Геморрагическая болезнь новорожденных ранняя: Геморрагическая болезнь новорожденных. Что такое Геморрагическая болезнь новорожденных?

Геморрагическая болезнь новорожденных. Что такое Геморрагическая болезнь новорожденных?

ВАЖНО
Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Геморрагическая болезнь новорожденных – патология, возникающая при дефиците факторов свертывания крови на фоне эндогенной или экзогенной недостаточности витамина К. Проявляется рвотой с примесью крови, кровавым дегтеобразным стулом, кожными геморрагиями, гематомами и внутренними кровоизлияниями. Редко сопровождается геморрагическим шоком, развитием желтухи и образованием эрозий слизистых оболочек ЖКТ. Диагностика базируется на определении количества тромбоцитов, исследовании коагулограммы, проведении УЗД и нейросонографии. Лечение заключается в заместительной терапии синтетическими аналогами витамина К, остановке внутренних кровотечений и коррекции гиповолемии.

• Причины геморрагической болезни новорожденных
  • Классификация геморрагической болезни новорожденных
• Симптомы геморрагической болезни новорожденных
• Диагностика геморрагической болезни новорожденных
• Лечение геморрагической болезни новорожденных
  • Прогноз и профилактика геморрагической болезни новорожденных
• Цены на лечение

Общие сведения

Геморрагическая болезнь новорожденных – геморрагический диатез, характеризующийся дефицитом II (протромбина), VII (проконвертина), IX (антигемофильного глобулина В) и X (фактора Стюарта-Пауэра) факторов свертывания при недостаточности витамина К в организме ребенка. Впервые патология описана в 1894 году Ч. Товнсендом, однако введенный термин изначально использовался для всех врожденных геморрагических состояний. Распространенность – 0,3-0,5% среди всех новорожденных. После введения обязательный профилактики аналогами витамина К при рождении заболеваемость снизилась до 0,02%.

Порядка 3-6% случаев геморрагической болезни новорожденных являются следствием приема матерью фармакотерапевтических средств в период беременности.

Геморрагическая болезнь новорожденных

Причины геморрагической болезни новорожденных

Причина геморрагической болезни новорожденных – недостаточность синтеза II, VII, IX и X факторов свертывания крови. Образование этих факторов проходит в тканях печени путем γ-карбоксилирования глутаминовой кислоты под воздействием витамина К. При эндогенной или экзогенной недостаточности витамина К вырабатываются функционально незрелые факторы, имеющие более сильный отрицательный заряд на своей поверхности. Подобные факторы не могут связываться с Ca++, а затем и с фосфатидилхолином. В результате не образуется фибрин, и не формируется красный тромб.

Первичный, или экзогенный, дефицит витамина К обусловлен недостаточностью его поступления в организм при вынашивании ребенка.

Провоцирующими факторами геморрагической болезни новорожденных выступают нарушения со стороны матери: употребление антиконвульсивных средств (карбамазепина, конвулекса), антикоагулянтов и антибактериальных препаратов широкого спектра действия (цефалоспоринов, тетрациклинов, сульфаниламидов), преждевременные роды, заболевания печени, энтеропатии, эклампсия, дисбактериоз, нерациональное питание.

Вторичный, или эндогенный, дефицит вызван недостаточным синтезом полипептидных предшественников плазменных факторов свертывания (ПППФ) в тканях печени ребенка. Данная форма заболевания, как правило, провоцируется нарушениями со стороны новорожденного: заболеваниями печени (гепатитом), пороками развития (аномалиями строения желчевыводящих путей), функциональной незрелостью паренхимы печени, синдромом мальабсорбции, антибиотикотерапией, отсутствием профилактического введения викасола (аналога витамина К) после родов, искусственным или продолжительным парентеральным вскармливанием.

Первые несколько дней жизни ребенка его ЖКТ находится в стерильном состоянии – микрофлора, способствующая усвоению витамина К, еще не успевает сформироваться, что также усугубляет вторичный эндогенный дефицит данного соединения.

Классификация геморрагической болезни новорожденных

С учетом периода возникновения первых симптомов геморрагическая болезнь новорожденных имеет следующие формы:

Ранняя. Симптомы возникают в первые 12-36 часов с момента родов. Встречается редко. Обычно является последствием медикаментозной терапии матери.

Классическая. Манифестация симптомов происходит на 2-6 сутки. Наиболее распространенная форма.

Поздняя. Развивается после 1 недели жизни, редко возникает в возрасте до 4-х месяцев. Как правило, формируется на фоне провоцирующих заболеваний или отсутствия профилактических инъекций витамина К.

Симптомы геморрагической болезни новорожденных

Симптомы геморрагической болезни новорожденных зависят от времени развития заболевания. Ранняя форма дает развернутую симптоматику в первые 24 часа жизни ребенка. Первичным проявлением становится рвота с примесью крови по типу «кофейной гущи» (гематемезис). Могут возникать внутренние кровотечения (чаще – в паренхиму печени, надпочечников, селезенки и легких). В отдельных случаях данная патология возникает еще до родов и проявляется кровоизлияниями в ткани головного мозга, петехиями и экхимозами на коже с момента рождения.

Классическая форма чаще всего манифестирует на 4-е сутки. Ее клиническая картина включает гематемезис, мелену, петехии и экхимозы по всему телу. Первым симптомом обычно становится черный дегтеобразный стул. Часто наблюдаются кровотечения из пупочной ранки и кефалогематомы. При использовании акушерских инструментов при родах и тяжелых асфиксиях на фоне дефицита витамина К могут образовываться подкожные гематомы, подапоневротические и внутричерепные кровоизлияния. При выраженном желудочно-кишечном кровотечении выявляется повышение билирубина (преимущественно за счет непрямой фракции) как следствие массивного гемолиза эритроцитов в пищеварительном тракте под воздействием желудочного сока.

Это состояние сопровождается длительной желтухой, эрозиями слизистых оболочек двенадцатиперстной кишки и пилоруса. Последние два осложнения могут усугублять кровопотерю и формировать «порочный круг».

Поздняя форма имеет клинику, аналогичную классической, но обычно возникает на 7-14 день жизни и чаще протекает с осложнениями. Примерно у 15% детей с данной формой существует риск развития геморрагического шока, проявляющегося общей слабостью, бледностью кожных покровов, падением АД и снижением температуры тела.

Диагностика геморрагической болезни новорожденных

Диагностика геморрагической болезни новорожденных заключается в выяснении факторов риска, проведении объективного обследования, изучении результатов лабораторных и инструментальных методов исследования. При сборе анамнеза неонатологу или педиатру удается обнаружить предрасполагающие факторы: прием матерью медикаментов, нарушение диеты, сопутствующие заболевания и т. д. Также при опросе важно установить первые симптомы заболевания ребенка и их выраженность в момент возникновения.

Физикальное обследование дает возможность определить диффузные геморрагии на коже (редко – локально, на ягодицах), желтуху при гипербилирубинемии, нарушение общего состояния и симптомы гиповолемии при геморрагическом шоке. Лабораторные анализы направлены на оценку системы гемостаза. Проводится определение уровня тромбоцитов, тромбинового времени и количества фибриногена. Определяется время ретракции кровяного сгустка (показатели в пределах нормы), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), время свертываемости крови по Бюркеру и время рекальцификации плазмы (результаты указывают на дефицит факторов свертывания). В ОАК возможны признаки анемии. УЗИ и нейросонография могут выявлять кровоизлияния в надкостницу костей черепа, ткани ЦНС и другие органы.

Заболевание дифференцируют с синдромом «заглатывания крови матери», ДВС, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, гемофилиями А и В, болезнью Виллебранда. В ходе дифференциальной диагностики проводят тест Апта, оценку количества тромбоцитов, коагулограмму и определение дефицита факторов свертывания.

Лечение геморрагической болезни новорожденных

Этиотропное лечение геморрагической болезни новорожденных предполагает заместительную терапию аналогами витамина К. В педиатрии используют синтетические препараты витамина К (викасол). Длительность введения – от 2 до 4 дней в зависимости от результатов контрольных тестов. При наличии гематемезиса проводят промывание желудка физиологическим раствором, вводят аминокапроновую кислоту через зонд. При подтвержденном желудочно-кишечном кровотечении показана энтеральная смесь, содержащая тромбин, адроксон и аминокапроновую кислоту. Лечение геморрагического шока подразумевает восстановление ОЦК при помощи инфузионной терапии с использованием 10% раствора глюкозы, 0,9% NaCl, свежезамороженной плазмы и протромбинового комплекса (РР5В).

Прогноз и профилактика геморрагической болезни новорожденных

При неосложненной геморрагической болезни новорожденных прогноз благоприятный. При развитии кровоизлияний в ткани головного мозга у 30% детей наблюдаются тяжелые повреждения ЦНС. В отдельных случаях возможен летальный исход. Рецидивов не возникает. Формирование других нарушений гемостаза после выздоровления не характерно.

