Пенициллины антибиотики: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

История открытия пенициллина

История открытия первого антибиотика – пенициллина – связана с именем шотландского бактериолога Александера Флеминга (1881-1955). В 1922 году после неудачных попыток выделить возбудителя обычных простудных заболеваний он открыл антибактериальную составляющую слез — лизоцим – фермент, убивающий некоторые бактерии и не причиняющий вреда здоровым тканям.

Материал для исследования он получал, закапывая лимонный сок в глаза себе, коллегам и студентам (последним – за небольшое вознаграждение). Оказалось однако, что лизоцим не оказывал воздействия на болезнетворные микробы, и Флеминг продолжил поиски эффективного и безопасного противомикробного средства, которые увенчались успехом в 1928 году. Будучи микробиологом наблюдательным, но не очень аккуратным, он оставил на своем лабораторном столе невымытые после работы чашки с культурами микробов и уехал отдыхать. Вернувшись из отпуска, в одной из таких чашек он, к собственному удивлению, обнаружил плесень, подавившую рост высеянной им культуры болезнетворных микробов.

Эта плесень относилась к очень редкому виду Penicillium и, вероятно, была занесена из расположенной этажом ниже лаборатории, где выращивали образцы плесени из домов больных, страдающих бронхиальной астмой.

В цепочке счастливых случайностей, помимо неряшливости Флеминга, его же внимательности и удачного расположения его лаборатории, оказалась и погода: наступившее в Лондоне похолодание поспособствовало росту плесени, а последующее потепление – росту бактерий. Изучив пенициллин, Флеминг попытался использовать открытую им «эффективную антибактериальную субстанцию», которую для краткости назвал пенициллином, для наружного применения, однако не смог получить антибиотик в достаточных для продолжения опытов количествах; полученный им раствор с трудом поддавался очистке и был нестабильным. Он использовал пенициллин в своей работе для дифференцирования бактериальных культур, поделился образцами культуры пенициллинового гриба с коллегами в других лабораториях и опубликовал статью о своей необычной находке в журнале в British Journal of Experimental Pathology.

Возможно, на эту статью никто не обратил бы внимания, если бы не открытие Флемингом лизоцима, привлекшее внимание профессора патологии в Оксфорде Ховарда Флори (1898-1968). Он заинтересовался проблемой и привлек к исследованиям биохимика Эрнста Чейна (1906-1979). Завершая работу над этим ферментом в 1938 году, Чейн заинтересовался проблемой антимикробных средств и нашел оригинальную статью Флеминга за 1929 год о пенициллине. В 1939-1940 годах Флори, Чейн и их коллеги отрабатывали методику выращивания плесени рода Penicillium, приемы выделения и очистки активного антибиотика, и к маю 1940 года им удалось накопить достаточное его количество, чтобы провести опыты на инфицированных мышах; сдержанный Флори был потрясен полученными результатами, заметив: «Это похоже на чудо». В 1940 году в журнале «Ланцет» члены «оксфордской группы» опубликовали статью «Пенициллин как химиотерапевтический агент».

(adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});

Первые клинические испытания в начале 1941 году подтвердили результаты экспериментов на животных. В одну из клиник Оксфорда поступил местный полицейский, умиравший от генерализованной инфекции. В ту пору не было этических комитетов, и врачи отважились ввести пациенту пенициллин. В течение месяца отмечалось постепенное улучшение состояния больного, однако затем драгоценные кристаллы кончились, и 15 марта 1941 года бывший полицейский все-таки скончался.

Вторая мировая война обусловила острую потребность в пенициллине, но осуществить промышленное производство препарата в Англии военного времени представлялось невозможным. Лондон бомбили, существовала угроза вторжения немцев в Великобританию. Было даже принято решение уничтожить аппаратуру для получения пенициллина и связанную с этим документацию, если захватчики достигнут Оксфорда, а для того, чтобы сохранить нужный штамм плесени несколько исследователей нанесли ее споры на свою одежду, чтобы любой из спасшихся ученых мог вновь начать работу.

В июне 1941 года Флори и эксперт-технолог Хитли отправились в Соединенные Штаты чтобы продолжить начатую в Оксфорде работу.

В конце 1942 года, после успешного завершения клинических испытаний, компания «Мерк» начала массовое производство пенициллина в США и Великобритании, и ко времени высадки войск союзников в Нормандии в 1944 году американские лаборатории производили пенициллин в количествах, достаточных для нужд армии.

После публикации второго отчета Флори об испытаниях антибиотиков лондонская газета «Тайме» напечатала редакционную статью об оксфордских исследованиях, не упоминая имен ученых. Бывший наставник Флеминга Элмрот Райт сообщил в газету, что честь открытия пенициллина принадлежит Флемингу. После того, как интервью с последним появились в прессе, один оксфордский профессор проинформировал «Тайме» о заслугах группы Флори, но тот отказался общаться с представителями прессы, придерживаясь мнения, что реклама вредит науке. Тем не менее, награда нашла своих скромных героев, в 1944 году А. Флеминг и Х.У. Флори были посвящены в рыцари, а в 1945 году Флеминг, Флори и Чейн получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытие пенициллина и его целебного воздействия при различных инфекционных болезнях».

На вручении премии говорили, что «Флеминг сделал для победы над фашизмом больше, чем 25 дивизий».

В 1941 году в СССР уже было известно, что в Англии из какого-то вида гриба Penicillium создали эффективный антибактериальный препарат. Сотрудники Всесоюзного института эпидемиологии и микробиологии Зинаида Виссарионовна Ермольева (1898–1974), Тамара Иосифовна Балезина и их коллеги провели скрининг среди более чем 90 образцов плесени; результат удалось получить на девяносто второй раз, когда из плесени Penicillium crustosum, соскобленной со стен бомбоубежища под одним из корпусов института, было получено активное вещество, названное пенициллин-крустозин.

В 1943 году после разрешения Фармкомитета были проведены первые клинические испытания на обреченных бойцах Красной Армии в Яузской больнице (ныне городская клиническая больница № 23 г. Москвы). В январе 1944 года в Москву в составе делегации приехал Флори для сравнения активности английского и советского препаратов.

