролируемых испытаниях при лечении бактериального конъюнктивита составил в конце лечения (6–10 день) 79%. Степень микробиологической эрадикации достигала 90%.ФармакокинетикаАбсорбция. После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, абсолютная биодоступность таблеток 500 мг и 750 мг левофлоксацина составляет 99%. Cmax достигается через 1–2 ч. При одновременном приеме с пищей незначительно увеличивается время достижения Cmax (на 1 ч) и незначительно снижается Cmax (на 14%), таким образом, левофлоксацин можно назначать вне зависимости от приема пищи. После в/в однократного введения здоровым добровольцам в дозе 500 мг (инфузия в течение 60 мин) Сmax составляла (6,2±1) мкг/мл, при дозе 750 мг (инфузия в течение 90 мин) — (11,5±4) мкг/мл. Фармакокинетика левофлоксацина носит линейный характер и предсказуема при однократном и повторном введении внутрь и в/в. Постоянная концентрация в плазме достигается через 48 ч при приеме 500–750 мг 1 раз в сутки. При многократном введении здоровым добровольцам значения Cmax составляли: при пероральном введении 500 мг/сут — (5,7±1,4) мкг/мл, 750 мг/сут — (8,6±1,9) мкг/мл. при в/в введении 500 мг/сут — (6,4±0,8) мкг/мл, 750 мг/сут — (12,1±4,1) мкг/мл. Плазменный профиль концентраций левофлоксацина после в/в введения аналогичен таковому после приема внутрь в эквивалентной дозе.Распределение. Средний Vd составляет 74–112 л после однократного и повторных введений доз 500 и 750 мг. Широко распределяется в тканях организма, хорошо проникает в ткань легких (концентрация в легких в 2–5 раз выше концентрации в плазме). In vitro в диапазоне концентраций, соответствующих клиническим значениям (1–10 мкг/мл), связывание с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) составляет 24–38% и не зависит от концентрации левофлоксацина.Метаболизм и выведение. Стереохимически стабилен в плазме и в моче, не превращается в свой энантиомер, D-офлоксацин. В организме практически не метаболизируется. Выводится преимущественно в неизменном виде с мочой (около 87% дозы в течение 48 ч), незначительные количества — с фекалиями (менее 4% за 72 ч). Менее 5% определяется в моче в виде метаболитов (десметил, оксид азота), обладающих незначительной специфической фармакологической активностью.Терминальный Т1/2 из плазмы составляет 6–8 ч после однократного или повторных введений внутрь или в/в. Общий Cl составляет 144–226 мл/мин, почечный Cl — 96–142 мл/мин, экскреция осуществляется путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Одновременное применение циметидина или пробенецида приводит к снижению почечного Cl соответственно на 24 и 35%, что свидетельствует о секреции левофлоксацина проксимальными отделами канальцев. Кристаллы левофлоксацина в свежесобранной моче не обнаружены.Особые группы пациентовВозраст, пол, раса. Фармакокинетика левофлоксацина не зависит от возраста, пола и расы пациентов.После введения 500 мг внутрь здоровым добровольцам-мужчинам Т1/2 составил в среднем 7,5 ч по сравнению с 6,1 ч у женщин. различия были связаны с особенностями состояния функции почек у мужчин и у женщин и не имели клинического значения.Особенности фармакокинетики в зависимости от расовой принадлежности изучены путем ковариационного анализа данных 72 испытуемых: 48 — представителей европеоидной расы и 24 — других. не выявлено различий по показателям общего клиренса и объема распределения.Пожилой возраст. Фармакокинетика левофлоксацина у пожилых пациентов не имеет значимых отличий, если принимаются во внимание индивидуальные различия значений клиренса креатинина. После однократного перорального приема 500 мг левофлоксацина Т1/2 у здоровых пожилых пациентов (66–80 лет) составил 7,6 ч по сравнению с 6 ч у более молодых пациентов. различия объясняются вариабельностью почечных функций и клинически не значимы. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина

Передозировка

У мышей, крыс, собак и обезьян после введения однократной высокой дозы левофлоксацина наблюдались следующие симптомы: атаксия, птоз, снижение локомоторной активности, одышка, прострация, тремор, судороги. Дозы, превышающие 1500 мг/кг внутрь и 250 мг/кг в/в значительно повышали смертность у грызунов.Лечение острой передозировки: промывание желудка, адекватная гидратация. Не выводится путем гемодиализа и перитонеального диализа.

Противопоказания

Для системного применения: гиперчувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам. эпилепсия. псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis) (см. «Побочные действия», «Меры предосторожности»). поражения сухожилий при приеме фторхинолонов в анамнезе. детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с незавершенностью роста скелета, т.к. нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста). беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста у плода). период грудного вскармливания (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста костей у ребенка).Глазные капли: гиперчувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватные строго контролируемые исследования безопасности применения у беременных женщин не проводились).Левофлоксацин не оказывал тератогенное действие у крыс при пероральном введении в дозе 810 мг/кг/сут (в 9,4 раза превышает МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) или в/в введении в дозе 160 мг/кг/сут (в 1,9 раза превышает МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела). Пероральное введение беременным крысам в дозе 810 мг/кг/сут приводило к увеличению частоты внутриутробной гибели и снижению массы тела плодов. В экспериментах на кроликах не выявлено тератогенное действие при пероральном введении в дозе 50 мг/кг/сут (в 1,1 раза превышает МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) или в/в введении в дозе 25 мг/кг/сут, что соответствует 0,5 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела.Категория действия на плод по FDA — C.Учитывая результаты исследований других фторхинолонов и очень ограниченные данные относительно левофлоксацина, можно предположить, что левофлоксацин может проникать в грудное молоко кормящих женщин. Из-за потенциальной возможности развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо системное применение левофлоксацина (учитывая значимость лекарства для матери).При применении левофлоксацина в виде глазных капель необходимо соблюдать осторожность.

проникновение офлоксацина и ципрофлоксацина в водянистую жидкость глаз с функционирующими фильтрующими пузырьками: рандомизированное испытание | Катаракта и другие заболевания хрусталика | JAMA Офтальмология

Цель Определить концентрацию офлоксацина и ципрофлоксацина гидрохлорида в водянистой влаге после местного или комбинированного местного и перорального введения в глаза с помощью фильтрующих пузырьков.

Дизайн Проспективное рандомизированное контролируемое сравнительное исследование под маской исследователя с участием 36 глаз 34 пациентов с функционирующими фильтрующими пузырьками, которым была проведена операция по удалению катаракты.Группы лечения получали либо офлоксацин, либо ципрофлоксацин (закапывание 0,3% офтальмологического раствора каждые 30 минут за 4 часа до операции), либо комбинированный режим местного и перорального применения (ципрофлоксацина гидрохлорид, четыре таблетки по 100 мг, или офлоксацин, одна 400 мг. таблетка, вводимая за 24-26, 12-14 и за 2 часа до операции). Основным критерием результата была концентрация антибиотика, измеренная с помощью хроматографического разделения и масс-спектрометрии водных образцов, полученных во время операции.

Результаты При местном лечении антибиотиками были получены средние концентрации офлоксацина 0,75 мкг / мл и ципрофлоксацина 0,21 мкг / мл в водной среде. При комбинированной местной и пероральной терапии было измерено значительно больше офлоксацина, чем ципрофлоксацина (3,84 мкг / мл против 0,35 мкг / мл [ P <0,001]). Комбинированный режим обеспечивал значительно более высокие уровни офлоксацина, чем только местная терапия ( P = 0,007).