Профилактика проводится всем детям, относящимся к группе риска. В группу риска входят недоношенные пациенты со сроком гестации от 22 до 37 недель, дети с родовой травмой новорожденных, больные, находящиеся на искусственном или парентеральном вскармливании, новорожденные, получающие антибактериальные средства, и малыши, рожденные от матери с факторами риска. Профилактические меры заключаются в одноразовом введении викасола, раннем и полноценном грудном вскармливании. На данный момент аналоги витамина К рекомендовано вводить при рождении абсолютно всем детям. Со стороны матери следует максимально ограничить прием провоцирующих медикаментов, проводить адекватное лечение сопутствующих заболеваний во время беременности, регулярно посещать женскую консультацию и проходить соответствующие обследования (УЗИ, ОАК, ОАМ и другие).

Вы можете поделиться своей историей болезни, что Вам помогло при лечении геморрагической болезни новорожденных.

Источники

1. Настоящая статья подготовлена по материалам сайта: https://www.krasotaimedicina.ru/

ВАЖНО
Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

К вопросу о «поздней геморрагической болезни новорожденного» | Заплатников А.Л., Бражникова О.В., Гавеля Н.В., Никитин В.В., Ашурова Б.А., Королева А.С., Потанина Ю.В., Медоев С.Б., Гаевый О.В., Шабля В.В., Мизецкая Е.А., Волохин А.Ю.

К вопросу о «поздней геморрагической болезни новорожденного»

28 сентября 2017

Поделиться материалом Распечатать Добавить в избранное

• Заплатников А. Л. 1
,
• Бражникова О.В. 1, 2
,
• Гавеля Н.В. 2
,
• Никитин В.В. 2
,
• Ашурова Б.А. 2
,
• Королева А. С. 2
,
• Потанина Ю.В. 2
,
• Медоев С.Б. 2
,
• Гаевый О.В. 1, 2
,
• Шабля В.В. 2
,
• Мизецкая Е. А. 3
,
• Волохин А.Ю. 2

1

ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

2

ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ», Москва, Россия

3

ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой» ДЗ г. Москвы РЕЗЮМЕ

Геморрагические нарушения у детей являются неотложным состоянием, требующим экстренного оказания адекватной медицинской помощи. В статье освещены вопросы полиэтиологичности возникновения и развития данного патологического состояния. Поздняя геморрагическая болезнь новорожденного – собирательное понятие, которое, в отличие от термина «геморрагическая болезнь плода и новорожденного», не может быть использовано для нозологической верификации. Это объясняется тем, что у детей первых недель и месяцев жизни дефицит витамина К, приводящий к геморрагическим нарушениям, может быть обусловлен целым рядом причин – алиментарным фактором (вскармливание исключительно материнским молоком), пороками развития гепатобилиарной системы, наследственными, врожденными и приобретенными заболеваниями с холестазом и мальабсорбцией, нерациональным применением антибиотиков, длительным парентеральным питанием с недостаточной дотацией витамина К и др. В связи с этим в каждом случае развития К-витамин-дефицитной коагулопатии необходима ранняя верификация этиологических факторов. Своевременное устранение причины дефицита витамина К и этиопатогенетический подход при выборе методов лечения существенно повышают эффективность терапии и улучшают прогноз в целом.  

Ключевые слова: витамин К, грудное вскармливание, дети, дефицит витамина К, материнское молоко, новорожденные, поздняя геморрагическая болезнь новорожденного.

To the question of «late hemorrhagic disease of the newborn»
Zaplatnikov A.L.^1,2, Brazhnikova O.V.^1,2, Gavelya N.V.², Nikitin V.V.², Ashurova B.A^.2, Koroleva A.S.², Potanina Yu.V.², Medoev S.B.², Gaevyi O.V.^1,2, Shablya В.В.², Mizetskaya E.A.²,. Volokhin A.Yu²

¹ Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow
² Children’s City Clinical Hospital named after Z.A. Bashlyaeva, Moscow

Hemorrhagic disorders in children are acute conditions requiring urgent provision of adequate medical care. The article highlights the issues of polyethiologic origin and development of this pathological condition. Late hemorrhagic disease of the newborn is a collective concept that, unlike the term «hemorrhagic disease of the fetus and newborn», can not be used for nosological verification. This is due to the fact that in children of the first weeks and months of life, the vitamin K deficiency resulting in hemorrhagic disorders can be caused by a number of reasons — an alimentary factor (feeding exclusively by mother’s milk), developmental defects of the hepatobiliary system, hereditary, congenital and acquired diseases with cholestasis and malabsorption, irrational use of antibiotics, prolonged parenteral nutrition with insufficient vitamin K supplementation, etc. In this regard, in each case of development of K-vitamin-deficient coagulopathy, early verification of the etiological factors is necessary. Timely elimination of the cause of vitamin K deficiency and etiopathogenetic approach when choosing methods of treatment significantly increase the effectiveness of therapy and improve the prognosis in general.

Key words: vitamin K, breastfeeding, children, vitamin K deficiency, mother’s milk, newborns, late hemorrhagic disease of the newborn.
For citation: Zaplatnikov A.L., Brazhnikova O.V., Gavelya N.V. et al. To the question of «late hemorrhagic disease of the newborn» // RMJ. 2017. № 19. P. 1331–1334.

Ключевые слова:

Для цитирования: Заплатников А.Л., Бражникова О.В., Гавеля Н.В. и др. К вопросу о «поздней геморрагической болезни новорожденного». РМЖ. 2017;19:1331-1334.