В исследовании участвовали десять красноармейцев с равными по тяжести ранениями и заболеваниями; результаты лечения двумя препаратами оказались сопоставимыми. Интересно, что Флори звал Ермольеву «Госпожой Пенициллин», и это прозвище закрепилось за ней в научных кругах. В 1944 году в Москве был открыт экспериментальный цех по производству жидкого концентрированного пенициллина, что позволило получать препарат в промышленных количествах и спасло тысячи жизней: смертность советских солдат от ран и инфекций сократилась примерно на 80%, а количество ампутаций конечностей — на 20-30%.

Так, с цепочки счастливых случайностей и в результате целеустремленного труда ученых в годы второй мировой войны началась эра антибиотиков, без которых невозможно представить современную медицину.

Предыдущая статья Следующая статья

Защита пенициллина / Новости общества Красноярска и Красноярского края / Newslab.Ru

07.03.2013

Если однажды человечество проиграет войну бактериям и будет стерто с лица Земли эпидемиями, то виновны в этом будут горе-пациенты, возомнившие себя врачами, в компании с горе-врачами, возомнившими себя врачами грамотными.

По сути, то, что происходит сегодня в аптеках, напоминает бесконечное «сливание» инсайдерской информации врагу. В роли врага — болезнетворные микробы. В роли генштаба — светила мировой фармацевтической мысли. В роли мальчишей-плохишей — те самые горе-пациенты и горе-врачи. Ну, и провизоры в аптеках, продающие таблетки без рецепта.

Итак, возьмем группу пенициллинов. Самые первые (но отнюдь не самые устаревшие) антибиотики, спасшие в середине прошлого века миллионы человеческих жизней. Принцип их действия основан на нарушении синтеза клеточной стенки бактерий. Если речь идет о препаратах, вводимых в кровь или принимаемых внутрь (действующих на весь организм сразу), то пенициллины способны убить болезнетворных бактерий в любом месте — будь то пораженная ангиной глотка, воспаленные мозговые оболочки (при менингите), инфекция половых органов (гонорея) или, скажем, гангрена ноги.

Но бактерии — хитрые, и очень хотят жить. И в случае, когда лечение проведено не до конца, и несколько «недобитышей» остается в живых, в их маленьком геноме происходит эволюционная мутация — и они начинают синтезировать фермент β-лактамазу, которая способна остановить химическую реакцию с участием β-лактамного кольца, активного вещества антибиотиков пенициллинового ряда.

Кстати говоря, точно такое же кольцо есть и у других групп антибактериальных препаратов — карбопенемов, монобактамов и цефалоспоринов. Так вот, после мутации, выжившие бактерии способны заражать новых людей, и теперь лечение любыми β-лактамными антибиотиками уже не подействует. И человек, в лучшем случае, проведет несколько дополнительных дней на больничном (если врач успеет вовремя сообразить, что имеет дело с нечувствительностью к лечению, и сменит антибиотик), а в худшем — получит осложнения инфекции или даже умрет.

Обиднее всего, что конкретный пострадавший пациент, возможно, никогда не нарушал режима лечения и не пил антибиотики без веской причины. Это сделал другой человек, заразивший его своими мутировавшими бактериями.

Когда фармацевты разобрались, почему β-лактамные антибиотики перестали быть эффективными, они решили придумать для них защиту от хитрых бактерий. Так появились защищенные пенициллины — лекарства, где помимо самого антибиотика, содержатся вещества, блокирующие действие бактериальной β-лактамазы. К таким веществам относятся, например, клавулоновая кислота, сульбактам и некоторые другие. Полученные комбинации, на сегодняшний день, вернули в строй несколько препаратов. Появились — амокциклав (амоксиллин + клавулоновая кислота), тазоцин (пиперациллин+тазобактам) и другие лекарства. «Защитные» вещества добавляют и к представителям других групп антибиотиков — например, к цефалоспоринам. Так появился, например, сульперазон — комбинация цефаперазона и сульбактама. Сегодня эти препараты часто выбирают для быстрой помощи в ситуациях, когда провести полноценный бактериологический анализ возбудителя (определить конкретный вид бактерии и ее чувствительность к различным антибиотикам) не представляется возможным. Поскольку получение результатов такого анализа занимает несколько суток, лечение почти всегда назначается вслепую. И препараты с гарантированно высокой эффективностью в этой ситуации незаменимы.

Комбинированные препараты позволили человечеству отскочить на несколько шагов вперед от проблемы антибиотикорезистентности со стороны бактерий. Но как быстро бактерии приспособятся к новому оружию, и реально ли будет еще раз «спасти» антибиотики, или же в следующий раз потребуется разрабатывать с нуля совершенно новые препараты — тревожные вопросы современной медицинской науки.

Что в этой ситуации могут предпринять обыватели? Как минимум, перестать быть идиотами, использующими антибактериальное мыло для ежедневного мытья рук, принимающими современные пенициллины или препараты других групп однократно — «чтобы сбить температуру», полоскающими горло метранидазолом — «чтобы не першило» и без раздумий выполняющими рекомендации врачей, чья компетентность вызывает сомнения. Тут два варианта — либо вы потратите время и разберетесь со всеми правилами грамотного приема антибиотиков самостоятельно (это не запредельно трудно, даже при отсутствии медицинского образования), либо найдете врача, которому доверяете на 100%, и будете неукоснительно соблюдать его назначения. Такая стратегия, по крайней мере, не сведет к нулю все усилия современной фармацевтики в борьбе с инфекционными заболеваниями.

Ольга Дарсавелидзе

Поделиться 0

22 Обсудить на форуме

Коронавирус и ОРВИ в Красноярском крае Еда и покупки Здоровье

Пенициллин — StatPearls — NCBI Bookshelf

Продолжение обучения

Пенициллин — это лекарство, используемое для лечения широкого спектра инфекций. Он относится к группе бета-лактамных антибиотиков. Эта активность описывает показания, действие и противопоказания пенициллина как ценного средства для лечения инфекции. Кроме того, в ходе этого мероприятия будут освещены механизм действия, профиль нежелательных явлений и другие ключевые факторы (например, применение не по прямому назначению, дозировка, фармакодинамика, фармакокинетика, мониторинг, соответствующие взаимодействия), имеющие отношение к членам межпрофессиональной команды при лечении инфекции.

Цели:

• Определите механизм действия пенициллина.

• Опишите побочные эффекты пенициллина.

• Опишите введение пенициллина.