Выводы Офлоксацин лучше, чем ципрофлоксацин, проникает в водянистую среду глаз с фильтрующими пузырьками, особенно после комбинированного местного и перорального применения, при котором концентрация офлоксацина более чем в 10 раз превышает концентрацию ципрофлоксацина.Комбинированная местная и пероральная терапия офлоксацином может быть полезной при лечении инфекций, связанных с пузырями.

ОСНОВНЫМИ микроорганизмами, участвующими в инфекциях, ассоциированных с пузырями, являются Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis , Streptococcus видов и Haemophilus infuenzae . ¹ Традиционное лечение пузырчатых инфекций обычно включает ванкомицин и цефазолин, оба из которых плохо проникают в воду и не доступны в коммерческой форме для местного применения.Напротив, фторхинолоны, такие как офлоксацин и ципрофлоксацин, коммерчески доступны для местного применения. Фторхинолоны хорошо растворимы и обладают широким спектром действия. Они предлагают потенциал для широкого покрытия против инфекции, если в глаз проникает достаточное количество антибиотика для достижения высоких уровней в водянистой влаге. Более того, фторхинолоны можно назначать перорально в амбулаторных условиях. Предыдущая работа ² предполагает, что сочетание перорального и местного применения фторхинолонов может значительно увеличить водную концентрацию этих препаратов.

Эти свойства делают фторхинолоны привлекательными кандидатами для лечения глазных инфекций. Целью этого исследования было оценить потенциальную полезность фторхинолонов офлоксацина и ципрофлоксацина для лечения инфекций, связанных с пузырями. Поскольку антибиотики, достигающие наивысших концентраций в водной среде, имеют наибольший потенциал для лечения инфекции в глазах, перенесших операцию по фильтрации глаукомы, мы попытались определить, лучше ли офлоксацин или ципрофлоксацин проникает в глаза с помощью фильтрующих пузырьков и является ли комбинированный режим местного и перорального лечения вызывает более высокие концентрации антибиотиков в водной среде, чем при местном применении.

В исследовании участвовали 36 глаз с функционирующими фильтрующими пузырьками от 34 пациентов, которым 3 из нас (L.B.C., E.D. и L.J.K.) должны были пройти операцию по удалению катаракты в соответствующих больницах. В исследование были включены пациенты, которым была назначена операция по удалению катаракты на глазу с функционирующим фильтрующим пузырем. Ключевые критерии исключения включали следующее: продолжающееся воспалительное заболевание глаз, подтекание пузырей, любые подозрения на инфекцию и известные противопоказания к использованию исследуемых препаратов.В исследование были включены пациенты в возрасте от 37 до 86 лет, включая 18 мужчин и 16 женщин. Все аспекты исследования соответствовали Хельсинкской декларации, а протокол и формы информированного согласия были рассмотрены и одобрены наблюдательным советом учреждения.

Маскировка, вмешательство и время

Тридцать шесть глаз были случайным образом распределены в 1 из 4 групп лечения по 8 или 10 глаз в каждой (рис. 1).Назначение группы лечения определялось путем случайного распределения перетасованных учетных карточек размером 3 × 5 дюймов, которые хранились в Университете Индианы, Индианаполис. Код для назначения групп лечения был отправлен вместе с образцами водянистой влаги в лаборатории Калифорнийского университета в Сан-Франциско, где был проведен анализ уровня антибиотиков. Группы лечения получали офлоксацин для местного применения, офлоксацин для местного и перорального применения, ципрофлоксацин для местного применения или ципрофлоксацин для местного применения и перорально. Хирурги-исследователи были замаскированы относительно режима приема антибиотиков, полученного пациентами, а пробы водной жидкости были обозначены закодированными этикетками, чтобы замаскировать исследователей, участвующих в анализе проб.Местные дозы офлоксацина (Ocuflox; Allergan, Inc, Ирвин, Калифорния) или ципрофлоксацина гидрохлорида (Ciloxan; Alcon Laboratories, Inc, Форт-Уэрт, Техас) вводили путем закапывания 1 капли 0,3% офтальмологического раствора каждые полчаса, начиная с 4. за час до операции, последняя доза вводится за 30 минут до операции. Пероральные дозы офлоксацина (Floxin, одна таблетка 400 мг; Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ) и ципрофлоксацина гидрохлорида (Cipro, четыре таблетки по 100 мг; Bayer Corporation, West Haven, Conn) вводили от 24 до 26, 12 до 14 и за 2 часа до операции.

Предоперационная оценка была выполнена обычным образом для глаз, рассматриваемых для операции по удалению катаракты. Однако особое внимание было уделено внешнему виду фильтрующего пузыря, отмечены его размер и сосудистость. Кроме того, тест Зейделя использовался для обнаружения любых утечек пузырьков или трансконъюнктивальных течений. Глаза с подтеканием пузыря были исключены.

Образцы воды (0,1-0,2 мл) были взяты во время операции, сохранены при -80 ° C и отправлены в Калифорнийский университет в Сан-Франциско для анализа.

Содержание антибиотиков во всех водных образцах было измерено после хроматографического разделения и масс-спектрометрического обнаружения с использованием протокола, адаптированного из Ren et al. ³ и утвержденного для использования с образцами водянистой влаги человека. ⁴ Образцы водянистой влаги (10 мкл) разбавляли комбинацией из 20 мкл ацетонитрила, 50 мкл раствора внутреннего стандарта триамтерена и 150 мкл 45% ацетонитрила. Затем аликвоты (20 мкл) разделяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (PE Sciex-API III System; PE Sciex, Concord, Ontario), снабженной бутиловой колонкой (4.6 × 50,0 мм, размер частиц 5 мкм) с использованием комбинации 50% ацетонитрила, 0,06% трифторуксусной кислоты, 5 мМ ацетата аммония и 0,0006% фосфата аммония в качестве подвижной фазы. Использовали масс-спектрометрическое обнаружение с впуском образца с помощью нагретого распылителя, положительную ионизацию с помощью химической ионизации при атмосферном давлении и сканирование массы с помощью мониторинга множественных реакций. Концентрации антибиотиков в образцах были рассчитаны с использованием стандартных кривых, которые были получены путем добавления в водянистую жидкость кролика постоянного количества внутреннего стандарта и известных количеств офлоксацина или ципрофлоксацина.В стандартных кривых использовалась водянистая жидкость кролика из-за отсутствия водянистой влаги человека. Предел обнаружения офлоксацина и ципрофлоксацина составил 0,01 мкг / мл.

Концентрации антибиотиков анализировали с использованием описательной статистики (среднее ± стандартное отклонение). Три образца от пациентов, получавших ципрофлоксацин, не содержали антибиотиков, поддающихся количественной оценке; им было присвоено значение 0,0099 мкг / мл. Результаты были аналогичными, когда этим образцам было присвоено значение 0 мкг / мл.Данные для каждого глаза были проанализированы отдельно для 2 пациентов, оба глаза которых были включены в исследование. Для проверки влияния типа антибиотика и режима приема лекарств на концентрацию антибиотиков в водной среде использовали двухфакторный дисперсионный анализ. Тест t использовался для апостериорных сравнений между отдельными группами лечения. Различия считались статистически значимыми при P <0,05.