Статье посвящена проблеме поздней геморрагической болезни новорожденного

    Геморрагические нарушения у детей являются неотложным состоянием, требующим экстренного оказания адекватной медицинской помощи. При этом особую тревогу вызывает развитие геморрагического синдрома у новорожденных и детей первых месяцев жизни. Это обусловлено тем, что в указанной возрастной группе патологические изменения гемостаза сопровождаются быстро возникающей и прогрессивно нарастающей клинической манифестацией, имеют значимо больший риск развития тяжелых осложнений и в ряде случаев могут приводить к неблагоприятному исходу [1–8].  
    Основными причинами геморрагических нарушений у новорожденных и детей первых месяцев жизни являются дефицит витамина К, тяжелые врожденные и постнатальные инфекции, тромбоцитопении (в т. ч. иммунные), ДВС-синдром, наследственные коагулопатии, тяжелые поражения печени и др. [2–7]. Риск развития геморрагического синдрома существенно повышается у недоношенных, у новорожденных с перинатальной гипоксией, выраженной морфофункциональной незрелостью, а также при родовой травме [4–7]. При этом особо следует подчеркнуть, что именно у новорожденных и детей первых месяцев жизни своевременная нозологическая верификация геморрагического синдрома может вызывать определенные затруднения. Это обусловлено как низкой специфичностью клинических проявлений геморрагического синдрома у детей указанной возрастной группы, так и ограниченной возможностью применения в рутинной педиатрической практике современных лабораторных тестов оценки гемостаза [1, 4–6].
    Тем не менее благодаря многолетним научным исследованиям, проведенным в 1940–1980 гг. , удалось детально расшифровать этиологическую структуру геморрагического синдрома у новорожденных и детей первых месяцев жизни. Так, анализ полученных результатов позволил сделать вывод, что самой частой причиной нарушений гемостаза в неонатальном периоде является дефицит витамина К. При этом было установлено, что предпосылками для развития недостаточности витамина К у плода и новорожденного являются такие факторы со стороны матери, как прием во время беременности непрямых антикоагулянтов, противосудорожных препаратов, антибиотиков широкого спектра действия, а также тяжелые заболевания печени и кишечника. Все перечисленные состояния характеризуются снижением содержания витамина К в материнском организме, что и определяет значительное уменьшение его трансплацентарной передачи. Кроме того,  установлено, что недостаточная обеспеченность плода витамином К развивается также при гестозе, преэклампсии, хронической гипоксии, асфиксии в родах, задержке внутриутробного развития, недоношенности и др. Особо следует отметить тот факт, что у новорожденных детей даже при отсутствии указанных факторов риска имеется высокая вероятность развития дефицита витамина К. Оказалось, что  витамин К плохо проникает через плаценту – к плоду поступает не более 10% количества материнского витамина К. Кроме того, отмечено, что даже при этом возможности депонирования витамина К в организме плода ограничены. Таким образом, все это способствует развитию К-витамин-дефицитного состояния в пренатальный период и манифестации геморрагических проявлений в первую неделю жизни ребенка [1, 4–11]. В связи с этим за геморрагическими нарушениями перинатального периода, обусловленными К-витамин-дефицитной коагулопатией, прочно закрепилось название «геморрагическая болезнь плода и новорожденного» и нашло отражение под кодом Р53 в Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем [12]. Уточнение ведущей роли дефицита витамина К в развитии геморрагического синдрома в раннем неонатальном периоде определило возможность разработки высокоэффективных профилактических мероприятий в виде однократного введения витамина К всем детям сразу после их рождения. Следует особо отметить, что благодаря этому частота геморрагической болезни новорожденных снизилась с 0,25–1,5% до 0,01% и менее [1, 4–7, 9–11]. 
    Впечатляющий профилактический эффект от введения витамина К – значительное снижение частоты геморрагических нарушений у детей в раннем неонатальном периоде – вселял определенный оптимизм и надежду на решение проблемы К-витамин-дефицитных коагулопатий у детей грудного возраста в целом. Однако оказалось, что однократное применение витамина К сразу после рождения не предупреждало геморрагических нарушений в последующие недели и месяцы жизни. При этом постепенное накопление данных и их анализ позволи сделать вывод о том, что профилактическое введение витамина К действительно позволяет существенно уменьшить риск развития классической геморрагической болезни новорожденного, но не влияет на частоту поздней ее формы. 
    Следует отметить, что в целом выделение ранней, классической и поздней форм геморрагической болезни новорожденного было обусловлено в первую очередь попыткой классифицировать разные варианты заболевания в зависимости от времени клинической манифестации. Так, к ранней форме относят те случаи К-витамин-дефицитной коагулопатии, при которых геморрагический синдром у ребенка возникает в течение первых 24 часов с момента его рождения. Если же манифестация геморрагических нарушений происходит на 2–7-е сутки жизни, то говорят о классической форме. При развитии К-витамин-дефицитной коагулопатии в последующие недели и месяцы жизни (с 8-го дня до 3–6 мес.) констатируют позднюю геморрагическую болезнь новорожденного [4–7, 9–11]. В связи с тем что в основе всех перечисленных форм лежит К-витамин-дефицитная коагулопатия, была предпринята попытка объединить их нозологически. Однако при этом не было учтено, что развитие дефицита витамина К в каждом из представленных временных интервалов отличается по этиологии и требует различных лечебно-профилактических мероприятий. Неодооценка этого определяет рутинное использование термина «поздняя геморрагическая болезнь новорожденного» во всех случаях развития К-витамин-дефицитной коагулопатии у детей первых месяцев жизни и создает условия для поздней верификации истинных причин геморрагического синдрома. Это приводит к появлению целого ряда проблем, одну из которых авторы посчитали необходимым обсудить в настоящей публикации.
    Речь пойдет о неправомочности выделения «поздней геморрагической болезни новорожденного» в качестве одной из форм данного заболевания. При этом представляется особо важным обсудить вопрос о недопустимости использования термина «поздняя геморрагическая болезнь новорожденного» в качестве нозологической единицы. В связи с этим стоит согласиться с проф. Д.О. Ивановым, предложившим начать дискуссию о необходимости пересмотра общепринятой классификации геморрагической болезни плода и новорожденного [11]. В первую очередь при этом целесообразно обсудить вопрос о нозологическом уточнении определения «геморрагическая болезнь плода и новорожденного» (ГБПН) и более корректном его использовании. 
    Так, нам представляется возможным высказать предложение о том, что под «геморрагической болезнью плода и новорожденного» (код Р53 по МКБ-10) должны рассматриваться только те состояния, которые традиционно относятся к ранней и классической формам заболевания. Это, с одной стороны, позволит сфокусировать основное внимание на проблеме дефицита витамина К в перинатальный период, а следовательно, активизирует работу врачей акушеров-гинекологов с беременными женщинами из группы высокого риска по ГБПН и работу неонатологов с новорожденными от этих матерей. С другой стороны, исключение из обращения такого понятия, как «поздняя геморрагическая болезнь новорожденного», позволит избежать терминологической путаницы. При этом особо следует подчеркнуть, что имеющееся в обсуждаемом термине четкое указание на период новорожденности способствует ложному представлению о том, что К-витамин-дефицитная коагулопатия имеет возрастные интервалы и ограничена неонатальным периодом. В качестве примера уместно привести результаты проведенного нами анонимного анкетирования по вопросам поздней геморрагической болезни новорожденного (участвовало 348 врачей-педиатров). 
    Так, анализ полученных ответов показал, что 2/3 опрошенных считают, что указанное патологическое состояние развивается только в неонатальном периоде, не встречается в последующие месяцы жизни ребенка и связано исключительно с перинатальными особенностями обмена витамина К. Интересно, что во время финального обсуждения результатов анкетирования, проведенного непосредственно с участниками опроса, подавляющее большинство педиатров высказали пожелание заменить термин «поздняя геморрагическая болезнь новорожденного» на более корректный. При этом врачи-педиатры аргументировали это в первую очередь тем, что период новорожденности имеет четкие временные рамки и заканчивается по достижении ребенком месячного возраста. В связи с этим развитие геморрагического синдрома в постнеонатальный период участники анкетирования, в подавляющем большинстве случаев, и не связывали с дефицитом витамина К. Примечательно, что после проведения семинара и клинических разборов, посвященных К-витамин-дефицитной коагулопатии у детей первых месяцев жизни, результаты повторного анкетирования показали значительную положительную динамику. Практически все повторно опрошенные врачи-педиатры правильно ответили на вопросы, указав, что дефицит витамина К у детей может развиться не только в период новорожденности, но и позднее. Кроме того, практически во всех случаях были получены корректные ответы на вопрос о причинах дефицита витамина К в первые недели и месяцы жизни ребенка. При этом среди основных постнеонатальных причин К-витамин-дефицитной коагулопатии врачи-педиатры абсолютно правильно отметили такие состояния, как вскармливание исключительно материнским молоком, пороки развития гепатобилиарной системы с билиарной атрезией, наследственные и приобретенные заболевания, сопровождающиеся холестазом и/или мальабсорбцией, нерациональное применение антибиотиков и пролонгированное парентеральное питание с недостаточной дотацией витамина К (рис. 1).

    После обсуждения проблемы полиэтиологичности дефицита витамина К у детей первых недель и месяцев жизни врачам-педиатрам было предложено ответить на вопросы, посвященные патогенетическим особенностям данного синдрома. Ставилась задача сгруппировать эти патологические состояния по принципу общности механизмов равития. Анализ результатов анкетирования показал, что практикующие педиатры хорошо информированы о патогенезе развития К-витамин-зависимой коагулопатии при билиарной атрезии, холестазе, муковисцидозе, врожденных энтеропатиях и тяжелых приобретенных энтеритах. Практически все анкетируемые ответили, что при указанных патологических состояниях нарушается всасывание жирорастворимых веществ, в т. ч. и витамина К. В то же время был отмечен малый процент корректных ответов, касающихся механизмов развития дефицита витамина К у детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании.   Учитывая это, считаем целесообразным уделить особое внимание данной проблеме в настоящей публикации.
    Установлено, что у всех детей первых недель и месяцев жизни, вскармливаемых исключительно материнским молоком, имеются предпосылки для развития недостаточности витамина К. Среди них – низкая концентрация витамина К в женском молоке и недостаточное эндогенное образование витамина К микрофлорой кишечника у детей этого возраста. Так, показано, что среднее содержание витамина К в женском молоке – 2,5 мкг/л, в то время как суточная его потребность у доношенных детей первых недель и месяцев жизни – 2 мкг/кг/сут, а у недоношенных еще выше – 8–10 мкг/кг/сут [10]. В связи с этим у детей, находящихся на грудном вскармливании, даже при проведенной профилактике ГБПН (однократное введение витамина К в первые сутки жизни),  к 3-12-й неделе возникают предпосылки для формирования дефицита витамина К с развитием геморрагических нарушений. При этом особо следует отметить, что в этих случаях часто возникают внутричерепные кровоизлияния с высоким риском неблагоприятного исхода [10, 13–19]. К сожалению, в отечественной педиатрической практике вопросы профилактики К-витамин-дефицитной коагулопатии в постнеонатальном периоде у детей, вскармливаемых исключительно материнским молоком, до настоящего времени не разработаны. Учитывая актуальность указанной проблемы, считаем целесообразным заострить особое внимание на необходимости срочного ее решения. 
    Принимая во внимание полиэтиологичость так называемой «поздней геморрагической болезни новорожденного», корректнее было бы использовать синдромальную терминологию до тех пор, пока причины дефицита витамина К не будут уточнены. При этом предлагаются следующие варианты: «синдром К-витамин-дефицитной коагулопатии у детей первых недель и месяцев жизни» или «витамин-К-зависимый геморрагический синдром у детей первых недель и месяцев жизни» [10, 11, 13, 14, 20]. Синдромальный подход определяет необходимость одновременно с неотложной помощью (введение витамина К, или свежезамороженной плазмы, или препаратов протромбинового комплекса) проводить и нацеленный диагностический поиск. 
    В целом, если суммировать все вышесказанное, следует признать, что отказ от использования термина «поздняя геморрагическая болезнь новорожденного» и переход на нозологическую верификацию решают несколько основных задач. Одна из них заключается в пересмотре врачами-педиатрами привычных, стереотипных, но глубоко ошибочных  представлений о том, что дефицит витамина К – это состояние, встречающееся исключительно в неонатальном периоде. Кроме того, замена термина «поздняя геморрагическая болезнь новорожденного» на термин «синдром К-витамин-дефицитной коагулопатии у детей первых недель и месяцев жизни» или «витамин-К-зависимый геморрагический синдром у детей первых недель и месяцев жизни» позволит подчеркнуть полиэтиологичность данного патологического состояния. В связи с этим уже при первых клинических проявлениях К-витамин-дефицитной коагулопатии необходимо незамедлительно проводить этиологическую расшифровку. Уточнение причин дефицита витамина К на ранних этапах клинической манифестации позволит, своевременно верифицировав диагноз, выбрать адекватную тактику ведения пациента, что улучшит прогноз заболевания в целом. 