• Обсудите стратегии межпрофессиональной команды по улучшению координации помощи и коммуникации для улучшения назначения пенициллина и улучшения результатов.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Пенициллин является одним из наиболее часто используемых антибиотиков во всем мире; имеет широкий спектр клинических показаний. Пенициллин эффективен против многих различных инфекций, включая грамположительные кокки, грамположительные палочки (например, Listeria ), большинство анаэробов и грамотрицательные кокки (например, Neisseria ) [1]. Важно отметить, что некоторые виды бактерий приобрели устойчивость к пенициллину, включая энтерококки. Энтерококковые инфекции в настоящее время лечат комбинацией пенициллина и стрептомицина или гентамицина.[2] Некоторые грамотрицательные палочки также устойчивы к пенициллину из-за плохой способности пенициллина проникать в пориновый канал.[3] Однако более поздние поколения пенициллинов широкого спектра действия эффективны против грамотрицательных палочек. Пенициллины второго поколения (ампициллин и амоксициллин) также могут проникать через пориновые каналы, что делает эти препараты эффективными против Proteus mirabilis , Shigella , H. influenzae , Salmonella и E. coli . Пенициллин третьего поколения, такой как карбенициллин, также способен проникать в пориновые каналы грамотрицательных бактерий. Пенициллины четвертого поколения, такие как пиперациллин, эффективны против тех же штаммов бактерий, что и пенициллины третьего поколения, а также Klebsiella , энтерококки, Pseudomonas aeruginosa, и Bacteroides fragilis .[4]

Механизм действия

Большинство бактерий имеют пептидогликановую клеточную стенку, окружающую бактериальную плазматическую мембрану, предотвращающую осмотический лизис и обеспечивающую структурную целостность. Стенка пептидогликана постоянно ремоделируется во время репликации и роста. Пенициллин ингибирует перекрестное связывание пептидогликана в клеточной стенке.[5] Катализатором этой реакции являются пенициллин-связывающие белки, такие как фермент DD-транспептидаза. Четырехчленное β-лактамное кольцо пенициллина может связываться с DD-транспептидазой, делая ее необратимо неактивной. Таким образом, бактерии не могут строить свои клеточные стенки, даже когда другие белки продолжают разрушать эту стенку.[6] По мере того как клеточная стенка бактерий продолжает ослабевать, осмотическое давление выталкивает воду в клетку и убивает клетку. Фрагменты пептидогликана дополнительно разрушают клеточную стенку, поскольку эти фрагменты могут активировать аутолизины и гидролазы. Для усиления эффекта пенициллины также можно комбинировать с ингибитором бета-лактамазы, таким как клавулановая кислота. Ингибиторы бета-лактамазы предотвращают деградацию бета-лактамного кольца пенициллина, которая может произойти, когда некоторые виды бактерий экспрессируют фермент бета-лактамазу.[7]

Большинство производных пенициллина практически не метаболизируются в печени. Пероральный и инъекционный препараты будут иметь разную биодоступность. Они быстро выводятся с мочой, поскольку растворимы в воде, а некоторые препараты выводятся с желчью. Пенициллин имеет относительно короткий период полураспада, около 2 часов. [8]

Введение

Пенициллин G можно вводить внутривенно или внутримышечно. Пенициллин G калий для инъекций во флаконе USP доступен в 1 миллионе единиц, 5 миллионах единиц и 20 миллионах единицах во флаконе. Пенициллин G легче разлагается кислотой желудка и имеет биодоступность менее 30%; следовательно, это препарат для парентерального введения. Из-за короткого периода полувыведения пенициллин G обычно вводят в разделенных дозах с интервалом от 4 до 6 часов внутривенно или внутримышечно. Введение пенициллина G бензатина обеспечивает непрерывную низкую дозу пенициллина G в течение 2–4 недель.

Пенициллин V и пенициллин VK (калиевая соль пенициллина V) доступны в формах для перорального введения в виде раствора для восстановления (125 мг/5 мл, 250 мг/5 мл) и таблеток (250 мг и 500 мг).[9] ] Пенициллин V имеет биодоступность около 65% после прохождения желудочного сока. Пенициллин V лучше всего вводить пациентам натощак, так как он разлагается в желудочной кислоте. Нормальная доза составляет от 125 мг до 500 мг каждые 6-8 часов в зависимости от клинических показаний и массы тела пациента.

Как и в случае с любым антибиотиком, пациенты должны пройти полный курс лечения, чтобы предотвратить резистентность бактерий. Пенициллин демонстрирует ограниченное пересечение гематоэнцефалического барьера и может лечить только некоторые бактериальные менингиты.

Конкретная группа пациентов

Беременные женщины: Пенициллин G относится к категории беременности FDA B. При применении пенициллина G не наблюдается серьезных побочных эффектов. Выведение пенициллина V увеличивается во время беременности, что требует коррекции дозы с увеличением дозы стандартного интервала дозирования или более короткой дозировкой. интервалы стандартной дозы.[10]

Кормящие женщины:  Согласно литературным данным, пенициллин G и пенициллин V могут быть обнаружены в молоке в низких концентрациях, которые неожиданно вызывают побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Иногда сообщается, что пенициллин может нарушить желудочно-кишечную флору младенцев, вызывая диарею или молочницу; однако эти побочные эффекты не были адекватно оценены. Применение пенициллина G или пенициллина V допустимо для кормящих матерей.[11][12]

Детская популяция: Детская доза пенициллина рассчитывается на основе площади поверхности тела и веса.

Пациенты с почечной недостаточностью:  Хотя почечная недостаточность не является противопоказанием для пенициллина, дозу необходимо корректировать, учитывая терминальную стадию почечной недостаточности. В зависимости от скорости клубочковой фильтрации эти пациенты будут получать полную нагрузочную дозу, а затем половину нагрузочной дозы каждые 8–10 часов или 4–5 часов.[13]

Побочные эффекты

Пенициллин V и G могут иметь побочные эффекты, включая тошноту, рвоту, диарею, сыпь, боль в животе и крапивницу. Кроме того, пенициллин G может вызывать другие побочные реакции, включая мышечные спазмы, лихорадку, озноб, мышечную боль, головную боль, тахикардию, приливы, тахипноэ и гипотонию.

• Реакции гиперчувствительности:  Часто встречающейся побочной реакцией на пенициллин является гиперчувствительность с немедленным или отсроченным началом.