При местном применении концентрация антибиотика (среднее ± стандартное отклонение) в водянистой влаге составляла 0.75 ± 0,48 мкг / мл офлоксацина по сравнению с 0,21 ± 0,20 мкг / мл ципрофлоксацина, существенное различие ( P = 0,005; рис. 2). Комбинированное местное и пероральное введение дало концентрации антибиотика в водной среде 3,84 ± 2,72 мкг / мл офлоксацина по сравнению с 0,35 ± 0,30 мкг / мл ципрофлоксацина. Опять же, концентрации офлоксацина были значительно выше, чем концентрации ципрофлоксацина ( P <0,001). Мы также сравнили концентрации антибиотиков, полученные при местном и комбинированном местном и пероральном применении для каждого препарата.Для офлоксацина комбинированный режим дозирования местного и перорального введения давал более высокую концентрацию антибиотика в водной среде, чем только местная инстилляция ( P = 0,007). Однако концентрации ципрофлоксацина в водной среде не были значительно увеличены при добавлении пероральной дозы к местному введению ( P = 0,14).

Риск инфицирования пузырьков и последующего опасного для зрения эндофтальмита в глазах при применении пузырьков с антиметаболитной фильтрацией может достигать 1% в год. ⁵ Хотя инфекция может быть серьезным риском для здоровья послеоперационных пациентов с глаукомой, мало исследований посвящено проникновению лекарств в глаза для лечения этих состояний у пациентов с фильтрующими пузырьками. Это исследование показывает, что офлоксацин обнаруживается в значительно большей концентрации, чем ципрофлоксацин, в водянистой влаге глаза с функционирующими фильтрующими пузырьками после операции по удалению катаракты, независимо от того, вводится ли он местно или в виде комбинированного режима местного и перорального введения. Офлоксацина было 3.В 5 раз более концентрированный раствор в водной среде, чем ципрофлоксацин при местном применении, и в 10 раз более концентрированный при добавлении пероральной терапии к местной терапии. Эти различия могут иметь клиническое значение, особенно для комбинированной терапии местного и перорального применения, поскольку уровни офлоксацина значительно превышали МИК ₉₀ (минимальная ингибирующая концентрация, необходимая для подавления роста 90% протестированных бактериальных изолятов) для S aureus и S epidermidis , тогда как уровни ципрофлоксацина были ниже MIC ₉₀ для этих организмов. ⁶ Это может сделать офлоксацин разумным выбором для лечения инфекций, ассоциированных с пузырями.

Концентрации антибиотиков, измеренные в этом исследовании, согласуются с данными предыдущих исследователей, которые измеряли водные уровни фторхинолонов, применяемых либо в виде местных капель ^{6 -8} , либо в качестве коллагеновых щитов. ⁹ Однако пациенты в более ранних исследованиях не подвергались трабекулэктомии в анамнезе. Концентрации фторхинолона в водной среде одинаковы у пациентов с трабекулэктомией или без нее, что позволяет предположить, что наличие фильтрующего пузыря (при отсутствии утечки через роговицу и конъюнктиву) не влияет на проникновение антибиотика.

Важным результатом нашего исследования является то, что лечение комбинацией офлоксацина для местного и перорального применения привело к более чем 5-кратному повышению концентрации офлоксацина по сравнению с лечением только местным препаратом. Связанный с пузырями эндофтальмит часто вызывается S epidermidis или грамотрицательными бактериями, чувствительными к офлоксацину, ¹⁰ , и было показано, что пероральное дозирование приводит к концентрации офлоксацина в водянистой влаге, достаточной для активности против некоторых из этих организмов. . ¹¹ Кроме того, как при пероральном, так и местном применении офлоксацин проникает в стекловидное тело. ² Проникновение антибиотика в заднюю часть глаза может снизить риск прогрессирования пузырчатой ​​инфекции до эндофтальмита. Уровни офлоксацина, наблюдаемые в этом исследовании при комбинированном пероральном и местном лечении, превышают МИК ₉₀ обычных грамположительных глазных патогенов, включая S aureus , S epidermidis и Streptococcus pneumoniae . Кроме того, эти уровни офлоксацина находились в диапазоне, аналогичном МИК ₉₀ проблемного грамотрицательного вируса Pseudomonas aeruginosa , и значительно превышали МИК ₉₀ других грамотрицательных патогенов, таких как H influenzae , Proteus mirabilis. и Escherichia coli (таблица 1).Таким образом, комбинированный режим местного и перорального дозирования офлоксацина может иметь большой потенциал для эффективного лечения блебитов и связанного с пузырями эндофтальмита после операции по фильтрации глаукомы. ¹⁴ Для изучения этих возможностей необходимы дальнейшие исследования.

Принята к публикации 10 мая 2001 г.

Это исследование было поддержано неограниченным грантом от Research to Prevent Blindness, Inc, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, и грантом Фонда исследований и образования глаукомы, Индианаполис.

Частично представлен в качестве плаката на 103-м ежегодном собрании Американской академии офтальмологии и XXII Конгрессе Панамериканской ассоциации офтальмологов, совместно проведенных в Орландо, штат Флорида, 24-27 октября 1999 г.

Автор, ответственный за перепечатку, и оттиски: Луис Б. Кантор, доктор медицины, кафедра офтальмологии, Медицинская школа Университета Индианы, 702 Rotary Cir, комната 141, Индианаполис, IN 46202 (электронная почта: [email protected]).

1.Вахид SRitterband DCGreenfield DSLiebmann JMSeedor JARitch R Новые модели инфицирования организмов при позднем эндофтальмите, связанном с пузырями: обзор за десять лет. Глаз. 1998; 12910-915Google ScholarCrossref 2. Донненфельд EDPerry HDSnyder RWMoadel Кельский MJones H Проникновение офлоксацина внутрь и внутрь через роговицу, водянистую влагу и стекловидное тело. Arch Ophthalmol. 1997; 115173-176Google ScholarCrossref 3.

Ren QLi XHorng HShi R Количественное определение кеторолака и офлоксацина в плазме кролика с помощью ЖХ / МС / МС. Плакат представлен на: ежегодном собрании Американской ассоциации ученых-фармацевтов (AAPS) 29 октября — 2 ноября 2000 г. Индианаполис, Индиана

