Норма билирубина у новорожденных прямого: Билирубин и его фракции (общий, прямой, непрямой)

Содержание

Билирубин — что это, норма и повышенные значения билирубина в крови женщин, мужчин и новорожденных

Главная / ЧАстые ВОпросы

14 января 2021

  1. Билирубин (прямой и непрямой)
  2. Норма у мужчин и причины повышения
  3. Норма у женщин
  4. Норма билирубина у новорожденных
  5. О чем способен рассказать его дисбаланс

Здравствуйте, уважаемые читатели блога KtoNaNovenkogo.ru. Желтуха довольно распространенное заболевание. Многие знакомы с ней понаслышке, иные, сталкивались с болезнью «вплотную».

Но навряд ли, кто знает, что характерные ей симптомы – желтизна кожи и склер глаз, потемнение урины и обесцвечивание кала, проявляются благодаря билирубину – особому биологическому пигменту.

Его нормальный процесс метаболизма (что это?) определяет состояние печени и естественных систем детоксикации организма.

Билирубин (прямой и непрямой): что это такое

Дословный перевод билирубина с латинского – красная желчь. Этот пигмент на самом деле имеет красно-коричневый окрас, который присутствует в крови, но утилизируется из организма с помощью желчного секрета, поэтому и называется – пигмент желчный.

Его образование обусловлено распадом белковых компонентов крови (в частности — миоглобина и гемоглобина), которые в изобилии содержатся в красных клетках крови (эритроцитах).

При утилизации, отживших свой век эритроцитов (данный процесс происходит, как правило, в органах кроветворения — печени, селезенке, костном мозге) и разрушении в крови красных кровяных телец высвобождается свободная фракция билирубина, как ее еще называют – непрямого.

Связываясь в плазме с сывороткой альбуминов (протеины – растворимые белки), он транспортируется в печень и под действием ферментативных реакций присоединяется к глюкуроновой кислоте, образуя связанную фракцию пигмента – фракцию прямого билирубина.

Ежедневно в организме разрушается до 1% эритроцитарных клеток и создается примерно 300 мг пигмента билирубин, 240 из них, именно из утилизированных эритроцитов. А на полное их обновление уходит всего три месяца.

Связанный билирубин и незначительная часть свободного пигмента (в тандеме (что это?) называются общим билирубином) выводятся с желчью в ЖКТ, где и подлежат утилизации.

Под действием кишечной флоры и последующей трансформации, пигменты в виде новых химических соединений выводятся из организма с каловым химусом и уриной.

Важная особенность непрямого билирубина – сильная токсичность, а его свойство нерастворимости в жидкостях не позволяет его вывод посредством желчи и урины. Наибольшему влиянию токсичности подвержены клетки тканевой структуры мозга и ЦНС.

Прямой билирубин не уступает по токсичности своему «собрату», но его способность хорошего растворения позволяет легко утилизировать его из организма, что делает пигмент безопасным для человека.

Определение концентрации пигмента в биохимии крови, является ценным диагностическим фактором, так как по избыточному его накоплению в крови (гипербилируинемии) либо наличии билирубина в моче (билирубинурии) врач может сделать оценку состояния организма пациента и выявить патологии, спровоцировавшие изменения, безопасных для организма норм пигмента.

Норма билирубина у мужчин и причины его повышения

Количественная концентрация билирубина в человеческом организме выявляется методом биохимического анализа венозной крови. Для более точного определения кровь берется натощак.

При этом длительный период (до 8 ч.) отсутствия пищи в желудке обеспечивает более точное его выявление в определенных единицах – микромолях на литр плазмы.

Самая высокая допустимая норма пигмента у пациентов мужского пола.

Фракции билирубинаК-во — норма
общийот 8,4 до 19,8
связанный (прямой)от 1,0 до 8,1 в процентном соотношении – 20-22%
свободный (непрямой)до 20, в процентном соотношении 78-80%

Для мужчин характерно проявление пигментного гепатоза (Жильбера синдром) с умеренным повышением свободного пигмента. Наследуется генетически почти у 5% людей, и по данным статистики – львиная доля приходится на сильный пол.

Характеризуется хроническим, но доброкачественным характером. Характерная клиника болезни проявляется, лишь к 20 годам, поэтому мужчины часто даже не подозревают о своей болезни.

Желтуха может обнаружиться случайно во время осмотров, либо в лабораторных анализах по поводу выявления совершенно иной патологии.

Норма билирубина у женщин

Концентрация пигмента в плазме женщин не многим, но все же, отличается от мужской нормы, что обусловлено меньшей секрецией эритроцитов, а соответственно красящего вещества крови (гемоглобина), процесс распада которого, образует пигмент.

Фракции билирубинаК-во — норма
общийот 8,2 до 17,1
связанный (прямой)от 0,9 до 4,2
свободный (непрямой)до 17,2

Такие же значения характерны и для беременных женщин. Если она здорова и беременность протекает без патологий, уровень пигмента не отклоняется от референсных показателей.

Дисбаланс билирубина в сторону повышения возможен, лишь в конце беременности, что может быть обусловлено развитием внутрипеченочного холестаза (нарушение желчного оттока). После родов концентрация быстро приходит в норму.

Норма билирубина у новорожденных

Диапазон концентрации билирубина в детском возрасте подобен взрослым нормам. Немного иной показатель характерен для новорожденных.

Они подвержены проявлениям физиологической желтухи в первые же дни своей жизни, что обусловлено несовершенством печеночных функций и адаптацией младенца к новым жизненным условиям.

Желтая окраска кожного покрова и слизистых тканей, наиболее выражена в первые три дня. Лишь когда ферментная система начинает функционировать в полном объеме, примерно спустя неделю после родов, пигментация исчезает.

  1. В возрасте 2-х, 3-х дней – норма пигмента достигает 61 мкмоль/л.
  2. Для последующей недели нормальным считается достаточно повышенный уровень – в 250 мкмоль/л. У недоношенных младенцев референсным считается – 170 мкмоль.
  3. С 10-го дня, билирубин начинает снижается и должен соответствовать 21 мкмолю.

Повышение концентрации билирубина выше референсных норм у новорожденных – опасный симптом, для которого характерно проявление при развитии гемолитической болезни усиленного распада эритроцитарных клеток и высвобождения большого количества пигмента желчи, что обусловлено несовместимостью крови младенца с кровью матери по схожести групповых антигенов, либо резус-фактору (что это?).

Увеличение общего уровня пигмента у ребенка могут способствовать:

  1. нарушение в организме процесса захвата, тропика, либо обезвреживания (коньюгации) билирубина в паренхиматозных клетках печени (гепацитах) – врожденный синдром Жильбера;
  2. дефицит витамина В9, который, при ускоренной утилизации эритроцитов и его выводе, провоцирует гиповитаминоз фолиевой кислоты;
  3. наличие различных видов гепатитов;
  4. застойная гепатопатия (застой секрета в желчных путях).

У любого контингента пациентов, увеличение концентрации билирубина свыше нормы, означает развитие желтухи.

  1. Начальный процесс развития болезни диагностируют при превышении пигмента 26 микромоль.
  2. Стадия легкой клиники развивается при варьировании показателей до 87 микромоль.
  3. В стадии среднего течения билирубин достигает высоких концентраций- до 160 единиц.
  4. Свыше 160 микромоль – диагностируется этап тяжелого течения.

О чем способен рассказать дисбаланс желчного пигмента

Снижение уровня пигмента в плазме крови диагностической ценности не имеет, может быть спровоцировано крепким кофе или чаем, стрессами или депрессиями.

А вот повышение билирубина связано с наличием различных патологий в организме, и может рассказать врачу о многом:

  1. При повышенной концентрации непрямой фракции диагностируют надпочечные желтухи, которые могут спровоцировать анемии различной этиологии, либо обширные гемморагии в организме.
  2. При повышенных значениях прямой и непрямой пигментных фракций развивается паренхиматозная желтуха, как следствие повреждения клеток печени процессами печеночной дистрофии, злокачественным процессом, циррозным, либо токсическим поражением тканевой структуры печени.
  3. Если их повышение связано с механическими повреждениями (закупорка желчных протоков) – механическая, обтурационная, подпеченочная желтуха, которые развиваются вследствие опухолевых новообразований в поджелудочной железе или калькулезного холецистита, вызывающих закупорку желчных протоков.

Повышению референсных значений билирубина, кроме усиленного гемолиза (разрушения эритроцитов) способствует большое содержание жиров в плазме, бесконтрольный прием холестатических препаратов, врожденная дистрофия печени (заболевание Вильсона-Коновалова), неконъюгированная наследственная гипербилирубинемия (синдром Киглера-Нийара), наличие редкого пигментного гепатоза (синдрома Дубина-Джонсона и Ротора).

При этом, кроме основной симптоматики желтухи, при увеличении концентрации билирубина в крови пациентов, они будут ощущать изнуряющие признаки рвотного рефлекса, горький привкус в полости рта и тяжесть в зоне правого подреберья.

Уровень билирубина в плазме или моче пациента, является важным маркером, который дает обширную информацию о состоянии здоровья пациента. Предопределяет дальнейший диагностический поиск в выявлении основной причины заболевания и назначения дальнейшей адекватной терапии.

Автор статьи: детский врач-хирург Ситченко Виктория Михайловна

Удачи вам! До скорых встреч на страницах блога KtoNaNovenkogo.ru

Использую для заработка

Норма билирубина у новорожденных и повышенный билирубин

В небольших пропорциях билирубин содержится в организме каждого человека. Однако повышенное его содержание может представлять опасность, в особенности для еще неокрепшего организма ребенка. Врачи внимательно отслеживают, чтобы уровень билирубина не превышал установленную норму.

 

В первую неделю после рождения норма билирубина у новорожденных составляет до 205 мкмоль/л (не выше).

 


  

Содержание

 

Билирубин у новорожденных в норме (таблица)

Какую опасность представляет повышенный билирубин у новорожденных?

Билирубин как причина желтухи

Как можно определить несоответствие норме?

Причины повышенного уровня билирубина

Лечение, если повышенный билирубин у ребенка

 


 

Билирубин — это пигмент, который возникает за счет расщепления белковых компонентов крови.

 

 

 

Билирубин у новорожденных в норме (таблица)

 

Билирубин: норма у новорожденных общего билирубина по данным справочника М. Ингерлейб

 

Возраст ребенка

Нормальное значение показателя, мкмоль/л

Первые сутки

меньше 34

1-2 дня

24-149

3-5 дней

26-205

5 дней-60 лет

5-21

 

 

Существует и другая таблица, данные о нормальном уровне билирубина в которой распределены по фракциям

 

Возраст ребенка

Значение билирубина, мкмоль/л

Общий

Связанный

Свободный

Новорожденные

23,09

8,72

14,37

Второй день

54,22

8,72

45,50

Четвертый день

90,14

7,87

82,27

Шестой день

69,10

7,72

63,28

Девятый день

53,02

8,72

44,30

Месяц

11,12

2,57

8,55

 


 

Желтуха новорожденных.

Шилова Наталия

 


 

 

 

Какую опасность представляет повышенный билирубин у новорожденных?

 

Дифференцируют два вида пигмента: прямой и непрямой. Непрямой билирубин выступает наиболее опасным для организма ребенка, ведь он не фильтруется печенью (в отличие от прямого), что делает его крайне токсичным. Прямой билирубин обладает меньшей токсичностью.

Последствия завышенного содержания пигмента в крови могут быть разными. В первую очередь, это неблагоприятное воздействие на нервную систему и на ее отдельные составляющие: головной и спинной мозг, а так же другие важные сегменты.

 

Билирубин у младенцев выше нормы может грозить:

 

  • задержкой в интеллектуальном развитии;
  • нарушениями работы органов чувств;
  • другими неврологическими заболеваниями вплоть до паралича.

 

Кровь на билирубин у новорожденных должна быть взята обязательно. Крайне важно отслеживать состояние ребенка и следить за тем, чтобы концентрация некоторых веществ в его крови не превышала норму.

 

 

 

 

Билирубин как причина желтухи

 

Сталкиваясь с таким явлением, как желтуха, молодые мамы зачастую не знают, что это, и стремятся получить больше информации, особенно о ее последствиях. Многие более опытные матери знают о причинах возникновения желтухи, но часто переживают не меньше.

 

Новорожденная желтуха — не редкость. Как правило, она проявляется в первую неделю жизни у 60-70% малышей и достаточно быстро сходит на нет.

 

Ее причиной является распад эритроцитов в организме и выделение желтого пигмента — билирубина. Норма билирубина у новорожденного должна строго контролироваться.

Различают физиологическую и патологическую желтуху. Физиологическая желтуха не опасна для малыша. Ее появление вполне естественно. Но в случае, если у ребенка наблюдается патологическая форма, нужно бить тревогу и немедленно отправляться на консультацию к врачу.

 

В чем разница между физиологической и патологической желтухой?

 

Физиологическая

Патологическая

Не представляет

опасности для малыша

Представляет опасность для малыша

Ее появление связано с естественными процессами, протекающими в организме

Ее появление может свидетельствовать о проблемах в работе внутренних органов, наличии инфекции

Изменение цвета кожи происходит примерно на третий день

Визуальные изменения наблюдаются сразу после рождения

Желтуха проходит спустя неделю

Длится дольше

одного месяца

 

 

Важно помнить, что при патологической желтухе также наблюдается повышенная утомляемость у ребенка, кроме того, на его теле можно наблюдать появление синяков неизвестного происхождения. Знание этого поможет вовремя вычислить нарушения и обратиться за помощью. 

При клинических признаках патологической желтухи лечение необходимо. Особенно это касается недоношенных малышей.

 

Выделяют несколько способов лечения:

 

  • Фототерапия — использование ультрафиолетовых ламп. Ультрафиолет расщепляет билирубин;
  • На ранних стадиях возможно применение капельниц с глюкозой;
  • Уросфаль — медицинский препарат, содержащий кислоту. При нарушении функции печени он противопоказан;
  • На последних стадиях возможна полная замена крови ребенка;
  • Частое кормление смесями или грудью.

 

 

 

Как можно определить несоответствие норме?

 

Самый очевидный и действенный способ — сдать анализ крови малыша. Анализ на билирубин у новорожденных обычно берется из пятки. Результаты позволят узнать не только об уровне билирубина, но и других не менее важных веществ.

Однако есть способы заметить проблемы со здоровьем у ребенка еще до сдачи анализов.

 

На высокий билирубин у новорожденного могут указывать следующие признаки:

 

  • судороги,
  • пониженное артериальное давление,
  • повышенная сонливость у малыша,
  • низкая активность сосательного рефлекса,
  • изменение размеров печени и селезенки.

 

 

 

 

Причины повышенного уровня билирубина

 

Влияющие на это факторы бывают очень разнообразны:

 

  • неправильное внутриутробное развитие,
  • вредные привычки у матери на протяжении беременности (курение, алкоголизм),
  • сахарный диабет у матери,
  • применение определенных лекарственных препаратов,
  • отказ от вскармливания ребенка грудью,
  • резус-конфликт,
  • нарушения в работе печени,
  • недостаток витаминов.

 

Но даже при грудном вскармливании уровень билирубина в крови может не соответствовать норме, например, если мать проходит лекарственную терапию или находится в серьезной стрессовой ситуации.

Однако высокий уровень не всегда может быть симптомом чего-то плохого. Показатели билирубина у новорожденных нередко бывают высокими после родов, но, как правило, в скором времени нормализуются.

 

 

 

Лечение, если повышенный билирубин у ребенка

 

Что поможет, если повышен билирубин у новорожденного? Первоочередной ответ: солнечные ванны. В этом случае они окажутся просто незаменимым средством, а прогулка будет не только приятной, но и гарантированно полезной, и благотворно скажется на здоровье малыша.

Главное — чтобы он получил побольше солнечных лучей. Для этого стоит отодвигать капюшон коляски. Летом поймать луч солнца бывает легко, а вот зимой оно нередко прячется за облаками. Но даже если день выдался не очень ярким, прогулка не повредит ребенку.

 

При физиологической желтухе солнечных ванн будет вполне достаточно, чтобы нормализовать состояние малыша. Никаких дополнительных медицинских средств и препаратов не требуется.

 

Прогулка не должна слишком затягиваться. Достаточно будет десяти минут. Во время прогулки нужно следить за тем, чтобы прямые лучи солнца не попадали в открытые глаза ребенка.

 

 

 

Фототерапия как способ лечения

 

Основные методы лечения патологической желтухи уже были описаны. Это фототерапия, капельницы, лекарственные препараты. Цель лечения заключается именно в том, чтобы снизить уровень пигмента билирубина.

 

Фототерапия является самым популярным и надежным методом. При этом он абсолютно безопасен.

 

При наличии необходимого оборудования фототерапия может быть проведена прямо в роддоме, однако в случае его отсутствия маму с малышом переводят в специальную детскую больницу для проведения данной процедуры.

При проведении фототерапии норма билирубина в крови у новорожденных устанавливается за 96 часов. Все это время малышу предстоит пролежать под лампой, в ультрафиолетовом свете. Разумеется, это не должно быть непрерывно — допустимы и необходимы перерывы на кормление и гигиенические процедуры.

Фототерапия проходит следующим образом. В первую очередь, в целях обезопасить ребенка от пагубного влияния ультрафиолета, ему на глаза натягивается шапочка или повязка. Далее его помещают под лампу. Данная процедура не причиняет боли и вреда и очень способствует скорому понижению уровня билирубина. В результате мамы получают совершенно здорового ребенка.

 

Возможные побочные эффекты минимальны и неопасны:

 

  • сухость и шелушение кожи,
  • жидкий кал.

 

Народная медицина здесь не поможет!

 

Не редко молодым мамам предлагают поить ребенка разными отварами и определенной водой, но, увы, никакой отвар не поможет понизить уровень билирубина. Это может дать лишь ошибочное представление о течении заболевания и сбить с толку, поэтому лечение нужно целиком и полностью предоставить специалистам.

 

 

 

Кормление как способ лечения

 

Для достижения нормы билирубина у новорожденных рекомендуют кормление грудью по требованию. Такое, казалось бы, стандартное действие, является очень неплохим способом привести уровень билирубина в норму. Молоко матери — лучшая пища для ребенка, и в первые дни жизни она особенно важна.

Чтобы эффект действительно был, следует соблюдать рекомендации, установленные Всемирной организацией здравоохранения. Их всегда можно уточнить у медперсонала в роддоме.

Обычно маме помогают начать вскармливание сразу после рождения ребенка. Его кладут на живот, мать вкладывает в рот малыша сосок. В этот момент организм матери получает сигнал и вырабатывает жидкость, которая успокаивает малыша.

После этого малыша заворачивают в пеленки, моют и отдают матери, чтобы та вновь покормила его, уже в спокойной обстановке и более продолжительно. Пока молоко не вырабатывается, но оно заменяется питательной жидкостью (молозивом), которая выделяется во время беременности. В ближайшие несколько дней именно она будет обеспечивать ребенка необходимыми веществами.

Чтобы процесс кормления проходил верно, малышу нужно научиться правильно брать грудь. За этим важно следить и при неправильном захвате помогать ребенку.

 

Кормление по требованию — один из методов вскармливания, который может помочь установить нормальный уровень билирубина у новорожденных.

 

Сама практика данного способа кормления возникла недавно. До этого наибольшую популярность имело мнение, что кормление должно производиться строго по определенным часам с соблюдением составленного графика. Но это ушло в прошлое, несмотря на удобство данного метода. Тогда считалось, что ребенок должен постепенно свыкнуться с таким распорядком.

Современные матери считают иначе: «Материнского молока много не бывает». Теперь кормление может производиться в любой момент, когда бы ребенок ни захотел кушать. Даже если на дворе глубокая ночь.

 

Все эти методы помогут, если анализ крови на билирубин у новорожденных показал завышенные цифры. Забота о малыше, а также следование советам врачей помогут ему быстро поправить здоровье! К сожалению, предотвратить повышение уровня билирубина крайне сложно. Единственное, что остается в данной ситуации — следить за тем, чтобы максимально быстро норма билирубина у новорожденных была восстановлена.


 

Желтуха — Школа доктора Комаровского

 

Желтушка | Детский медицинский центр «ЧудоДети»

Желтушка  – частое явление у новорожденных детей. Она проявляется желтушным окрашиванием кожи и склер младенца в первые 3-4 дня после рождения. Ее появление связано с повышением концентрации билирубина в крови новорожденного ребенка из-за повышенного разрушения эритроцитов плода. В норме к концу второй недели жизни младенца желтушка уходит самостоятельно. Но нередко бывает так, что она затягивается.