  • Немедленное начало: Такая реакция возникает в течение 20 минут после введения. Он характеризуется крапивницей, зудом, отеком, ларингоспазмом, бронхоспазмом, артериальной гипотензией, сосудистым коллапсом и смертью.

  • Отсроченное начало: Эта реакция возникает в течение 1-2 недель лечения. Он встречается редко и характеризуется лихорадкой, недомоганием, крапивницей, миалгией, артралгией, болью в животе и кожной сыпью.[14]

• Желудочно-кишечная система: Симптомы желудочно-кишечного тракта были наиболее распространенными и сообщались более чем у 1% пациентов, включая тошноту, рвоту, стоматит, которые обычно наблюдаются при пероральном приеме. Псевдомембранозный колит также наблюдается во время или после лечения.

• Гематологические реакции: Если доза превышает 10 миллионов единиц в день и если пациент ранее получал более высокую дозу, то у таких пациентов может развиться Кумбс-положительная гемолитическая анемия и нейтропения, которые разрешаются после прекращения терапии. остановился.

• Метаболические реакции: Солевая форма пенициллина G может вызывать дисбаланс электролитов, т. е. гиперкалиемию при внутривенном введении в больших дозах.

• Нервная система: Неврологические проявления включают гиперрефлексию, миоклонические подергивания, судороги и кому после внутривенного введения дозы и более вероятны у пациентов с нарушением функции почек.

• Мочеполовая система: Урологические проявления при больших внутривенных дозах включают повреждение почечных канальцев. Пенициллины также могут вызывать острый интерстициальный нефрит, заболевание, характеризующееся воспалением канальцев и интерстиция почек.[15] Острый интерстициальный нефрит также может проявляться гематурией, лихорадкой и сыпью. Рекомендуется отменить препарат, поскольку в этой ситуации заболевание может привести к почечной недостаточности.

• Другое: Реакция Яриша-Герксгеймера ускоряется при введении пенициллина больным сифилисом.

Лекарственные взаимодействия

• Следует избегать одновременного применения сульфаниламидов, эритромицина, хлорамфеникола из-за антагонистических эффектов.

• Канальцевая секреция пенициллина G может быть заблокирована пробенецидом – достигаются более высокие и более длительные концентрации в плазме. Пробенецид также уменьшает объем распределения пенициллина.

• Такие препараты, как аспирин, фенилбутазон, сульфаниламиды, индометацин, тиазид, фуросемид и этакриновая кислота, увеличивают период полувыведения пенициллина, конкурируя с канальцевой секрецией.

Противопоказания

Противопоказания для пенициллина включают наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций или пенициллина и его производных. Пенициллин также противопоказан пациентам, у которых развился синдром Стивенса-Джонсона после введения пенициллина или производного пенициллина. Пенициллины безопасны для использования во время беременности и кормления грудью, поскольку препарат появляется в низкой концентрации в грудном молоке. Пенициллин обладает антагонистическим эффектом по отношению к тетрациклину и, как сообщается, может привести к увеличению риска смертности в 2,6 раза при лечении пневмококкового менингита, чем при использовании только пенициллина.[16] Пенициллин требует, чтобы синтез бактериальной клеточной стенки был активным, чтобы быть эффективным.

Почти все антибактериальные средства связаны с диареей, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD), включая пенициллин, с тяжестью от легкой диареи до фатального колита. Использование антибактериальных средств изменяет нормальную флору толстой кишки, вызывая чрезмерный рост C. difficile. Этот штамм продуцирует токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Во время инфекций, вызванных штаммами C. difficile, продуцирующими гипертоксины, уровень заболеваемости и смертности может увеличиваться, поскольку эти инфекции часто устойчивы к противомикробным препаратам и могут потребовать колэктомии. При подозрении или подтверждении диареи, связанной с C. difficile (CDAD), рекомендуется прекратить продолжающееся лечение антибиотиками. В зависимости от клинической необходимости следует применять белковые добавки, введение жидкости и электролитов, лечение антибиотиками и хирургическое обследование.[17]

Мониторинг

Как правило, мониторинг пациентов, принимающих пенициллин, не требуется. Тем не менее, одно исследование рекомендовало терапевтический мониторинг лекарств во время лечения эндокардита, вызванного энтерококками, чтобы лучше определить экспозицию и дозировку пенициллина. Такая бдительность снизит вероятность устойчивости к антибиотикам, одновременно улучшая терапевтическое воздействие.[18] При длительном применении пенициллина может потребоваться контроль гематологических, почечных и печеночных функций.

Токсичность

Пенициллин имеет небольшой риск токсичности. По сравнению с другими биологически активными веществами клиницисты могут вводить эти препараты в относительно высоких дозах, не причиняя вреда пациентам. По оценкам, для того, чтобы вызвать судороги у пациента, потребуется внутривенное введение 5 г/кг массы тела. Однако пенициллин может вызвать местную токсичность из-за инъекций высоких доз в чувствительные участки, такие как передняя камера глаза или субарахноидальное пространство. Имеются сообщения о том, что чистые препараты пенициллина не причиняют вреда легким и венам. Другие сообщения указывают на то, что местный пенициллин может предотвратить коагуляцию в зубных полостях [19].]

Улучшение результатов бригады здравоохранения

Прежде чем назначать пенициллин пациенту, клиницист и медицинская бригада должны подтвердить, что основная инфекция, вероятно, является результатом действия бактерий, чувствительных к пенициллину. Клиницист, фармацевт и/или медсестра также должны сообщить пациенту о любых побочных эффектах препарата, которые должны вызвать повторное посещение, таких как длительная диарея или тяжелая сыпь. В амбулаторных условиях общение между клиницистом и фармацевтом позволит правильно выдать лекарство пациенту. Фармацевт должен проконсультироваться с пациентом о том, как лучше всего вводить пенициллин, и напомнить ему, что он должен пройти весь курс антибиотика. Этот межпрофессиональный подход оптимизирует терапевтические результаты при минимизации побочных эффектов. [Уровень 5]

Если у пациента возникают трудности с получением лекарств по финансовым или логистическим причинам, социальный работник может помочь обеспечить получение пациентом лекарств. В условиях стационара общение между врачом и медсестрой позволит пациенту получить лекарство. Медицинская бригада может работать вместе, чтобы подтвердить, что у пациента нет противопоказаний к применению пенициллина. Если после введения пенициллина возникают какие-либо немедленные серьезные побочные эффекты, такие как анафилаксия, медицинская бригада должна получить уведомление и немедленно начать лечение острого состояния. Сертифицированный фармацевт-инфекционист также может проконсультироваться по этому случаю, чтобы подтвердить, является ли пенициллин лучшим выбором, учитывая диагноз пациента и любые другие лекарства, которые пациент может принимать. Кроме того, должен применяться подход с плоской иерархией, чтобы гарантировать, что сообщение об ошибках вышестоящему руководству может происходить без сопротивления. Использование всей медицинской бригады имеет решающее значение для обеспечения комфорта пациента и наилучшего медицинского результата с минимальной вероятностью осложнений.