5. Гринфилд DSSuner IJMiller МПКангас Т.А.Пальмберг PFFlynn HW Младший Эндофтальмит после операции по фильтрации митомицином. Arch Ophthalmol. 1996; 114943–949Google ScholarCrossref 6.Beck Рван Кейзерлингк Дж. Фишер UGuthoff RDrewelow B. Проникновение ципрофлоксацина, норфлоксацина и офлоксацина в водянистую влагу с использованием различных способов местного применения. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1999; 23789-92Google ScholarCrossref 7.Cekic OBatman CTotan Y и другие. Проникновение офлоксацина и ципрофлоксацина в водянистую влагу после местного применения. Лазеры офтальмологические хирургические. 1999; 30465-468Google Scholar8.von Keyserlingk JBeck RFischer UHehl EMGuthoff RDrewelow B. Проникновение ципрофлоксацина, норфлоксацина и офлоксацина в водянистую влагу пациентов при различных способах местного применения. Eur J Clin Pharmacol. 1997; 53251-255Google ScholarCrossref 9. Таравелла MJBalentine JYoung DAStepp P Коллагеновый щит доставки офлоксацина в глаз человека. J Cataract Refract Surg. 1999; 25562-565Google ScholarCrossref 10.Ciulla TABeck ADTopping TMBaker А.С. Блебит, ранний эндофтальмит и поздний эндофтальмит после операции по фильтрации глаукомы. Офтальмология. 1997; 104986-995Google ScholarCrossref 11. Ханиоглу-Карги SBasci NSoysal HBozkurt AGursel EKayaalp O Проникновение офлоксацина в водянистую влагу человека различными путями. Eur J Ophthalmol. 1998; 833-36Google Scholar 12.Osato MSJensen HGTrousdale Доктор медицины и другие. Сравнительная активность офлоксацина и выбранных офтальмологических антимикробных препаратов in vitro в отношении изолятов глазных бактерий. Am J Ophthalmol. 1989; 108380-386 [опубликованная поправка появляется в Am J Ophthalmol. 1991; 112: 478-479] Google Scholar13.Wiedemann Б.Гримм H Восприимчивость к антибиотикам: распространенность видов и тенденции.Лориан ВЛед Антибиотики в лабораторной медицине. 4th Baltimore, Md Williams & Wilkins 1996; 900–1168Google Scholar14.Ayyala RSBellows ARThomas JVHutchinson Инфекции BT Bleb: клинически разные течения «блебита» и эндофтальмита. J Ophthalmic Nurs Technol. 1997; 16292–300.

Сравнение бактерицидной активности офлоксацина и ципрофлоксацина отдельно или в комбинации с цефтазидимом и пиперациллином против клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa

и только ципрофлоксацина и в комбинации с цефалоспорином цефалоспорина

000 и цефалоспорина

клинического цефалоспорина 2 изоляты P.aeruginosa.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Здоровые добровольцы. Двенадцать здоровых добровольцев, мужчин и женщин, предоставили

письменного информированного согласия до своего участия в исследовании. Протокол

и информированное согласие были одобрены институциональным наблюдательным советом

Хартфордской больницы. Перед зачислением все субъекты прошли медицинский осмотр —

, лабораторные анализы (включая химический профиль, общий анализ крови,

и анализ мочи) и предоставили полную историю приема лекарств.Соответствующие критериям участники

были не моложе 18 лет, не имели в анамнезе гиперчувствительности к исследованию

лекарств или родственных классов препаратов, не принимали никаких лекарств, кроме

противозачаточных таблеток, в течение 2 недель до и во время исследования период, и не были беременными

(подтверждено с помощью сывороточного теста на беременность). Субъекты были исключены из участия

, если при лабораторном скрининге были обнаружены значительные отклонения от нормы (

) (например,

).g., уровень креатинина сыворотки выше 2,0 мг / дл, уровень печеночной трансаминазы

более чем в два раза превышает лабораторный референсный диапазон). Во время исследования

периодов субъекты голодали в течение 6 ч до и 3 ч после введения дозы (ей)

, вокруг которой должен был производиться отбор образцов. Употребление алкогольных напитков возрастом

лет и курение во время исследования не разрешалось. Волонтеры

также воздерживались от напряженной деятельности в период обучения.Во время исследования субъекты были размещены в Центре клинических исследований больницы

.

Противомикробные средства и способы их применения. Это исследование было открытым, рандомизированным, стационарным, шестисторонним перекрестным сравнительным исследованием. Субъекты были рандомизированы для получения одной схемы лечения в течение первого периода исследования

и получали другие схемы в последующие периоды. Схемы исследования составляли

, а именно: (i) 400 мг флоксацина (Floxin; Ortho Pharmaceutical Corporation,

Raritan, N.J.) внутривенно (внутривенно) каждые 12 часов (каждые 12 часов) (всего три дозы

), (ii) 400 мг ципрофлоксацина (Cipro; Miles Inc., West Haven, Коннектикут) вводят

внутривенно. каждые 12 часов (всего три дозы), (iii) 400 мг флоксацина внутривенно. каждые 12 часов (для

всего трех доз) плюс 1гофцефтазидим (Fortaz; Glaxo Pharmaceuticals,

Research Triangle Park, N.C.), вводимый внутривенно. каждые 8 ​​часов (каждые 8 ​​часов) (всего четыре дозы

), (iv) вводится 400 мг ципрофлоксацина i.v. каждые 12 часов (всего три дозы) плюс

1 г цефтазидима, вводимого внутривенно. каждые 8 ​​часов (всего четыре дозы), (v) 400 мг о-оксацина

, вводимого внутривенно. каждые 12 часов (всего три дозы) плюс 4 гпиперациллина (Pipracil;

Lederle Laboratories, Wayne, N.J.), вводимые внутривенно. каждые 8 ​​часов (всего четыре дозы) и

(vi) 400 мг ципро-оксацина внутривенно. каждые 12 часов (всего три дозы) плюс 4 г

пиперациллина внутривенно. q8h (всего четыре дозы). Пиперациллин (4 г) давали

каждые 8 ​​часов, так как это стандартная доза пиперациллина, используемая в нашем учреждении.Субъекты

получили три дозы каждого исследуемого лекарства в соответствии с его соответствующим графиком

до отбора образцов. Предварительно приготовленные растворы флоксацина и ципрофлоксацина вводили внутривенно в виде 1-часовой инфузии с помощью инфузионного насоса (Intelligent Pump;

Kendall McGraw, Irvine, CA). Цефтазидим и пиперациллин восстанавливали

с помощью и разбавляли в 5% глюкозе до конечного объема 100 мл и вводили

внутривенно в виде 30-минутных инфузий с помощью инфузионного насоса SideKick (Solo Pak, Boca

Raton, Fla.). Восстановление b-лактама проводили менее чем за 12 ч до введения препарата

, а затем b-лактам охлаждали до использования. Все лекарства

вводили через внутривенную канюлю, помещенную в переднекубитальную вену по

каждому субъекту. При одновременном введении с хинолоном растворы цефтазидима

и пиперациллина вводили через проксимальный порт Y-участка в наборе для первичного введения

. Для сопутствующих инфузий сначала вводили фторхинолон

, а вливание β-лактама начинали через 30 минут после инфузии хинолона

.Время окончания инфузии нескольких лекарств составляло примерно

(6,5 мин).

Отбор проб. Образцы венозной крови были собраны у каждого субъекта перед введением

лекарств в первый день каждого периода исследования и в предварительно

раз, завершенных после введения определенных доз антибиотика. Образцы для схем исследования только фторхин-

олон получали до введения

третьей дозы (перед дозой), сразу после инфузии (0 ч) и 1.0, 2,0,

4,0, 8,0, 10,0 и 12,0 ч после окончания инфузии. Для комбинированных схем было получено

образцов до введения третьей дозы агентов,

сразу после инфузий противомикробных препаратов (0 ч) и 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0,

и 8,0 ч после. конец настоя. После сбора 8-часового образца

была введена дополнительная доза b-лактама в течение 30 минут. После этой дозы отбор проб

продолжался, используя конец начальной инфузии в качестве контрольной точки;

проб было отобрано в 8.5, 9,0, 10,0 и 12,0 ч. Перед взятием образца крови

сразу после введения лекарства каждую канюлю

промывали 6 мл физиологического раствора. В каждый момент взятия пробы через канюлю отбирали 3 мл венозной крови

и отбрасывали перед сбором пробы.

Образцы собирали в пробирки для отделения сыворотки (Becton Dickinson Vacutainer

Systems, Резерфорд, штат Нью-Джерси) и оставляли для свертывания при комнатной температуре в течение 30 минут.