Поделиться материалом Распечатать Добавить в избранное

1. Баркаган Л.З. Нарушения гемостаза у детей. М., 1993 [Barkagan L.Z. Narushenija gemostaza u detej. M., 1993 (in Russian)].
2. Самсыгина Г.А. Тромбоцитопенические состояния у новорожденных детей // Кроветворение плода и новорожденного / под ред. Торубаровой Н.А., Кошель И.В., Яцык Г.В. М.: Медицина, 1993. С.148–171 [Samsygina G.A. Trombocitopenicheskie sostojanija u novorozhdennyh detej // Krovetvorenie ploda i novorozhdennogo / pod red. Torubarovoj N. A., Koshel’ I.V., Jacyk G.V. M.: Medicina, 1993. S.148–171 (in Russian)].
3. Заплатников А.Л., Вихирева З.Н., Карасева Л.Н., Бесчетнова Е.Б. Синдром тромбоцитопении в неонатологической практике // Новое в трансфузиологии. 1997. Т.19. С.65–69 [Zaplatnikov A.L., Vihireva Z.N., Karaseva L.N., Beschetnova E.B. Sindrom trombocitopenii v neonatologicheskoj praktike // Novoe v transfuziologii. 1997. Т.19. S.65–69 (in Russian)].
4. Шабалов Н.П. Неонатология: в 2 т. 7-е изд., испр. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2015 [Shabalov N. P. Neonatologija: v 2 t. 7-e izd., ispr. i dop. M.: MEDpress-inform, 2015 (in Russian)].
5. Неонатология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Н.Н. Володина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013 [Neonatologija. Nacional’noe rukovodstvo. Kratkoe izdanie / pod red. N.N.Volodina. M.: GJeOTAR-Media, 2013 (in Russian)].
6. Gomella T.L. Neonatology: Management, Procedures, On‐Call Problems, Diseases, and Drugs. McGraw‐Hill, 2013.
7. Ross M.E., Waldron P.E., Cashore W. J., de Alarcón P.A. Hemolytic disease of the fetus and newborn. In: Neonatal Hematology: Pathogenesis, Diagnosis, and Management of Hematologic Problems, 2nd ed., de Alarcón P.A., Werner E.J, Christensen R.D. (Eds), Cambridge University Press, Cambridge 2013. P.65.
8. Kliegman R.M., Stanton B.M., Geme J.St., Schor N., Behrman R.E. Nelson Textbook of Pediatrics, 19th Edition. New York, London: Elsevier Inc., 2014.
9. Vitamin K compounds and the water-soluble analogues (Report of Committe on Nutrition American Academy of Pediatrics). Pediatrics. 1961; Vol. 28. Р.501–507.
10. Дегтярев Д.Н., Карпова А.Л., Мебелова И.И. и др. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению геморрагической болезни новорожденных. Неонатология. 2015. №2. С.75–86 [Degtjarev D.N., Karpova A.L., Mebelova I.I. i dr. Proekt klinicheskih rekomendacij po diagnostike i lecheniju gemorragicheskoj bolezni novorozhdennyh. Neonatologija. 2015. №2. S.75–86 (in Russian)].
11. Иванов Д.О. История изучения геморрагической болезни новорожденных // Педиатр. 2017. Т.4(8). С.118–125 [Ivanov D.O. Istorija izuchenija gemorragicheskoj bolezni novorozhdennyh. Pediatr // 2017. Т.4(8). S.118–125 (in Russian)].
12. Международная классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем; 10-й пересмотр. Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1995 : пер. с англ., в 3 т. М.: Медицина, 1995 [Mezhdunarodnaja klassifikacija boleznej i problem, svjazannyh so zdorov’em; 10-j peresmotr. Vsemirnaja Organizacija Zdravoohranenija, Zheneva, 1995 : per. s angl., v 3 t. M.: Medicina, 1995 (in Russian)].
13. Shearer M.J. Vitamin K deficiency bleeding in early infancy. Blood. Rev. 2009. Т.23. Р.49–59.
14. Нароган М.В., Карпова А.Л., Строева Л.Е. Витамин К-дефицитный геморрагический синдром у новорожденных и детей первых месяцев жизни // Неонатология. 2015. №3. С.74–82 [Narogan M.V., Karpova A.L., Stroeva L.E. Vitamin K-deficitnyj gemorragicheskij sindrom u novorozhdennyh i detej pervyh mesjacev zhizni // Neonatologija. 2015. №3. S.74–82 (in Russian)].
15. Hubbard D., Tobias J.D. Intracerebral hemorrhage due to hemorrhagic disease of the newborn and failure to administer vitamin K at birth. South. Med. J. 2006. Vol. 99(11). P.1216–1220.
16. Лобанов А.И., Лобанова О.Г. Геморрагическая болезнь новорожденного с поздним дебютом // Вопр. cовр. педиатрии. 2011. №1. С.167–171 [Lobanov A.I., Lobanova O.G. Gemorragicheskaja bolezn’ novorozhdennogo s pozdnim debjutom // Vopr. sovr. pediatrii. 2011. №1. S.167–171 (in Russian)].
17. Ляпин А.П., Касаткина Т.П., Рубин А.Н. и др. Внутричерепные кровоизлияния как проявление поздней геморрагической болезни новорожденных // Педиатрия. 2013. №2. С.38–42 [Ljapin A.P., Kasatkina T.P., Rubin A.N. i dr. Vnutricherepnye krovoizlijanija kak projavlenie pozdnej gemorragicheskoj bolezni novorozhdennyh // Pediatrija. 2013. №2. S.38–42 (in Russian)].
18. Ерекешов А.Е., Разумов А.А., Кузьмин В.Д. и др. Интракраниальные осложнения поздней геморрагической болезни новорожденных // Нейрохирургия и неврология Казахстана. 2012. T.4(29). C.16–19 [Erekeshov A.E., Razumov A.A., Kuz’min V.D. i dr. Intrakranial’nye oslozhnenija pozdnej gemorragicheskoj bolezni novorozhdennyh // Nejrohirurgija i nevrologija Kazahstana. 2012. T.4(29). S.16–19 (in Russian)].
19. Иванько О.Г., Соляник А.В. PIVKA II как показатель дефицита витамина К у детей первых месяцев жизни, получающих исключительно грудное вскармливание // Здоровье ребенка. 2016. №7(75). С.95–100 [Ivan’ko O.G., Soljanik A.V. PIVKA II kak pokazatel’ deficita vitamina K u detej pervyh mesjacev zhizni, poluchajushhih iskljuchitel’no grudnoe vskarmlivanie. Zdorov’e rebenka. 2016. №7(75). S.95–100 (in Russian)].
20. Заплатников А.Л., Дмитриева Ю.А., Шишкина С.В. и др. Поздняя геморрагическая болезнь новорожденных (клинический разбор) // РМЖ. 2014. №21. С.1547–1548 [Zaplatnikov A.L., Dmitrieva Ju.A., Shishkina S.V. i dr. Pozdnjaja gemorragicheskaja bolezn’ novorozhdennyh (klinicheskij razbor). RMZh. 2014. №21. S.1547–1548 (in Russian)].

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4. 0 Всемирная.

Получите pdf-версию статьи

Скачать статью Все статьи номера

Похожие статьи

31.03.2017

Клиническая эффективность и переносимость препарата Тонзилгон® Н при лечении рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей у д…

Поделиться публикацией

28.11.2018

Особенности этиологической диагностики лимфопролиферативного синдрома у детей

Поделиться публикацией

21.09.2022

Поздняя диагностика инородного тела бронха у подростка 14 лет

Поделиться публикацией

21. 09.2022

Дефицит лизосомной кислой липазы: анализ применения ферментной заместительной терапии

Поделиться публикацией

28.04.2020

Клиническая эффективность базисной противовоспалительной терапии аллергического ринита у детей

Поделиться публикацией

Геморрагическая болезнь новорожденных — StatPearls

Непрерывное обучение

Геморрагическая болезнь новорожденных представляет собой опасное для жизни состояние, возникающее из-за недостаточного уровня витамина К у новорожденных в результате различных причин. Правильное лечение болезни может помочь снизить заболеваемость. Это задание описывает оценку и лечение геморрагической болезни новорожденных и объясняет роль межпрофессиональной команды в лечении пациентов с этим заболеванием.

Цели:

• Определить этиологию геморрагической болезни новорожденных.

• Опишите клиническую картину больного с геморрагической болезнью новорожденного.

• Опишите возможные варианты лечения геморрагической болезни новорожденных.

• Объяснить важность улучшения координации помощи межпрофессиональной бригады для улучшения оказания помощи пациентам с геморрагической болезнью новорожденных.

Получите доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Геморрагическое расстройство новорожденных — это нарушение свертываемости крови, которое проявляется в первые несколько недель жизни после родов. Термин геморрагическое расстройство новорожденных охватывает все геморрагические заболевания, т. е. вызванные дефицитом витамина К, травмой, дефицитом факторов свертывания крови и т. д. Когда причиной является дефицит витамина К, его называют кровотечением из-за дефицита витамина К или ВКДБ. Витамин К является жирорастворимым витамином, в основном синтезируемым у взрослых кишечными бактериями. Новорожденные, однако, имеют минимальные запасы витамина К в печени во время родов и не способны синтезировать витамин К из-за стерильности кишечника. Следовательно, они подвержены риску развития геморрагической болезни новорожденных. Одной из основных функций витамина К является гамма-карбоксилирование факторов свертывания крови 2,7,9.и 10. Это переводит неактивные факторы свертывания крови в активное состояние. Дефицит приводит к неадекватной активности этих факторов свертывания крови, что приводит к кровотечению.