Билирубин – желчный пигмент, он образуется из гемоглобина. Попадая в печень, билирубин входит в состав желчи и в дальнейшем попадает в кишечник. Из кишечника билирубин выводится естественным путем.    Билирубин в организме бывает двух видов – жирорастворимый (непрямой)  и водорастворимый (прямой). Непрямой билирубин токсичен для организма,  так как он может легко проникать в клетки и нарушать их жизнедеятельность. В норме такой билирубин связывается  в печени с белком, становится водорастворимым (прямым) и выводится из организма.Есть ряд причин, по которым процесс выведения непрямого билирубина у новорожденного ребенка затягивается. К ним можно отнести незрелость печеночных ферментов, повышенную скорость распада эритроцитов, различные заболевания печени и системы крови, и другие причины, для выяснения которых надо обратиться к педиатру.А обратиться к педиатру надо как можно скорее, так как непрямой билирубин в повышенной концентрации оказывает токсическое действие на клетки мозга, и вызывает так называемую билирубиновую энцефалопатию. Проявляется она вялостью ребенка, апатией, ребенок начинает хуже сосать, больше срыгивать, взгляд становится «блуждающим». Если вовремя не начать лечение, поражение нервной системы может привести к таким необратимым последствиям,  как ДЦП, параличи, парезы, глухота, задержка психического развития и т.д.  При тяжелой форме гипербилирубинемии  лечением является общее переливание крови.В норме уровень билирубина у новорожденных составляет 20,5 мкмоль/л, а видимое глазом желтушное прокрашивание кожи у  доношенного младенца возникает примерно при уровне 85 мкмоль/л.У недоношенного младенца жировой слой меньше, поэтому видимая желтушка у него появляется при уже достаточно высоком уровне билирубина – более 120 мкмоль/лПри появлении желтушки у новорожденного младенца надо обратиться к педиатру и выяснить причины ее появления, чтобы правильно определить тактику лечения. Запоры, недостаточное допаивание ребенка задерживают естественное выведение билирубина. Важно, чтобы у новорожденного ребенка кишечник опорожнялся ежедневно и младенец получал достаточное количество жидкости. Кормить ребенка грудью в этот период рекомендовано 8-12 раз в сутки, без ночного перерыва.Основным методом лечения непрямой гипербилирубинемии является фототерапия (светолечение) — лечение светом синего спектра излучения. Билирубин разрушается под воздействием света и выводится естественным путем.Для фототерапии новорожденных используются специальные лампы синего света (фотооблучатели). Лечение занимает несколько дней, продолжительность терапии определяет врач-педиатр. Фотоизомеризация билирубина происходит в коже, поэтому, чем большая площадь тела используется для фототерапии, тем эффективнее процесс лечения. Лампа представляет собой ванночку из безвредного пластика, в основание которой вмонтированы лампы синего света. Младенец на протяжении процедуры размещается в съемном гамаке. Необходимо регулярно менять положение ребенка по отношению к источнику света, переворачивая его поочередно вверх животом или спиной. Общий сеанс длится не менее 14 часов в присутствии родителей. Нельзя оставлять ребенка в аппарате без присмотра.

Показания для фототерапии:
  • непрямая гипербилирубинемия новорожденных (в том числе при незрелости ферментов печени, конъюгационной гипербилирубинемии, гемолитической болезни новорожденных, резус-конфликтах)

Противопоказания для фототерапии:
  • наличие диагноза «Порфирия» в семейном анамнезе или у ребенка
  • при значительном повышении концентрации прямого билирубина
  • использование фотосенсибилизирующих медикаментов.

Рекомендованная схема фототерапии:

В последние годы доказана одинаковая эффективность непрерывной и прерывистой схем фототерапии, при этом:

  • максимальный перерыв между сеансами фототерапии, составляет не более 2–4 ч;
  • сеансы фототерапии должны повторяться регулярно;
  • оптимальной схемой фототерапии для большинства новорожденных детей с конъюгационной гипербилирубинемией является последовательное чередование сеансов фототерапии с перерывами на кормление;

Практические рекомендации по проведению фототерапии:
  • Температура в помещении должна быть не менее 26 градусов.
  • глаза ребенка и половые органы (у мальчиков) должны быть защищены светонепроницаемым материалом.
  • каждые 2 ч необходимо измерять температуру тела ребенка,
  • суточный объем вводимой ребенку жидкости необходимо увеличить на 10–20%
  • фототерапия может быть прекращена, если отсутствуют признаки патологического
  • прироста билирубина, а концентрация общего билирубина в сыворотке крови стала ниже
  • значений, послуживших основанием для начала фототерапии;
  • спустя 12 ч после окончания фототерапии необходимо контрольное исследование билирубина крови.

Билирубин и его фракции (Bilirubin)

Билирубин и его фракции (Bilirubin)

Билирубин общий – это пигмент крови, продукт распада гемоглобина, миоглобина и цитохромов. Один из основных компонентов желчи, содержится также в сыворотке в виде двух фракций: прямого (связанного, или конъюгированного) и непрямого (свободного, или несвязанного) билирубина, вместе составляющих общий билирубин крови. В лабораторной диагностике используют определение общего и прямого билирубина. Разница между этими показателями составляет величину свободного (неконъюгированного, непрямого) билирубина. При распаде гемоглобина первоначально образуется свободный билирубин. Он практически нерастворим в воде, липофилен и потому легко растворяется в липидах мембран, проникая в мембраны митохондрий, нарушая метаболические процессы в клетках, высоко токсичен. Билирубин транспортируется из селезёнки в печень в комплексе с альбумином. В печени свободный билирубин связывается с глюкуроновой кислотой. В результате образуется конъюгированный (прямой), водорастворимый, менее токсичный билирубин, который экскретируется в желчные протоки. При повышении концентрации билирубина в сыворотке появляется желтуха. У новорожденных наблюдается физиологическая желтуха в первую неделю жизни (с повышением общего билирубина крови за счёт фракции непрямого билирубина), т. к. отмечается усиленное разрушение эритроцитов, а билирубин-конъюгирующая система несовершенна. Гипербилирубинемия может быть результатом повышенной продукции билирубина вследствие повышенного гемолиза эритроцитов (гемолитические желтухи), пониженной способности к метаболизму и транспорту против градиента в желчь билирубина гепатоцитами (паренхиматозные желтухи), а также следствием механических затруднений желчевыделения (обтурационные — застойные, механические, холестатические желтухи.).

Для дифференциальной диагностики желтух используют комплекс пигментных тестов — определение концентрации в крови общего, прямого билирубина (и оценку по их разности уровня непрямого билирубина), а также определение концентрации в моче уробилиногена и билирубина.

Подготовка к исследованию

Не принимать пищу в течение 12 часов перед исследованием.
Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
Показания к исследованию
Гемолитические анемии.
Заболевания печени.
Холестаз.
Дифференциальная диагностика желтух различной этиологии.

       Интерпретация

Референсные значения

Возраст

Референсные значения

Меньше 1 дня

24 — 149 мкмоль/л

1-3 дня

58 — 197 мкмоль/л

3-6 дней

26 — 205 мкмоль/л

Больше 6 дней

3,5 — 21 мкмоль/л

 

Повышение билирубина в крови обычно указывает на преждевременное разрушение эритроцитов, повреждение печеночных клеток или нарушение оттока желчи по желчевыводящим путям. Понижение уровня билирубина не имеет существенного диагностического значения.

Причины повышения уровня общего билирубина в сыворотке:

серповидно-клеточная анемия,

сфероцитоз,

сидеробластная/пернициозная анемия,

физиологическая/гемолитическая желтуха новорожденных,

отравление некоторыми токсическими веществами,

воспаление желчного пузыря и желчевыводящих путей,

желчнокаменная болезнь,

опухоли желчного пузыря,

вирусный/алкогольный/токсический гепатит,

цирроз печени,

метастазы опухоли в печень,

некоторые редкие заболевания крови и нарушения обмена веществ.

На результаты могут влиять

Прием жирной пищи, а также голодание могут повышать показатели данного анализа.

Многие лекарственные препараты, включая нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики, противогрибковые средства, оральные контрацептивы, антидепрессанты и барбитураты, приводят к повышению билирубина.

Назначается в комплексе с

Билирубин прямой и непрямой

Аланинаминотрансфераза

Аспартатаминотрансфераза

Щелочная фосфатаза

Антитела к вирусу гепатита А

Антитела к вирусу гепатита В

Антитела к вирусу гепатита С

Антитела к вирусу гепатита D

Билирубин прямой – фракция общего билирубина крови, образующаяся в результате процессов конъюгирования свободного билирубина в печени. Это соединение свободного билирубина с глюкуроновой кислотой — глюкуронид билирубина. Хорошо растворимо в воде; проникает в ткани, малотоксичен; даёт прямую реакцию с диазореактивом, откуда и происходит название «прямой» билирубин (в отличие от неконъюгированного свободного «непрямого» билирубина, который требует добавления акселератора реакции). Прямой билирубин синтезируется в печени и затем большая его часть поступает с желчью в тонкую кишку. Здесь от него отщепляется глюкуроновая кислота, и билирубин восстанавливается в уробилин через образование мезобилирубина и мезобилиногена (частично этот процесс протекает во внепечёночных желчных путях и желчном пузыре). Бактерии в кишечнике переводят мезобилирубин в стеркобилиноген, который частично всасывается в кровь и выделяется почками, основная его часть окисляется в стеркобилин и выделяется с калом. Небольшое количество конъюгированного билирубина поступает из печёночных клеток в кровь. При гипербилирубинемии прямой билирубин накапливается в эластической ткани, глазном яблоке, мукозных мембранах и коже.Рост прямого билирубина наблюдается при паренхиматозных желтухах в следствие нарушения способности гепатоцитов транспортировать конъюгированный билирубин против градиента в желчь. А также при обтурационных желтухах из-за нарушения оттока желчи. У пациентов с повышенным уровнем прямого (связанного) билирубина в сыворотке отмечается билирубинурия.

Подготовка к исследованию

Не принимать пищу в течение 12 часов перед исследованием.
Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
 

Показания к исследованию
Гемолитические анемии.
Заболевания печени.
Холестаз.
Дифференциальная диагностика желтух различной этиологии.

      Интерпретация

Референсные значения (норма прямого билирубина): 0 — 5 мкмоль/л.

Причины повышения уровня прямого билирубина

Подпеченочная (механическая, обтурационная) желтуха – возникает из-за затруднения его оттока (либо внутри печени, либо в других местах по ходу желчевыводящих путей). В этих ситуациях увеличение содержания общего билирубина в основном происходит именно за счет прямого билирубина. Это может быть вызвано камнями желчных протоков, рубцами желчных протоков после хирургических вмешательств, опухолями желчных протоков, раком головки поджелудочной железы, раком желудка при механическом сдавливании общего желчного протока, через который желчь попадает в двенадцатиперстную кишку.

Печеночная (паренхиматозная) желтуха – повышение билирубина из-за повреждения печени. Так как часть билирубина подвергается трансформации, в крови обнаруживается и прямой, и непрямой билирубин. Это может быть вызвано вирусным/алкогольным/токсическим гепатитом, циррозом печени на ранних стадиях, инфекционным мононуклеозом, гепатоцеллюлярным раком или метастазами рака других органов на поздней стадии.

Синдромы Ротора и Дабина – Джонсона – редкие наследственные заболевания, связанные с затруднением выведения прямого билирубина из печеночной клетки.

Причины понижения уровня прямого билирубина

Прием алкоголя, барбитуратов, кофеина, преднизолона, пенициллина.

На результаты могут влиять

Прием жирной пищи, а также голодание могут повышать показатели данного анализа.

Многие лекарственные препараты, включая нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики, противогрибковые средства, оральные контрацептивы, антидепрессанты и барбитураты, приводят к повышению прямого билирубина.

Назначается в комплексе с

Билирубин общий и непрямой

Аланинаминотрансфераза

Аспартатаминотрансфераза

Щелочная фосфатаза

Антитела к вирусу гепатита А

Антитела к вирусу гепатита В

Антитела к вирусу гепатита С

Антитела к вирусу гепатита D

Билирубин непрямой (включает определение общего и прямого билирубина)

Непрямой, или свободный билирубин – токсичный продукт распада эритроцитов. Обычно он поступает в печень, где соединяется с глюкуроновой кислотой и трансформируется в нетоксичный прямой билирубин, который затем выводится организмом. Непрямой билирубин нерастворим в воде, что затрудняет его прямое измерение лабораторными методами. В лаборатории его уровень вычисляют при помощи показателей общего и прямого билирубина, поэтому данный анализ является комплексным.

Уровень билирубина повышается при повреждении печеночных клеток, усиленном распаде эритроцитов (гемолиз) либо нарушении обмена желчных пигментов, в том числе при наследственных заболеваниях, таких как синдром Жильбера.

Если повышаются и прямой, и непрямой билирубин, то это говорит о вероятности повреждения печени или желчевыводящих путей, чаще всего вследствие гепатитов (вирусных, алкогольных и токсических), вирусных инфекций, онкологических заболеваний. У новорожденных непрямой билирубин растет при гемолитической болезни (конфликте по резус- фактору или группе крови матери и ребенка). Гемолитическая болезнь опасна в первую очередь токсичностью непрямого билирубина для мозга и нервной системы новорожденного.

В каких случаях обычно назначают исследование?

Измерение уровня непрямого билирубина в сочетании с другими его фракциями важно для диагностики причин желтухи и оценке здоровья печени, в том числе при выявлении желтухи у новорожденных, при ведении пациентов с теми или иными нарушениями оттока желчи, заболеваниями печени, вирусными гепатитами, а также у пациентов, принимающих гепатотоксические препараты.

Что именно определяется в процессе анализа?

Происходит определение концентрации непрямой фракции билирубина расчетным методом с помощью полученных значений общего и прямого билирубина в сыворотке крови.

Что означают результаты теста?

Повышение как прямого, так и непрямого билирубина чаще всего говорит о заболеваниях печени или желчевыводящих путей.

Прием некоторых лекарств может приводить к повышению непрямого билирубина. К ним относится никотиновая кислота и некоторые противовирусные средства. Также к искажению результатов приводит голодание, физические нагрузки, употребление жирной пищи, кофеина и алкоголя.

Сроки выполнения теста.

Обычно результат анализа можно получить через 1-2 дня после сдачи крови.

Как подготовиться к анализу?

Следует придерживаться общих правил подготовки к взятию крови из вены. С подробной информацией можно ознакомиться в соответствующем разделе статьи.

норма билирубина у новорожденных — 25 рекомендаций на Babyblog.ru

Вы беременны? Искренне поздравляем вас! Но все ли ваши анализы в норме? Нет ли отклонений? Специально для будущих мам в частной клинике «Призвание» действует комплексная программа платного ведения беременности — «Счастливое материнство». Комплексное обследование при беременности ведет опытный врач акушер-гинеколог со стажем более 23 лет — Мелихова Наталья Николаевна.

http://www.clinica-prizvanie.ru/service/vedenie-beremennosti

В программу ведения беременности в клинике Призвание входит:

1-й триместр (с 11-12 по 21-23 неделю беременности)

1) Первичный прием акушера-гинеколога

  • Постановка на диспансерный учет
  • Оформление обменной карты

2) Консультация гинеколога по беременности

3) Лабораторные исследования

  • Общий анализ крови
  • Общий анализ мочи
  • Анализ мочи по Нечипоренко
  • Исследование крови на сифилис
  • Определение антител к ВИЧ инфекции
  • Кровь на гепатит Hbs Ag+Hcv Ag
  • Определение группы крови
  • Определение резус-фактора
  • Анализ крови на ХГЧ
  • Биохимический анализ крови

(общий белок, креатинин, мочевина,
глюкоза, билирубин общий, билирубин прямой АЛАТ, АСАТ)

  • Кровь на РАРР
  • Мазок на степень чистоты и флору

(получение мазка+исследование)

  • Мазок на ПЦР (получение мазка+исследование)
  • Мазок на онкоцитологию (получение мазка+исследование)
  • Забор крови из вены
  • Забор крови из пальца

3) УЗИ-скрининг плода при беременности (1 триместр)
4) Первичный прием терапевта
5) Первичный прием офтальмолога (скиаскопия, биомикроскопия, рефрактометрия)
7) Первичный прием хирурга
8) Первичный прием ЛОР-врача
9) Первичный прием стоматолога
10) ЭКГ

Второй триместр (с 21-23 по 30-32 неделю беременности)

1) Консультация акушера-гинеколога по беременности
2) УЗИ-скрининг плода при беременности (2 триместр)
3) УЗДГ фетоплацентарного и маточноплацентарного кровотока (УЗДГ ФПК и МПК)
4) Общий анализ крови
5) Общий анализ мочи
6) Исследование на сифилис (реакции Вассермана)
7) Анализ мочи по Нечипоренко
8) Забор крови из пальца

Третий триместр

1) Консультация гинеколога по беременности
2) Повторный прием терапевта
3) Повторный прием офтальмолога
4) УЗДГ фетоплацентарного и маточноплацентарного кровотока (УЗДГ ФПК и МПК)
5) УЗИ-скрининг плода при беременности (3 триместр)
6) Мазок на степень чистоты и флору
7) Общий анализ крови
8) Исследование на сифилис (реакции Вассермана)
9) Кровь на гепатит Hbs Ag+Hcv Ag
10) Определение антител к ВИЧ инфекции
11) Общий анализ мочи
12) Забор крови из пальца
13) Забор крови из вены

Акушер-гинеколог клиники «Призвание» полностью проконсультирует будущую маму о необходимых анализах, о правильном ведении беременности и соблюдении режима. На основе анализов врач-гинеколог даст исчерпывающую рекомендацию на всех стадиях беременности и рационе питания беременной, о возможных ограничениях (часто противопоказаны горячие ванны, солярий и т.д.).
Для того, чтобы подготовить будущую маму к родам и научить ее грамотному уходу за малышом в рамках программы проводится курс «В помощь молодой маме». Подготовительный курс включает в себя консультации педиатра:

  • о здоровье малыша,
  • о грамотном уходе за новорожденным,
  • о вакцинации ребенка и другие важные вопросы.
В частной клинике «Призвание» вы можете как воспользоваться программой ведения беременности, так и наблюдаться у врача акушера-гинеколога без приобретения комплексного обслуживания.

Узнать дополнительную информацию о программе, записаться на консультацию к акушеру-гинекологу или уточнить цены на ведение беременности вы можете по телефону:
+7 (846) 300-40-77.

Внимание! Информация, размещенная на сайте, носит ознакомительный характер. Более точную информацию Вы сможете получить у наших специалистов.

Диагностика нарушений билирубинового обмена — сдать анализы в СЗЦДМ

Нарушение билирубинового обмена или гипербилирубинемия ― это врожденное состояние, вызванное нарушением баланса между образованием и выделением билирубина. 

При повышении его содержания в крови возникает желтуха ― изменение пигментации кожи и оболочек глаз, потемнении мочи. В норме билирубин в крови содержится в пределах 8,5-20,5 мкмоль/л. При гипербилирубинемии его концентрация может достигать и превышать показатель в 34,2 мкмоль/л. 

Нарушения билирубинового обмена

В эритроцитах ― красных клетках крови содержится сложный белок гемоглобин. Он необходим для переноса кислорода по тканям человека. Отработав свой срок, он попадает в печень, селезенку, костной мозг, где и разрушается. Среди продуктов распада ― непрямой билирубин, который патогенен для организма. Поэтому под воздействием других компонентов он проходит очередную стадию преобразования, и выделяясь вместе с желчью печени, выходит из организма естественным путем.


Если обезвреживания билирубина не происходит, либо процесс не затрагивает большую часть вещества, он превращается в биливердин ― продукт окисления. Повышенное содержание приводит к желтушности. В некоторых случаях кожа может приобрести зеленоватую окраску. Это обусловлено высокой концентрацией прямого билирубина в крови, поскольку в этом виде он окисляется быстрее.

Причины возникновения гипербилирубинемии

  • Ускоренный распад и/или сокращение жизни эритроцитов.

  • Нарушение выработки веществ, необходимых для распада билирубина.

  • Снижение поглощения билирубина клетками печени.

  • Снижение экскреции пигмента из печени в желчь.

  • Затрудненный отток желчи и ее проникновение в кровь.

Причин нарушений билирубинового обмена много, среди них желчнокаменная болезнь, заболевания печени, включая цирроз, опухоль и хронические гепатиты. Вызвать гипербилирубинемию также могут паразиты, снижающие способность организма выводить билирубин, воздействие токсичных веществ, анемия и иное.

В зависимости от стадии нарушения процесса преобразования и вывода, в крови диагностируется повышение уровня одной из фракций. Если высок общий билирубин, это свидетельствует о заболевании печени. Рост непрямого билирубина означает избыточное разрушение эритроцитов или нарушение транспортировки билирубина. Высок уровень прямого ― проблемы с оттоком желчи.

Наследственные нарушения

Синдром Жильбера. Неопасная форма с благоприятным течением. Причина ― нарушение захвата и транспортировка билирубина клетками печени. В крови повышается неконъюгированный (несвязанный) билирубин. 


Синдром Ротора. Выражается в нарушении захвата билирубина и, как следствие, его выведения из организма. Проявляется в раннем возрасте, не приводит к серьезным последствиям.

Синдром Дабина-Джонсона. Редкая форма конъюгированной гипербилирубинемии. Нарушена система транспортировки, что вызывает трудности выведения связанного билирубина. Синдром не приводит к опасным состояниям, прогноз благоприятен.

Синдром Криглера-Найяра. Тяжелая форма неконъюгированной гипербилирубинемии. Причина ― недостаток или полное отсутствие глюкуронилтрансферазы, вещества необходимого для конъюгации билирубина в печени. Вызывает поражения нервной системы, может привести к преждевременной смерти.

Своевременная диагностика, патогенетическая терапия, соблюдение правильного питания, режима работы и отдыха позволяют качественно улучшить жизнь большинства больных с наследственной гипербилирубинемией.

Норма билирубина в крови

Уровень билирубина зависит от возраста и состояния человека.

У новорожденных детей максимальный уровень билирубина достигает на 3 — 5 сутки жизни, так называемая физиологическая желтуха. Иногда он доходит до 256 мкмоль/л. Уровень должен самостоятельно нормализоваться ко 2 неделе жизни. Превышения показателя в 256 мкмоль/л требуется немедленного обследования ребенка. Это состояние способное привести к поражению головного мозга.

Не менее опасно повышений уровня билирубина во время беременности. Это может стать причиной преждевременных родов, анемии и гипоксии плода.

Симптомы

Нарушение химических реакций билирубина выявляют путем определения его уровня в крови. Если концентрация больше нормы, но не превышает 85 мкмоль/л ― это легкая форма гипербилирубинемии, до 170 мкмоль/л ― среднетяжелая, от 170 мкмоль/л ― тяжелая форма заболевания. Внешние признаки проявляются по разному, в зависимости от причины повышения концентрации билирубина.

  • Проблемы с печенью выражается в следующей симптоматике:

  • Дискомфорт и тяжесть из-за увеличения печени.

  • Изменение цвета мочи (она становится как темное пиво), осветление кала.

  • Тяжесть после еды, приема алкоголя, частая отрыжка.

  • Периодически возникающие головокружения, общая слабость, апатия.

Если причиной патологического состояния является вирусный гепатит, то к симптомам добавляется повышенная температура тела.