Затем сыворотку отделяли центрифугированием при 1600 3 g в течение 10 мин и хранили

при 270 ° C до анализа.

Тестовые организмы. Для тестирования были выбраны три клинических изолята P. aeruginosa, чувствительных ко всем из

исследуемых препаратов. Мы отобрали организмы с МПК флоксацина

в районе порога чувствительности (2 мг / мл) (16). Два микрограмма на

миллилитра также являются МПК флоксацина против 90% изолятов P. aeruginosa

, о которых сообщают Вольфсон и Хоппер (20), и, следовательно, обеспечивают сценарий

, который охватывает большинство клинических изолятов.Организмы

были протестированы против образцов сыворотки, не содержащих лекарств, для подтверждения отсутствия ингибирования роста

вторичного по отношению к неидентифицированным факторам ингибирования сыворотки.

Тест на чувствительность. МИК всех четырех противомикробных агентов для каждого изолята

определяли перед определением активности в соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам Na-

методами микроразведения

(16). МИК определяли в бульоне Мюллера-Хинтона с поправкой на катионы

(Difco Laboratories, Детройт, штат Мичиган.) с использованием исходного посевного материала 5 3 10

5

КОЕ / мл. P. aeruginosa ATCC 27853 служил организмом для контроля качества

для проверки точности наших процедур тестирования MIC. МИК для всех тестируемых организмов

,

выполняли каждый день, проводилось микробиологическое тестирование.

Определение бактерицидной активности. Сывороточные ингибирующие и бактерицидные титры

(SIT и SBT, соответственно) неизвестных образцов определяли для каждых

схем приема лекарств против трех штаммов P.aeruginosa (PSA 5, PSA 6 и

PSA 7). SIT и SBT были выполнены в двух экземплярах в соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам

(16). Вкратце, 100 мл образца

сыворотки помещали в первую колонку микротитровального лотка. Затем каждый образец

был серийно разбавлен 50 мл предварительно протестированных, не содержащих лекарств, инактивированных нагреванием, объединенных образцов сыворотки

. Наконец, в каждую лунку добавляли аликвоту 50 мл раствора микроорганизмов, приблизительно

mate 10

6

КОЕ / мл, в результате получая исходный посевной материал

приблизительно 5 3 10

5

КОЕ / мл. мл.Эти процедуры привели к серийным разведениям

неизвестных образцов 1: 2, 1: 4, 1: 8 и т. Д. До 1: 2048. После инкубации при 378 ° C в течение

24 ч регистрировали результаты SIT. Впоследствии от трех до пяти микролитров было извлечено из каждой лунки

, высеяно на агаре Мюллера-Хинтона (Difco Laboratories),

и SBT были определены через 24 часа инкубации при 378 ° C. Площадь под бактерицидной кривой

(AUBC) была рассчитана для каждого испытуемого для каждого тестируемого изолята — комбинации режима приема препаратов

, применяя правило трапеции к полученным обратным титрам

в зависимости от времени.

Аналитические процедуры. Концентрации лекарственного средства определяли для каждого образца сыворотки

с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии методами, описанными ниже

. Стабильность исследуемых лекарственных препаратов и внутренних стандартов была подтверждена в условиях анализа в течение ожидаемого времени проведения анализа. Кроме того, разбавление

объединенными образцами сыворотки, не содержащими лекарств, было выполнено по мере необходимости на отобранных образцах

, чтобы получить концентрации в пределах диапазона стандартных кривых.

Цефтазидим. Смесь 92: 8 (об. / Об.) Фосфатного буфера (0,05 М фосфат аммония

, доведенный до pH от 3,5 до 4,0) и ацетонитрила служила подвижной фазой

. Анализ выполняли с помощью колонки с обращенной фазой C

18

и детектора UV

, установленного на 257 нм. Был выбран объем инъекции 20 мл, и скорость потока

поддерживалась на уровне 1,2 мл / мин. Сульфат цефпирома использовали в качестве внутреннего стандарта

.Цефтазидим выделяли из 200 мл сыворотки после добавления

50 мл внутреннего стандарта и 100 мл 10% трихлоруксусной кислоты. Была построена стандартная кривая

в диапазоне от 0,5 до 30,0 мг / мл, и линейность была подтверждена с помощью линейной регрессии (r 5 0,9995). Коэффициенты вариации в течение дня (CV)

составляли 1,50 и 2,14% для растворов 2,0 мг / мл (n 5 10) и 25,0 мг / мл (n 5 10) check

соответственно. Значения межсуточной изменчивости составили 1.88 (n 5 8) и 1,15%

(n 5 8) для контрольных растворов 2,0 и 25,0 мг / мл соответственно.

Ципрофлоксацин. Концентрации ципрофлоксацина в сыворотке определяли с помощью детектирования флуоресценции флуо-

(l

ex

5 278 нм) в сочетании с колонкой C

18

с обращенной фазой. Смесь

85:15 (об. / Об.) Фосфатного буфера (pH 2,7) (0,01 М фосфат натрия

одноосновный и 0,005 М тетрабутиламмоний водород) и ацетонитрила служила подвижной фазой

.Был выбран объем инъекции 20 мл, и поддерживалась скорость потока

2,0 мл / мин. Внутренний стандарт пипемидовой кислоты (50 мл

, раствор 20 мг / мл) добавляли к 200 мл сыворотки. Ципрофлоксацин

экстрагировали из сыворотки путем добавления 200 мл 25% сульфата натрия и 3,5 мл метиленхлорида

с последующим добавлением 200 мл 0,1 М гидроксида натрия

к органической фазе. Стандартная кривая находилась в диапазоне от 0,1 до 4,0 мг / мл, и линейность

в этом диапазоне была подтверждена линейной регрессией (r 5 0.9996). Intraday

CV

составлял 2,34 и 0,52% для растворов 0,2 мг / мл (n 5 10) и 2,0 мг / мл (n 5 10) check

соответственно. Ежедневные изменения анализа на 1,99 (n 5 19) и 1,08% (n 5 19)

наблюдались для контрольных растворов 0,2 и 2,0 мг / мл, соответственно.

O оксацин. Концентрации O-оксацина в сыворотке определяли с помощью колонки с обращенной фазой

C

18

и измеряли с помощью детектирования флуоресценции (l

ex

5 282 нм).

Подвижная фаза состояла из фосфатного буфера (pH 2,7) (0,01 M одноосновного фосфата натрия

и 0,005 M гидросульфата тетрабутиламмония) и

ацетонитрила, смешанных в соотношении 87:13 (объем / объем). Был выбран объем инъекции 20 мл

, и скорость потока поддерживалась на уровне 1,4 мл / мин. В качестве внутреннего стандарта использовали пипемидовую кислоту

. O оксацин экстрагировали из 250 мл сыворотки (содержащей

из 50 мл внутреннего стандарта) добавлением 200 мл хлороформа, а затем

добавлением 200 мл 0.1 М гидроксид натрия к органической фазе. Была выбрана стандартная кривая

в диапазоне от 0,05 до 5,0 мг / мл, а линейность составила

, подтвержденная линейной регрессией (r 5 0,9995). Дневная CV, полученная для контрольных растворов

0,2 ​​мг / мл (n 5 10) и 3,0 мг / мл (n 5 10), составляла 0,96 и 0,77%,

соответственно. Значения межсуточной изменчивости 1,70% (n 5 19) и 2,18% (n 5 19)

были отмечены для контрольных растворов 0,2 и 3,0 мг / мл, соответственно.