Геморрагические болезни новорожденных можно разделить на три группы. Эти группы разделены в зависимости от возраста начала заболевания.[1]

1. Ранняя: возникает в течение первых 24 часов после рождения, может также возникать внутриутробно или во время родов.

2. Классический: 1 неделя жизни новорожденного (со 2-го по 7-й день)

3. Поздний: от 8 дней до 6-12 месяцев. [2]

Этиология

Этиология недостаточности витамина К может быть сгруппирована как идиопатическая или вторичная. Этиология идиопатических причин неизвестна, но были изучены некоторые вторичные причины. Дефицит витамина К приводит к снижению активности факторов свертывания, что приводит к геморрагической болезни новорожденных. Взрослые могут синтезировать витамин К в толстой кишке с помощью кишечных бактерий, но у новорожденных запасы витамина К снижены из-за недостаточного плацентарного переноса и стерильности кишечника, который не может синтезировать необходимые уровни витамина К. Кроме того, в грудном молоке недостаточно витамина К. К и плохое хранение в печени.[3][4]

Дефицит витамина К может проявляться у детей, рожденных от матерей, принимающих противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин), противоэпилептические препараты (фенитоин, барбитураты и карбамазепин), антибиотики широкого спектра действия (цефалоспорины) или антагонисты витамина К, такие как варфарин. [ 2] У младенцев, рожденных с заболеваниями мальабсорбции, такими как кистозный фиброз, или заболеваниями гепатобилиарной системы, такими как атрезия желчевыводящих путей, также развивается дефицит витамина К. Также сообщалось о мутациях в генах, кодирующих гамма-глутамилкарбоксилазу и эпоксидредуктазу.[5]

Эпидемиология

Известно, что все младенцы, независимо от расы, пола, цвета кожи, религии, национального происхождения и т. д., подвержены кровотечениям из-за дефицита витамина К. Однако в исследовании, проведенном на 50 новорожденных, было обнаружено, что VKDB имеет повышенную заболеваемость среди младенцев мужского пола, младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и тех, кто родился в результате спонтанных вагинальных родов.

В раннем ВКДБ заболеваемость у младенцев, не получавших профилактику витамином К, колеблется примерно от 6% до 12%. В классической VKDB заболеваемость снизилась с 0,25% до 1,5% в более ранних исследованиях до 0,01% до 0,44% в недавних исследованиях. Это было достигнуто благодаря включению профилактики витамина К в рутинный уход за новорожденными. В позднем VKDB заболеваемость составляет от 1 на 15 000 до 1 на 20 000 рождений и наблюдается преимущественно у детей, находящихся на исключительно грудном вскармливании, или детей с холестазом или нарушением всасывания (поскольку всасывание витамина К зависит от желчи). Наиболее частым симптомом позднего VKDB является внутричерепное кровотечение, смертность от которого составляет 20–50%, и связанная с ним заболеваемость [4].

Патофизиология

Витамин К представляет собой жирорастворимый витамин, который встречается в двух формах: витамин К1 или филлохинон (присутствует в зеленых листовых овощах) и витамин К2 или менахинон (синтезируется грамотрицательными бактериями в кишечнике).[7 ][8] Хотя у витамина К много других функций в организме, его основная роль связана с активацией факторов свертывания крови. Он делает это путем гамма-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты факторов свертывания крови 2, 7, 9 и 10 посредством посттрансляционной модификации [9]. ]

Дефицит витамина К в организме приводит к неадекватной активации этих факторов свертывания и, как следствие, к кровотечениям в организме, проявляющимся геморрагической болезнью новорожденных или, более конкретно, известной как ВКДБ.

Анамнез и физический

При подозрении на VKDB важно правильно собрать анамнез. Следующие моменты в анамнезе, которые могут привести к правильному диагнозу, включают:

1. Лекарства, принимаемые во время беременности — противосудорожные, противотуберкулезные препараты, варфарин, салицилаты и т. д.

2. Период беременности — недоношенные дети подвергаются более высокому риску развития VKDB.

3. При грудном вскармливании или искусственном вскармливании дети, находящиеся на искусственном/искусственном вскармливании, подвергаются меньшему риску из-за обогащенного питания необходимыми витаминами и минералами.

4. Место родов. Как правило, дети, рожденные на дому, не имеют доступа к немедленной профилактике витамином К и, следовательно, подвергаются большему риску.

Физикальные данные у пациента с VKDB:

1. Цефалгематома

2. Внутричраниальное кровотечение

3. Интрашеновое кровотечение, которое может вызывать гемоптозис, и связанного респираторного дистресса

4. Интраал-геминал. на кожу

4. Кровотечение из слизистых оболочек, включая десны, нос и др.

5. Кровотечение после обрезания

6. Кровотечение из культи пуповины после перерезания пуповины при рождении

7. Кровотечение из мест вакцинации[10] выбухание родничков, снижение частоты дыхания, изменение сознания, судороги или бледность.[11]

   Оценка

   Сбор анамнеза, физикальное обследование и лабораторные исследования, а также любые значимые радиологические данные могут помочь поставить диагноз на ранней стадии и начать лечение.

   Наиболее часто рекомендуемые лабораторные анализы:

   1. Общий анализ крови – будет нормальный уровень тромбоцитов (1,5-4 лак/мм3)

   2. Профиль свертывания крови:

   • Международное нормализованное отношение (МНО) больше чем или равно 4

   • Протромбиновое время (ПВ) более чем в 4 раза превышает норму[4]

   • Протромбиновое время будет увеличено из-за снижения активности фактора 7

   • повышаться за счет снижения активности факторов 2,9и 10

   • Время свертывания будет увеличено из-за дефицита фактора свертывания

   • Уровни фибриногена останутся нормальными

   . Их оценивают с помощью ВЭЖХ (жидкостной хроматографии высокого давления), ELISA (иммуноферментного анализа) или иммуноэлектрофореза. Любое количество PIVKA является ненормальным и указывает на дефицит витамина К. [3] Он исчезает примерно на 5-й день приема витамина К.[12]

   4. Рентген грудной клетки или УЗИ для определения наличия кровотечения в полостях тела – внутригрудного, внутрибрюшного

   5. Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) для выявления внутричерепного кровоизлияния

   Лечение / Менеджмент

   Лечение ВКДБ в основном направлено на быстрое введение витамина К ребенку и последующее исследование причины заболевания.

   В случаях сильного опасного для жизни кровотечения можно провести немедленное переливание крови вместе со свежезамороженной плазмой, чтобы уменьшить кровотечение.

   Поздняя ВКДБ может проявляться внутричерепным кровоизлиянием. Наиболее распространенной формой является субдуральное кровоизлияние, которое может потребовать хирургической эвакуации или внутричерепного шунтирования для снижения повышенного внутричерепного давления и связанных с ним симптомов [13].

   Поздний VKDB также может проявляться неврологическими отклонениями, несмотря на лечение, требующее регулярного наблюдения и постоянного наблюдения. Физиотерапия может быть рекомендована для сохранения/укрепления нервной функции. Если дети не могут сосать или глотать, им может потребоваться дополнительное питание.

   Тем не менее известно, что однократное внутримышечное (в/м) введение 1 мг витамина К улучшает коагуляционный профиль в течение 1–7 дней.[14]

   Младенцы, не защищенные от VKBD с помощью профилактики, могут иметь нераспознанное заболевание печени.

   Дифференциальный диагноз

   Наиболее частым дифференциальным диагнозом для ВКДБ является травма-случайное или неслучайное повреждение. Другие дифференциальные диагнозы включают:

   • Недостаточность факторов свертывания крови, например гемофилия А или гемофилия В. Необратимое состояние, несмотря на введение факторов свертывания крови, может помочь определить точную причину.

   • Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром) — проведение лабораторных исследований поможет отличить ДВС-синдром от ВКДК.

   • Тромбоцитопения, особенно материнская иммунная тромбоцитопения как антитела к тромбоцитам, может проникать через плаценту и снижать количество тромбоцитов у младенцев, что проявляется пурпурой. Однако в ВКДБ количество тромбоцитов в целом в норме.

   • У младенцев с изолированным желудочно-кишечным кровотечением инвагинация может быть дифференциальным признаком.

   Однако на основании лабораторных исследований становится легче поставить диагноз и соответственно лечить заболевание.

   Планирование лечения

   При ранних и классических формах геморрагической болезни новорожденных лечение пероральным приемом витамина К (доза 2 мг) повторяется через 2-4 недели и через 6-8 недель.

   При поздней форме заболевания пероральный прием витамина К не так эффективен, как парентеральный, поэтому в настоящее время младенцам вводят однократно 0,5–1 мг внутримышечно [2].

   Детям с массой тела менее 1500 г вводят 0,5 мг в/м однократно.

   Детям с массой тела более 1500 г вводят 1 мг в/м однократно.[12]

   Всем детям, находящимся на грудном вскармливании, с диареей и нарушением всасывания требуется дополнительная послеродовая доза витамина К для предотвращения поздних кровотечений из-за дефицита витамина К.[3]

   В случае угрожающих жизни кровотечений следует также вводить 10–20 мл/кг свежезамороженной плазмы.