Контрольные вопросы

• Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

• Комментарий к этой статье.

Ссылки

1.

Friedland IR, McCracken GH. Лечение инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med. 1994 г., 11 августа; 331(6):377-82. [PubMed: 8028618]

2.

Герман Д.Дж., Гердинг Д.Н. Антимикробная резистентность энтерококков. Противомикробные агенты Chemother. 1991 января; 35(1):1-4. [Бесплатная статья PMC: PMC244931] [PubMed: 1

3]

3.

Spratt BG, Cromie KD. Пенициллин-связывающие белки грамотрицательных бактерий. Преподобный Заражает Дис. 1988 г., июль-август; 10(4):699-711. [PubMed: 3055170]

4.

Perry CM, Markham A. Пиперациллин/тазобактам: обновленный обзор его использования при лечении бактериальных инфекций. Наркотики. 1999 г., май; 57(5):805-43. [PubMed: 10353303]

5.

Fisher JF, Mobashery S. Создание и разрушение бактериальной клеточной стенки. Белковая наука. 2020 март;29(3): 629-646. [Статья бесплатно PMC: PMC7021008] [PubMed: 31747090]

6.

Gordon E, Mouz N, Duée E, Dideberg O. Кристаллическая структура пенициллин-связывающего белка 2x из Streptococcus pneumoniae и его ацил-фермента форма: причастность к лекарственной устойчивости. Дж Мол Биол. 2000 02 июня; 299 (2): 477-85. [PubMed: 10860753]

7.

Эспиноса-Гонгора С., Джессен Л.Р., Килер И.Н., Дамборг П., Бьорнвад Ч.Р., Гудета Д.Д., Пирес Дос Сантос Т., Саблиер-Галлис Ф. , Сайя-Жанна С., Корбель Т. , Невьер А., Хьюгон П., Сен-Лу Н., де Гинцбург Дж., Гуардабасси Л. Влияние перорального лечения амоксициллином и амоксициллином/клавулановой кислотой на бактериальное разнообразие и устойчивость к β-лактамам фекальной микробиоты собак. J Антимикробная химиотерапия. 2020 01 февраля; 75 (2): 351-361. [В паблике: 31778166]

8.

Barker CI, Germovsek E, Sharland M. Что мне нужно знать об антибиотиках пенициллинового ряда? Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2017 фев; 102 (1): 44-50. [PubMed: 27412043]

9.

LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени [Интернет]. Национальный институт диабета и болезней органов пищеварения и почек; Bethesda (MD): 20 октября 2020 г. Пенициллины (1-го поколения) [PubMed: 31644108]

10.

Heikkilä AM, Erkkola RU. Необходимость коррекции режима дозирования пенициллина V при беременности. Акушерство Гинекол. 1993 г. , июнь; 81 (6): 919-21. [PubMed: 8497356]

11.

База данных по лекарствам и лактации (LactMed®) [Интернет]. Национальный институт детского здоровья и развития человека; Bethesda (MD): 15 февраля 2021 г. Пенициллин V. [PubMed: 30000121]

12.

База данных о лекарствах и лактации (LactMed®) [Интернет]. Национальный институт детского здоровья и развития человека; Bethesda (MD): 15 февраля 2021 г. Пенициллин G. [PubMed: 30000119]

13.

Smyth B, Jones C, Saunders J. Назначение пациентам на диализе. Aust Prescr. 2016 фев; 39 (1): 21-4. [Бесплатная статья PMC: PMC4816865] [PubMed: 27041803]

14.

Бхаттачарья С. Факты об аллергии на пенициллин: обзор. J Adv Pharm Technol Res. 2010 Январь; 1(1):11-7. [Бесплатная статья PMC: PMC3255391] [PubMed: 22247826]

15.

Финниган Н.А., Башир К. StatPearls [Интернет]. Издательство StatPearls; Остров сокровищ (Флорида): 15 мая 2022 г. Аллергический интерстициальный нефрит. [В паблике: 29493948]

16.

Левисон М.Е., Левисон Дж.Х. Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных средств. Заразить Dis Clin North Am. 2009 Dec;23(4):791-815, vii. [Бесплатная статья PMC: PMC3675903] [PubMed: 19909885]

17.

Смитс В.К., Лайрас Д., Лейси Д.Б., Уилкокс М.Х., Куйпер Э.Дж. Clostridium difficile инфекция. Праймеры Nat Rev Dis. 2016 07 апр;2:16020. [Бесплатная статья PMC: PMC5453186] [PubMed: 27158839]

18.

Öbrink-Hansen K, Wiggers H, Bibby BM, Hardlei TF, Jensen K, Kragh Thomsen M, Brock B, Petersen E. Лечение пенициллином G у пациентов с инфекционным эндокардитом – приводит ли стандартное дозирование к терапевтическим концентрациям в плазме? Основной Клин Фармакол Токсикол. 2017 Февраль; 120 (2): 179-186. [PubMed: 27565458]

19.

СТЮАРТ ГТ. ТОКСИЧНОСТЬ ПЕНИЦИЛЛИНОВ. Postgrad Med J. 1964 Dec; 40 (Suppl): SUPPL: 160-9. [Бесплатная статья PMC: PMC2483108] [PubMed: 14246836]

Пенициллин — StatPearls — Книжная полка NCBI

Программа непрерывного образования

Пенициллин — это лекарство, используемое для контроля и лечения широкого спектра инфекций. Он относится к группе бета-лактамных антибиотиков. Эта активность описывает показания, действие и противопоказания пенициллина как ценного средства для лечения инфекции. Кроме того, в ходе этого мероприятия будут освещены механизм действия, профиль нежелательных явлений и другие ключевые факторы (например, применение не по прямому назначению, дозировка, фармакодинамика, фармакокинетика, мониторинг, соответствующие взаимодействия), имеющие отношение к членам межпрофессиональной команды при лечении инфекции.