  • Нарушение оттока желчи:

  • Желтушность кожи и склер.

  • Зуд кожи.

  • Интенсивная боль в правом подреберье.

  • Метеоризм, запор или диарея.

  • Темная моча, светлый кал.

Частая причина ― желчнокаменная болезнь. Перечень функционирует нормально, обезвреживает поступающий билирубин, но его выделение из организма затруднено.

Надпеченочная желтуха ― состояние вызванное быстрым разрушением эритроцитов. Выражается следующими симптомами:

  • Анемия.

  • Темный стул при обычном цвете мочи.

  • Обширные гематомы, образующиеся без внешних причин.

  • Кожный зуд, усиливающийся в состоянии покоя и после согревания.

  • Желтоватый цвет кожи.

Также иногда вне зависимости от причины могут отмечаться такие симптомы, как горечь во рту, изменение вкусовых ощущений, слабость, нарушение памяти и интеллекта.

Диагностика

Перед врачами стоит задача по снижению уровня билирубина до нормальных пределов, а сделать это можно только зная причину его повышения. Поэтому после анализа крови на определение концентрации билирубина проводят также тесты:

  • на уровень щелочной фосфатазы;

  • активность аланинаминотрансферазы;

  • наличие глюкуронилтрансферазы и другие исследования.

Назначают также УЗИ печени для определения ее состояния. Среди лабораторных тестов: общий анализ крови и мочи, уровень общего копропорфирина в суточной моче, проба с фенобарбиталом, бромсульфалеиновая проба, тест на маркеры вирусов гепатита.


Цель диагностирования не только определить уровень билирубина, но и его форму. Например, увеличение прямого билирубина возникает при нарушении отхода желчи (дискинезия). Концентрация непрямого билирубина растет из-за проблем с печенью и при избыточном разрушении эритроцитов. Установив форму билирубина, необходимо дифференцировать конкретное заболевание (патологию). 

Повышенного прямого билирубина

Прямой фермент начинает накапливаться в крови из-за нарушения процесса оттока желчи. Вместо того, чтобы попадать в желудок, она проникает в кровоток. Такое состояние возникает при гепатитах бактериальной и вирусной этиологии, хронических, аутоиммунных, медикаментозных гепатитах. Может возникнуть при желчекаменной болезни, циррозе, онкологических изменениях в печени, раке желчного пузыря или поджелудочной железы. Стать следствием врожденного синдромы Ротора (более легкая форма дефекта экскреции билирубина) или синдрома Дабина-Джонсона (более тяжелая форма).

Повышенного непрямого билирубина

Причина ― быстрый распад эритроцитарных клеток. Может возникнуть как осложнение при сепсисе, острой кишечной инфекции, при анемии врожденной, токсической, приобретенной аутоиммунной. 

Повышение непрямой формы билирубина также возникает при синдроме Жильбера. Это доброкачественная, хроническая болезнь, вызванная нарушением внутриклеточной транспортировки билирубин. Среди причин гипербилирубинемии синдром Криглера-Найяра ― нарушение процесса соединения билирубина с глюкуроновой кислотой, образующейся при окислении D-глюкозы. 

Необычен симптом Люси-Дрискола. Он возникает исключительно у младенцев из-за грудного вскармливания. С материнским молоком поступает фермент, приводящий к нарушению конъюгации билирубина. С переходом на искусственное вскармливание болезнь проходит. Однако, непрямой билирубин весьма опасен, поэтому возникновение желтушности после 3-5 дня жизни требует срочного медицинского обследования.

Диагностирование младенцев

Если у взрослых желтуха означает наличие болезней, то у детей гипербилирубинемия может быть физиологической или патологической. В первом случае она отмечается к 4 дню жизни, у азиатских детей к 7-му, проходит самостоятельно, не достигая критических значений уровня билирубина. 

Патология может явиться следствием дисфункции печени, большой концентрации бета-глюкуронидазы в грудном молоке, возникнуть при низкокалорийном питании или обезвоживании. Обследованию подлежит как сам младенец, так и его мать.

Изучается анамнез, внешние признаки. Важно как можно скорее исключить или диагностировать ядерную желтуху. К тревожным признакам относятся: желтушность в первый день жизни и после 2 недель, повышение общего билирубина и скорость его подъема, расстройство дыхания, наличие синяков или геморрагической сыпи. У ребенка измеряют уровень билирубина, посев крови, мочи и спинномозговой жидкости. Необходимо исключить наличие TORCH-инфекций у матери.

Лечение

Терапия гипербилирубинемии зависит от причин ее вызвавших, т. е. лечение этиотропное, направленное на основное заболевание. 

Нарушение прохода желчевыводящих путей. Проводится удаление камней и мешающих проходимости опухолей. В некоторых ситуациях проводят стентирование желчных протоков ― устанавливают каркас, сохраняющий просвет.

Гемолиз эритроцитов. Назначают фототерапию, инфузионную терапию с целью предотвращения или коррекции патологических потерь. В состав инфузионных растворов входит глюкоза и альбумин. Это методы лечения способствуют преобразованию токсичного билирубина в форму, выводимую из организма.

Ядерная желтуха (билирубиновая энцефалопатия) у новорожденных детей

Патология возникает на первую неделю жизни. Сначала выражается следующей симптоматикой: угнетение сосательного рефлекса, рвота, вялость, монотонный крик. Если не признаки будут слабовыраженными, если риск выписки из родильного отделения без оказания медицинской помощи. Обычно болезнь проявляет себя на 4 день жизни, требует срочного проведения обменного переливания крови. Это предотвращает развитие необратимых последствий.

Спустя несколько недель развития патологического состояния возникают такие симптомы, как ригидность затылочных мышц, «негнущиеся» конечности, судорожная поза с выгибанием спины, выбухание большого родничка, тремор рук, судороги, резкий мозговой крик. 

Поскольку картина болезни формируется медленно от нескольких дней до недель, за это время часто возникают необратимые последствия в ЦНС. Заболевание окончательно проявляется к 3 – 5 месяцу жизни, приводит к параличам, ДЦП, глухоте, задержкам психического развития. Для предотвращения развития патологии необходимо отслеживать уровень билирубина. При необходимости сократить количество процедур грудного вскармливания. Провести фототерапию или обменное переливание.

Преимущества АО «СЗЦДМ»

Проверить уровни всех форм билирубина, а также выяснить причину нарушения билирубинового обмена можно в одной из лабораторий АО «СЗЦДМ». Это крупнейший центр, проводящий все виды лабораторных исследований, в котором также можно записаться на прием к узким специалистам. 

Северо-Западный центр доказательной медицины выбирают потому, что при нем работает сеть собственных лабораторий с новейшим оборудование, а также:

  • трудятся квалифицированные медицинские и доброжелательные сотрудники;

  • гарантирована высокая точность и быстрая готовность результатов;

  • забор материалов можно провести на дому и в терминале, где созданы комфортные условия для анонимности;

  • забрать результаты можно несколькими способами.

Еще одно отличительное преимущество ― удобное расположение лабораторий в местах транспортной доступности.

Получить подробную информацию можно по телефону: 8 (800) 234-42-00. 

Анализы

перейти к анализам

Определение уровней конъюгированного билирубина у новорожденных

J Pediatr. Авторская рукопись; доступно в PMC 2012 1 апреля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3058149

NIHMSID: NIHMS244822

, MD, * , MD, ψ , MD, и, MD, MPH ψ §

Adam Rahn Davis

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

Филип Розенталь

ψ Департамент педиатрии, Университет of California, San Francisco

Отделение хирургии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Gabriel J Escobar

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

Thomas B.

Newman

ψ Отделение Педиатрия, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Департамент эпидемиологии и биостатистики, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

ψ Департамент педиатрии, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Отделение хирургии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Отдел эпидемиологии и биостатистики Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Автор для корреспонденции: Адам Ран Дэвис , Адрес: 3801 Sacramento Street, 4 th Floor, Suite 404, San Francisco, CA

, телефон: 415-600-0758, факс: 415-600-2266, moc.liamg @ dnhara

Перепечатки: Переписка и запрос на перепечатку следует направлять доктору Дэвису

. Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на J Pediatr. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цель

Изучить клиническое значение повышенных уровней конъюгированного билирубина (CB) у новорожденных.

Дизайн исследования

В этом ретроспективном исследовании оценивалась когорта новорожденных из 271 186 доношенных новорожденных, родившихся в сети больниц Северной Калифорнии в 1995–2004 годах.Все уровни CB и прямого билирубина (DB) были доступны в базе данных и коррелировались с диагнозами стационарных и амбулаторных пациентов по МКБ-9.

Результаты

Перцентиль 99 -го для CB составляет 0,5 мг / дл, а перцентиль 99 -го для DB составляет 2,1 мг / дл. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл могут быть связаны с инфекцией, но чаще всего остаются необъясненными. Заболевания печени и желчевыводящих путей становятся все более вероятными по мере увеличения уровня CB, при CB ≥5 мг / дл 47% имеют заболевание желчевыводящих путей и 43% имеют заболевание печени.

Выводы

Уровни CB и DB не взаимозаменяемы. У новорожденных с уровнем CB ≥0,5 мг / дл и <2 мг / дл необходимо исключить инфекцию и следить за новорожденным. У новорожденных с уровнем ≥2 мг / дл показана более глубокая оценка гепатобилиарной системы.

Ключевые слова: конъюгированный билирубин, эпидемиология, новорожденный, холестаз, диагностический тест

Неонатальная желтуха встречается примерно у двух третей всех новорожденных. (1) Подавляющее большинство новорожденных с желтухой имеют повышенный уровень неконъюгированного билирубина, чаще всего из-за гемолитического причины.У небольшого меньшинства есть холестаз, причины которого включают в себя врожденные аномалии и инфекционные, метаболические, ятрогенные и идиопатические нарушения. (2) Выявление холестаза новорожденных среди массы новорожденных с желтухой может быть трудным, но важно для ранней диагностики и лечения. По этой причине часто измеряются уровни конъюгированного (CB) и билирубина прямого действия (DB).

Однако CB и DB принципиально разные. Неконъюгированный билирубин — продукт распада гема.В печени он превращается в CB при конъюгации глюкуроновой кислоты. Небольшая часть, называемая дельта-билирубином, ковалентно связана с альбумином. Прямые измерения билирубина (DB) позволяют оценить общую концентрацию конъюгированного и дельта-билирубина. Метод, используемый сегодня в большинстве лабораторий, использует преимущество неконъюгированного билирубина, который является плохим реагентом с диазореагентом без ускорителя. (3) С другой стороны, CB будет реагировать «напрямую» с реагентом без ускорителя. Однако в высоких концентрациях некоторая часть неконъюгированного билирубина будет реагировать с диазореагентом без добавления ускорителя, что приведет к завышению концентрации CB при измерениях DB.Измерения CB обычно производятся с использованием метода слайдов BuBc, первоначально разработанного Kodak. (4, 5) В этом методе неконъюгированные и CB одновременно измеряются с помощью прямой спектрофотометрии. (6)

В этом исследовании мы оценивали уровни CB и DB у новорожденных. с тремя целями: 1) сравнить их распределение в первые две недели после рождения, 2) оценить частоту холестатической болезни и 3) описать взаимосвязь ХБ с различными заболеваниями.

МЕТОДЫ

Программа медицинского обслуживания Kaiser Permanente Северной Калифорнии (NC-KPMCP) — это организация управляемого медицинского обслуживания по групповой модели, охватывающая ~ 3 человека.3 миллиона членов, 30% застрахованного населения в северной Калифорнии. Когорта, из которой были идентифицированы субъекты, включала всех новорожденных, родившихся живыми в 12 больницах NC-KPMCP с 1 января 1995 г. по 31 декабря 2004 г., чей вес при рождении был ≥ 2000 г, а гестационный возраст ≥ 37 недель (N = 271 186 ), у которых был измерен хотя бы один CB или DB в течение первых двух недель после рождения (N = 66 431). Мы получили лабораторные тесты, диагностические коды МКБ-9 во время стационарных и амбулаторных посещений, а также основные демографические данные по всей когорте из электронных баз данных NC-KPMCP, как описано ранее.(7, 8) Этот проект был одобрен Институциональным наблюдательным советом NC-KPMCP по защите человеческих субъектов и Комитетом Калифорнийского университета Сан-Франциско по исследованиям на людях.

Одиннадцать из 12 больниц Kaiser Permanente Северной Калифорнии обычно тестируют конъюгированный и неконъюгированный билирубин (а не прямой и непрямой билирубин) на инструментах Vitros с использованием метода слайдов BuBc. Одна больница обычно использовала автоматический химический анализатор DuPont, который измеряет прямой и непрямой билирубин.Это важно для данного исследования, потому что при использовании метода слайдов BuBc как конъюгированный, так и неконъюгированный билирубин измеряется и регистрируется независимо от того, есть ли у поставщика подозрение на холестаз, тогда как в БД NC-KPMCP уровни необходимо заказывать отдельно.

Статистический анализ

Мы описали распределительные процентили для максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения. Мы сгруппировали коды МКБ-9 по следующим категориям: бактериальные инфекции, расстройства желчевыводящих путей, хромосомные аномалии, дистресс плода, нарушения жидкости и электролитов, желудочно-кишечные аномалии, заболевания печени, метаболические нарушения, тяжелые бактериальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, вирусные гепатиты и вирусные инфекции. инфекции.Например, категория расстройства желчевыводящих путей включала 8 различных групп кодов МКБ-9 (; доступно на сайте www.jpeds.com). Была оценена заболеваемость каждой категорией заболевания и рассчитана частота холестаза для данной категории заболевания. Мы включили только диагнозы, для которых доля с максимальным CB ≥ 2 мг / дл или DB ≥ 5 мг / дл составляла не менее 1%. Была исследована взаимосвязь между максимальным уровнем CB и вероятностью диагностической категории. Используя различные пороговые значения для CB и DB, мы рассчитали отношения вероятности гепатобилиарной болезни.Мы определили заболевание гепатобилиарной системы как заболевание печени или желчевыводящих путей. Мы использовали STATA 9.2 (Statacorp, College Station, TX) для всех анализов.

ТАБЛИЦА 1

Коды МКБ-9 включены в категорию расстройств желчевыводящих путей

0

Результаты обследования желчных путей 271 186 человек, родившихся в этой когорте, 75 661 (27,9%) имели хотя бы один уровень общего билирубина в сыворотке, 64 095 (23,6%) имели CB и 3245 (1,2%) имели DB, измеренный в первые 14 дней после рождения. Из 22 272 пациентов, которые родились в больнице, которая обычно использовала диазометод, у 11 323 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 707 (6,2%) был измерен DB, а у 2177 (19,2%) был измерен CB. Из 248 914 субъектов, родившихся в других 11 учреждениях, у 64 338 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 2538 (3,9%) был измерен DB, а у 61 918 (96%) был измерен CB. Из тех, у кого CB был измерен в первые 14 дней после рождения, 43 240 (67,5%) измеряли его хотя бы один раз в первые 3 дня, а 40 761 (63.6%) измеряли его хотя бы один раз между 3-м и 14-м днями. Демографические данные всей когорты и субъектов, у которых был измерен уровень CB или DB, показаны в. Существуют значительные различия между группой, которая была протестирована, и группой, которая, вероятно, не была такой, отражает, какие пациенты имеют более высокий риск неконъюгированной гипербилирубинемии. Испытуемые были меньше, гестационно моложе и с большей вероятностью были азиатами и мужчинами, чем те, кто не проходил тестирование.

ТАБЛИЦА 2

Демография субъектов исследования

277,4 Нарушения экскреции билирубина
571,6 Билиарный цирроз печени
574.xx желчный пузырь
576.xx Заболевания желчных путей
751,6x Аномалии желчного пузыря, желчных протоков и печени
751,61 Атрезия желчевыводящих путей
779,3 Неспецифические отклонения от нормы

0

) 38 (13,9)
Характеристики субъектов Измерения CB или DB в первые 2 недели после рождения
P-value
Нет (N = 204,755) Да (N = 66 431)
Женский (50.4) (45,0) <0,001
Этническая принадлежность <0,001
Белый (53,5) (48,4)
(23,8)
Черный (8,8) (6,6)
Латиноамериканец (3,9) (3,9)
(17. 9) (17,2)
Срок беременности (в неделях) <0,001
37 (5,2) (10,5)
(18,7)
39 (28,1) (29,0)
40 ≥ 34,8 (18.0) (13,2)
Масса при рождении (граммы) 3510 ± 475 3447 ± 506 <0,001

демонстрирует распределение максимальных измеренных CB и DB в первые две недели после рождения. Неопределяемое количество CB является нормой, а все, что выше 0,3 мг / дл, на 2 стандартных отклонения выше среднего. Из-за различий в том, как выполняются эти два измерения, уровни DB были значительно выше, чем уровни CB, но даже с уровнями DB 98.6% измерений составили 2 мг / дл или меньше.

ТАБЛИЦА 3

Распределение максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения

(N = 64,095)
Концентрация сыворотки (мг / дл) Процентиль
Конъюгированный
(N = 2,898)
≤0 73,8% 0,03%
≤0,1 81.2% 0,16%
≤0,3 94,4% 56,0%
≤1 98,6% 96,0%
≤2 99,7% 98,6% 98,6%

У пациентов (n = 19 906), у которых уровни CB были измерены как до 3 дней, так и между 3 и 14 днями после рождения, наблюдалось небольшое, но значительное увеличение среднего CB с 0,10 мг / дл до 0,15 мг / л. дл (р <0,001).

Атрезия желчных путей произошла у 27 (1 из ~ 10 000) наших пациентов, что согласуется с ранее опубликованными сообщениями.(9–12) Другие диагнозы встречались чаще, но реже ассоциировались с холестазом (). Заболевания печени и желчевыводящих путей были единственными состояниями, которые обычно сопровождались холестазом. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл обычно остаются необъяснимыми и больше связаны с тяжелыми инфекциями, чем с гепатобилиарным заболеванием (). Частота диагнозов желудочно-кишечного тракта и печени увеличивалась при CB более 2 мг / дл, но не преобладала, пока CB не превышал 5 мг / дл. Важно отметить, что многие субъекты имели диагнозы по МКБ-9 более чем в одной категории заболеваний.Рассчитанные отношения правдоподобия представлены в.

ТАБЛИЦА 4

Кумулятивная частота заболеваний, связанных с холестазом> 1% в младенчестве

9019 Нарушения со стороны желчевыводящих путей

9044 1 из 812
Диагноз N на 10 000 1 дюйм «x» Холестатический
81 3,0 1 из 3348 63,0%

Атрезия желчных путей 27 1.0 1 дюйм 10040 100,0%

Болезни печени 142 5,2 1 дюйм 1910 35,2%
1 из 10428 30,8%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 706 26,0 1 из 384 5,1%

кишечник. 3 1 из 1896 4,9%
Болезнь Гиршпрунга 76 2,8 1 дюйм 3568 1,3%

3,6%
Синдром Дауна 259 9,6 1 из 1047 3,5%
Тяжелые бактериальные инфекции 2152 79.4 1 из 126 1,3%

ТАБЛИЦА 5

Связь между максимальным уровнем конъюгированного билирубина в первые 14 дней после рождения и диагностическими категориями МКБ-9 *

. 3%
Конъюгированный билирубин (мг / дл) 0,5–1,9 (N = 4535) Конъюгированный билирубин (мг / дл) 2–4,9 (N = 167) Конъюгированный билирубин (мг / дл) ≥ 5 (N = 73)
Диагностические категории Процент Категории диагностики Процент Категории диагностики Процент



Нет dx13 ассоциированный с холестазом 69% Расстройство желчевыводящих путей 47%
Тяжелая бактериальная инфекция 2% Заболевание печени 11% Заболевание печени 42%
Нарушение желудочно-кишечного тракта 1% Нарушение желчных путей 10% Нарушение желудочно-кишечного тракта 27% Нарушение желудочно-кишечного тракта 10% Нет dx, связанного с холестазом 27%
Нарушение желчевыводящих путей 0,2% Тяжелая бактериальная инфекция 10% Инфекция 18%
Вирусный гепатит 0,04% Вирусный гепатит 2% Вирусный гепатит 6%

Losik заболевание по максимальным уровням CB / DB в первые 2 недели после рождения

Уровень CB (мг / дл) LR 95% ДИ Уровень DB (мг / дл) LR 95% ДИ
0 0.36 (0,26–0,50) 0
0,1 — 0,5 1,07 (0,72–1,60) 0,1 — 0,5 0,19 (0,05–0,70)
0,5 — 1,9 2,77 (1,85–4,15) 0,5 — 1,9 1,14 (0,50–2,62)
2–4,9 80,6 (49,9–137 ) 2 — 4,9 17,6 (6,15–50. 3)
≥ 5 495 (267–919) ≥ 5 223 (72,5–685)

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании мы смогли изучить распределение уровней прямого и CB в сыворотке в большой популяции здравоохранения. Мы смогли выяснить, какие диагнозы были связаны с повышенным уровнем.

Наше исследование действительно имело некоторые важные ограничения. Нам не удалось выделить парентеральное питание через наши базы данных.Таким образом, неясно, сколько из наших субъектов имели холестаз, связанный с общим родительским питанием (ПП), и были помещены в категорию «Нет диагноза, связанного с холестазом». Мы исключили недоношенных новорожденных, чтобы свести к минимуму эту проблему, но, безусловно, есть некоторые доношенные новорожденные, которые получают TPN. Многие из них имеют другие аномалии, такие как атрезии кишечника, которые мы могли бы выявить с помощью кодов МКБ-9, но у некоторых могли быть сердечные или легочные заболевания, которые сами по себе не связаны с холестазом.

Наше исследование также было ограничено тем, что это был обзор базы данных, а не обзор диаграммы. Коды МКБ-9 могут использоваться непоследовательно или неточно, что может сделать наши выводы менее точными.