Пиперациллин.Образцы сыворотки пиперациллина разделяли на колонке с обращенной фазой C

18

и измеряли с помощью УФ-детекции (15254 нм). В качестве подвижной фазы использовали смесь 76:24 (об. / Об.)

0,02 М фосфатного буфера (pH 3,0) (0,01 М моно-фосфат натрия

и 85% фосфорная кислота) и ацетонитрила.

Был выбран объем инъекции 30 мл (60 мл для ожидаемых концентраций менее 0,25

мг / мл), и скорость потока поддерживалась на уровне 1.0 мл / мин. Внутренний стандартный мезлоциллин

(50 мл раствора по 500 мг / мл) добавляли к 200 мл сыворотки

. Пиперациллин экстрагировали из сыворотки путем добавления 200 мл 0,4 М соляной кислоты

и 3,5 мл метилендихлорида с последующим введением

2504 KLEPSER ET AL. АНТИМИКРОБ.АГЕНТЫ ХИМА.

Бактерицидное действие левофлоксацина по сравнению с ципрофлоксацином и спарфлоксацином

Цель

Изучить и сравнить активность левофлоксацина in vitro с активностями ципрофлоксацина и спарфлоксацина.

Методы

Были выполнены следующие эксперименты: (1) сравнительные исследования скорости убийства тремя хинолонами различных штаммов Streptococcus pneumoniae в концентрации, соответствующей 1-часовому уровню в сыворотке после дозы 500 мг. в людях; (2) сравнительные исследования скорости уничтожения левофлоксацином и ципрофлоксацином различных штаммов Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa в тех же концентрациях, что и выше; (3) сравнительные исследования скорости убийства левофлоксацином при четырех различных концентрациях эталонных и клинических штаммов Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, E.coli и P. aeruginosa.

Результаты

Левофлоксацин показал статистически значимо более высокую бактерицидную активность, чем спарфлоксацин, через 2 и / или 3 часа против всех штаммов Streptococcus pneumoniae. По сравнению с ципрофлоксацином, левофлоксацин показал статистически значимо более высокую бактерицидную активность через 2 и / или 3 часа против всех штаммов Streptococcus pneumoniae , за исключением штамма, устойчивого как к пенициллину, так и к цефотаксиму.Никаких различий в скорости гибели левофлоксацина и ципрофлоксацина не наблюдалось в отношении Staphylococcus aureus, E. coli и P. aeruginosa , с почти полным уничтожением через 3 часа штаммов P. aeruginosa и через 6 часов для штаммов E .coli . При концентрациях левофлоксацина выше 4xMIC не наблюдалось зависимого от концентрации уничтожения против Staphyloccus aureus, E. coli и P. aeruginosa.

Заключение

Было показано, что левофлоксацин активен как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.Что касается значений МИК, ципрофлоксацин был наиболее активным препаратом против грамотрицательных организмов, а спарфлоксацин — против штаммов Streptococcus pneumoniae , но левофлоксацин проявлял аналогичную или даже лучшую бактерицидную активность против исследуемых штаммов по сравнению с двумя другими фторхинолонами. при сравнении кривых Киллинга.

Ключевые слова

Хинолоны

левофлоксацин

спарфлоксацин

ципрофлоксацин

кривые гибели

Фармакодинамика

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (Резюме 0)

Европейское клиническое общество.Опубликовано Elsevier Ltd.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Канадская аптека: Купить Motrin Online

Мотрин Описание продукта

---

Использование лекарств

Мотрин относится к классу лекарств, известных как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Мотрин обеспечивает комбинированный терапевтический эффект, включающий противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие.

Motrin используется для снятия боли в спине, суставах, мышцах, головной, зубной и боли, вызванной повреждением или растяжением соединительных тканей.Кроме того, Мотрин помогает снизить частоту и продолжительность симптомов первичной или вторичной дисменореи, простуды и гриппа.

Максимальный симптоматический ответ на Motrin достигается примерно через 60 минут после перорального приема. Для симптоматического лечения боли от легкой до умеренной рекомендуется принимать дозу мотрина 300 мг или 400 мг каждые 4 часа. Для облегчения острой боли можно использовать однократные дозы мотрина 800 мг, но не более 3200 мг препарата в сутки.

Пропущенная доза

Если вы пропустили назначенную дозу мотрина, примите НПВП, как только вспомните.Но если пришло время для следующей дозы Motrin, не принимайте его вообще. На следующий день возобновите прописанную дозу Motrin.

Дополнительная информация

Мотрин предотвращает выработку активного липидного соединения простагландина, который считается главным медиатором боли и воспаления. Простагландин участвует в широком спектре функций организма, поэтому продолжительность применения таблеток Мотрина следует минимизировать.

Хранение
Анальгетик Мотрин следует хранить в плотно закрытом контейнере при контролируемой комнатной температуре до 25 ° C.

Информация по безопасности Motrin

---

Предупреждения

Требования к дозировке у пациентов с различными типами боли и воспаления могут меняться день ото дня в зависимости от обезболивающего ответа, обострения заболевания, физического и эмоционального стресса. Минимальные эффективные дозы Motrin рекомендуются пациентам с отеками или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе.

Заявление об ограничении ответственности
Вся информация, приведенная в обзоре противовоспалительного средства Motrin, предназначена исключительно для информационных целей.Эта информация не предназначена для замены профессиональных медицинских рекомендаций терапевта или другого медицинского специалиста. Интернет-аптека ни при каких обстоятельствах не несет ответственности за любой ущерб, который может быть вызван неправильным использованием информации о жаропонижающем средстве Motrin.

Побочные эффекты Motrin

---

Сообщается о любых нежелательных эффектах при применении таблеток Motrin как о редких и обычно не причиняющих вреда организму. От 1% до 3% пациентов, принимающих Мотрин, могут жаловаться на такие нежелательные эффекты, как: снижение аппетита, задержка воды, тошнота, изжог, диарея, расстройство живота, диспепсия, рвота, головная боль, нервозность, головокружение, сыпь, зуд, шум в ушах. , или слабость.

У небольшой части пациентов, принимающих Мотрин, могут наблюдаться следующие нежелательные эффекты: депрессия, бессонница, спутанность сознания, сонливость, крапивница, выпадение волос, мелена, гастрит, гепатит, ленивый глаз, помутнение зрения, нейтропения или переохлаждение.

Сравнительные исследования фторхинолонов в лечении инфекций мочевыводящих путей на JSTOR

Abstract

Рассмотрены результаты сравнительных исследований фторхинолонов для лечения неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих путей (ИМП).Несколько рандомизированных сравнительных исследований показали, что при неосложненных ИМП норфлоксацин, ципрофлоксацин и офлоксацин были не менее эффективны, чем триметоприм-сульфаметоксазол (TMP-SMZ) и амоксициллин, и обычно более эффективны, чем налидиксовая кислота, пипемидовая кислота и нитрофурантоин. Однако сравнительные испытания схем однократного приема были ограничены. Несколько рандомизированных сравнительных исследований показали, что при осложненных ИМП норфлоксацин, ципрофлоксацин и офлоксацин были не менее эффективны, чем амоксициллин и TMP-SMZ, и обычно более эффективны, чем пипемидовая кислота.Более того, предварительные результаты показывают, что фторхинолоны могут быть эффективными для перорального лечения осложненных ИМП, которые трудно вылечить, особенно вызванных синегнойной палочкой. Необходимы сравнительные исследования, чтобы установить ценность фторхинолонов при хроническом бактериальном простатите. Нет убедительных данных о лечении ИМП фторхинолоном у пациентов с почечной недостаточностью. Возникновение резистентных патогенов во время терапии фторхинолонами было нечастым, но могло бы быть более частым при осложненных ИМП, вызванных P.aeruginosa.