Цели:

• Определите механизм действия пенициллина.

• Опишите побочные эффекты пенициллина.

• Опишите введение пенициллина.

• Обсудите стратегии межпрофессиональной команды по улучшению координации помощи и коммуникации для улучшения назначения пенициллина и улучшения результатов.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Пенициллин является одним из наиболее часто используемых антибиотиков во всем мире; имеет широкий спектр клинических показаний. Пенициллин эффективен против многих различных инфекций, включая грамположительные кокки, грамположительные палочки (например, Listeria ), большинство анаэробов и грамотрицательные кокки (например, Neisseria ) [1]. Важно отметить, что некоторые виды бактерий приобрели устойчивость к пенициллину, включая энтерококки. Энтерококковые инфекции в настоящее время лечат комбинацией пенициллина и стрептомицина или гентамицина.[2] Некоторые грамотрицательные палочки также устойчивы к пенициллину из-за плохой способности пенициллина проникать в пориновый канал.[3] Однако более поздние поколения пенициллинов широкого спектра действия эффективны против грамотрицательных палочек. Пенициллины второго поколения (ампициллин и амоксициллин) также могут проникать через пориновые каналы, что делает эти препараты эффективными против Proteus mirabilis , Shigella , H. influenzae , Salmonella и E. coli . Пенициллин третьего поколения, такой как карбенициллин, также способен проникать в пориновые каналы грамотрицательных бактерий. Пенициллины четвертого поколения, такие как пиперациллин, эффективны против тех же штаммов бактерий, что и пенициллины третьего поколения, а также Klebsiella , энтерококки, Pseudomonas aeruginosa, и Bacteroides fragilis .[4]

Механизм действия

Большинство бактерий имеют пептидогликановую клеточную стенку, окружающую бактериальную плазматическую мембрану, предотвращающую осмотический лизис и обеспечивающую структурную целостность. Стенка пептидогликана постоянно ремоделируется во время репликации и роста. Пенициллин ингибирует перекрестное связывание пептидогликана в клеточной стенке.[5] Катализатором этой реакции являются пенициллин-связывающие белки, такие как фермент DD-транспептидаза. Четырехчленное β-лактамное кольцо пенициллина может связываться с DD-транспептидазой, делая ее необратимо неактивной. Таким образом, бактерии не могут строить свои клеточные стенки, даже когда другие белки продолжают разрушать эту стенку.[6] По мере того как клеточная стенка бактерий продолжает ослабевать, осмотическое давление выталкивает воду в клетку и убивает клетку. Фрагменты пептидогликана дополнительно разрушают клеточную стенку, поскольку эти фрагменты могут активировать аутолизины и гидролазы. Для усиления эффекта пенициллины также можно комбинировать с ингибитором бета-лактамазы, таким как клавулановая кислота. Ингибиторы бета-лактамазы предотвращают деградацию бета-лактамного кольца пенициллина, которая может произойти, когда некоторые виды бактерий экспрессируют фермент бета-лактамазу.[7]

Большинство производных пенициллина практически не метаболизируются в печени. Пероральный и инъекционный препараты будут иметь разную биодоступность. Они быстро выводятся с мочой, поскольку растворимы в воде, а некоторые препараты выводятся с желчью. Пенициллин имеет относительно короткий период полураспада, около 2 часов. [8]

Введение

Пенициллин G можно вводить внутривенно или внутримышечно. Пенициллин G калий для инъекций во флаконе USP доступен в 1 миллионе единиц, 5 миллионах единиц и 20 миллионах единицах во флаконе. Пенициллин G легче разлагается кислотой желудка и имеет биодоступность менее 30%; следовательно, это препарат для парентерального введения. Из-за короткого периода полувыведения пенициллин G обычно вводят в разделенных дозах с интервалом от 4 до 6 часов внутривенно или внутримышечно. Введение пенициллина G бензатина обеспечивает непрерывную низкую дозу пенициллина G в течение 2–4 недель.

Пенициллин V и пенициллин VK (калиевая соль пенициллина V) доступны в формах для перорального введения в виде раствора для восстановления (125 мг/5 мл, 250 мг/5 мл) и таблеток (250 мг и 500 мг).[9] ] Пенициллин V имеет биодоступность около 65% после прохождения желудочного сока. Пенициллин V лучше всего вводить пациентам натощак, так как он разлагается в желудочной кислоте. Нормальная доза составляет от 125 мг до 500 мг каждые 6-8 часов в зависимости от клинических показаний и массы тела пациента.

Как и в случае с любым антибиотиком, пациенты должны пройти полный курс лечения, чтобы предотвратить резистентность бактерий. Пенициллин демонстрирует ограниченное пересечение гематоэнцефалического барьера и может лечить только некоторые бактериальные менингиты.

Конкретная группа пациентов

Беременные женщины: Пенициллин G относится к категории беременности FDA B. При применении пенициллина G не наблюдается серьезных побочных эффектов. Выведение пенициллина V увеличивается во время беременности, что требует коррекции дозы с увеличением дозы стандартного интервала дозирования или более короткой дозировкой. интервалы стандартной дозы.[10]

Кормящие женщины:  Согласно литературным данным, пенициллин G и пенициллин V могут быть обнаружены в молоке в низких концентрациях, которые неожиданно вызывают побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Иногда сообщается, что пенициллин может нарушить желудочно-кишечную флору младенцев, вызывая диарею или молочницу; однако эти побочные эффекты не были адекватно оценены. Применение пенициллина G или пенициллина V допустимо для кормящих матерей.[11][12]

Детская популяция: Детская доза пенициллина рассчитывается на основе площади поверхности тела и веса.

Пациенты с почечной недостаточностью:  Хотя почечная недостаточность не является противопоказанием для пенициллина, дозу необходимо корректировать, учитывая терминальную стадию почечной недостаточности. В зависимости от скорости клубочковой фильтрации эти пациенты будут получать полную нагрузочную дозу, а затем половину нагрузочной дозы каждые 8–10 часов или 4–5 часов.[13]

Побочные эффекты

Пенициллин V и G могут иметь побочные эффекты, включая тошноту, рвоту, диарею, сыпь, боль в животе и крапивницу. Кроме того, пенициллин G может вызывать другие побочные реакции, включая мышечные спазмы, лихорадку, озноб, мышечную боль, головную боль, тахикардию, приливы, тахипноэ и гипотонию.