Из этого исследования ясно, что измерения CB и DB нельзя интерпретировать взаимозаменяемо, особенно когда <2 мг дл. Также очевидно, что даже слегка повышенные уровни CB являются ненормальными. Таким образом, по мере того, как все больше учреждений переходят на метод слайдов BuBc и все больше поставщиков получают уровни CB, мы предлагаем рассматривать инфекцию у любого пациента с уровнями ≥0. 5 мг / дл и <2 мг / дл, поскольку тяжелая инфекция встречается у 2% этих пациентов. Мы также рекомендуем внимательно следить за этими пациентами с течением времени и повторно проверять уровень CB, чтобы убедиться, что он вернулся к норме. Кроме того, наше исследование предполагает, что уровни ≥2 мг / дл указывают на необходимость более глубокой оценки гепатобилиарной системы.

Экономическая эффективность универсального скрининга ХБ у новорожденных или рутинного использования метода слайдов BuBc — это не то, что это исследование может в достаточной степени рассмотреть.Дополнительные затраты на получение уровня CB с уровнем неконъюгированного билирубина с помощью метода слайдов BuBc равны нулю. Однако неясно, какова будет стоимость дальнейшего обследования пациентов с ложноположительными результатами. Ложные срабатывания менее вероятны при использовании CB, чем DB, потому что CB более специфичен. Только 0,3% новорожденных имеют умеренно повышенный CB (≥2–4,9 мг / дл), и> 30% из них имеют сопутствующее заболевание. По этой причине использование слайдов BuBc для уменьшения количества ложных срабатываний и дальнейших прямых оценок может быть целесообразным.

Благодарности

Финансируется Национальными институтами здравоохранения (гранты T32 DK 007762, RO1 HD047557, RO1 NS39683).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CB
Конъюгированный билирубин
DB
Прямой билирубин
ICD-9
Международная классификация болезней, 9-я редакция
Калифорнийская программа медицинского обслуживания KPMCPI
Желудочно-кишечный тракт
TPN
Полное питание родителей

Сноски

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Список литературы

1. Maisels MJ. Что в имени? Физиологическая и патологическая желтуха: загадка определения нормального уровня билирубина у новорожденного. Педиатрия. 2006 август; 118: 805–7. [PubMed] [Google Scholar] 2. Мойер В., Фриз Д. К., Уитингтон П. Ф., Олсон А. Д., Брюер Ф., Коллетти Р. Б. и др. Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. Журнал детской гастроэнтерологии и питания.2004 август; 39: 115–28. [PubMed] [Google Scholar] 3. Jendrassik J, Gróf P. Vereinfachte photometrische Methoden zur Beetimmung des Blutbilirubin. Biochemische Zeitschrift. 1938; 297: 81–9. [Google Scholar] 4. Wu TW, Dappen GM, Powers DM, Lo DH, Rand RN, Spayd RW. Слайд для клинической химии Kodak Ektachem для измерения билирубина у новорожденных: принципы и эффективность. Клиническая химия. 1982 декабрь; 28: 2366–72. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wu TW, Dappen GM, Spayd RW, Sundberg MW, Powers DM. Слайд клинической химии Ektachem для одновременного определения неконъюгированного и конъюгированного с сахаром билирубина.Клиническая химия. 1984 Авг; 30: 1304–1309. [PubMed] [Google Scholar] 6. Lo SF, Jendrzejczak B, Doumas BT. Лабораторная работа при тестировании неонатального билирубина с использованием коммутируемых образцов: отчет о ходе исследования Колледжа американских патологов. Архивы патологии и лабораторной медицины. 2008 ноя; 132: 1781–5. [PubMed] [Google Scholar] 7. Селби СП. Связывание автоматизированных баз данных для исследований в условиях управляемого медицинского обслуживания. Анналы внутренней медицины. 1997, 15 октября; 127: 719–24. [PubMed] [Google Scholar] 8.Ньюман ТБ, Эскобар Г.Дж., Гонсалес В.М., Армстронг М.А., Гарднер М.Н., Фолк Б.Ф. Частота тестирования неонатального билирубина и гипербилирубинемии в крупной организации здравоохранения. Педиатрия. 1999 ноя; 104: 1198–203. [PubMed] [Google Scholar] 9. Юн П.В., Брези Дж.С., Олни Р.С., Джеймс Л.М., Хури М.Дж. Эпидемиология атрезии желчных путей: популяционное исследование. Педиатрия. 1997 г., 99: 376–82. [PubMed] [Google Scholar] 10. Chardot C, Carton M, Spire-Bendelac N, Le Pommelet C, Golmard JL, Auvert B. Эпидемиология билиарной атрезии во Франции: национальное исследование 1986–96.Журнал гепатологии. 1999 декабрь; 31: 1006–13. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шим В.К., Касаи М., Спенс М.А. Расовое влияние на частоту атрезии желчных путей. Прогресс детской хирургии. 1974; 6: 53–62. [PubMed] [Google Scholar] 12. Стрикленд А.Д., Шеннон К. Исследования этиологии внепеченочной билиарной атрезии: пространственно-временная кластеризация. Журнал педиатрии. 1982 Май; 100: 749–53. [PubMed] [Google Scholar]

Интерпретация уровней конъюгированного билирубина у новорожденных

J Pediatr. Авторская рукопись; доступно в PMC 2012 1 апреля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3058149

NIHMSID: NIHMS244822

, MD, * , MD, ψ , MD, и, MD, MPH и MD, MPH §

Адам Ран Дэвис

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

Филип Розенталь

ψ Департамент педиатрии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Отделение хирургии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Габриэль Дж. Эскобар

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

Томас Б. Ньюман

ψ Отделение педиатрии Калифорнийского университета, Сан Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Департамент Эпидемиология и биостатистика, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

ψ Департамент педиатрии, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Департамент Хирургия, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Департамент эпидемиологии и биостатистики, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Автор для корреспонденции: Адам Ран Дэвис, адрес: 3801 Sacramento Street, 4 th Floor, Suite 404, San Francisco, CA

, телефон: 415-600-0758, факс: 415-600-2266, moc. liamg @ dnhara

Перепечатки: Переписка и запрос на перепечатку следует направлять доктору Дэвису

. Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на J Pediatr. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цель

Изучить клиническое значение повышенных уровней конъюгированного билирубина (CB) у новорожденных.

Дизайн исследования

В этом ретроспективном исследовании оценивалась когорта новорожденных из 271 186 доношенных новорожденных, родившихся в сети больниц Северной Калифорнии в 1995–2004 годах.Все уровни CB и прямого билирубина (DB) были доступны в базе данных и коррелировались с диагнозами стационарных и амбулаторных пациентов по МКБ-9.

Результаты

Перцентиль 99 -го для CB составляет 0,5 мг / дл, а перцентиль 99 -го для DB составляет 2,1 мг / дл. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл могут быть связаны с инфекцией, но чаще всего остаются необъясненными. Заболевания печени и желчевыводящих путей становятся все более вероятными по мере увеличения уровня CB, при CB ≥5 мг / дл 47% имеют заболевание желчевыводящих путей и 43% имеют заболевание печени.

Выводы

Уровни CB и DB не взаимозаменяемы. У новорожденных с уровнем CB ≥0,5 мг / дл и <2 мг / дл необходимо исключить инфекцию и следить за новорожденным. У новорожденных с уровнем ≥2 мг / дл показана более глубокая оценка гепатобилиарной системы.

Ключевые слова: конъюгированный билирубин, эпидемиология, новорожденный, холестаз, диагностический тест

Неонатальная желтуха встречается примерно у двух третей всех новорожденных. (1) Подавляющее большинство новорожденных с желтухой имеют повышенный уровень неконъюгированного билирубина, чаще всего из-за гемолитического причины.У небольшого меньшинства есть холестаз, причины которого включают в себя врожденные аномалии и инфекционные, метаболические, ятрогенные и идиопатические нарушения. (2) Выявление холестаза новорожденных среди массы новорожденных с желтухой может быть трудным, но важно для ранней диагностики и лечения. По этой причине часто измеряются уровни конъюгированного (CB) и билирубина прямого действия (DB).

Однако CB и DB принципиально разные. Неконъюгированный билирубин — продукт распада гема.В печени он превращается в CB при конъюгации глюкуроновой кислоты. Небольшая часть, называемая дельта-билирубином, ковалентно связана с альбумином. Прямые измерения билирубина (DB) позволяют оценить общую концентрацию конъюгированного и дельта-билирубина. Метод, используемый сегодня в большинстве лабораторий, использует преимущество неконъюгированного билирубина, который является плохим реагентом с диазореагентом без ускорителя. (3) С другой стороны, CB будет реагировать «напрямую» с реагентом без ускорителя. Однако в высоких концентрациях некоторая часть неконъюгированного билирубина будет реагировать с диазореагентом без добавления ускорителя, что приведет к завышению концентрации CB при измерениях DB.Измерения CB обычно производятся с использованием метода слайдов BuBc, первоначально разработанного Kodak. (4, 5) В этом методе неконъюгированные и CB одновременно измеряются с помощью прямой спектрофотометрии. (6)

В этом исследовании мы оценивали уровни CB и DB у новорожденных. с тремя целями: 1) сравнить их распределение в первые две недели после рождения, 2) оценить частоту холестатической болезни и 3) описать взаимосвязь ХБ с различными заболеваниями.

МЕТОДЫ

Программа медицинского обслуживания Kaiser Permanente Северной Калифорнии (NC-KPMCP) — это организация управляемого медицинского обслуживания по групповой модели, охватывающая ~ 3 человека.3 миллиона членов, 30% застрахованного населения в северной Калифорнии. Когорта, из которой были идентифицированы субъекты, включала всех новорожденных, родившихся живыми в 12 больницах NC-KPMCP с 1 января 1995 г. по 31 декабря 2004 г., чей вес при рождении был ≥ 2000 г, а гестационный возраст ≥ 37 недель (N = 271 186 ), у которых был измерен хотя бы один CB или DB в течение первых двух недель после рождения (N = 66 431). Мы получили лабораторные тесты, диагностические коды МКБ-9 во время стационарных и амбулаторных посещений, а также основные демографические данные по всей когорте из электронных баз данных NC-KPMCP, как описано ранее.(7, 8) Этот проект был одобрен Институциональным наблюдательным советом NC-KPMCP по защите человеческих субъектов и Комитетом Калифорнийского университета Сан-Франциско по исследованиям на людях.

Одиннадцать из 12 больниц Kaiser Permanente Северной Калифорнии обычно тестируют конъюгированный и неконъюгированный билирубин (а не прямой и непрямой билирубин) на инструментах Vitros с использованием метода слайдов BuBc. Одна больница обычно использовала автоматический химический анализатор DuPont, который измеряет прямой и непрямой билирубин.Это важно для данного исследования, потому что при использовании метода слайдов BuBc как конъюгированный, так и неконъюгированный билирубин измеряется и регистрируется независимо от того, есть ли у поставщика подозрение на холестаз, тогда как в БД NC-KPMCP уровни необходимо заказывать отдельно.

Статистический анализ

Мы описали распределительные процентили для максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения. Мы сгруппировали коды МКБ-9 по следующим категориям: бактериальные инфекции, расстройства желчевыводящих путей, хромосомные аномалии, дистресс плода, нарушения жидкости и электролитов, желудочно-кишечные аномалии, заболевания печени, метаболические нарушения, тяжелые бактериальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, вирусные гепатиты и вирусные инфекции. инфекции.Например, категория расстройства желчевыводящих путей включала 8 различных групп кодов МКБ-9 (; доступно на сайте www.jpeds.com). Была оценена заболеваемость каждой категорией заболевания и рассчитана частота холестаза для данной категории заболевания. Мы включили только диагнозы, для которых доля с максимальным CB ≥ 2 мг / дл или DB ≥ 5 мг / дл составляла не менее 1%. Была исследована взаимосвязь между максимальным уровнем CB и вероятностью диагностической категории. Используя различные пороговые значения для CB и DB, мы рассчитали отношения вероятности гепатобилиарной болезни.Мы определили заболевание гепатобилиарной системы как заболевание печени или желчевыводящих путей. Мы использовали STATA 9.2 (Statacorp, College Station, TX) для всех анализов.

ТАБЛИЦА 1

Коды МКБ-9 включены в категорию расстройств желчевыводящих путей

0

Результаты обследования желчных путей 271 186 человек, родившихся в этой когорте, 75 661 (27,9%) имели хотя бы один уровень общего билирубина в сыворотке, 64 095 (23,6%) имели CB и 3245 (1,2%) имели DB, измеренный в первые 14 дней после рождения.Из 22 272 пациентов, которые родились в больнице, которая обычно использовала диазометод, у 11 323 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 707 (6,2%) был измерен DB, а у 2177 (19,2%) был измерен CB. Из 248 914 субъектов, родившихся в других 11 учреждениях, у 64 338 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 2538 (3,9%) был измерен DB, а у 61 918 (96%) был измерен CB. Из тех, у кого CB был измерен в первые 14 дней после рождения, 43 240 (67,5%) измеряли его хотя бы один раз в первые 3 дня, а 40 761 (63. 6%) измеряли его хотя бы один раз между 3-м и 14-м днями. Демографические данные всей когорты и субъектов, у которых был измерен уровень CB или DB, показаны в. Существуют значительные различия между группой, которая была протестирована, и группой, которая, вероятно, не была такой, отражает, какие пациенты имеют более высокий риск неконъюгированной гипербилирубинемии. Испытуемые были меньше, гестационно моложе и с большей вероятностью были азиатами и мужчинами, чем те, кто не проходил тестирование.

ТАБЛИЦА 2

Демография субъектов исследования

277,4 Нарушения экскреции билирубина
571,6 Билиарный цирроз печени
574.xx желчный пузырь
576.xx Заболевания желчных путей
751,6x Аномалии желчного пузыря, желчных протоков и печени
751,61 Атрезия желчевыводящих путей
779,3 Неспецифические отклонения от нормы

0

) 38 (13,9)
Характеристики субъектов Измерения CB или DB в первые 2 недели после рождения
P-value
Нет (N = 204,755) Да (N = 66 431)
Женский (50.4) (45,0) <0,001
Этническая принадлежность <0,001
Белый (53,5) (48,4)
(23,8)
Черный (8,8) (6,6)
Латиноамериканец (3,9) (3,9)
(17. 9) (17,2)
Срок беременности (в неделях) <0,001
37 (5,2) (10,5)
(18,7)
39 (28,1) (29,0)
40 ≥ 34,8 (18.0) (13,2)
Масса при рождении (граммы) 3510 ± 475 3447 ± 506 <0,001

демонстрирует распределение максимальных измеренных CB и DB в первые две недели после рождения. Неопределяемое количество CB является нормой, а все, что выше 0,3 мг / дл, на 2 стандартных отклонения выше среднего. Из-за различий в том, как выполняются эти два измерения, уровни DB были значительно выше, чем уровни CB, но даже с уровнями DB 98.6% измерений составили 2 мг / дл или меньше.

ТАБЛИЦА 3

Распределение максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения

(N = 64,095)
Концентрация сыворотки (мг / дл) Процентиль
Конъюгированный
(N = 2,898)
≤0 73,8% 0,03%
≤0,1 81.2% 0,16%
≤0,3 94,4% 56,0%
≤1 98,6% 96,0%
≤2 99,7% 98,6% 98,6%

У пациентов (n = 19 906), у которых уровни CB были измерены как до 3 дней, так и между 3 и 14 днями после рождения, наблюдалось небольшое, но значительное увеличение среднего CB с 0,10 мг / дл до 0,15 мг / л. дл (р <0,001).

Атрезия желчных путей произошла у 27 (1 из ~ 10 000) наших пациентов, что согласуется с ранее опубликованными сообщениями.(9–12) Другие диагнозы встречались чаще, но реже ассоциировались с холестазом (). Заболевания печени и желчевыводящих путей были единственными состояниями, которые обычно сопровождались холестазом. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл обычно остаются необъяснимыми и больше связаны с тяжелыми инфекциями, чем с гепатобилиарным заболеванием (). Частота диагнозов желудочно-кишечного тракта и печени увеличивалась при CB более 2 мг / дл, но не преобладала, пока CB не превышал 5 мг / дл. Важно отметить, что многие субъекты имели диагнозы по МКБ-9 более чем в одной категории заболеваний.Рассчитанные отношения правдоподобия представлены в.

ТАБЛИЦА 4

Кумулятивная частота заболеваний, связанных с холестазом> 1% в младенчестве

9019 Нарушения со стороны желчевыводящих путей

9044 1 из 812
Диагноз N на 10 000 1 дюйм «x» Холестатический
81 3,0 1 из 3348 63,0%

Атрезия желчных путей 27 1.0 1 дюйм 10040 100,0%

Болезни печени 142 5,2 1 дюйм 1910 35,2%
1 из 10428 30,8%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 706 26,0 1 из 384 5,1%

кишечник. 3 1 из 1896 4,9%
Болезнь Гиршпрунга 76 2,8 1 дюйм 3568 1,3%

3,6%
Синдром Дауна 259 9,6 1 из 1047 3,5%
Тяжелые бактериальные инфекции 2152 79.4 1 из 126 1,3%

ТАБЛИЦА 5

Связь между максимальным уровнем конъюгированного билирубина в первые 14 дней после рождения и диагностическими категориями МКБ-9 *

. 3%
Конъюгированный билирубин (мг / дл) 0,5–1,9 (N = 4535) Конъюгированный билирубин (мг / дл) 2–4,9 (N = 167) Конъюгированный билирубин (мг / дл) ≥ 5 (N = 73)
Диагностические категории Процент Категории диагностики Процент Категории диагностики Процент



Нет dx13 ассоциированный с холестазом 69% Расстройство желчевыводящих путей 47%
Тяжелая бактериальная инфекция 2% Заболевание печени 11% Заболевание печени 42%
Нарушение желудочно-кишечного тракта 1% Нарушение желчных путей 10% Нарушение желудочно-кишечного тракта 27% Нарушение желудочно-кишечного тракта 10% Нет dx, связанного с холестазом 27%
Нарушение желчевыводящих путей 0,2% Тяжелая бактериальная инфекция 10% Инфекция 18%
Вирусный гепатит 0,04% Вирусный гепатит 2% Вирусный гепатит 6%

Losik заболевание по максимальным уровням CB / DB в первые 2 недели после рождения

Уровень CB (мг / дл) LR 95% ДИ Уровень DB (мг / дл) LR 95% ДИ
0 0.36 (0,26–0,50) 0
0,1 — 0,5 1,07 (0,72–1,60) 0,1 — 0,5 0,19 (0,05–0,70)
0,5 — 1,9 2,77 (1,85–4,15) 0,5 — 1,9 1,14 (0,50–2,62)
2–4,9 80,6 (49,9–137 ) 2 — 4,9 17,6 (6,15–50. 3)
≥ 5 495 (267–919) ≥ 5 223 (72,5–685)

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании мы смогли изучить распределение уровней прямого и CB в сыворотке в большой популяции здравоохранения. Мы смогли выяснить, какие диагнозы были связаны с повышенным уровнем.

Наше исследование действительно имело некоторые важные ограничения. Нам не удалось выделить парентеральное питание через наши базы данных.Таким образом, неясно, сколько из наших субъектов имели холестаз, связанный с общим родительским питанием (ПП), и были помещены в категорию «Нет диагноза, связанного с холестазом». Мы исключили недоношенных новорожденных, чтобы свести к минимуму эту проблему, но, безусловно, есть некоторые доношенные новорожденные, которые получают TPN. Многие из них имеют другие аномалии, такие как атрезии кишечника, которые мы могли бы выявить с помощью кодов МКБ-9, но у некоторых могли быть сердечные или легочные заболевания, которые сами по себе не связаны с холестазом.

Наше исследование также было ограничено тем, что это был обзор базы данных, а не обзор диаграммы. Коды МКБ-9 могут использоваться непоследовательно или неточно, что может сделать наши выводы менее точными.

Из этого исследования ясно, что измерения CB и DB нельзя интерпретировать взаимозаменяемо, особенно когда <2 мг дл. Также очевидно, что даже слегка повышенные уровни CB являются ненормальными. Таким образом, по мере того, как все больше учреждений переходят на метод слайдов BuBc и все больше поставщиков получают уровни CB, мы предлагаем рассматривать инфекцию у любого пациента с уровнями ≥0.5 мг / дл и <2 мг / дл, поскольку тяжелая инфекция встречается у 2% этих пациентов. Мы также рекомендуем внимательно следить за этими пациентами с течением времени и повторно проверять уровень CB, чтобы убедиться, что он вернулся к норме. Кроме того, наше исследование предполагает, что уровни ≥2 мг / дл указывают на необходимость более глубокой оценки гепатобилиарной системы.

Экономическая эффективность универсального скрининга ХБ у новорожденных или рутинного использования метода слайдов BuBc — это не то, что это исследование может в достаточной степени рассмотреть.Дополнительные затраты на получение уровня CB с уровнем неконъюгированного билирубина с помощью метода слайдов BuBc равны нулю. Однако неясно, какова будет стоимость дальнейшего обследования пациентов с ложноположительными результатами. Ложные срабатывания менее вероятны при использовании CB, чем DB, потому что CB более специфичен. Только 0,3% новорожденных имеют умеренно повышенный CB (≥2–4,9 мг / дл), и> 30% из них имеют сопутствующее заболевание. По этой причине использование слайдов BuBc для уменьшения количества ложных срабатываний и дальнейших прямых оценок может быть целесообразным.