Информация об издателе

Oxford University Press — это отделение Оксфордского университета. Издание во всем мире способствует достижению цели университета в области исследований, стипендий и образования. OUP — крупнейшая в мире университетская пресса с самым широким присутствием в мире. В настоящее время он издает более 6000 новых публикаций в год, имеет офисы примерно в пятидесяти странах и насчитывает более 5500 сотрудников по всему миру. Он стал известен миллионам людей благодаря разнообразной издательской программе, которая включает научные работы по всем академическим дисциплинам, библии, музыку, школьные и университетские учебники, книги по бизнесу, словари и справочники, а также академические журналы.

Сравнение фторхинолонов: цитотоксичность для эпителиальных клеток роговицы человека

Тестовые материалы

В качестве тестовых материалов мы использовали как исходные материалы (стандартные порошки), так и коммерчески доступные офтальмологические растворы FQ. Стандартные порошки были получены из следующих источников: норфлоксацин (Sigma-Aldrich Inc., Милуоки, Висконсин, США), ципрофлоксацин (Bayer AG, Леверкузен, Германия), офлоксацин (Daiichi Pharmaceutical Co., Токио, Япония), левофлоксацин (Daiichi Pharmaceutical Co. .), моксифлоксацин (Bayer AG) и гатифлоксацин (Kyorin Pharmaceutical Co., Токио, Япония). В этом исследовании использовались следующие офтальмологические растворы: норфлоксацин (0,3%, Baccidal; Kyorin Pharmaceutical Co.), ципрофлоксацин (0,3%, Ciloxan; Alcon Laboratories Inc., Puurs, Бельгия), офлоксацин (0,3%, Oflovid; Santen Pharmaceutical Co., Осака, Япония), левофлоксацин (0,5%, Cravit; Santen Pharmaceutical Co.), моксифлоксацин (0,5%, Vigamox; Alcon Laboratories Inc., Форт-Уэрт, Техас, США) и гатифлоксацин (0,3%, Zymar; Allergan Inc., Ирвин, Калифорния, США). Также были протестированы и сравнены с FQ офтальмологический раствор гентамицина (0,3%, гарамицин; Schering-Plough, Брюссель, Бельгия), обогащенный раствор антибиотика, приготовленный из исходного гентамицина (U-Gencin 40 мг / мл, U-Liang Pharmaceutical Co., Jhongli City, Тайвань) и цефазолин (цефамезин 1,0 г / флакон; Taiwan Biotech Co., Таоюань, Тайвань) и БАК (Sigma-Aldrich Inc.).

Приготовление тестовых растворов

Стандартные порошки норфлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина и гатифлоксацина растворяли в дистиллированной воде до исходной концентрации 3% (мас. / Об.).Готовили 1,8% раствор моксифлоксацина в дистиллированной воде. Исходные растворы FQ разбавляли средой (pH ~ 7,3) до 0,3% (рыночная концентрация) непосредственно перед обработкой клеток. PH доводили титрованием 2 н. HCl до 6,5–7,0, за исключением норфлоксацина (5,0–5,5) и ципрофлоксацина (4,5–4,8). Исходный гентамицин, не содержащий консервантов, разбавляли до 1,4% дистиллированной водой. Порошок цефазолина растворяли в дистиллированной воде и перед применением разбавляли дистиллированной водой до получения 5% раствора (pH ~ 7).Исходный раствор 0,2% ВАС (pH 6,9), приготовленный в дистиллированной воде, был дополнительно разбавлен до 0,01, 0,005 и 0,001% дистиллированной водой и 0,0005% культуральной средой перед обработкой клеток. Приготовленные здесь антибиотики не содержали консервантов или фармацевтических вспомогательных веществ. Хотя это не доказано, наблюдаемые эффекты в основном можно отнести к тестовым растворам per se .

Офтальмологические растворы гатифлоксацина (Зимар) (pH 6,0) и гентамицина (Гарамицин) (pH 7,0) содержали 0.005% BAC. Раствор ципрофлоксацина (Ciloxan) (pH 4,5) содержал 0,006% БАХ. Норфлоксацин (Baccidal) (pH 5,0–5,6), офлоксацин (Oflovid) (pH 6,0–7,0), левофлоксацин (Cravit) (pH 6,2–6,8) и моксифлоксацин (Vigamox) (pH 6,8) не содержали БАХ. Осмолярность была в пределах 0,85–1,15 раз выше, чем у нормального физиологического раствора. При измерениях трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) мы разводили эти коммерческие препараты до концентрации 1/10 культуральной средой.

Среда, используемая для приготовления тестовых растворов, не содержала сыворотки или антибиотиков.

Клеточная культура

В этом исследовании использовали линию эпителиальных клеток роговицы человека (HCECs) (ATCC CRL, 11515). Клетки поддерживали в среде Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM; Gibco Laboratories, Гранд-Айленд, штат Нью-Йорк, США), с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 МЕ / мл пенициллина, 100 мкг, мкг / мл стрептомицина и 0,125 мкл г / мл амфотерицина B при 37 ° C во влажной атмосфере с 5% CO ₂ . Питательную среду меняли каждые 2 дня.

Анализ MTS

Для исследований жизнеспособности клетки высевали в 96-луночные планшеты (2 × 10 ⁴ клеток / лунку), инкубировали в DMEM и добавляли, как описано выше, в течение 24 часов.Как только был получен слой конфлюэнтных клеток, культуральную среду удаляли, а затем клетки инкубировали в течение следующих 18 часов со свежей средой без сыворотки и добавок антибиотиков. После этого среду удаляли и добавляли 100 мкл мкл исследуемых материалов в различных концентрациях (рыночный офтальмологический раствор FQ и гентамицина; обогащенные антибиотики без консервантов 1,4% гентамицина и 5% цефазолина; 0,3% растворы порошков FQ. и растворы БАХ 0,01, 0,005 и 0.001%). Анализ MTS (CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay, Promega, Мэдисон, Висконсин, США) проводили в пяти временных точках инкубации (30 мин, 1 час, 4 часа, 8 часов и 24 часа). Тестовые материалы удаляли и в каждую лунку добавляли 20 мкл мкл реагента MTS вместе со 100 мкл мкл культуральной среды (без сыворотки и антибиотиков). Далее HCEC инкубировали при 37 ° C в течение 3 часов. Затем измеряли оптическую плотность при 490 нм, используя 96-луночный планшет-ридер флуоресценции / оптической плотности.Группы отрицательного контроля состояли из клеток в среде (без сыворотки и антибиотиков) без добавления тестируемых материалов (pH = 7,3). Группы сред с pH, доведенным до 5,0 (без добавления сыворотки, антибиотиков или тестовых материалов), обрабатывали одинаково и инкубировали вместе с обработанными группами. Было проведено три независимых эксперимента ( n = 4 на группу). Жизнеспособность клеток выражали как процент от группы отрицательного контроля.