   Более 20 % случаев кровопотери и признаков шока требуют немедленного переливания крови.[3]

   Управление токсичностью и побочными эффектами

   Нет данных о токсичности или побочных эффектах, связанных с витамином К1. Витамин К1 представляет собой встречающуюся в природе жирорастворимую форму витамина К. До появления витамина К1 использовался витамин К3. Витамин К3 представляет собой синтетическое водорастворимое производное менадиона. В более высоких дозах он был связан с ядерной желтухой, гемолитической анемией и гипербилирубинемией. [3]

   Ранее считалось, что витамин К связан с повышенным риском развития рака у детей. Однако исследования не показали такой связи.[15]

   Благодаря безопасному профилю витамин К1 широко применяется в качестве плановой профилактики в большинстве стран.[1]

   Прогноз

   Доказано, что профилактика витамином К при рождении значительно улучшает прогноз за счет снижения смертности. Пациенты с внутричерепным кровоизлиянием могут иметь сопутствующую заболеваемость в виде неврологического повреждения. Тем не менее, витамин К снижает частоту геморрагических заболеваний новорожденных, и его использование следует продолжать в качестве эффективной профилактики. [14]

   Осложнения

   Наиболее важным осложнением геморрагической болезни новорожденных является кровотечение, которое часто может привести к летальному исходу у младенцев. Это одна из наиболее важных причин внутричерепных кровоизлияний на первом году жизни.[16]

   Заболеваемость обычно наблюдается при поздних кровотечениях из-за дефицита витамина К и проявляется в виде неврологических дефектов, таких как гидроцефалия, энцефалопатия, церебральная атрофия, судороги и тяжелая задержка развития.[4]

   Консультации

   Консультации неонатолога, педиатра, трансфузиолога, клинической патологии и гематолога имеют решающее значение для раннего выявления и диагностики кровотечения из-за дефицита витамина К. Плановое наблюдение должно быть запланировано для снижения заболеваемости и смертности.

   Предупреждение и обучение пациентов

   Медицинские работники должны тесно сотрудничать с родителями, чтобы они понимали необходимость профилактики витамином К и тяжесть заболевания. Пользу от внутримышечных инъекций витамина К следует объяснить родителям. Для тех, кто отказывается от инъекций, следует объяснить консультирование по поводу побочных эффектов дефицита витамина К. Также следует рекомендовать альтернативную пероральную дозу (2 мг) наряду с повторением дозы в возрасте от 2 до 4 и от 6 до 8 недель.[17]

   Жемчуг и другие проблемы

   В грудном молоке особенно мало витамина К, поэтому профилактика при рождении будет иметь большое значение для предотвращения заболевания. Однако, как показали некоторые исследования, дети, находящиеся на искусственном вскармливании, не страдают от дефицита витамина К, поскольку молочная смесь уже обогащена минералами и витаминами в достаточном количестве.[8] Согласно проведенному исследованию, у детей, находящихся на искусственном вскармливании, концентрация витамина К1 в фекалиях выше, чем у детей, находящихся на грудном вскармливании.

   Улучшение результатов медицинского персонала

   Геморрагическая болезнь новорожденных представляет собой опасное для жизни состояние, связанное с высокой заболеваемостью и смертностью. Но его можно легко предотвратить, вводя 1 мг витамина К внутримышечно в течение 1 часа после рождения.

   Ранняя и своевременная диагностика геморрагической болезни новорожденных может смягчить разрушительные последствия. Тесное межпрофессиональное общение и координация помощи со стороны клиницистов, медсестер и фармацевтов могут помочь улучшить результаты и обеспечить безопасность пациентов. Родители должны быть проинформированы относительно состояния, а тяжесть и последующее наблюдение врача должны быть запланированы на регулярной основе для проверки самочувствия пациента.

   Контрольные вопросы

   • Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

   • Комментарий к этой статье.

   Ссылки

   1.

   Санкар М.Дж., Чандрасекаран А., Кумар П., Тукрал А., Агарвал Р., Пол В.К. Профилактика витамина К для предотвращения кровотечений из-за дефицита витамина К: систематический обзор. Дж. Перинатол. 2016 Май; 36 Приложение 1 (Приложение 1): S29-35. [Бесплатная статья PMC: PMC4862383] [PubMed: 27109090]

   2.

   Holla RG, Prasad AN. Геморрагическая болезнь новорожденных, проявляющаяся субдуральной гематомой. Мед J вооруженных сил Индии. 2010 Январь; 66 (1): 86-7. [Бесплатная статья PMC: PMC4920894] [PubMed: 27365716]

   3.

   Behera MK, Kulkarni SD. ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА К ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ И НАСТОЯЩИЕ СПОРЫ. Мед J вооруженных сил Индии. 1998 г., апрель 54(2):143-145. [Бесплатная статья PMC: PMC5531388] [PubMed: 28775450]

   4.

   Marchili MR, Santoro E, Marchesi A, Bianchi S, Rotondi Aufiero L, Villani A. Дефицит витамина K: отчет о клиническом случае и обзор текущих рекомендаций. Ital J Pediatr. 2018 14 марта; 44 (1): 36. [Бесплатная статья PMC: PMC5853086] [PubMed: 29540231]

   5.

   Липпи Г., Франчини М. Витамин К у новорожденных: факты и мифы. Переливание крови. 2011 Январь;9(1):4-9. [Бесплатная статья PMC: PMC3021393] [PubMed: 21084009]

   6.

   Rana MT, Noureen N, Iqbal I. Факторы риска, проявления и исход геморрагической болезни новорожденных. J Coll Physicians Surg Pak. 2009 г.19 июня (6): 371-4. [PubMed: 19486577]

   7.

   Merli GJ, Fink J. Витамин K и тромбоз. Витам Горм. 2008;78:265-79. [PubMed: 18374199]

   8.

   Greer FR, Mummah-Schendel LL, Marshall S, Suttie JW. Статус витамина К1 (филлохинон) и витамина К2 (менахинон) у новорожденных в течение первой недели жизни. Педиатрия. 1988 г., январь; 81 (1): 137–40. [PubMed: 3336580]

   9.

   Gröber U, Reichrath J, Holick MF, Kisters K. Витамин K: старый витамин в новой перспективе. Дерматоэндокринол. 2014 янв-дек;6(1):e968490. [Бесплатная статья PMC: PMC4580041] [PubMed: 26413183]

   10.

   Раджив А., Чавла Н. Необычное проявление позднего кровотечения из-за дефицита витамина К у младенца. Мед J вооруженных сил Индии. 2016 декабрь; 72 (Приложение 1): S142-S143. [Статья бесплатно PMC: PMC5192194] [PubMed: 28050096]

   11.

   Elalfy MS, Elagouza IA, Ibrahim FA, AbdElmessieh SK, Gadallah M. Внутричерепное кровоизлияние связано с поздним началом дефицита витамина K2 у младенцев в возрасте 24 недели. Акта Педиатр. 2014 июнь; 103 (6): e273-6. [В паблике: 24528309]

   12.

   Ng E, Loewy AD. Рекомендации по профилактике витамина К у новорожденных. Педиатр Здоровье ребенка. 2018 сен; 23 (6): 394-402. [Бесплатная статья PMC: PMC6234429] [PubMed: 30919833]

   13.

   Зидан А.С., Абдель-Хади Х. Хирургическая эвакуация неонатального внутричерепного кровоизлияния из-за кровотечения из-за дефицита витамина К. J Нейрохирург Педиатр. 2011 март;7(3):295-9. [PubMed: 21361771]

   14.

   Пакетт Р.М., Оффринга М. Профилактический прием витамина К при кровотечениях из-за дефицита витамина К у новорожденных. Кокрановская система базы данных, ред. 2000; 2000(4): CD002776. [Бесплатная статья PMC: PMC6718236] [PubMed: 11034761]

   15.

   Fear NT, Roman E, Ansell P, Simpson J, Day N, Eden OB., Исследование рака у детей в Соединенном Королевстве. Витамин К и рак у детей: отчет по исследованию рака у детей в Соединенном Королевстве. Бр Дж Рак. 2003 06 октября; 89 (7): 1228-31. [Бесплатная статья PMC: PMC2394315] [PubMed: 14520451]

   16.

   Hasbaoui BE, Karboubi L, Benjelloun BS. [Нет в наличии]. Pan Afr Med J. 2017; 28:150. [Бесплатная статья PMC: PMC5847128] [PubMed: 29541298]

   17.

   Ng E, Loewy AD. Заявление о позиции: Рекомендации по профилактике витамина К у новорожденных: совместное заявление Канадского педиатрического общества и Колледжа семейных врачей Канады. Кан Фам Врач. 2018 Октябрь; 64 (10): 736-739. [PMC free article: PMC6184976] [PubMed: 30315016]

   Геморрагическая болезнь новорожденных — StatPearls

   Continuing Education Activity

   Геморрагическая болезнь новорожденных представляет собой опасное для жизни состояние, которое связано с недостаточным уровнем витамина К у новорожденных в результате различных причин. Правильное лечение болезни может помочь снизить заболеваемость. Это задание описывает оценку и лечение геморрагической болезни новорожденных и объясняет роль межпрофессиональной команды в лечении пациентов с этим заболеванием.