Благодарности

Финансируется Национальными институтами здравоохранения (гранты T32 DK 007762, RO1 HD047557, RO1 NS39683).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CB
Конъюгированный билирубин
DB
Прямой билирубин
ICD-9
Международная классификация болезней, 9-я редакция
Калифорнийская программа медицинского обслуживания KPMCPI
Желудочно-кишечный тракт
TPN
Полное питание родителей

Сноски

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Список литературы

1. Maisels MJ. Что в имени? Физиологическая и патологическая желтуха: загадка определения нормального уровня билирубина у новорожденного. Педиатрия. 2006 август; 118: 805–7. [PubMed] [Google Scholar] 2. Мойер В., Фриз Д. К., Уитингтон П. Ф., Олсон А. Д., Брюер Ф., Коллетти Р. Б. и др. Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. Журнал детской гастроэнтерологии и питания.2004 август; 39: 115–28. [PubMed] [Google Scholar] 3. Jendrassik J, Gróf P. Vereinfachte photometrische Methoden zur Beetimmung des Blutbilirubin. Biochemische Zeitschrift. 1938; 297: 81–9. [Google Scholar] 4. Wu TW, Dappen GM, Powers DM, Lo DH, Rand RN, Spayd RW. Слайд для клинической химии Kodak Ektachem для измерения билирубина у новорожденных: принципы и эффективность. Клиническая химия. 1982 декабрь; 28: 2366–72. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wu TW, Dappen GM, Spayd RW, Sundberg MW, Powers DM. Слайд клинической химии Ektachem для одновременного определения неконъюгированного и конъюгированного с сахаром билирубина.Клиническая химия. 1984 Авг; 30: 1304–1309. [PubMed] [Google Scholar] 6. Lo SF, Jendrzejczak B, Doumas BT. Лабораторная работа при тестировании неонатального билирубина с использованием коммутируемых образцов: отчет о ходе исследования Колледжа американских патологов. Архивы патологии и лабораторной медицины. 2008 ноя; 132: 1781–5. [PubMed] [Google Scholar] 7. Селби СП. Связывание автоматизированных баз данных для исследований в условиях управляемого медицинского обслуживания. Анналы внутренней медицины. 1997, 15 октября; 127: 719–24. [PubMed] [Google Scholar] 8.Ньюман ТБ, Эскобар Г.Дж., Гонсалес В.М., Армстронг М.А., Гарднер М.Н., Фолк Б.Ф. Частота тестирования неонатального билирубина и гипербилирубинемии в крупной организации здравоохранения. Педиатрия. 1999 ноя; 104: 1198–203. [PubMed] [Google Scholar] 9. Юн П.В., Брези Дж.С., Олни Р.С., Джеймс Л.М., Хури М.Дж. Эпидемиология атрезии желчных путей: популяционное исследование. Педиатрия. 1997 г., 99: 376–82. [PubMed] [Google Scholar] 10. Chardot C, Carton M, Spire-Bendelac N, Le Pommelet C, Golmard JL, Auvert B. Эпидемиология билиарной атрезии во Франции: национальное исследование 1986–96.Журнал гепатологии. 1999 декабрь; 31: 1006–13. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шим В.К., Касаи М., Спенс М.А. Расовое влияние на частоту атрезии желчных путей. Прогресс детской хирургии. 1974; 6: 53–62. [PubMed] [Google Scholar] 12. Стрикленд А.Д., Шеннон К. Исследования этиологии внепеченочной билиарной атрезии: пространственно-временная кластеризация. Журнал педиатрии. 1982 Май; 100: 749–53. [PubMed] [Google Scholar]

Интерпретация уровней конъюгированного билирубина у новорожденных

J Pediatr. Авторская рукопись; доступно в PMC 2012 1 апреля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3058149

NIHMSID: NIHMS244822

, MD, * , MD, ψ , MD, и, MD, MPH и MD, MPH §

Адам Ран Дэвис

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

Филип Розенталь

ψ Департамент педиатрии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Отделение хирургии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Габриэль Дж. Эскобар

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

Томас Б. Ньюман

ψ Отделение педиатрии Калифорнийского университета, Сан Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Департамент Эпидемиология и биостатистика, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

ψ Департамент педиатрии, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Департамент Хирургия, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Департамент эпидемиологии и биостатистики, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Автор для корреспонденции: Адам Ран Дэвис, адрес: 3801 Sacramento Street, 4 th Floor, Suite 404, San Francisco, CA

, телефон: 415-600-0758, факс: 415-600-2266, moc.liamg @ dnhara

Перепечатки: Переписка и запрос на перепечатку следует направлять доктору Дэвису

. Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на J Pediatr. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цель

Изучить клиническое значение повышенных уровней конъюгированного билирубина (CB) у новорожденных.

Дизайн исследования

В этом ретроспективном исследовании оценивалась когорта новорожденных из 271 186 доношенных новорожденных, родившихся в сети больниц Северной Калифорнии в 1995–2004 годах.Все уровни CB и прямого билирубина (DB) были доступны в базе данных и коррелировались с диагнозами стационарных и амбулаторных пациентов по МКБ-9.

Результаты

Перцентиль 99 -го для CB составляет 0,5 мг / дл, а перцентиль 99 -го для DB составляет 2,1 мг / дл. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл могут быть связаны с инфекцией, но чаще всего остаются необъясненными. Заболевания печени и желчевыводящих путей становятся все более вероятными по мере увеличения уровня CB, при CB ≥5 мг / дл 47% имеют заболевание желчевыводящих путей и 43% имеют заболевание печени.

Выводы

Уровни CB и DB не взаимозаменяемы. У новорожденных с уровнем CB ≥0,5 мг / дл и <2 мг / дл необходимо исключить инфекцию и следить за новорожденным. У новорожденных с уровнем ≥2 мг / дл показана более глубокая оценка гепатобилиарной системы.

Ключевые слова: конъюгированный билирубин, эпидемиология, новорожденный, холестаз, диагностический тест

Неонатальная желтуха встречается примерно у двух третей всех новорожденных. (1) Подавляющее большинство новорожденных с желтухой имеют повышенный уровень неконъюгированного билирубина, чаще всего из-за гемолитического причины.У небольшого меньшинства есть холестаз, причины которого включают в себя врожденные аномалии и инфекционные, метаболические, ятрогенные и идиопатические нарушения. (2) Выявление холестаза новорожденных среди массы новорожденных с желтухой может быть трудным, но важно для ранней диагностики и лечения. По этой причине часто измеряются уровни конъюгированного (CB) и билирубина прямого действия (DB).

Однако CB и DB принципиально разные. Неконъюгированный билирубин — продукт распада гема.В печени он превращается в CB при конъюгации глюкуроновой кислоты. Небольшая часть, называемая дельта-билирубином, ковалентно связана с альбумином. Прямые измерения билирубина (DB) позволяют оценить общую концентрацию конъюгированного и дельта-билирубина. Метод, используемый сегодня в большинстве лабораторий, использует преимущество неконъюгированного билирубина, который является плохим реагентом с диазореагентом без ускорителя. (3) С другой стороны, CB будет реагировать «напрямую» с реагентом без ускорителя. Однако в высоких концентрациях некоторая часть неконъюгированного билирубина будет реагировать с диазореагентом без добавления ускорителя, что приведет к завышению концентрации CB при измерениях DB.Измерения CB обычно производятся с использованием метода слайдов BuBc, первоначально разработанного Kodak. (4, 5) В этом методе неконъюгированные и CB одновременно измеряются с помощью прямой спектрофотометрии. (6)

В этом исследовании мы оценивали уровни CB и DB у новорожденных. с тремя целями: 1) сравнить их распределение в первые две недели после рождения, 2) оценить частоту холестатической болезни и 3) описать взаимосвязь ХБ с различными заболеваниями.

МЕТОДЫ

Программа медицинского обслуживания Kaiser Permanente Северной Калифорнии (NC-KPMCP) — это организация управляемого медицинского обслуживания по групповой модели, охватывающая ~ 3 человека.3 миллиона членов, 30% застрахованного населения в северной Калифорнии. Когорта, из которой были идентифицированы субъекты, включала всех новорожденных, родившихся живыми в 12 больницах NC-KPMCP с 1 января 1995 г. по 31 декабря 2004 г., чей вес при рождении был ≥ 2000 г, а гестационный возраст ≥ 37 недель (N = 271 186 ), у которых был измерен хотя бы один CB или DB в течение первых двух недель после рождения (N = 66 431). Мы получили лабораторные тесты, диагностические коды МКБ-9 во время стационарных и амбулаторных посещений, а также основные демографические данные по всей когорте из электронных баз данных NC-KPMCP, как описано ранее.(7, 8) Этот проект был одобрен Институциональным наблюдательным советом NC-KPMCP по защите человеческих субъектов и Комитетом Калифорнийского университета Сан-Франциско по исследованиям на людях.

Одиннадцать из 12 больниц Kaiser Permanente Северной Калифорнии обычно тестируют конъюгированный и неконъюгированный билирубин (а не прямой и непрямой билирубин) на инструментах Vitros с использованием метода слайдов BuBc. Одна больница обычно использовала автоматический химический анализатор DuPont, который измеряет прямой и непрямой билирубин.Это важно для данного исследования, потому что при использовании метода слайдов BuBc как конъюгированный, так и неконъюгированный билирубин измеряется и регистрируется независимо от того, есть ли у поставщика подозрение на холестаз, тогда как в БД NC-KPMCP уровни необходимо заказывать отдельно.

Статистический анализ

Мы описали распределительные процентили для максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения. Мы сгруппировали коды МКБ-9 по следующим категориям: бактериальные инфекции, расстройства желчевыводящих путей, хромосомные аномалии, дистресс плода, нарушения жидкости и электролитов, желудочно-кишечные аномалии, заболевания печени, метаболические нарушения, тяжелые бактериальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, вирусные гепатиты и вирусные инфекции. инфекции.Например, категория расстройства желчевыводящих путей включала 8 различных групп кодов МКБ-9 (; доступно на сайте www.jpeds.com). Была оценена заболеваемость каждой категорией заболевания и рассчитана частота холестаза для данной категории заболевания. Мы включили только диагнозы, для которых доля с максимальным CB ≥ 2 мг / дл или DB ≥ 5 мг / дл составляла не менее 1%. Была исследована взаимосвязь между максимальным уровнем CB и вероятностью диагностической категории. Используя различные пороговые значения для CB и DB, мы рассчитали отношения вероятности гепатобилиарной болезни.Мы определили заболевание гепатобилиарной системы как заболевание печени или желчевыводящих путей. Мы использовали STATA 9.2 (Statacorp, College Station, TX) для всех анализов.

ТАБЛИЦА 1

Коды МКБ-9 включены в категорию расстройств желчевыводящих путей

0

Результаты обследования желчных путей 271 186 человек, родившихся в этой когорте, 75 661 (27,9%) имели хотя бы один уровень общего билирубина в сыворотке, 64 095 (23,6%) имели CB и 3245 (1,2%) имели DB, измеренный в первые 14 дней после рождения.Из 22 272 пациентов, которые родились в больнице, которая обычно использовала диазометод, у 11 323 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 707 (6,2%) был измерен DB, а у 2177 (19,2%) был измерен CB. Из 248 914 субъектов, родившихся в других 11 учреждениях, у 64 338 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 2538 (3,9%) был измерен DB, а у 61 918 (96%) был измерен CB. Из тех, у кого CB был измерен в первые 14 дней после рождения, 43 240 (67,5%) измеряли его хотя бы один раз в первые 3 дня, а 40 761 (63.6%) измеряли его хотя бы один раз между 3-м и 14-м днями. Демографические данные всей когорты и субъектов, у которых был измерен уровень CB или DB, показаны в. Существуют значительные различия между группой, которая была протестирована, и группой, которая, вероятно, не была такой, отражает, какие пациенты имеют более высокий риск неконъюгированной гипербилирубинемии. Испытуемые были меньше, гестационно моложе и с большей вероятностью были азиатами и мужчинами, чем те, кто не проходил тестирование.

ТАБЛИЦА 2

Демография субъектов исследования

277,4 Нарушения экскреции билирубина
571,6 Билиарный цирроз печени
574.xx желчный пузырь
576.xx Заболевания желчных путей
751,6x Аномалии желчного пузыря, желчных протоков и печени
751,61 Атрезия желчевыводящих путей
779,3 Неспецифические отклонения от нормы

0

) 38 (13,9)
Характеристики субъектов Измерения CB или DB в первые 2 недели после рождения
P-value
Нет (N = 204,755) Да (N = 66 431)
Женский (50.4) (45,0) <0,001
Этническая принадлежность <0,001
Белый (53,5) (48,4)
(23,8)
Черный (8,8) (6,6)
Латиноамериканец (3,9) (3,9)
(17.9) (17,2)
Срок беременности (в неделях) <0,001
37 (5,2) (10,5)
(18,7)
39 (28,1) (29,0)
40 ≥ 34,8 (18.0) (13,2)
Масса при рождении (граммы) 3510 ± 475 3447 ± 506 <0,001

демонстрирует распределение максимальных измеренных CB и DB в первые две недели после рождения. Неопределяемое количество CB является нормой, а все, что выше 0,3 мг / дл, на 2 стандартных отклонения выше среднего. Из-за различий в том, как выполняются эти два измерения, уровни DB были значительно выше, чем уровни CB, но даже с уровнями DB 98.6% измерений составили 2 мг / дл или меньше.

ТАБЛИЦА 3

Распределение максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения

(N = 64,095)
Концентрация сыворотки (мг / дл) Процентиль
Конъюгированный
(N = 2,898)
≤0 73,8% 0,03%
≤0,1 81.2% 0,16%
≤0,3 94,4% 56,0%
≤1 98,6% 96,0%
≤2 99,7% 98,6% 98,6%

У пациентов (n = 19 906), у которых уровни CB были измерены как до 3 дней, так и между 3 и 14 днями после рождения, наблюдалось небольшое, но значительное увеличение среднего CB с 0,10 мг / дл до 0,15 мг / л. дл (р <0,001).

Атрезия желчных путей произошла у 27 (1 из ~ 10 000) наших пациентов, что согласуется с ранее опубликованными сообщениями.(9–12) Другие диагнозы встречались чаще, но реже ассоциировались с холестазом (). Заболевания печени и желчевыводящих путей были единственными состояниями, которые обычно сопровождались холестазом. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл обычно остаются необъяснимыми и больше связаны с тяжелыми инфекциями, чем с гепатобилиарным заболеванием (). Частота диагнозов желудочно-кишечного тракта и печени увеличивалась при CB более 2 мг / дл, но не преобладала, пока CB не превышал 5 мг / дл. Важно отметить, что многие субъекты имели диагнозы по МКБ-9 более чем в одной категории заболеваний.Рассчитанные отношения правдоподобия представлены в.

ТАБЛИЦА 4

Кумулятивная частота заболеваний, связанных с холестазом> 1% в младенчестве

9019 Нарушения со стороны желчевыводящих путей

9044 1 из 812
Диагноз N на 10 000 1 дюйм «x» Холестатический
81 3,0 1 из 3348 63,0%

Атрезия желчных путей 27 1.0 1 дюйм 10040 100,0%

Болезни печени 142 5,2 1 дюйм 1910 35,2%
1 из 10428 30,8%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 706 26,0 1 из 384 5,1%

кишечник.3 1 из 1896 4,9%
Болезнь Гиршпрунга 76 2,8 1 дюйм 3568 1,3%

3,6%
Синдром Дауна 259 9,6 1 из 1047 3,5%
Тяжелые бактериальные инфекции 2152 79.4 1 из 126 1,3%

ТАБЛИЦА 5

Связь между максимальным уровнем конъюгированного билирубина в первые 14 дней после рождения и диагностическими категориями МКБ-9 *

.3%
Конъюгированный билирубин (мг / дл) 0,5–1,9 (N = 4535) Конъюгированный билирубин (мг / дл) 2–4,9 (N = 167) Конъюгированный билирубин (мг / дл) ≥ 5 (N = 73)
Диагностические категории Процент Категории диагностики Процент Категории диагностики Процент



Нет dx13 ассоциированный с холестазом 69% Расстройство желчевыводящих путей 47%
Тяжелая бактериальная инфекция 2% Заболевание печени 11% Заболевание печени 42%
Нарушение желудочно-кишечного тракта 1% Нарушение желчных путей 10% Нарушение желудочно-кишечного тракта 27% Нарушение желудочно-кишечного тракта 10% Нет dx, связанного с холестазом 27%
Нарушение желчевыводящих путей 0,2% Тяжелая бактериальная инфекция 10% Инфекция 18%
Вирусный гепатит 0,04% Вирусный гепатит 2% Вирусный гепатит 6%

Losik заболевание по максимальным уровням CB / DB в первые 2 недели после рождения

Уровень CB (мг / дл) LR 95% ДИ Уровень DB (мг / дл) LR 95% ДИ
0 0.36 (0,26–0,50) 0
0,1 — 0,5 1,07 (0,72–1,60) 0,1 — 0,5 0,19 (0,05–0,70)
0,5 — 1,9 2,77 (1,85–4,15) 0,5 — 1,9 1,14 (0,50–2,62)
2–4,9 80,6 (49,9–137 ) 2 — 4,9 17,6 (6,15–50.3)
≥ 5 495 (267–919) ≥ 5 223 (72,5–685)

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании мы смогли изучить распределение уровней прямого и CB в сыворотке в большой популяции здравоохранения. Мы смогли выяснить, какие диагнозы были связаны с повышенным уровнем.

Наше исследование действительно имело некоторые важные ограничения. Нам не удалось выделить парентеральное питание через наши базы данных.Таким образом, неясно, сколько из наших субъектов имели холестаз, связанный с общим родительским питанием (ПП), и были помещены в категорию «Нет диагноза, связанного с холестазом». Мы исключили недоношенных новорожденных, чтобы свести к минимуму эту проблему, но, безусловно, есть некоторые доношенные новорожденные, которые получают TPN. Многие из них имеют другие аномалии, такие как атрезии кишечника, которые мы могли бы выявить с помощью кодов МКБ-9, но у некоторых могли быть сердечные или легочные заболевания, которые сами по себе не связаны с холестазом.

Наше исследование также было ограничено тем, что это был обзор базы данных, а не обзор диаграммы. Коды МКБ-9 могут использоваться непоследовательно или неточно, что может сделать наши выводы менее точными.

Из этого исследования ясно, что измерения CB и DB нельзя интерпретировать взаимозаменяемо, особенно когда <2 мг дл. Также очевидно, что даже слегка повышенные уровни CB являются ненормальными. Таким образом, по мере того, как все больше учреждений переходят на метод слайдов BuBc и все больше поставщиков получают уровни CB, мы предлагаем рассматривать инфекцию у любого пациента с уровнями ≥0.5 мг / дл и <2 мг / дл, поскольку тяжелая инфекция встречается у 2% этих пациентов. Мы также рекомендуем внимательно следить за этими пациентами с течением времени и повторно проверять уровень CB, чтобы убедиться, что он вернулся к норме. Кроме того, наше исследование предполагает, что уровни ≥2 мг / дл указывают на необходимость более глубокой оценки гепатобилиарной системы.

Экономическая эффективность универсального скрининга ХБ у новорожденных или рутинного использования метода слайдов BuBc — это не то, что это исследование может в достаточной степени рассмотреть.Дополнительные затраты на получение уровня CB с уровнем неконъюгированного билирубина с помощью метода слайдов BuBc равны нулю. Однако неясно, какова будет стоимость дальнейшего обследования пациентов с ложноположительными результатами. Ложные срабатывания менее вероятны при использовании CB, чем DB, потому что CB более специфичен. Только 0,3% новорожденных имеют умеренно повышенный CB (≥2–4,9 мг / дл), и> 30% из них имеют сопутствующее заболевание. По этой причине использование слайдов BuBc для уменьшения количества ложных срабатываний и дальнейших прямых оценок может быть целесообразным.

Благодарности

Финансируется Национальными институтами здравоохранения (гранты T32 DK 007762, RO1 HD047557, RO1 NS39683).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CB
Конъюгированный билирубин
DB
Прямой билирубин
ICD-9
Международная классификация болезней, 9-я редакция
Калифорнийская программа медицинского обслуживания KPMCPI
Желудочно-кишечный тракт
TPN
Полное питание родителей

Сноски

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Список литературы

1. Maisels MJ. Что в имени? Физиологическая и патологическая желтуха: загадка определения нормального уровня билирубина у новорожденного. Педиатрия. 2006 август; 118: 805–7. [PubMed] [Google Scholar] 2. Мойер В., Фриз Д. К., Уитингтон П. Ф., Олсон А. Д., Брюер Ф., Коллетти Р. Б. и др. Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. Журнал детской гастроэнтерологии и питания.2004 август; 39: 115–28. [PubMed] [Google Scholar] 3. Jendrassik J, Gróf P. Vereinfachte photometrische Methoden zur Beetimmung des Blutbilirubin. Biochemische Zeitschrift. 1938; 297: 81–9. [Google Scholar] 4. Wu TW, Dappen GM, Powers DM, Lo DH, Rand RN, Spayd RW. Слайд для клинической химии Kodak Ektachem для измерения билирубина у новорожденных: принципы и эффективность. Клиническая химия. 1982 декабрь; 28: 2366–72. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wu TW, Dappen GM, Spayd RW, Sundberg MW, Powers DM. Слайд клинической химии Ektachem для одновременного определения неконъюгированного и конъюгированного с сахаром билирубина.Клиническая химия. 1984 Авг; 30: 1304–1309. [PubMed] [Google Scholar] 6. Lo SF, Jendrzejczak B, Doumas BT. Лабораторная работа при тестировании неонатального билирубина с использованием коммутируемых образцов: отчет о ходе исследования Колледжа американских патологов. Архивы патологии и лабораторной медицины. 2008 ноя; 132: 1781–5. [PubMed] [Google Scholar] 7. Селби СП. Связывание автоматизированных баз данных для исследований в условиях управляемого медицинского обслуживания. Анналы внутренней медицины. 1997, 15 октября; 127: 719–24. [PubMed] [Google Scholar] 8.Ньюман ТБ, Эскобар Г.Дж., Гонсалес В.М., Армстронг М.А., Гарднер М.Н., Фолк Б.Ф. Частота тестирования неонатального билирубина и гипербилирубинемии в крупной организации здравоохранения. Педиатрия. 1999 ноя; 104: 1198–203. [PubMed] [Google Scholar] 9. Юн П.В., Брези Дж.С., Олни Р.С., Джеймс Л.М., Хури М.Дж. Эпидемиология атрезии желчных путей: популяционное исследование. Педиатрия. 1997 г., 99: 376–82. [PubMed] [Google Scholar] 10. Chardot C, Carton M, Spire-Bendelac N, Le Pommelet C, Golmard JL, Auvert B. Эпидемиология билиарной атрезии во Франции: национальное исследование 1986–96.Журнал гепатологии. 1999 декабрь; 31: 1006–13. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шим В.К., Касаи М., Спенс М.А. Расовое влияние на частоту атрезии желчных путей. Прогресс детской хирургии. 1974; 6: 53–62. [PubMed] [Google Scholar] 12. Стрикленд А.Д., Шеннон К. Исследования этиологии внепеченочной билиарной атрезии: пространственно-временная кластеризация. Журнал педиатрии. 1982 Май; 100: 749–53. [PubMed] [Google Scholar]

Интерпретация уровней конъюгированного билирубина у новорожденных

J Pediatr. Авторская рукопись; доступно в PMC 2012 1 апреля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3058149

NIHMSID: NIHMS244822

, MD, * , MD, ψ , MD, и, MD, MPH и MD, MPH §

Адам Ран Дэвис

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

Филип Розенталь

ψ Департамент педиатрии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Отделение хирургии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Габриэль Дж. Эскобар

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

Томас Б. Ньюман

ψ Отделение педиатрии Калифорнийского университета, Сан Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Департамент Эпидемиология и биостатистика, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

ψ Департамент педиатрии, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Департамент Хирургия, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Департамент эпидемиологии и биостатистики, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Автор для корреспонденции: Адам Ран Дэвис, адрес: 3801 Sacramento Street, 4 th Floor, Suite 404, San Francisco, CA

, телефон: 415-600-0758, факс: 415-600-2266, moc.liamg @ dnhara

Перепечатки: Переписка и запрос на перепечатку следует направлять доктору Дэвису

. Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на J Pediatr. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цель

Изучить клиническое значение повышенных уровней конъюгированного билирубина (CB) у новорожденных.