Чтобы отличить токсичность от воды и убедиться в достаточности питательных веществ для роста клеток, мы сравнили HCEC, культивируемые в средах без тестовых материалов (отрицательный контроль) и в дистиллированной воде (контроль носителя).Анализ MTS проводили через 1 час, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 16 часов, 20 часов и 24 часа между этими двумя группами.

Трансэпителиальное электрическое сопротивление

Трансэпителиальное электрическое сопротивление измеряли с помощью вольтометра (Millicell-ERS, Millipore, Billerica, MA, USA), чтобы помочь отслеживать изменения парацеллюлярной проницаемости. Клетки (4,55 × 10 ⁵ клеток / вставка) высевали на вставки из поликарбоната Transwell (12-луночный формат, диаметр вставки 12 мм) со средним размером пор 0,4 мкм м (Transwell, Corning, Lowell, MA, USA. ) после нанесения фибронектина и бессывороточной среды DMEM (1:10).Через 3 дня клетки достигли слияния (исходное сопротивление выше 140 Ом · см ² ), и среду заменили средой без сыворотки и антибиотиков для дальнейшего культивирования в течение 24 часов. Когда исходное сопротивление достигло 200 Ом · см ² , среду заменили 2 мл (0,5 мл внутри вставки и 1,5 мл вне вставки в каждой лунке) 0,0005% BAC (1/10 концентрации, присутствующей в рыночных офтальмологических растворах). , шесть коммерческих FQ и капли гентамицина в концентрации 1/10 от рыночной для лучшего наблюдения за изменениями парацеллюлярной проницаемости.Клетки, выращенные только в культуральной среде (без сыворотки и антибиотиков), служили контрольной группой (pH = 7,3). Клетки в среде с pH, доведенным до 5,0 без каких-либо добавок, обрабатывали вместе с обработанными группами. Заготовки (вставки без ячеек, содержащие только среду) использовали для определения фоновых значений (исходное сопротивление около 110 Ом · см ² ). TEER измеряли через 4 часа, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 48 часов. Было проведено три независимых эксперимента ( n = 3 на группу на эксперимент). Фоновое значение TEER пустых фильтров трансвелл вычитали из TEER клеточного монослоя.TEER рассчитывали из измеренного сопротивления и нормировали на площадь монослоя (Ом на см ² ). Значения были выражены как процент от контрольных групп в каждый момент времени.

Инвертированная флуоресцентная микроскопия

Морфологию клеток наблюдали и регистрировали с помощью инвертированной флуоресцентной микроскопии (Axiovert 200 M, Zeiss, Торнвуд, Нью-Йорк, США). Клетки высевали в 24-луночный планшет (8 × 10 ⁴ / лунку), инкубированный в DMEM с добавками, как описано выше, в течение 24 часов.Среду удаляли после слияния клеток и добавляли среду без сыворотки и антибиотиков для дальнейшей инкубации. Через 18 ч среду удаляли и добавляли 0,3% растворы FQ без консервантов ( n = 2 для каждой группы). Многоступенчатое положение, покадровая микроскопия использовалась для записи морфологии клеток во время лечения лекарствами. Изображения получали каждые 10 минут в течение 16 часов.

Статистический анализ

Значения были выражены как средний процент контрольных значений ± стандартное отклонение от трех независимых экспериментов, каждый в четырех или трех повторностях ( n = 12 в анализе MTS и n = 9 в TEER).Тесты t использовали для сравнения тестовой группы с контрольной группой или с другой тестовой группой. Если критерий нормальности или равной дисперсии не удовлетворялся, применялся критерий суммы рангов Манна – Уитни. Значение P- <0,05 считалось статистически значимым. Все статистические данные были проанализированы между различными группами с использованием одностороннего дисперсионного анализа Краскела – Уоллиса по рангам и путем попарного множественного сравнения (метод Данна) (Sigmastat 2.03 SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США).Скорректированное по Бонферрони значение P использовалось при сравнении нескольких групп, значение P <0,05 / n (где n — количество групп) считалось статистически значимым.

Какие фторхинолоновые антибиотики не следует использовать для лечения инфекции мочевыводящих путей (ИМП)?

Мочевой инфекции тракта (ИМП), как сообщается, привели к почти 7 миллионам офисных посещений, 1 миллион посещений отделений неотложной помощи и до 100 000 госпитализации ежегодно с ежегодной стоимостью 1 доллар.6 миллиардов.1 Большинство из них случаи встречаются у женщин, и почти каждая третья женщина имеет по крайней мере 1 ИМП до возраст от 24 лет. Для мужчин риск увеличивается после 65 лет. лет.1 К другим факторам риска, предрасполагающим к ИМП, относятся: младенец, беременность, диабет, постоянные мочевые катетеры, спинной мозг травмы, иммунодефициты и лежащие в основе урологические аномалии.1 Независимо от того, испытывает ли пациент сложную или неосложненная ИМП, 3-7-дневный курс многих фторхинолоновых антибиотиков привел к уровню эрадикации более 90%.2 Однако эти данные не распространяется на все фторхинолоны, имеющиеся в настоящее время на рынке (ципрофлоксацин (Cipro), гемифлоксацин (Factive), левофлоксацин (Levaquin), моксифлоксацин (Авелокс), норфлоксацин (Нороксин), офлоксацин (Флоксин)). Который фторхинолоны можно использовать для лечения ИМП?

Оф доступные фторхинолоны, только ципрофлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, и офлоксацин одобрены для лечения ИМП. 2–4 Как и предыдущие Из списка следует, что гемифлоксацин и моксифлоксацин — единственные два, у которых нет Разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения ИМП.5,6 Интересно, что гемифлоксацин продемонстрировал превосходную активность in vitro против многие бактерии, которые, как известно, вызывают ИМП (за исключением Proteus mirabilis ) по сравнению с офлоксацином.7 Данные in vitro для моксифлоксацин также проявляет хорошую антимикробную активность против аналогичных бактерий. Почему же тогда эти фторхинолоны не эффективны in vivo во время фактического лечение ИМП, вызванных этими же микроорганизмами?

В Короче говоря, лекарство эффективно только в том случае, если оно достигает желаемого места действие.Процесс тестирования чувствительности позволяет антибиотику размещать непосредственно в присутствии рассматриваемых бактерий. В фармакокинетика лекарства обычно не позволяет так легко доставить лекарственного средства в ткани, на которые нацелена. Таким образом, эффективность, наблюдаемая в лабораторные исследования не всегда приводят к клинической эффективности. Гемифлоксацин и моксифлоксацин неэффективны для лечения ИМП, потому что они не достигают адекватной концентрации в моче. 5-7 Фторхинолоны показаны при ИМП, выводятся с мочой в виде более 40% неизмененного препарата. в то время как гемифлоксацин составляет менее 35%, а моксифлоксацин — только 20%.5-7 Следовательно, гемифлоксацин и моксифлоксацин не достигают места действия в концентрации, достаточные, чтобы привести к скорости эрадикации, сравнимой со многими другие варианты лечения. Таким образом, их нельзя использовать или полагаться на них. для этого указания.

Это важное наблюдение для врачей. сделать, чтобы избежать неуместной экстраполяции данных из одного фторхинолон другому при лечении определенного состояния. Другой примеры включают активность против Pseudomonas aeruginosa или лечение внебольничная пневмония (ВП) с применением фторхинолоновых антибиотиков; не все фторхинолоны эффективны в этих ситуациях.