   Цели:

   • Определить этиологию геморрагической болезни новорожденных.

   • Опишите клиническую картину больного с геморрагической болезнью новорожденного.

   • Опишите возможные варианты лечения геморрагической болезни новорожденных.

   • Объяснить важность улучшения координации помощи межпрофессиональной бригады для улучшения оказания помощи пациентам с геморрагической болезнью новорожденных.

   Получите доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

   Введение

   Геморрагическое расстройство новорожденных — это нарушение свертываемости крови, которое проявляется в первые несколько недель жизни после родов. Термин геморрагическое расстройство новорожденных охватывает все геморрагические заболевания, т. е. вызванные дефицитом витамина К, травмой, дефицитом факторов свертывания крови и т. д. Когда причиной является дефицит витамина К, его называют кровотечением из-за дефицита витамина К или ВКДБ. Витамин К является жирорастворимым витамином, в основном синтезируемым у взрослых кишечными бактериями. Новорожденные, однако, имеют минимальные запасы витамина К в печени во время родов и не способны синтезировать витамин К из-за стерильности кишечника. Следовательно, они подвержены риску развития геморрагической болезни новорожденных. Одной из основных функций витамина К является гамма-карбоксилирование факторов свертывания крови 2,7,9.и 10. Это переводит неактивные факторы свертывания крови в активное состояние. Дефицит приводит к неадекватной активности этих факторов свертывания крови, что приводит к кровотечению.

   Геморрагические болезни новорожденных можно разделить на три группы. Эти группы разделены в зависимости от возраста начала заболевания. [1]

   1. Ранняя: возникает в течение первых 24 часов после рождения, может также возникать внутриутробно или во время родов.

   2. Классический: 1 неделя жизни новорожденного (со 2-го по 7-й день)

   3. Поздний: от 8 дней до 6-12 месяцев.[2]

   Этиология

   Этиология недостаточности витамина К может быть сгруппирована как идиопатическая или вторичная. Этиология идиопатических причин неизвестна, но были изучены некоторые вторичные причины. Дефицит витамина К приводит к снижению активности факторов свертывания, что приводит к геморрагической болезни новорожденных. Взрослые могут синтезировать витамин К в толстой кишке с помощью кишечных бактерий, но у новорожденных запасы витамина К снижены из-за недостаточного плацентарного переноса и стерильности кишечника, который не может синтезировать необходимые уровни витамина К. Кроме того, в грудном молоке недостаточно витамина К. К и плохое хранение в печени.[3][4]

   Дефицит витамина К может проявляться у детей, рожденных от матерей, принимающих противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин), противоэпилептические препараты (фенитоин, барбитураты и карбамазепин), антибиотики широкого спектра действия (цефалоспорины) или антагонисты витамина К, такие как варфарин. [ 2] У младенцев, рожденных с заболеваниями мальабсорбции, такими как кистозный фиброз, или заболеваниями гепатобилиарной системы, такими как атрезия желчевыводящих путей, также развивается дефицит витамина К. Также сообщалось о мутациях в генах, кодирующих гамма-глутамилкарбоксилазу и эпоксидредуктазу.[5]

   Эпидемиология

   Известно, что все младенцы, независимо от расы, пола, цвета кожи, религии, национального происхождения и т. д., подвержены кровотечениям из-за дефицита витамина К. Однако в исследовании, проведенном на 50 новорожденных, было обнаружено, что VKDB имеет повышенную заболеваемость среди младенцев мужского пола, младенцев на грудном вскармливании и тех, кто родился в результате спонтанных вагинальных родов.

   В раннем ВКДБ заболеваемость у младенцев, не получавших профилактику витамином К, колеблется примерно от 6% до 12%. В классической VKDB заболеваемость снизилась с 0,25% до 1,5% в более ранних исследованиях до 0,01% до 0,44% в недавних исследованиях. Это было достигнуто благодаря включению профилактики витамина К в рутинный уход за новорожденными. В позднем VKDB заболеваемость составляет от 1 на 15 000 до 1 на 20 000 рождений и наблюдается преимущественно у детей, находящихся на исключительно грудном вскармливании, или у детей с холестазом или нарушением всасывания (поскольку всасывание витамина К зависит от желчи). Наиболее частым симптомом позднего VKDB является внутричерепное кровотечение, смертность от которого составляет 20–50%, и связанная с ним заболеваемость [4].

   Патофизиология

   Витамин К представляет собой жирорастворимый витамин, который встречается в двух формах: витамин К1 или филлохинон (присутствует в зеленых листовых овощах) и витамин К2 или менахинон (синтезируется грамотрицательными бактериями в кишечнике).[7 ][8] Хотя у витамина К много других функций в организме, его основная роль связана с активацией факторов свертывания крови. Он делает это путем гамма-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты факторов свертывания крови 2, 7, 9 и 10 посредством посттрансляционной модификации [9]. ]

   Дефицит витамина К в организме приводит к неадекватной активации этих факторов свертывания и, как следствие, к кровотечениям в организме, проявляющимся геморрагической болезнью новорожденных или, более конкретно, известной как ВКДБ.

   Анамнез и физический

   При подозрении на VKDB важно правильно собрать анамнез. Следующие моменты в анамнезе, которые могут привести к правильному диагнозу, включают:

   1. Лекарства, принимаемые во время беременности — противосудорожные, противотуберкулезные препараты, варфарин, салицилаты и т. д.

   2. Период беременности — недоношенные дети подвергаются более высокому риску развития VKDB.

   3. При грудном вскармливании или искусственном вскармливании дети, находящиеся на искусственном/искусственном вскармливании, подвергаются меньшему риску из-за обогащенного питания необходимыми витаминами и минералами.

   4. Место родов. Как правило, дети, рожденные на дому, не имеют доступа к немедленной профилактике витамином К и, следовательно, подвергаются большему риску.

   Физикальные данные у пациента с VKDB:

   1. Цефалгематома

   2. Интракраниальное кровотечение

   3. Интрашеновое кровотечение, которое может вызывать гемоптозис, и связанный с респираторным дистессом

   4. 9

      Intra-Abdermine-Bleed-HedIning-HedIning-HedIning-HedIning-HedIning-HedIning-HedIning-HedIning-HeDINGEER-EED-HedINGEER-EED-HedINGEERESEMEESE

   5. 1111111111111111111111111911,
   6. 11111111111191,
   7. 111111111111 гг. на кожу

   8. Кровотечение из слизистых оболочек, включая десны, нос и др.

   9. Кровотечение после обрезания

   10. Кровотечение из культи пуповины после перерезания пуповины при рождении

   11. Кровотечение из мест прививки выбухание родничков, снижение частоты дыхания, изменение сознания, судороги или бледность.[11]

       Оценка

       Сбор анамнеза, физикальное обследование и лабораторные исследования, а также любые значимые радиологические данные могут помочь поставить диагноз на ранней стадии и начать лечение.

       Наиболее часто рекомендуемые лабораторные анализы:

       1. Общий анализ крови – будет нормальный уровень тромбоцитов (1,5-4 лак/мм3)

       2. Профиль свертывания крови:

       • Международное нормализованное отношение (МНО) больше чем или равно 4

       • Протромбиновое время (ПВ) более чем в 4 раза превышает норму[4]

       • Протромбиновое время будет увеличено из-за снижения активности фактора 7

       • повышаться за счет снижения активности факторов 2,9и 10

       • Время свертывания будет увеличено из-за дефицита фактора свертывания

       • Уровни фибриногена останутся нормальными

       . Их оценивают с помощью ВЭЖХ (жидкостной хроматографии высокого давления), ELISA (иммуноферментного анализа) или иммуноэлектрофореза. Любое количество PIVKA является ненормальным и указывает на дефицит витамина К. [3] Он исчезает примерно на 5-й день приема витамина К.[12]

       4. Рентген грудной клетки или УЗИ для определения наличия кровотечения в полостях тела – внутригрудного, внутрибрюшного

       5. Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) для выявления внутричерепного кровоизлияния

       Лечение / Менеджмент

       Лечение ВКДБ в основном направлено на быстрое введение витамина К ребенку и последующее исследование причины заболевания.

       В случаях сильного опасного для жизни кровотечения можно провести немедленное переливание крови вместе со свежезамороженной плазмой, чтобы уменьшить кровотечение.

       Поздняя ВКДБ может проявляться внутричерепным кровоизлиянием. Наиболее распространенной формой является субдуральное кровоизлияние, которое может потребовать хирургической эвакуации или внутричерепного шунтирования для снижения повышенного внутричерепного давления и связанных с ним симптомов [13].

       Поздний VKDB также может проявляться неврологическими отклонениями, несмотря на лечение, требующее регулярного наблюдения и постоянного наблюдения. Физиотерапия может быть рекомендована для сохранения/укрепления нервной функции. Если дети не могут сосать или глотать, им может потребоваться дополнительное питание.

       Тем не менее известно, что однократное внутримышечное (в/м) введение 1 мг витамина К улучшает коагуляционный профиль в течение 1–7 дней.[14]

       Младенцы, не защищенные от VKBD с помощью профилактики, могут иметь нераспознанное заболевание печени.