Дизайн исследования

В этом ретроспективном исследовании оценивалась когорта новорожденных из 271 186 доношенных новорожденных, родившихся в сети больниц Северной Калифорнии в 1995–2004 годах.Все уровни CB и прямого билирубина (DB) были доступны в базе данных и коррелировались с диагнозами стационарных и амбулаторных пациентов по МКБ-9.

Результаты

Перцентиль 99 -го для CB составляет 0,5 мг / дл, а перцентиль 99 -го для DB составляет 2,1 мг / дл. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл могут быть связаны с инфекцией, но чаще всего остаются необъясненными. Заболевания печени и желчевыводящих путей становятся все более вероятными по мере увеличения уровня CB, при CB ≥5 мг / дл 47% имеют заболевание желчевыводящих путей и 43% имеют заболевание печени.

Выводы

Уровни CB и DB не взаимозаменяемы. У новорожденных с уровнем CB ≥0,5 мг / дл и <2 мг / дл необходимо исключить инфекцию и следить за новорожденным. У новорожденных с уровнем ≥2 мг / дл показана более глубокая оценка гепатобилиарной системы.

Ключевые слова: конъюгированный билирубин, эпидемиология, новорожденный, холестаз, диагностический тест

Неонатальная желтуха встречается примерно у двух третей всех новорожденных. (1) Подавляющее большинство новорожденных с желтухой имеют повышенный уровень неконъюгированного билирубина, чаще всего из-за гемолитического причины.У небольшого меньшинства есть холестаз, причины которого включают в себя врожденные аномалии и инфекционные, метаболические, ятрогенные и идиопатические нарушения. (2) Выявление холестаза новорожденных среди массы новорожденных с желтухой может быть трудным, но важно для ранней диагностики и лечения. По этой причине часто измеряются уровни конъюгированного (CB) и билирубина прямого действия (DB).

Однако CB и DB принципиально разные. Неконъюгированный билирубин — продукт распада гема.В печени он превращается в CB при конъюгации глюкуроновой кислоты. Небольшая часть, называемая дельта-билирубином, ковалентно связана с альбумином. Прямые измерения билирубина (DB) позволяют оценить общую концентрацию конъюгированного и дельта-билирубина. Метод, используемый сегодня в большинстве лабораторий, использует преимущество неконъюгированного билирубина, который является плохим реагентом с диазореагентом без ускорителя. (3) С другой стороны, CB будет реагировать «напрямую» с реагентом без ускорителя. Однако в высоких концентрациях некоторая часть неконъюгированного билирубина будет реагировать с диазореагентом без добавления ускорителя, что приведет к завышению концентрации CB при измерениях DB.Измерения CB обычно производятся с использованием метода слайдов BuBc, первоначально разработанного Kodak. (4, 5) В этом методе неконъюгированные и CB одновременно измеряются с помощью прямой спектрофотометрии. (6)

В этом исследовании мы оценивали уровни CB и DB у новорожденных. с тремя целями: 1) сравнить их распределение в первые две недели после рождения, 2) оценить частоту холестатической болезни и 3) описать взаимосвязь ХБ с различными заболеваниями.

МЕТОДЫ

Программа медицинского обслуживания Kaiser Permanente Северной Калифорнии (NC-KPMCP) — это организация управляемого медицинского обслуживания по групповой модели, охватывающая ~ 3 человека.3 миллиона членов, 30% застрахованного населения в северной Калифорнии. Когорта, из которой были идентифицированы субъекты, включала всех новорожденных, родившихся живыми в 12 больницах NC-KPMCP с 1 января 1995 г. по 31 декабря 2004 г., чей вес при рождении был ≥ 2000 г, а гестационный возраст ≥ 37 недель (N = 271 186 ), у которых был измерен хотя бы один CB или DB в течение первых двух недель после рождения (N = 66 431). Мы получили лабораторные тесты, диагностические коды МКБ-9 во время стационарных и амбулаторных посещений, а также основные демографические данные по всей когорте из электронных баз данных NC-KPMCP, как описано ранее.(7, 8) Этот проект был одобрен Институциональным наблюдательным советом NC-KPMCP по защите человеческих субъектов и Комитетом Калифорнийского университета Сан-Франциско по исследованиям на людях.

Одиннадцать из 12 больниц Kaiser Permanente Северной Калифорнии обычно тестируют конъюгированный и неконъюгированный билирубин (а не прямой и непрямой билирубин) на инструментах Vitros с использованием метода слайдов BuBc. Одна больница обычно использовала автоматический химический анализатор DuPont, который измеряет прямой и непрямой билирубин.Это важно для данного исследования, потому что при использовании метода слайдов BuBc как конъюгированный, так и неконъюгированный билирубин измеряется и регистрируется независимо от того, есть ли у поставщика подозрение на холестаз, тогда как в БД NC-KPMCP уровни необходимо заказывать отдельно.

Статистический анализ

Мы описали распределительные процентили для максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения. Мы сгруппировали коды МКБ-9 по следующим категориям: бактериальные инфекции, расстройства желчевыводящих путей, хромосомные аномалии, дистресс плода, нарушения жидкости и электролитов, желудочно-кишечные аномалии, заболевания печени, метаболические нарушения, тяжелые бактериальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, вирусные гепатиты и вирусные инфекции. инфекции.Например, категория расстройства желчевыводящих путей включала 8 различных групп кодов МКБ-9 (; доступно на сайте www.jpeds.com). Была оценена заболеваемость каждой категорией заболевания и рассчитана частота холестаза для данной категории заболевания. Мы включили только диагнозы, для которых доля с максимальным CB ≥ 2 мг / дл или DB ≥ 5 мг / дл составляла не менее 1%. Была исследована взаимосвязь между максимальным уровнем CB и вероятностью диагностической категории. Используя различные пороговые значения для CB и DB, мы рассчитали отношения вероятности гепатобилиарной болезни.Мы определили заболевание гепатобилиарной системы как заболевание печени или желчевыводящих путей. Мы использовали STATA 9.2 (Statacorp, College Station, TX) для всех анализов.

ТАБЛИЦА 1

Коды МКБ-9 включены в категорию расстройств желчевыводящих путей

0

Результаты обследования желчных путей 271 186 человек, родившихся в этой когорте, 75 661 (27,9%) имели хотя бы один уровень общего билирубина в сыворотке, 64 095 (23,6%) имели CB и 3245 (1,2%) имели DB, измеренный в первые 14 дней после рождения.Из 22 272 пациентов, которые родились в больнице, которая обычно использовала диазометод, у 11 323 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 707 (6,2%) был измерен DB, а у 2177 (19,2%) был измерен CB. Из 248 914 субъектов, родившихся в других 11 учреждениях, у 64 338 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 2538 (3,9%) был измерен DB, а у 61 918 (96%) был измерен CB. Из тех, у кого CB был измерен в первые 14 дней после рождения, 43 240 (67,5%) измеряли его хотя бы один раз в первые 3 дня, а 40 761 (63.6%) измеряли его хотя бы один раз между 3-м и 14-м днями. Демографические данные всей когорты и субъектов, у которых был измерен уровень CB или DB, показаны в. Существуют значительные различия между группой, которая была протестирована, и группой, которая, вероятно, не была такой, отражает, какие пациенты имеют более высокий риск неконъюгированной гипербилирубинемии. Испытуемые были меньше, гестационно моложе и с большей вероятностью были азиатами и мужчинами, чем те, кто не проходил тестирование.

ТАБЛИЦА 2

Демография субъектов исследования

277,4 Нарушения экскреции билирубина
571,6 Билиарный цирроз печени
574.xx желчный пузырь
576.xx Заболевания желчных путей
751,6x Аномалии желчного пузыря, желчных протоков и печени
751,61 Атрезия желчевыводящих путей
779,3 Неспецифические отклонения от нормы

0

) 38 (13,9)
Характеристики субъектов Измерения CB или DB в первые 2 недели после рождения
P-value
Нет (N = 204,755) Да (N = 66 431)
Женский (50.4) (45,0) <0,001
Этническая принадлежность <0,001
Белый (53,5) (48,4)
(23,8)
Черный (8,8) (6,6)
Латиноамериканец (3,9) (3,9)
(17.9) (17,2)
Срок беременности (в неделях) <0,001
37 (5,2) (10,5)
(18,7)
39 (28,1) (29,0)
40 ≥ 34,8 (18.0) (13,2)
Масса при рождении (граммы) 3510 ± 475 3447 ± 506 <0,001

демонстрирует распределение максимальных измеренных CB и DB в первые две недели после рождения. Неопределяемое количество CB является нормой, а все, что выше 0,3 мг / дл, на 2 стандартных отклонения выше среднего. Из-за различий в том, как выполняются эти два измерения, уровни DB были значительно выше, чем уровни CB, но даже с уровнями DB 98.6% измерений составили 2 мг / дл или меньше.

ТАБЛИЦА 3

Распределение максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения

(N = 64,095)
Концентрация сыворотки (мг / дл) Процентиль
Конъюгированный
(N = 2,898)
≤0 73,8% 0,03%
≤0,1 81.2% 0,16%
≤0,3 94,4% 56,0%
≤1 98,6% 96,0%
≤2 99,7% 98,6% 98,6%

У пациентов (n = 19 906), у которых уровни CB были измерены как до 3 дней, так и между 3 и 14 днями после рождения, наблюдалось небольшое, но значительное увеличение среднего CB с 0,10 мг / дл до 0,15 мг / л. дл (р <0,001).

Атрезия желчных путей произошла у 27 (1 из ~ 10 000) наших пациентов, что согласуется с ранее опубликованными сообщениями.(9–12) Другие диагнозы встречались чаще, но реже ассоциировались с холестазом (). Заболевания печени и желчевыводящих путей были единственными состояниями, которые обычно сопровождались холестазом. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл обычно остаются необъяснимыми и больше связаны с тяжелыми инфекциями, чем с гепатобилиарным заболеванием (). Частота диагнозов желудочно-кишечного тракта и печени увеличивалась при CB более 2 мг / дл, но не преобладала, пока CB не превышал 5 мг / дл. Важно отметить, что многие субъекты имели диагнозы по МКБ-9 более чем в одной категории заболеваний.Рассчитанные отношения правдоподобия представлены в.

ТАБЛИЦА 4

Кумулятивная частота заболеваний, связанных с холестазом> 1% в младенчестве

9019 Нарушения со стороны желчевыводящих путей

9044 1 из 812
Диагноз N на 10 000 1 дюйм «x» Холестатический
81 3,0 1 из 3348 63,0%

Атрезия желчных путей 27 1.0 1 дюйм 10040 100,0%

Болезни печени 142 5,2 1 дюйм 1910 35,2%
1 из 10428 30,8%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 706 26,0 1 из 384 5,1%

кишечник.3 1 из 1896 4,9%
Болезнь Гиршпрунга 76 2,8 1 дюйм 3568 1,3%

3,6%
Синдром Дауна 259 9,6 1 из 1047 3,5%
Тяжелые бактериальные инфекции 2152 79.4 1 из 126 1,3%

ТАБЛИЦА 5

Связь между максимальным уровнем конъюгированного билирубина в первые 14 дней после рождения и диагностическими категориями МКБ-9 *

.3%
Конъюгированный билирубин (мг / дл) 0,5–1,9 (N = 4535) Конъюгированный билирубин (мг / дл) 2–4,9 (N = 167) Конъюгированный билирубин (мг / дл) ≥ 5 (N = 73)
Диагностические категории Процент Категории диагностики Процент Категории диагностики Процент



Нет dx13 ассоциированный с холестазом 69% Расстройство желчевыводящих путей 47%
Тяжелая бактериальная инфекция 2% Заболевание печени 11% Заболевание печени 42%
Нарушение желудочно-кишечного тракта 1% Нарушение желчных путей 10% Нарушение желудочно-кишечного тракта 27% Нарушение желудочно-кишечного тракта 10% Нет dx, связанного с холестазом 27%
Нарушение желчевыводящих путей 0,2% Тяжелая бактериальная инфекция 10% Инфекция 18%
Вирусный гепатит 0,04% Вирусный гепатит 2% Вирусный гепатит 6%

Losik заболевание по максимальным уровням CB / DB в первые 2 недели после рождения

Уровень CB (мг / дл) LR 95% ДИ Уровень DB (мг / дл) LR 95% ДИ
0 0.36 (0,26–0,50) 0
0,1 — 0,5 1,07 (0,72–1,60) 0,1 — 0,5 0,19 (0,05–0,70)
0,5 — 1,9 2,77 (1,85–4,15) 0,5 — 1,9 1,14 (0,50–2,62)
2–4,9 80,6 (49,9–137 ) 2 — 4,9 17,6 (6,15–50.3)
≥ 5 495 (267–919) ≥ 5 223 (72,5–685)

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании мы смогли изучить распределение уровней прямого и CB в сыворотке в большой популяции здравоохранения. Мы смогли выяснить, какие диагнозы были связаны с повышенным уровнем.

Наше исследование действительно имело некоторые важные ограничения. Нам не удалось выделить парентеральное питание через наши базы данных.Таким образом, неясно, сколько из наших субъектов имели холестаз, связанный с общим родительским питанием (ПП), и были помещены в категорию «Нет диагноза, связанного с холестазом». Мы исключили недоношенных новорожденных, чтобы свести к минимуму эту проблему, но, безусловно, есть некоторые доношенные новорожденные, которые получают TPN. Многие из них имеют другие аномалии, такие как атрезии кишечника, которые мы могли бы выявить с помощью кодов МКБ-9, но у некоторых могли быть сердечные или легочные заболевания, которые сами по себе не связаны с холестазом.

Наше исследование также было ограничено тем, что это был обзор базы данных, а не обзор диаграммы. Коды МКБ-9 могут использоваться непоследовательно или неточно, что может сделать наши выводы менее точными.

Из этого исследования ясно, что измерения CB и DB нельзя интерпретировать взаимозаменяемо, особенно когда <2 мг дл. Также очевидно, что даже слегка повышенные уровни CB являются ненормальными. Таким образом, по мере того, как все больше учреждений переходят на метод слайдов BuBc и все больше поставщиков получают уровни CB, мы предлагаем рассматривать инфекцию у любого пациента с уровнями ≥0.5 мг / дл и <2 мг / дл, поскольку тяжелая инфекция встречается у 2% этих пациентов. Мы также рекомендуем внимательно следить за этими пациентами с течением времени и повторно проверять уровень CB, чтобы убедиться, что он вернулся к норме. Кроме того, наше исследование предполагает, что уровни ≥2 мг / дл указывают на необходимость более глубокой оценки гепатобилиарной системы.

Экономическая эффективность универсального скрининга ХБ у новорожденных или рутинного использования метода слайдов BuBc — это не то, что это исследование может в достаточной степени рассмотреть.Дополнительные затраты на получение уровня CB с уровнем неконъюгированного билирубина с помощью метода слайдов BuBc равны нулю. Однако неясно, какова будет стоимость дальнейшего обследования пациентов с ложноположительными результатами. Ложные срабатывания менее вероятны при использовании CB, чем DB, потому что CB более специфичен. Только 0,3% новорожденных имеют умеренно повышенный CB (≥2–4,9 мг / дл), и> 30% из них имеют сопутствующее заболевание. По этой причине использование слайдов BuBc для уменьшения количества ложных срабатываний и дальнейших прямых оценок может быть целесообразным.

Благодарности

Финансируется Национальными институтами здравоохранения (гранты T32 DK 007762, RO1 HD047557, RO1 NS39683).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CB
Конъюгированный билирубин
DB
Прямой билирубин
ICD-9
Международная классификация болезней, 9-я редакция
Калифорнийская программа медицинского обслуживания KPMCPI
Желудочно-кишечный тракт
TPN
Полное питание родителей

Сноски

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Список литературы

1. Maisels MJ. Что в имени? Физиологическая и патологическая желтуха: загадка определения нормального уровня билирубина у новорожденного. Педиатрия. 2006 август; 118: 805–7. [PubMed] [Google Scholar] 2. Мойер В., Фриз Д. К., Уитингтон П. Ф., Олсон А. Д., Брюер Ф., Коллетти Р. Б. и др. Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. Журнал детской гастроэнтерологии и питания.2004 август; 39: 115–28. [PubMed] [Google Scholar] 3. Jendrassik J, Gróf P. Vereinfachte photometrische Methoden zur Beetimmung des Blutbilirubin. Biochemische Zeitschrift. 1938; 297: 81–9. [Google Scholar] 4. Wu TW, Dappen GM, Powers DM, Lo DH, Rand RN, Spayd RW. Слайд для клинической химии Kodak Ektachem для измерения билирубина у новорожденных: принципы и эффективность. Клиническая химия. 1982 декабрь; 28: 2366–72. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wu TW, Dappen GM, Spayd RW, Sundberg MW, Powers DM. Слайд клинической химии Ektachem для одновременного определения неконъюгированного и конъюгированного с сахаром билирубина.Клиническая химия. 1984 Авг; 30: 1304–1309. [PubMed] [Google Scholar] 6. Lo SF, Jendrzejczak B, Doumas BT. Лабораторная работа при тестировании неонатального билирубина с использованием коммутируемых образцов: отчет о ходе исследования Колледжа американских патологов. Архивы патологии и лабораторной медицины. 2008 ноя; 132: 1781–5. [PubMed] [Google Scholar] 7. Селби СП. Связывание автоматизированных баз данных для исследований в условиях управляемого медицинского обслуживания. Анналы внутренней медицины. 1997, 15 октября; 127: 719–24. [PubMed] [Google Scholar] 8.Ньюман ТБ, Эскобар Г.Дж., Гонсалес В.М., Армстронг М.А., Гарднер М.Н., Фолк Б.Ф. Частота тестирования неонатального билирубина и гипербилирубинемии в крупной организации здравоохранения. Педиатрия. 1999 ноя; 104: 1198–203. [PubMed] [Google Scholar] 9. Юн П.В., Брези Дж.С., Олни Р.С., Джеймс Л.М., Хури М.Дж. Эпидемиология атрезии желчных путей: популяционное исследование. Педиатрия. 1997 г., 99: 376–82. [PubMed] [Google Scholar] 10. Chardot C, Carton M, Spire-Bendelac N, Le Pommelet C, Golmard JL, Auvert B. Эпидемиология билиарной атрезии во Франции: национальное исследование 1986–96.Журнал гепатологии. 1999 декабрь; 31: 1006–13. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шим В.К., Касаи М., Спенс М.А. Расовое влияние на частоту атрезии желчных путей. Прогресс детской хирургии. 1974; 6: 53–62. [PubMed] [Google Scholar] 12. Стрикленд А.Д., Шеннон К. Исследования этиологии внепеченочной билиарной атрезии: пространственно-временная кластеризация. Журнал педиатрии. 1982 Май; 100: 749–53. [PubMed] [Google Scholar]

младенцев со стойкой желтухой и нормальным новорожденным с прямым измерением билирубина | Клиническая химия

ОПИСАНИЕ КОРПУСА

54-дневный младенец азиатского происхождения поступил с желтухой.Он впервые стал желтым через несколько недель после рождения. Его педиатр сначала рекомендовал увеличить воздействие солнечного света. При последующих посещениях педиатр рекомендовал прекратить грудное вскармливание. Несмотря на эти вмешательства, желтуха младенца не исчезла, а стул побледнел. На 52-й день жизни (DoL), 3 у него был измерен билирубин в сыворотке крови, и сообщенная концентрация «Билирубина, прямой» в 5,54 мг / дл (референтный интервал 0,0–0,4 мг / дл) потребовала немедленного направления к специалисту (см. Таблица 1 для сводки лабораторных результатов).

Таблица 1.

Сводка результатов фракционированного билирубина.

17 9 лабораторное происхождение
День жизни . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник эталонного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0.5 0,0–0,6 Производитель
52 «Билирубин, прямой» Химическая реакция (диазо) Roche 5,54 0,0–0,4
«Bili Conjugated» Прямая спектрофотометрия Vitros 4,7 0,0–0,2 Получено лабораторно
Резюме результаты фракционированного билирубина.