• Реакции гиперчувствительности:  Часто встречающейся побочной реакцией на пенициллин является гиперчувствительность с немедленным или отсроченным началом.

  • Немедленное начало: Такая реакция возникает в течение 20 минут после введения. Он характеризуется крапивницей, зудом, отеком, ларингоспазмом, бронхоспазмом, артериальной гипотензией, сосудистым коллапсом и смертью.

  • Отсроченное начало: Эта реакция возникает в течение 1-2 недель лечения. Он встречается редко и характеризуется лихорадкой, недомоганием, крапивницей, миалгией, артралгией, болью в животе и кожной сыпью.[14]

• Желудочно-кишечная система: Симптомы желудочно-кишечного тракта были наиболее распространенными и сообщались более чем у 1% пациентов, включая тошноту, рвоту, стоматит, которые обычно наблюдаются при пероральном приеме. Псевдомембранозный колит также наблюдается во время или после лечения.

• Гематологические реакции: Если доза превышает 10 миллионов единиц в день и если пациент ранее получал более высокую дозу, то у таких пациентов может развиться Кумбс-положительная гемолитическая анемия и нейтропения, которые разрешаются после прекращения терапии. остановился.

• Метаболические реакции: Солевая форма пенициллина G может вызывать дисбаланс электролитов, т. е. гиперкалиемию при внутривенном введении в больших дозах.

• Нервная система: Неврологические проявления включают гиперрефлексию, миоклонические подергивания, судороги и кому после внутривенного введения дозы и более вероятны у пациентов с нарушением функции почек.

• Мочеполовая система: Урологические проявления при больших внутривенных дозах включают повреждение почечных канальцев. Пенициллины также могут вызывать острый интерстициальный нефрит, заболевание, характеризующееся воспалением канальцев и интерстиция почек.[15] Острый интерстициальный нефрит также может проявляться гематурией, лихорадкой и сыпью. Рекомендуется отменить препарат, поскольку в этой ситуации заболевание может привести к почечной недостаточности.

• Другое: Реакция Яриша-Герксгеймера ускоряется при введении пенициллина больным сифилисом.

Лекарственные взаимодействия

• Следует избегать одновременного применения сульфаниламидов, эритромицина, хлорамфеникола из-за антагонистических эффектов.

• Канальцевая секреция пенициллина G может быть заблокирована пробенецидом – достигаются более высокие и более длительные концентрации в плазме. Пробенецид также уменьшает объем распределения пенициллина.

• Такие препараты, как аспирин, фенилбутазон, сульфаниламиды, индометацин, тиазид, фуросемид и этакриновая кислота, увеличивают период полувыведения пенициллина, конкурируя с канальцевой секрецией.

Противопоказания

Противопоказания для пенициллина включают наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций или пенициллина и его производных. Пенициллин также противопоказан пациентам, у которых развился синдром Стивенса-Джонсона после введения пенициллина или производного пенициллина. Пенициллины безопасны для использования во время беременности и кормления грудью, поскольку препарат появляется в низкой концентрации в грудном молоке. Пенициллин обладает антагонистическим эффектом по отношению к тетрациклину и, как сообщается, может привести к увеличению риска смертности в 2,6 раза при лечении пневмококкового менингита, чем при использовании только пенициллина.[16] Пенициллин требует, чтобы синтез бактериальной клеточной стенки был активным, чтобы быть эффективным.

Почти все антибактериальные средства связаны с диареей, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD), включая пенициллин, с тяжестью от легкой диареи до фатального колита. Использование антибактериальных средств изменяет нормальную флору толстой кишки, вызывая чрезмерный рост C. difficile. Этот штамм продуцирует токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Во время инфекций, вызванных штаммами C. difficile, продуцирующими гипертоксины, уровень заболеваемости и смертности может увеличиваться, поскольку эти инфекции часто устойчивы к противомикробным препаратам и могут потребовать колэктомии. При подозрении или подтверждении диареи, связанной с C. difficile (CDAD), рекомендуется прекратить продолжающееся лечение антибиотиками. В зависимости от клинической необходимости следует применять белковые добавки, введение жидкости и электролитов, лечение антибиотиками и хирургическое обследование.[17]

Мониторинг

Как правило, мониторинг пациентов, принимающих пенициллин, не требуется. Тем не менее, одно исследование рекомендовало терапевтический мониторинг лекарств во время лечения эндокардита, вызванного энтерококками, чтобы лучше определить экспозицию и дозировку пенициллина. Такая бдительность снизит вероятность устойчивости к антибиотикам, одновременно улучшая терапевтическое воздействие.[18] При длительном применении пенициллина может потребоваться контроль гематологических, почечных и печеночных функций.

Токсичность

Пенициллин имеет небольшой риск токсичности. По сравнению с другими биологически активными веществами клиницисты могут вводить эти препараты в относительно высоких дозах, не причиняя вреда пациентам. По оценкам, для того, чтобы вызвать судороги у пациента, потребуется внутривенное введение 5 г/кг массы тела. Однако пенициллин может вызвать местную токсичность из-за инъекций высоких доз в чувствительные участки, такие как передняя камера глаза или субарахноидальное пространство. Имеются сообщения о том, что чистые препараты пенициллина не причиняют вреда легким и венам. Другие сообщения указывают на то, что местный пенициллин может предотвратить коагуляцию в зубных полостях [19].]