       Дифференциальный диагноз

       Наиболее частым дифференциальным диагнозом для ВКДБ является травма-случайное или неслучайное повреждение. Другие дифференциальные диагнозы включают:

       • Недостаточность факторов свертывания крови, например гемофилия А или гемофилия В. Необратимое состояние, несмотря на введение факторов свертывания крови, может помочь определить точную причину.

       • Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром) — проведение лабораторных исследований поможет отличить ДВС-синдром от ВКДК.

       • Тромбоцитопения, особенно материнская иммунная тромбоцитопения как антитела к тромбоцитам, может проникать через плаценту и снижать количество тромбоцитов у младенцев, что проявляется пурпурой. Однако в ВКДБ количество тромбоцитов в целом в норме.

       • У младенцев с изолированным желудочно-кишечным кровотечением инвагинация может быть дифференциальным признаком.

       Однако на основании лабораторных исследований становится легче поставить диагноз и соответственно лечить заболевание.

       Планирование лечения

       При ранних и классических формах геморрагической болезни новорожденных лечение пероральным приемом витамина К (доза 2 мг) повторяется через 2-4 недели и через 6-8 недель.

       При поздней форме заболевания пероральный прием витамина К не так эффективен, как парентеральный, поэтому в настоящее время младенцам вводят однократно 0,5–1 мг внутримышечно [2].

       Детям с массой тела менее 1500 г вводят 0,5 мг в/м однократно.

       Детям с массой тела более 1500 г вводят 1 мг в/м однократно.[12]

       Всем детям, находящимся на грудном вскармливании, с диареей и нарушением всасывания требуется дополнительная послеродовая доза витамина К для предотвращения поздних кровотечений из-за дефицита витамина К. [3]

       В случае угрожающих жизни кровотечений следует также вводить 10–20 мл/кг свежезамороженной плазмы.

       Более 20 % случаев кровопотери и признаков шока требуют немедленного переливания крови.[3]

       Управление токсичностью и побочными эффектами

       Нет данных о токсичности или побочных эффектах, связанных с витамином К1. Витамин К1 представляет собой встречающуюся в природе жирорастворимую форму витамина К. До появления витамина К1 использовался витамин К3. Витамин К3 представляет собой синтетическое водорастворимое производное менадиона. В более высоких дозах он был связан с ядерной желтухой, гемолитической анемией и гипербилирубинемией. [3]

       Ранее считалось, что витамин К связан с повышенным риском развития рака у детей. Однако исследования не показали такой связи.[15]

       Благодаря безопасному профилю витамин К1 широко применяется в качестве плановой профилактики в большинстве стран.[1]

       Прогноз

       Доказано, что профилактика витамином К при рождении значительно улучшает прогноз за счет снижения смертности. Пациенты с внутричерепным кровоизлиянием могут иметь сопутствующую заболеваемость в виде неврологического повреждения. Тем не менее, витамин К снижает частоту геморрагических заболеваний новорожденных, и его использование следует продолжать в качестве эффективной профилактики.[14]

       Осложнения

       Наиболее важным осложнением геморрагической болезни новорожденных является кровотечение, которое часто может привести к летальному исходу у младенцев. Это одна из наиболее важных причин внутричерепных кровоизлияний на первом году жизни.[16]

       Заболеваемость обычно наблюдается при поздних кровотечениях из-за дефицита витамина К и проявляется в виде неврологических дефектов, таких как гидроцефалия, энцефалопатия, церебральная атрофия, судороги и тяжелая задержка развития.[4]

       Консультации

       Консультации неонатолога, педиатра, трансфузиолога, клинической патологии и гематолога имеют решающее значение для раннего выявления и диагностики кровотечения из-за дефицита витамина К. Плановое наблюдение должно быть запланировано для снижения заболеваемости и смертности.

       Предупреждение и обучение пациентов

       Медицинские работники должны тесно сотрудничать с родителями, чтобы они понимали необходимость профилактики витамином К и тяжесть заболевания. Пользу от внутримышечных инъекций витамина К следует объяснить родителям. Для тех, кто отказывается от инъекций, следует объяснить консультирование по поводу побочных эффектов дефицита витамина К. Также следует рекомендовать альтернативную пероральную дозу (2 мг) наряду с повторением дозы в возрасте от 2 до 4 и от 6 до 8 недель.[17]

       Жемчуг и другие проблемы

       В грудном молоке особенно мало витамина К, поэтому профилактика при рождении будет иметь большое значение для предотвращения заболевания. Однако, как показали некоторые исследования, дети, находящиеся на искусственном вскармливании, не страдают от дефицита витамина К, поскольку молочная смесь уже обогащена минералами и витаминами в достаточном количестве. [8] Согласно проведенному исследованию, у детей, находящихся на искусственном вскармливании, концентрация витамина К1 в фекалиях выше, чем у детей, находящихся на грудном вскармливании.

       Улучшение результатов медицинского персонала

       Геморрагическая болезнь новорожденных представляет собой опасное для жизни состояние, связанное с высокой заболеваемостью и смертностью. Но его можно легко предотвратить, вводя 1 мг витамина К внутримышечно в течение 1 часа после рождения.

       Ранняя и своевременная диагностика геморрагической болезни новорожденных может смягчить разрушительные последствия. Тесное межпрофессиональное общение и координация помощи со стороны клиницистов, медсестер и фармацевтов могут помочь улучшить результаты и обеспечить безопасность пациентов. Родители должны быть проинформированы относительно состояния, а тяжесть и последующее наблюдение врача должны быть запланированы на регулярной основе для проверки самочувствия пациента.

       Контрольные вопросы

       • Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

       • Комментарий к этой статье.

       Ссылки

       1.

       Санкар М.Дж., Чандрасекаран А., Кумар П., Тукрал А., Агарвал Р., Пол В.К. Профилактика витамина К для предотвращения кровотечений из-за дефицита витамина К: систематический обзор. Дж. Перинатол. 2016 Май; 36 Приложение 1 (Приложение 1): S29-35. [Бесплатная статья PMC: PMC4862383] [PubMed: 27109090]

       2.

       Holla RG, Prasad AN. Геморрагическая болезнь новорожденных, проявляющаяся субдуральной гематомой. Мед J вооруженных сил Индии. 2010 Январь; 66 (1): 86-7. [Бесплатная статья PMC: PMC4920894] [PubMed: 27365716]

       3.

       Behera MK, Kulkarni SD. ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА К ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ И НАСТОЯЩИЕ СПОРЫ. Мед J вооруженных сил Индии. 1998 г., апрель 54(2):143-145. [Бесплатная статья PMC: PMC5531388] [PubMed: 28775450]

       4.

       Marchili MR, Santoro E, Marchesi A, Bianchi S, Rotondi Aufiero L, Villani A. Дефицит витамина K: отчет о клиническом случае и обзор текущих рекомендаций. Ital J Pediatr. 2018 14 марта; 44 (1): 36. [Бесплатная статья PMC: PMC5853086] [PubMed: 29540231]

       5.

       Липпи Г., Франчини М. Витамин К у новорожденных: факты и мифы. Переливание крови. 2011 Январь;9(1):4-9. [Бесплатная статья PMC: PMC3021393] [PubMed: 21084009]

       6.

       Rana MT, Noureen N, Iqbal I. Факторы риска, проявления и исход геморрагической болезни новорожденных. J Coll Physicians Surg Pak. 2009 г.19 июня (6): 371-4. [PubMed: 19486577]

       7.

       Merli GJ, Fink J. Витамин K и тромбоз. Витам Горм. 2008;78:265-79. [PubMed: 18374199]

       8.

       Greer FR, Mummah-Schendel LL, Marshall S, Suttie JW. Статус витамина К1 (филлохинон) и витамина К2 (менахинон) у новорожденных в течение первой недели жизни. Педиатрия. 1988 г., январь; 81 (1): 137–40. [PubMed: 3336580]

       9.

       Gröber U, Reichrath J, Holick MF, Kisters K. Витамин K: старый витамин в новой перспективе. Дерматоэндокринол. 2014 янв-дек;6(1):e968490. [Бесплатная статья PMC: PMC4580041] [PubMed: 26413183]

       10.

       Раджив А., Чавла Н. Необычное проявление позднего кровотечения из-за дефицита витамина К у младенца. Мед J вооруженных сил Индии. 2016 декабрь; 72 (Приложение 1): S142-S143. [Статья бесплатно PMC: PMC5192194] [PubMed: 28050096]

       11.

       Elalfy MS, Elagouza IA, Ibrahim FA, AbdElmessieh SK, Gadallah M. Внутричерепное кровоизлияние связано с поздним началом дефицита витамина K2 у младенцев в возрасте 24 недели. Акта Педиатр. 2014 июнь; 103 (6): e273-6. [В паблике: 24528309]

       12.

       Ng E, Loewy AD. Рекомендации по профилактике витамина К у новорожденных. Педиатр Здоровье ребенка. 2018 сен; 23 (6): 394-402. [Бесплатная статья PMC: PMC6234429] [PubMed: 30919833]

       13.

       Зидан А.С., Абдель-Хади Х. Хирургическая эвакуация неонатального внутричерепного кровоизлияния из-за кровотечения из-за дефицита витамина К.

       No related posts.