День жизни . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник эталонного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0,5 0,0–0,6 Производитель
52 Химическая реакция, Dia. Рош 5.54 0,0–0,4 Получено лабораторно
54 «Конъюгированное с били» Прямая спектрофотометрия Vitros 4,7 0,0–0,2 Получено лабораторно
День жизни . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник эталонного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0,5 0,0–0,6 Производитель
52 Химическая реакция, Dia. Рош 5.54 0,0–0,4 Получено в лаборатории
54 «Конъюгировано с били» Прямая спектрофотометрия Vitros 4,7 0,0–0,2 0,0–0,2 9
жизнь . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник эталонного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0,5 0,0–0,6 Производитель
52 Химическая реакция, Dia. Roche 5,54 0,0–0,4 Получено лабораторно
54 «Конъюгированный с били» Прямая спектрофотометрия Vitros 4.7 0,0–0,2 Получено лабораторно

Результаты физикального обследования и оценки младенца наиболее соответствовали атрезии желчных путей (БА). У него была выраженная желтуха с сообщенным «конъюгированным били» 4,7 мг / дл (референтный интервал 0,0–0,2 мг / дл), а также повышенной активностью аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и γ-глутамилтрансферазы. В остальном он выглядел хорошо, и у него было 2 скрининга новорожденных с результатами в пределах контрольных интервалов, что делает маловероятным инфекционную или метаболическую этиологию.Кроме того, типирование ингибитора протеазы, рентгенография грудной клетки и УЗИ брюшной полости не выявили никаких аномалий, что свидетельствует против других связанных с печенью причин, таких как α 1 -антитрипсиновая болезнь, синдром Аладжиля и киста холедоха.

Однако был один лабораторный результат, несовместимый с БА: концентрация конъюгированного билирубина у новорожденного, обозначенная как «Neonatal Dbil». По нашему опыту, у младенцев с БА концентрации прямого или конъюгированного билирубина у новорожденных превышают референтный интервал, полученный в родильном доме (1).Напротив, у этого младенца сообщаемая концентрация «неонатального Dbil» составляла 0,5 мг / дл на уровне DoL 1, что находилось в пределах референтного интервала 0,0–0,6 мг / дл, сообщенного родильным отделением. Билирубин измеряли с помощью анализатора Vitros, а референтный интервал был рассчитан производителем на основе «40 практически здоровых новорожденных» (2).

ВОПРОСЫ ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ

  1. В чем разница между «Dbil новорожденного», «Bilirubin, Direct» и «Bili Conjugated»?

  2. Как установить референтные интервалы?

  3. Почему референтные интервалы для трех тестов в таблице 1 различаются?

Поскольку у младенцев с БА, получавших ранее лечение, были лучшие результаты, мы продолжили оценку, несмотря на несоответствие концентраций билирубина у новорожденных.Ему в срочном порядке была сделана биопсия печени, которая показала характерный для БА фиброз и разрастание желчных протоков. Последующая интраоперационная холангиограмма подтвердила диагноз БА. Однако по-прежнему оставался один важный вопрос: как можно объяснить предполагаемую нормальную концентрацию «неонатальной Dbil» у младенца при рождении?

ОБСУЖДЕНИЕ

До 15% младенцев могут обратиться к педиатрам для оценки желтухи (3). У большинства из них повышена концентрация неконъюгированного билирубина, который обычно можно лечить в качестве поддерживающей терапии с увеличением воздействия солнечного света или переходом с грудного молока на смесь.С другой стороны, у некоторых младенцев наблюдается высокая концентрация конъюгированного билирубина. У этих младенцев могут быть более серьезные заболевания, требующие немедленного вмешательства, поскольку повышенная концентрация конъюгированного билирубина является маркером различных инфекционных, метаболических и / или заболеваний печени.

У младенцев с повышенными концентрациями конъюгированного билирубина практикующие врачи должны пересмотреть измерения билирубина в период новорожденности, чтобы помочь в постановке диагноза. Концентрации общего билирубина у новорожденных часто измеряются для определения потребности в фототерапии, и, как в этом случае, сообщаются как общие, так и конъюгированные (обычно называемые «Dbil», «прямые» или «конъюгированные») концентрации.Если конъюгированная концентрация новорожденного высока, практикующий может предположить, что ребенок родился с заболеванием, и должен подозревать метаболические или связанные с печенью причины. Если конъюгированная концентрация новорожденного находится в пределах эталонных интервалов, практикующий может предположить, что младенец заразился заболеванием через некоторое время после рождения, и должен более вероятно рассмотреть инфекционные причины.

К сожалению, как показано в этом случае, практикующие врачи сталкиваются с рядом проблем при правильной интерпретации концентраций конъюгированного билирубина у новорожденных.У нашего ребенка действительно была высокая концентрация конъюгированного билирубина при рождении, что согласуется с его диагнозом БА. Тем не менее, его концентрация у новорожденного была упущена из-за 2 тонких, но важных деталей: ( a ) результат был записан как «Dbil», когда на самом деле был проанализирован «конъюгированный» билирубин; и ( b ) референсный интервал был слишком широким для тестов на «конъюгированный» билирубин новорожденных. Как эти ошибки возникли — и продолжают возникать — можно понять, изучив нюансы измерения конъюгированного билирубина.

ПОВЫШЕНИЕ КОНЪЮГЕННОГО БИЛИРУБИНА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ ПЕЧЕНИ

Сыворотка обычно содержит 2 типа билирубина. Первый тип, неконъюгированный билирубин, образуется, когда старые эритроциты очищаются и гем разрушается. Неконъюгированный билирубин может представлять проблему для новорожденных, поскольку его повышенная концентрация может накапливаться в развивающемся мозге и вызывать разрушительное неврологическое заболевание — ядерную желтуху. В результате высокие концентрации неконъюгированного билирубина у новорожденных лечат с помощью фототерапии, которая снижает уровень неконъюгированного билирубина, превращая его в десятки различных изомеров, которые более эффективно выводятся из кровотока (4).

Второй тип, конъюгированный билирубин, образуется, когда гепатоциты обрабатывают неконъюгированный билирубин для выделения. Гепатоциты собирают неконъюгированный билирубин из кровотока и делают его более водорастворимым путем присоединения или конъюгирования 1 или 2 глюкуронидных фрагментов к билирубину посредством хорошо охарактеризованной реакции этерификации. Затем гепатоциты выделяют моно- и диглюкуронид билирубина в канальцевое пространство, где он растворяется с желчью и в конечном итоге выходит из организма со стулом (4).

Конъюгированные изоформы накапливаются в сыворотке крови при различных заболеваниях печени. Например, концентрации моно- и диглюкуронида билирубина могут увеличиваться, если гепатоциты лизируются (как при вирусных инфекциях) или если билирубин неправильно транспортируется через мембрану гепатоцита (как при синдроме Дубина-Джонсона). Они также могут усиливаться при таких заболеваниях, как БА, когда желчные протоки закупорены. Нормальный отток желчи прекращается, что препятствует прохождению всех компонентов желчи, включая конъюгированный билирубин.Вместо этого желчь возвращается в печень и, в конечном итоге, в кровоток.

Дельта-билирубин — это третья форма конъюгированного билирубина, который присутствует только при хронических заболеваниях печени. Дельта-билирубин образуется, когда сывороточные концентрации моно- и диглюкуронидов билирубина настолько высоки, что некоторые из них ковалентно связываются с альбумином. Связь дельта-билирубина с альбумином по существу необратима, а клиренс дельта-билирубина следует медленной кинетике клиренса альбумина. В результате концентрации дельта-билирубина могут присутствовать даже после того, как моно- и диглюкуронид билирубина был устранен и основная проблема с печенью пациента решена (4).

ПРЯМЫЕ И СОПРЯЖЕННЫЕ АНАЛИЗЫ НЕ ЭКВИВАЛЕНТЫ

Первой проблемой в этом случае была проблема с отчетом. Лаборатория сообщила результат «Dbil», когда на самом деле был проанализирован «конъюгированный» билирубин. «Прямой» и «конъюгированный» анализы билирубина широко доступны и, как и у этого пациента, часто проводятся у одного и того же пациента в разное время. В результате эти 2 часто путают и используют как синонимы. Однако это два очень разных анализа, в которых измеряются разные фракции билирубина с использованием несвязанных технологий.

«Прямой» анализ билирубина позволяет измерять весь конъюгированный билирубин (моноглюкуронид билирубина, диглюкуронид билирубина и дельта-билирубин), а также некоторый неконъюгированный билирубин. «Прямые» анализы включают химическую реакцию с диазокрасителями с последующим количественным определением азобилирубина, продуцируемого в течение определенного времени. Все формы конъюгированного билирубина реагируют быстро, тогда как формы неконъюгированного билирубина реагируют медленнее (формы неконъюгированного билирубина могут реагировать быстро, если добавлен ускоритель, как это делается для измерения общего билирубина).Следовательно, «прямые» анализы всегда включают дельта-билирубин и небольшое количество неконъюгированного билирубина (4).

С другой стороны, анализ «конъюгированного» билирубина измеряет только моно- и диглюкуронид билирубина. Этот анализ основан на прямой спектрофотометрии с использованием предметного стекла BuBc на анализаторе Vitros. Слайд BuBc сдвигает спектр поглощения моно- / диглюкуронида билирубина на 30-40 нм, тем самым позволяя количественно определять эти формы отдельно от неконъюгированных и дельта-форм (5).В результате «сопряженные» измерения обычно меньше, чем «прямые» измерения, потому что они не включают дельта-билирубин или какой-либо неконъюгированный билирубин [сравните в этом случае концентрации DoL 54 и 52 (Таблица 1)].

Хотя «прямые» и «конъюгированные» анализы являются наиболее общедоступными, это не единственные способы измерения концентраций конъюгированного билирубина. Например, методы окисления билирубиноксидазы и ванадата представляют собой ферментативный и химический анализ соответственно. Они включают преобразование конъюгированных форм билирубина в биливердин и, в отличие от диазометода, не подвержены влиянию сопутствующих веществ, таких как гемоглобин или витамин С (6).Также может быть использована ВЭЖХ, которая в настоящее время используется в основном в исследовательских целях (4). ВЭЖХ дает преимущество в обнаружении незначительных фракций билирубина, например, полученных с помощью фототерапии.

«ПРЯМЫЕ» И «СВЯЗАННЫЕ» ЭТАЛОННЫЕ ИНТЕРВАЛЫ ДОЛЖНЫ БЫТЬ ПРОВЕРЕНЫ

Второй проблемой в данном случае была проблема заимствования эталонных интервалов. Многие лаборатории сталкиваются с проблемами, связанными с педиатрическими референсными интервалами. У немногих есть ресурсы, чтобы вывести свои собственные диапазоны значений для каждого теста и возраста.Вместо этого они заимствуют эталонные интервалы у производителей, а теперь, совсем недавно, у таких крупных инициатив, как база данных CALIPER (Канадская лабораторная инициатива по педиатрическим эталонным интервалам) (7). Во многих сценариях это уместно; однако «прямой» и «конъюгированный» тесты на билирубин заслуживают особого внимания.

Например, «прямые» методы анализа различаются от лаборатории к лаборатории, что усложняет использование единого референтного интервала. «Прямые» измерения с использованием диазометода различаются в зависимости от ряда факторов, зависящих от места проведения, в том числе от продолжительности протекания химической реакции, pH реакции, силы диазореагентов и используемого инструмента (4). .В результате референсные интервалы, объединяющие данные из многих лабораторий, такие как опубликованный диапазон приблизительно 0,0–1,0 мг / дл для 2898 младенцев в возрасте 0–14 дней, слишком широки, чтобы их можно было использовать на практике (8). Вместо этого полученные референтные интервалы, аналогичные диапазону из измерения DoL 52 в этом случае, являются клинически более значимыми.

Для «конъюгированного» анализа заимствование референсных интервалов создает другую проблему, как показано в этом случае. «Конъюгированный» анализ должен меньше отличаться от лаборатории к лаборатории, потому что он всегда использует один и тот же реагент (предметное стекло BuBc) и проводится на одном и том же приборе (анализатор Vitros).Однако референтный интервал производителя 0,0–0,6 мг / дл не совпадает с референсным интервалом, установленным в клинической практике. Например, гораздо более узкий диапазон 0,0–0,3 мг / дл был рассчитан для 64095 новорожденных в возрасте 0–14 дней, у которых были клинические причины для измерения билирубина (8). Точно так же наша больница и другие, использующие анализатор Vitros, независимо определили референтный интервал 0,0–0,2 мг / дл, используя концентрации из когорт здоровых новорожденных.

Мы предполагаем 2 причины, по которым производитель использовал такой широкий эталонный интервал.Во-первых, производитель мог использовать слишком маленький размер выборки для расчетов референтного интервала. Производитель сообщает, используя измерения от 40 новорожденных для своего референтного интервала, тогда как стандарт рассчитывает референсные диапазоны с использованием образцов, по крайней мере, от 120 человек (2, 9). Во-вторых, расширение референтного интервала может уменьшить количество ложных срабатываний и повысить специфичность. Верхний предел референтного интервала традиционно определяется как самые высокие 2,5% концентраций, что приводит к увеличению концентраций в 1 из 40 случаев.Если расширить референтный интервал за стандартные пределы, высокий положительный показатель обязательно снизится; однако это происходит за счет пропуска пациентов с серьезными заболеваниями, такими как в данном случае младенцы.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ

Новорожденный в этом случае не был замечен из-за двух незаметных, но клинически важных проблем, которые мы смогли выявить только после тщательного расследования. Самым важным ключом к разгадке было осознание того, что лаборатория фактически измеряла концентрацию «конъюгированного» билирубина.В то время как «прямая» концентрация билирубина 0,5 мг / дл может находиться в пределах референсного интервала из-за вариаций измерений, концентрация «конъюгированного» билирубина 0,5 мг / дл значительно превышает все опубликованные и независимо полученные референсные интервалы. Это несоответствие заставило нас задуматься о том, как лаборатория получила свои референсные интервалы.

Важно отметить, что если бы возникла только одна из двух проблем, этого младенца можно было бы распознать в период новорожденности. Например, если бы тест был промаркирован правильно, некоторые поставщики услуг бы распознали высокую концентрацию «конъюгированного» билирубина, несмотря на предоставленный референтный интервал.Точно так же, если бы использовался более узкий референтный интервал, все поставщики определили бы концентрацию билирубина как ненормальную, независимо от того, как был назван тест. К сожалению, когда обе задачи объединены, результат теста невозможно правильно интерпретировать без дополнительной информации.

Теоретически ошибка предотвратила то, что могло быть более ранней диагностикой и лечением, что, в свою очередь, коррелирует с отсрочкой или даже предотвращением необходимости трансплантации печени (10).При аномальной концентрации у новорожденного педиатру рекомендовали бы повторить тест во время 2-недельного визита к ребенку. Хотя этот метод вызывает небольшую задержку, по нашему опыту, он эффективно исключает многих новорожденных с высоким уровнем тестирования, но не страдающих заболеваниями печени. У этого младенца был бы повторно высокий тест через 2 недели, после чего его срочно направили бы к нам. Мы бы провели идентичную оценку, но лечение было бы проведено до отметки DoL 30, а не после DoL 54.Следовательно, хотя концентрации конъюгированного билирубина у новорожденных не являются диагностическими для БА, при правильном сообщении с соответствующими референсными интервалами они могут ускорить диагностику БА и, в конечном итоге, улучшить состояние младенцев с этим заболеванием.

ЧТО СЛЕДУЕТ ЗАПОМНИТЬ

  • Концентрации «прямого» и «конъюгированного» билирубина у новорожденных могут помочь выявить младенцев с серьезными заболеваниями печени, такими как БА.

  • «Прямые» тесты используют химическую реакцию и измеряют моноглюкуронид билирубина, диглюкуронид билирубина, дельта-билирубин и небольшое количество неконъюгированного билирубина.

  • «Конъюгированный» анализ использует спектрофотометрию и измеряет моноглюкуронид билирубина и диглюкуронид билирубина.

  • Референсные интервалы концентраций «прямого» или «конъюгированного» билирубина у новорожденных должны проверяться независимо каждой лабораторией.

3 Нестандартные сокращения

  • DoL

  • BA

Ссылки

1.

Harpavat

S

,

Finegold

MJ

,

Karpen

SJ

.

Пациенты с атрезией желчных путей имеют повышенный уровень прямого / конъюгированного билирубина вскоре после рождения

.

Педиатрия

2011

;

128

:

e1428

33

.2.

Орто-клиническая диагностика

.

Инструкция по применению: препараты VITROS Chemistry BuBc слайды (билирубин, неконъюгированный и конъюгированный)

..

Рочестер (Нью-Йорк)

:

Орто-Клиническая Диагностика, Инк.

;

2012

.3.

Мойер

V

,

Freese

DK

,

Whitington

PF

,

Olson

AD

,

Brewer

F

,

Colletti

000 .

Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания

.

J Педиатр Гастроэнтерол Нутр

2004

;

39

:

115

28

.4.

Lo

SF

,

Doumas

BT

.

Статус измерений билирубина в лабораториях США: почему точность неуловима?

Семин Перинатол

2011

;

35

:

141

7

. 5.

Wu

TW

,

Dappen

GM

,

Spayd

RW

,

Sundberg

MW

,

Powers

DM

.

Слайд клинической химии Ektachem для одновременного определения неконъюгированного и конъюгированного с сахаром билирубина

.

Clin Chem

1984

;

30

:

1304

9

.6.

Косака

A

,

Ямамото

C

,

Моришита

Y

,

Накане

K

.

Ферментативное определение фракций билирубина в сыворотке крови

.

Clin Biochem

1987

;

20

:

451

8

.7.

Estey

MP

,

Cohen

AH

,

Colantonio

DA

,

Chan

MK

,

Marvasti

TB

,

Randell

, и другие.

Перенос на основе CLSI базы данных педиатрических референсных интервалов CALIPER из Abbott в Beckman, Ortho, Roche и Siemens Clinical Chemistry Assays: прямая проверка с использованием эталонных образцов из когорты CALIPER

.

Clin Biochem

2013

;

46

:

1197

219

.8.

Дэвис

AR

,

Rosenthal

P

,

Escobar

GJ

,

Newman

TB

.

Определение уровней конъюгированного билирубина у новорожденных

.

J Pediatr

2011

;

158

:

562

5 e1

.9.

CLSI

.

Определение, установление и проверка референсных интервалов в клинической лаборатории

.

Документ CLSI C28 – A3

.

Уэйн (Пенсильвания)

:

CLSI

;

2008

.10.

Хименес-Ривера

C

,

Джолин-Дахель

KS

,

Fortinsky

KJ

,

Gozdyra

P

,

Benchimol

EI

.

Международная заболеваемость и исходы атрезии желчных путей

.

J Педиатр Гастроэнтерол Нутр

2013

;

56

:

344

54

.

© 2015 Американская ассоциация клинической химии

Младенцы со стойкой желтухой и нормальным новорожденным с прямым измерением билирубина | Клиническая химия

ОПИСАНИЕ КОРПУСА

54-дневный младенец азиатского происхождения поступил с желтухой. Он впервые стал желтым через несколько недель после рождения. Его педиатр сначала рекомендовал увеличить воздействие солнечного света. При последующих посещениях педиатр рекомендовал прекратить грудное вскармливание.Несмотря на эти вмешательства, желтуха младенца не исчезла, а стул побледнел. На 52-й день жизни (DoL), 3 у него был измерен билирубин в сыворотке крови, и сообщенная концентрация «Билирубина, прямой» в 5,54 мг / дл (референтный интервал 0,0–0,4 мг / дл) потребовала немедленного направления к специалисту (см. Таблица 1 для сводки лабораторных результатов).

Таблица 1.

Сводка результатов фракционированного билирубина.

День жизни . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник эталонного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0,5 0,0–0,6 Производитель
52 Химическая реакция, Dia. Рош 5.54 0,0–0,4 Получено в лаборатории
54 «Конъюгировано с били» Прямая спектрофотометрия Vitros 4,7 0,0–0,2 0,0–0,2 9
жизнь . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник эталонного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0,5 0,0–0,6 Производитель
52 Химическая реакция, Dia. Roche 5,54 0,0–0,4 Получено лабораторно
54 «Конъюгированный с били» Прямая спектрофотометрия Vitros 4.7 0,0–0,2 Получено лабораторно
Таблица 1.

Сводка результатов фракционированного билирубина.

17 9 лабораторное происхождение
День жизни . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник эталонного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0.5 0,0–0,6 Производитель
52 «Билирубин, прямой» Химическая реакция (диазо) Roche 5,54 0,0–0,4
«Bili Conjugated» Прямая спектрофотометрия Vitros 4,7 0,0–0,2 Получено лабораторно
Детские лабораторные исследования результаты оценки наиболее соответствовали атрезии желчных путей (БА). У него была выраженная желтуха с сообщенным «конъюгированным били» 4,7 мг / дл (референтный интервал 0,0–0,2 мг / дл), а также повышенной активностью аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и γ-глутамилтрансферазы.В остальном он выглядел хорошо, и у него было 2 скрининга новорожденных с результатами в пределах контрольных интервалов, что делает маловероятным инфекционную или метаболическую этиологию. Кроме того, типирование ингибитора протеазы, рентгенография грудной клетки и УЗИ брюшной полости не выявили никаких аномалий, что свидетельствует против других связанных с печенью причин, таких как α 1 -антитрипсиновая болезнь, синдром Аладжиля и киста холедоха.

Однако был один лабораторный результат, несовместимый с БА: концентрация конъюгированного билирубина у новорожденного, обозначенная как «Neonatal Dbil.По нашему опыту, у новорожденных с БА концентрации прямого или конъюгированного билирубина у новорожденных превышают референтный интервал, полученный в роддоме (1). Напротив, у этого младенца сообщаемая концентрация «неонатального Dbil» составляла 0,5 мг / дл на уровне DoL 1, что находилось в пределах референтного интервала 0,0–0,6 мг / дл, сообщенного родильным отделением. Билирубин измеряли с помощью анализатора Vitros, а референтный интервал был рассчитан производителем на основе «40 практически здоровых новорожденных» (2).