Улучшение результатов бригады здравоохранения

Прежде чем назначать пенициллин пациенту, клиницист и медицинская бригада должны подтвердить, что основная инфекция, вероятно, является результатом действия бактерий, чувствительных к пенициллину. Клиницист, фармацевт и/или медсестра также должны сообщить пациенту о любых побочных эффектах препарата, которые должны вызвать повторное посещение, таких как длительная диарея или тяжелая сыпь. В амбулаторных условиях общение между клиницистом и фармацевтом позволит правильно выдать лекарство пациенту. Фармацевт должен проконсультироваться с пациентом о том, как лучше всего вводить пенициллин, и напомнить ему, что он должен пройти весь курс антибиотика. Этот межпрофессиональный подход оптимизирует терапевтические результаты при минимизации побочных эффектов. [Уровень 5]

Если у пациента возникают трудности с получением лекарств по финансовым или логистическим причинам, социальный работник может помочь обеспечить получение пациентом лекарств. В условиях стационара общение между врачом и медсестрой позволит пациенту получить лекарство. Медицинская бригада может работать вместе, чтобы подтвердить, что у пациента нет противопоказаний к применению пенициллина. Если после введения пенициллина возникают какие-либо немедленные серьезные побочные эффекты, такие как анафилаксия, медицинская бригада должна получить уведомление и немедленно начать лечение острого состояния. Сертифицированный фармацевт-инфекционист также может проконсультироваться по этому случаю, чтобы подтвердить, является ли пенициллин лучшим выбором, учитывая диагноз пациента и любые другие лекарства, которые пациент может принимать. Кроме того, должен применяться подход с плоской иерархией, чтобы гарантировать, что сообщение об ошибках вышестоящему руководству может происходить без сопротивления. Использование всей медицинской бригады имеет решающее значение для обеспечения комфорта пациента и наилучшего медицинского результата с минимальной вероятностью осложнений.

Контрольные вопросы

• Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

• Комментарий к этой статье.

Ссылки

1.

Friedland IR, McCracken GH. Лечение инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med. 1994 г., 11 августа; 331(6):377-82. [PubMed: 8028618]

2.

Герман Д.Дж., Гердинг Д.Н. Антимикробная резистентность энтерококков. Противомикробные агенты Chemother. 1991 января; 35(1):1-4. [Бесплатная статья PMC: PMC244931] [PubMed: 1

3]

3.

Spratt BG, Cromie KD. Пенициллин-связывающие белки грамотрицательных бактерий. Преподобный Заражает Дис. 1988 г., июль-август; 10(4):699-711. [PubMed: 3055170]

4.

Perry CM, Markham A. Пиперациллин/тазобактам: обновленный обзор его использования при лечении бактериальных инфекций. Наркотики. 1999 г., май; 57(5):805-43. [PubMed: 10353303]

5.

Fisher JF, Mobashery S. Создание и разрушение бактериальной клеточной стенки. Белковая наука. 2020 март;29(3): 629-646. [Статья бесплатно PMC: PMC7021008] [PubMed: 31747090]

6.

Gordon E, Mouz N, Duée E, Dideberg O. Кристаллическая структура пенициллин-связывающего белка 2x из Streptococcus pneumoniae и его ацил-фермента форма: причастность к лекарственной устойчивости. Дж Мол Биол. 2000 02 июня; 299 (2): 477-85. [PubMed: 10860753]

7.

Эспиноса-Гонгора С., Джессен Л.Р., Килер И.Н., Дамборг П., Бьорнвад Ч.Р., Гудета Д.Д., Пирес Дос Сантос Т., Саблиер-Галлис Ф. , Сайя-Жанна С., Корбель Т. , Невьер А., Хьюгон П., Сен-Лу Н., де Гинцбург Дж., Гуардабасси Л. Влияние перорального лечения амоксициллином и амоксициллином/клавулановой кислотой на бактериальное разнообразие и устойчивость к β-лактамам фекальной микробиоты собак. J Антимикробная химиотерапия. 2020 01 февраля; 75 (2): 351-361. [В паблике: 31778166]

8.

Barker CI, Germovsek E, Sharland M. Что мне нужно знать об антибиотиках пенициллинового ряда? Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2017 фев; 102 (1): 44-50. [PubMed: 27412043]

9.

LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени [Интернет]. Национальный институт диабета и болезней органов пищеварения и почек; Bethesda (MD): 20 октября 2020 г. Пенициллины (1-го поколения) [PubMed: 31644108]

10.

Heikkilä AM, Erkkola RU. Необходимость коррекции режима дозирования пенициллина V при беременности. Акушерство Гинекол. 1993 г. , июнь; 81 (6): 919-21. [PubMed: 8497356]

11.

База данных по лекарствам и лактации (LactMed®) [Интернет]. Национальный институт детского здоровья и развития человека; Bethesda (MD): 15 февраля 2021 г. Пенициллин V. [PubMed: 30000121]

12.

База данных о лекарствах и лактации (LactMed®) [Интернет]. Национальный институт детского здоровья и развития человека; Bethesda (MD): 15 февраля 2021 г. Пенициллин G. [PubMed: 30000119]

13.

Smyth B, Jones C, Saunders J. Назначение пациентам на диализе. Aust Prescr. 2016 фев; 39 (1): 21-4. [Бесплатная статья PMC: PMC4816865] [PubMed: 27041803]

14.

Бхаттачарья С. Факты об аллергии на пенициллин: обзор. J Adv Pharm Technol Res. 2010 Январь; 1(1):11-7. [Бесплатная статья PMC: PMC3255391] [PubMed: 22247826]

15.

Финниган Н.А., Башир К. StatPearls [Интернет]. Издательство StatPearls; Остров сокровищ (Флорида): 15 мая 2022 г. Аллергический интерстициальный нефрит. [В паблике: 29493948]

16.

Левисон М.Е., Левисон Дж.Х. Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных средств. Заразить Dis Clin North Am. 2009 Dec;23(4):791-815, vii. [Бесплатная статья PMC: PMC3675903] [PubMed: 19909885]

17.

Смитс В.К., Лайрас Д., Лейси Д.Б., Уилкокс М.Х., Куйпер Э.Дж. Clostridium difficile инфекция. Праймеры Nat Rev Dis. 2016 07 апр;2:16020. [Бесплатная статья PMC: PMC5453186] [PubMed: 27158839]

18.

Öbrink-Hansen K, Wiggers H, Bibby BM, Hardlei TF, Jensen K, Kragh Thomsen M, Brock B, Petersen E. Лечение пенициллином G у пациентов с инфекционным эндокардитом – приводит ли стандартное дозирование к терапевтическим концентрациям в плазме? Основной Клин Фармакол Токсикол. 2017 Февраль; 120 (2): 179-186. [PubMed: 27565458]

19.

СТЮАРТ ГТ. ТОКСИЧНОСТЬ ПЕНИЦИЛЛИНОВ. Postgrad Med J. 1964 Dec; 40 (Suppl): SUPPL: 160-9.

No related posts.