ВОПРОСЫ ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ

  1. В чем разница между «Dbil новорожденного», «Bilirubin, Direct» и «Bili Conjugated»?

  2. Как установить референтные интервалы?

  3. Почему референтные интервалы для трех тестов в таблице 1 различаются?

Поскольку у младенцев с БА, получавших ранее лечение, были лучшие результаты, мы продолжили оценку, несмотря на несоответствие концентраций билирубина у новорожденных.Ему в срочном порядке была сделана биопсия печени, которая показала характерный для БА фиброз и разрастание желчных протоков. Последующая интраоперационная холангиограмма подтвердила диагноз БА. Однако по-прежнему оставался один важный вопрос: как можно объяснить предполагаемую нормальную концентрацию «неонатальной Dbil» у младенца при рождении?

ОБСУЖДЕНИЕ

До 15% младенцев могут обратиться к педиатрам для оценки желтухи (3). У большинства из них повышена концентрация неконъюгированного билирубина, который обычно можно лечить в качестве поддерживающей терапии с увеличением воздействия солнечного света или переходом с грудного молока на смесь.С другой стороны, у некоторых младенцев наблюдается высокая концентрация конъюгированного билирубина. У этих младенцев могут быть более серьезные заболевания, требующие немедленного вмешательства, поскольку повышенная концентрация конъюгированного билирубина является маркером различных инфекционных, метаболических и / или заболеваний печени.

У младенцев с повышенными концентрациями конъюгированного билирубина практикующие врачи должны пересмотреть измерения билирубина в период новорожденности, чтобы помочь в постановке диагноза. Концентрации общего билирубина у новорожденных часто измеряются для определения потребности в фототерапии, и, как в этом случае, сообщаются как общие, так и конъюгированные (обычно называемые «Dbil», «прямые» или «конъюгированные») концентрации.Если конъюгированная концентрация новорожденного высока, практикующий может предположить, что ребенок родился с заболеванием, и должен подозревать метаболические или связанные с печенью причины. Если конъюгированная концентрация новорожденного находится в пределах эталонных интервалов, практикующий может предположить, что младенец заразился заболеванием через некоторое время после рождения, и должен более вероятно рассмотреть инфекционные причины.

К сожалению, как показано в этом случае, практикующие врачи сталкиваются с рядом проблем при правильной интерпретации концентраций конъюгированного билирубина у новорожденных.У нашего ребенка действительно была высокая концентрация конъюгированного билирубина при рождении, что согласуется с его диагнозом БА. Тем не менее, его концентрация у новорожденного была упущена из-за 2 тонких, но важных деталей: ( a ) результат был записан как «Dbil», когда на самом деле был проанализирован «конъюгированный» билирубин; и ( b ) референсный интервал был слишком широким для тестов на «конъюгированный» билирубин новорожденных. Как эти ошибки возникли — и продолжают возникать — можно понять, изучив нюансы измерения конъюгированного билирубина.

ПОВЫШЕНИЕ КОНЪЮГЕННОГО БИЛИРУБИНА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ ПЕЧЕНИ

Сыворотка обычно содержит 2 типа билирубина. Первый тип, неконъюгированный билирубин, образуется, когда старые эритроциты очищаются и гем разрушается. Неконъюгированный билирубин может представлять проблему для новорожденных, поскольку его повышенная концентрация может накапливаться в развивающемся мозге и вызывать разрушительное неврологическое заболевание — ядерную желтуху. В результате высокие концентрации неконъюгированного билирубина у новорожденных лечат с помощью фототерапии, которая снижает уровень неконъюгированного билирубина, превращая его в десятки различных изомеров, которые более эффективно выводятся из кровотока (4).

Второй тип, конъюгированный билирубин, образуется, когда гепатоциты обрабатывают неконъюгированный билирубин для выделения. Гепатоциты собирают неконъюгированный билирубин из кровотока и делают его более водорастворимым путем присоединения или конъюгирования 1 или 2 глюкуронидных фрагментов к билирубину посредством хорошо охарактеризованной реакции этерификации. Затем гепатоциты выделяют моно- и диглюкуронид билирубина в канальцевое пространство, где он растворяется с желчью и в конечном итоге выходит из организма со стулом (4).

Конъюгированные изоформы накапливаются в сыворотке крови при различных заболеваниях печени. Например, концентрации моно- и диглюкуронида билирубина могут увеличиваться, если гепатоциты лизируются (как при вирусных инфекциях) или если билирубин неправильно транспортируется через мембрану гепатоцита (как при синдроме Дубина-Джонсона). Они также могут усиливаться при таких заболеваниях, как БА, когда желчные протоки закупорены. Нормальный отток желчи прекращается, что препятствует прохождению всех компонентов желчи, включая конъюгированный билирубин.Вместо этого желчь возвращается в печень и, в конечном итоге, в кровоток.

Дельта-билирубин — это третья форма конъюгированного билирубина, который присутствует только при хронических заболеваниях печени. Дельта-билирубин образуется, когда сывороточные концентрации моно- и диглюкуронидов билирубина настолько высоки, что некоторые из них ковалентно связываются с альбумином. Связь дельта-билирубина с альбумином по существу необратима, а клиренс дельта-билирубина следует медленной кинетике клиренса альбумина. В результате концентрации дельта-билирубина могут присутствовать даже после того, как моно- и диглюкуронид билирубина был устранен и основная проблема с печенью пациента решена (4).

ПРЯМЫЕ И СОПРЯЖЕННЫЕ АНАЛИЗЫ НЕ ЭКВИВАЛЕНТЫ

Первой проблемой в этом случае была проблема с отчетом. Лаборатория сообщила результат «Dbil», когда на самом деле был проанализирован «конъюгированный» билирубин. «Прямой» и «конъюгированный» анализы билирубина широко доступны и, как и у этого пациента, часто проводятся у одного и того же пациента в разное время. В результате эти 2 часто путают и используют как синонимы. Однако это два очень разных анализа, в которых измеряются разные фракции билирубина с использованием несвязанных технологий.

«Прямой» анализ билирубина позволяет измерять весь конъюгированный билирубин (моноглюкуронид билирубина, диглюкуронид билирубина и дельта-билирубин), а также некоторый неконъюгированный билирубин. «Прямые» анализы включают химическую реакцию с диазокрасителями с последующим количественным определением азобилирубина, продуцируемого в течение определенного времени. Все формы конъюгированного билирубина реагируют быстро, тогда как формы неконъюгированного билирубина реагируют медленнее (формы неконъюгированного билирубина могут реагировать быстро, если добавлен ускоритель, как это делается для измерения общего билирубина).Следовательно, «прямые» анализы всегда включают дельта-билирубин и небольшое количество неконъюгированного билирубина (4).

С другой стороны, анализ «конъюгированного» билирубина измеряет только моно- и диглюкуронид билирубина. Этот анализ основан на прямой спектрофотометрии с использованием предметного стекла BuBc на анализаторе Vitros. Слайд BuBc сдвигает спектр поглощения моно- / диглюкуронида билирубина на 30-40 нм, тем самым позволяя количественно определять эти формы отдельно от неконъюгированных и дельта-форм (5).В результате «сопряженные» измерения обычно меньше, чем «прямые» измерения, потому что они не включают дельта-билирубин или какой-либо неконъюгированный билирубин [сравните в этом случае концентрации DoL 54 и 52 (Таблица 1)].

Хотя «прямые» и «конъюгированные» анализы являются наиболее общедоступными, это не единственные способы измерения концентраций конъюгированного билирубина. Например, методы окисления билирубиноксидазы и ванадата представляют собой ферментативный и химический анализ соответственно. Они включают преобразование конъюгированных форм билирубина в биливердин и, в отличие от диазометода, не подвержены влиянию сопутствующих веществ, таких как гемоглобин или витамин С (6).Также может быть использована ВЭЖХ, которая в настоящее время используется в основном в исследовательских целях (4). ВЭЖХ дает преимущество в обнаружении незначительных фракций билирубина, например, полученных с помощью фототерапии.

«ПРЯМЫЕ» И «СВЯЗАННЫЕ» ЭТАЛОННЫЕ ИНТЕРВАЛЫ ДОЛЖНЫ БЫТЬ ПРОВЕРЕНЫ

Второй проблемой в данном случае была проблема заимствования эталонных интервалов. Многие лаборатории сталкиваются с проблемами, связанными с педиатрическими референсными интервалами. У немногих есть ресурсы, чтобы вывести свои собственные диапазоны значений для каждого теста и возраста.Вместо этого они заимствуют эталонные интервалы у производителей, а теперь, совсем недавно, у таких крупных инициатив, как база данных CALIPER (Канадская лабораторная инициатива по педиатрическим эталонным интервалам) (7). Во многих сценариях это уместно; однако «прямой» и «конъюгированный» тесты на билирубин заслуживают особого внимания.

Например, «прямые» методы анализа различаются от лаборатории к лаборатории, что усложняет использование единого референтного интервала. «Прямые» измерения с использованием диазометода различаются в зависимости от ряда факторов, зависящих от места проведения, в том числе от продолжительности протекания химической реакции, pH реакции, силы диазореагентов и используемого инструмента (4). .В результате референсные интервалы, объединяющие данные из многих лабораторий, такие как опубликованный диапазон приблизительно 0,0–1,0 мг / дл для 2898 младенцев в возрасте 0–14 дней, слишком широки, чтобы их можно было использовать на практике (8). Вместо этого полученные референтные интервалы, аналогичные диапазону из измерения DoL 52 в этом случае, являются клинически более значимыми.

Для «конъюгированного» анализа заимствование референсных интервалов создает другую проблему, как показано в этом случае. «Конъюгированный» анализ должен меньше отличаться от лаборатории к лаборатории, потому что он всегда использует один и тот же реагент (предметное стекло BuBc) и проводится на одном и том же приборе (анализатор Vitros).Однако референтный интервал производителя 0,0–0,6 мг / дл не совпадает с референсным интервалом, установленным в клинической практике. Например, гораздо более узкий диапазон 0,0–0,3 мг / дл был рассчитан для 64095 новорожденных в возрасте 0–14 дней, у которых были клинические причины для измерения билирубина (8). Точно так же наша больница и другие, использующие анализатор Vitros, независимо определили референтный интервал 0,0–0,2 мг / дл, используя концентрации из когорт здоровых новорожденных.

Мы предполагаем 2 причины, по которым производитель использовал такой широкий эталонный интервал.Во-первых, производитель мог использовать слишком маленький размер выборки для расчетов референтного интервала. Производитель сообщает, используя измерения от 40 новорожденных для своего референтного интервала, тогда как стандарт рассчитывает референсные диапазоны с использованием образцов, по крайней мере, от 120 человек (2, 9). Во-вторых, расширение референтного интервала может уменьшить количество ложных срабатываний и повысить специфичность. Верхний предел референтного интервала традиционно определяется как самые высокие 2,5% концентраций, что приводит к увеличению концентраций в 1 из 40 случаев.Если расширить референтный интервал за стандартные пределы, высокий положительный показатель обязательно снизится; однако это происходит за счет пропуска пациентов с серьезными заболеваниями, такими как в данном случае младенцы.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ

Новорожденный в этом случае не был замечен из-за двух незаметных, но клинически важных проблем, которые мы смогли выявить только после тщательного расследования. Самым важным ключом к разгадке было осознание того, что лаборатория фактически измеряла концентрацию «конъюгированного» билирубина.В то время как «прямая» концентрация билирубина 0,5 мг / дл может находиться в пределах референсного интервала из-за вариаций измерений, концентрация «конъюгированного» билирубина 0,5 мг / дл значительно превышает все опубликованные и независимо полученные референсные интервалы. Это несоответствие заставило нас задуматься о том, как лаборатория получила свои референсные интервалы.

Важно отметить, что если бы возникла только одна из двух проблем, этого младенца можно было бы распознать в период новорожденности. Например, если бы тест был промаркирован правильно, некоторые поставщики услуг бы распознали высокую концентрацию «конъюгированного» билирубина, несмотря на предоставленный референтный интервал.Точно так же, если бы использовался более узкий референтный интервал, все поставщики определили бы концентрацию билирубина как ненормальную, независимо от того, как был назван тест. К сожалению, когда обе задачи объединены, результат теста невозможно правильно интерпретировать без дополнительной информации.

Теоретически ошибка предотвратила то, что могло быть более ранней диагностикой и лечением, что, в свою очередь, коррелирует с отсрочкой или даже предотвращением необходимости трансплантации печени (10).При аномальной концентрации у новорожденного педиатру рекомендовали бы повторить тест во время 2-недельного визита к ребенку. Хотя этот метод вызывает небольшую задержку, по нашему опыту, он эффективно исключает многих новорожденных с высоким уровнем тестирования, но не страдающих заболеваниями печени. У этого младенца был бы повторно высокий тест через 2 недели, после чего его срочно направили бы к нам. Мы бы провели идентичную оценку, но лечение было бы проведено до отметки DoL 30, а не после DoL 54.Следовательно, хотя концентрации конъюгированного билирубина у новорожденных не являются диагностическими для БА, при правильном сообщении с соответствующими референсными интервалами они могут ускорить диагностику БА и, в конечном итоге, улучшить состояние младенцев с этим заболеванием.

ЧТО СЛЕДУЕТ ЗАПОМНИТЬ

  • Концентрации «прямого» и «конъюгированного» билирубина у новорожденных могут помочь выявить младенцев с серьезными заболеваниями печени, такими как БА.

  • «Прямые» тесты используют химическую реакцию и измеряют моноглюкуронид билирубина, диглюкуронид билирубина, дельта-билирубин и небольшое количество неконъюгированного билирубина.

  • «Конъюгированный» анализ использует спектрофотометрию и измеряет моноглюкуронид билирубина и диглюкуронид билирубина.

  • Референсные интервалы концентраций «прямого» или «конъюгированного» билирубина у новорожденных должны проверяться независимо каждой лабораторией.

3 Нестандартные сокращения

  • DoL

  • BA

Ссылки

1.

Harpavat

S

,

Finegold

MJ

,

Karpen

SJ

.

Пациенты с атрезией желчных путей имеют повышенный уровень прямого / конъюгированного билирубина вскоре после рождения

.

Педиатрия

2011

;

128

:

e1428

33

.2.

Орто-клиническая диагностика

.

Инструкция по применению: препараты VITROS Chemistry BuBc слайды (билирубин, неконъюгированный и конъюгированный)

..

Рочестер (Нью-Йорк)

:

Орто-Клиническая Диагностика, Инк.

;

2012

.3.

Мойер

V

,

Freese

DK

,

Whitington

PF

,

Olson

AD

,

Brewer

F

,

Colletti

000 .

Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания

.

J Педиатр Гастроэнтерол Нутр

2004

;

39

:

115

28

.4.

Lo

SF

,

Doumas

BT

.

Статус измерений билирубина в лабораториях США: почему точность неуловима?

Семин Перинатол

2011

;

35

:

141

7

. 5.

Wu

TW

,

Dappen

GM

,

Spayd

RW

,

Sundberg

MW

,

Powers

DM

.

Слайд клинической химии Ektachem для одновременного определения неконъюгированного и конъюгированного с сахаром билирубина

.

Clin Chem

1984

;

30

:

1304

9

.6.

Косака

A

,

Ямамото

C

,

Моришита

Y

,

Накане

K

.

Ферментативное определение фракций билирубина в сыворотке крови

.

Clin Biochem

1987

;

20

:

451

8

.7.

Estey

MP

,

Cohen

AH

,

Colantonio

DA

,

Chan

MK

,

Marvasti

TB

,

Randell

, и другие.

Перенос на основе CLSI базы данных педиатрических референсных интервалов CALIPER из Abbott в Beckman, Ortho, Roche и Siemens Clinical Chemistry Assays: прямая проверка с использованием эталонных образцов из когорты CALIPER

.

Clin Biochem

2013

;

46

:

1197

219

.8.

Дэвис

AR

,

Rosenthal

P

,

Escobar

GJ

,

Newman

TB

.

Определение уровней конъюгированного билирубина у новорожденных

.

J Pediatr

2011

;

158

:

562

5 e1

.9.

CLSI

.

Определение, установление и проверка референсных интервалов в клинической лаборатории

.

Документ CLSI C28 – A3

.

Уэйн (Пенсильвания)

:

CLSI

;

2008

.10.

Хименес-Ривера

C

,

Джолин-Дахель

KS

,

Fortinsky

KJ

,

Gozdyra

P

,

Benchimol

EI

.

Международная заболеваемость и исходы атрезии желчных путей

.

J Педиатр Гастроэнтерол Нутр

2013

;

56

:

344

54

.

© 2015 Американская ассоциация клинической химии

Младенец со стойкой желтухой и нормальным новорожденным Прямое измерение билирубина

Сводка

DOI: 10.1373 / Clinchem.2014.223115

54-дневный младенец азиатского происхождения поступил с желтухой. Он впервые стал желтым через несколько недель после рождения. Его педиатр сначала рекомендовал увеличить воздействие солнечного света. При последующих посещениях педиатр рекомендовал прекратить грудное вскармливание.Несмотря на эти вмешательства, желтуха младенца не исчезла, а стул побледнел.



Студенческое обсуждение

Документ обсуждения учащихся (pdf)

Санджив Харпават, 1 * Шридеви Деварадж, 1,2 и Милтон Дж. Файнголд 1,2

1 Кафедра педиатрии и; 2 Отделение патологии Медицинского колледжа Бейлора и Детская больница Техаса, Хьюстон, Техас.
* Адрес для корреспонденции автору: Clinical Care Center 1010, Fannin St., Хьюстон, Техас 77030. Факс 832825-3633; электронная почта [адрес электронной почты защищен]

Описание корпуса

54-дневный младенец азиатского происхождения поступил с желтухой. Он впервые стал желтым через несколько недель после рождения. Его педиатр сначала рекомендовал увеличить воздействие солнечного света. При последующих посещениях педиатр рекомендовал прекратить грудное вскармливание. Несмотря на эти вмешательства, желтуха младенца не исчезла, а стул побледнел. На 52-й день жизни (DoL) у него был измерен билирубин в сыворотке, и сообщенная концентрация «билирубина прямого» составила 5.54 мг / дл (референтный интервал 0,0–0,4 мг / дл) потребовали немедленного направления к специалисту (см. Таблицу 1, где приведены сводные лабораторные результаты).

Результаты физикального обследования и оценки младенца наиболее соответствовали атрезии желчных путей (БА). У него была выраженная желтуха с сообщенным «конъюгированным били» 4,7 мг / дл (референтный интервал 0,0–0,2 мг / дл), а также повышенной активностью аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и γ-глутамилтрансферазы. В остальном он выглядел хорошо, и у него было 2 скрининга новорожденных с результатами в пределах контрольных интервалов, что делает маловероятным инфекционную или метаболическую этиологию.Кроме того, типирование ингибитора протеазы, рентгенография грудной клетки и УЗИ брюшной полости не выявили никаких аномалий, что свидетельствует против других связанных с печенью причин, таких как болезнь α 1-антитрипсина, синдром Алажиля и киста холедоха.

Однако был один лабораторный результат, несовместимый с БА: концентрация конъюгированного билирубина у новорожденного, обозначенная как «Neonatal Dbil». По нашему опыту, у новорожденных с БА концентрации прямого или конъюгированного билирубина у новорожденных превышают референтный интервал, полученный в роддоме (1).Напротив, у этого младенца сообщаемая концентрация «неонатального Dbil» составляла 0,5 мг / дл на уровне DoL 1, что находилось в пределах референтного интервала 0,0–0,6 мг / дл, сообщенного родильным отделением. Билирубин измеряли с помощью анализатора Vitros, а референтный интервал был рассчитан производителем на основе «40 практически здоровых новорожденных» (2).

Поскольку у младенцев с БА, леченных ранее, наблюдаются лучшие результаты, мы продолжили оценку, несмотря на несоответствие концентраций билирубина у новорожденных. Ему в срочном порядке была сделана биопсия печени, которая показала характерный для БА фиброз и разрастание желчных протоков.Последующая интраоперационная холангиограмма подтвердила диагноз БА. Однако по-прежнему оставался один важный вопрос: как можно объяснить предполагаемую нормальную концентрацию «неонатальной Dbil» у младенца при рождении?

Список литературы

  1. Harpavat S, Finegold MJ, Karpen SJ. Пациенты с билиатрезией имеют повышенный уровень прямого / конъюгированного билирубина вскоре после рождения. Педиатрия 2011; 128: e1428–33.
  2. Орто-клиническая диагностика. Инструкции по применению: Препараты химии VITROS BuBc слайды (билирубин, неконъюгированный и конъюгированный).Версия 6.0. Рочестер (Нью-Йорк): Орто-Клиническая Диагностика, Инк .; 2012.

Вопросы для рассмотрения

  • В чем разница между «Неонатальный Dbil», «Билирубин, прямой» и «Bili Conjugated»?
  • Как следует установить референтные интервалы?
  • Почему референтные интервалы для трех тестов в таблице 1 различаются?

Окончательная публикация и комментарии

Появляется финальная опубликованная версия с обсуждением и комментариями экспертов. в выпуске журнала Clinical Chemistry за февраль 2015 г., примерно через 3-4 недели после публикации обсуждения со студентами.

Учебные центры

Если вы связаны с образовательным центром и хотели бы получать кейсы и вопросы за 3-4 недели до публикации просим направлять по электронной почте [адрес электронной почты защищен].

AACC рада разрешить бесплатное воспроизведение и распространение этого клинического случая. Изучите для личного использования или обсуждения в классе. При копировании убедитесь, что DOI и уведомление об авторских правах появляются на каждой копии.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

День жизни . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник эталонного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0,5 0,0–0,6 Производитель
52 Химическая реакция, Dia. Рош 5.54 0,0–0,4 Лабораторные
54 «Конъюгированные с Билли» Прямая спектрофотометрия Vitros 4,7 0,0–0,2 9 Лабораторные исследования