Инструкция нитроксолин таблетки: Нитроксолин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Nitroxoline таб., покр. оболочкой, 50 мг: 50 шт. (11634)

Нитроксолин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Nitroxoline таб., покр. оболочкой, 50 мг: 50 шт. (11634)

💊 Состав препарата Нитроксолин ✅ Применение препарата Нитроксолин Сохраните у себя Поиск аналогов Описание активных компонентов препарата Нитроксолин (Nitroxoline) Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Дата обновления: 2020. 05.06 Владелец регистрационного удостоверения: БИОСИНТЕЗ, ПАО (Россия) Группа: БИОТЭК МФПДК, ЗАО (Россия) Код ATX: J01XX07 (Нитроксолин) Активное вещество: нитроксолин (nitroxoline) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ Лекарственная форма Нитроксолин Таб., покр. оболочкой, 50 мг: 50 шт. рег. №: ЛС-001647 от 12. 07.11 — Бессрочно Форма выпуска, упаковка и состав препарата Нитроксолин 50 шт. — банки темного стекла (1) — пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Антибактериальный препарат, производное 8-оксихинолина. Уроантисептик Фармако-терапевтическая группа: Противомикробное средство, оксихинолин Фармакологическое действие Противомикробное средство, производное 8-оксихинолина. Механизм действия связан с селективным ингибированием синтеза бактериальной ДНК. Нитроксолин активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus), Streptococcus spp. (в т.ч. β-гемолитические стрептококки, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus subtilis; грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Proteus spp. , Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp. Нитроксолин активен также в отношении Mycobacterium tuberculosis, Trichomonas vaginalis, некоторых видов грибов (Candida spp., дерматофиты, плесени, некоторые возбудители глубоких микозов). Фармакокинетика После приема внутрь в высокой степени абсорбируется из ЖКТ. Выводится почками в неизмененном виде. В моче определяются высокие концентрации нитроксолина. Показания активных веществ препарата Нитроксолин Инфекционно-воспалительные заболевания преимущественно мочеполовых путей (в т.ч. пиелонефрит, цистит, уретрит, эпидидимит, инфицированная аденома или карцинома предстательной железы), вызванные чувствительными к нитроксолину микроорганизмами. Профилактика инфекционных осложнений при диагностических и лечебных манипуляциях (катетеризация, цистоскопия) в послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах на почках и мочеполовых путях. Открыть список кодов МКБ-10 N10 Острый тубулоинстерстициальный нефрит (острый пиелонефрит) N11 Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (хронический пиелонефрит) N30 Цистит N34 Уретрит и уретральный синдром N41 Воспалительные болезни предстательной железы N45 Орхит и эпидидимит Z29.2 Другой вид профилактической химиотерапии (введение антибиотиков с профилактической целью) Режим дозирования Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования. Для взрослых доза составляет 600-800 мг/сут. Кратность приема — 3-4 раза/сут с интервалом 6-8 ч. Курс лечения — 10-14 дней. Максимальная суточная доза составляет 1-1.2 г. Для детей доза составляет 10-30 мг/кг/сут в 3-4 приема. При хронических рецидивирующих процессах курс лечения составляет несколько месяцев. Побочное действие Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, потеря аппетита; в единичных случаях — нарушения функции печени. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в единичных случаях — атаксия, головная боль, парестезии, полиневропатия; при длительном применении описан случай развития неврита глазного нерва. Со стороны сердечно-сосудистой системы: в единичных случаях — тахикардия. Противопоказания к применению Нарушения функции почек, сопровождающиеся олиго- или анурией, тяжелые заболевания печени, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, катаракта, неврит, беременность, лактация, повышенная чувствительность к препаратам хинолинового ряда. Применение при беременности и кормлении грудью Нитроксолин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Применение при нарушениях функции печени Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени. Применение при нарушениях функции почек Противопоказан при нарушениях функции почек, сопровождающиеся олиго- или анурией. Применение у детей Применение возможно согласно режиму дозирования. Особые указания На фоне применения нитроксолина моча окрашивается в шафранно-желтый цвет. Сохраните у себя Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код Нитроксолин. Описание препарата в справочнике Видаль.

Нитроксолин: инструкция, цена, аналоги | таблетки, покрытые оболочкой Технолог

нитроксолин (5 — нитро-8 — оксихинолин) оказывает антибактериальное действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Часто действует на штаммы бактерий, устойчивые к другим химиотерапевтическим препаратам. В отличие от прочих производных 8 — оксихинолина нитроксолин быстро всасывается из пищеварительного тракта и выводится в неизмененном виде с мочой, что обусловливает высокую концентрацию препарата в моче.

острые и хронические инфекции почек и мочеполовых путей, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами (уретрит, цистит, пиелонефрит, простатит и др.), профилактика инфекций после операций на почках и мочевых путях.

внутрь после еды. Суточная доза для взрослых составляет 0,4 г (по 0,1 г 4 раза в сутки). В тяжелых случаях суточную дозу можно повысить до 0,6–0,8 г. Высшая суточная доза для взрослых — 0,8 г. Курс лечения — 2–3 нед.

Средняя суточная доза нитроксолина для детей в возрасте до 5 лет составляет 0,2 г, для детей старше 5 лет — 0,2–0,4 г. Длительность курса лечения — 2–3 нед.

При хронических инфекциях мочевых путей нитроксолин можно назначать повторными курсами в течение 2 нед с двухнедельным перерывом.

Для профилактики инфекций после операции на почках и мочевых путях нитроксолин назначают по 0,1 г 4 раза в сутки в течение 2–3 нед.

повышенная чувствительность к производным 8 — оксихинолина.

диспепсические явления, кожно-аллергические реакции, тошнота, рвота, общая слабость; обычно исчезают после отмены препарата. Моча при лечении нитроксолином приобретает шафраново-желтый цвет.

нитроксолин следует применять с осторожностью при почечной недостаточности (под контролем функционального состояния почек) ввиду возможности кумуляции препарата в организме.

в сухом, темном месте.

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) — очень распространенное заболевание, поражающее все слои населения. Его наиболее частыми возбудителями являются Escherichia coli и другие виды Enterobacteriaceae. Также в качестве патогенов были выявлены грамположительные бактерии, такие как стафилококки и энтерококки, и грамотрицательные неферментирующие бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa (Wagenlehner F.M.E. et al., 2003; Naber K. G. et al., 2008). Причиной же фунгемии может быть Candida spp., которая в основном определяется у пациентов с факторами риска, например с ослабленным иммунитетом или с инфекциями, вызванными инородными телами (Bukhary Z.A. et al., 2008). Повышение лекарственной устойчивости бактерий во всем мире стало общей терапевтической проблемой. В некоторых странах показатели резистентности кишечной палочки в отношении триметоприма и ко-тримоксазола значительно превышают 20% порог, принятый для эмпирической терапии (Tandogdu Z. et al., 2013). Хотя во многих странах он все еще ниже 20%. Во всех странах также повышаются показатели устойчивости кишечной палочки к фторхинолонам. Поэтому ко-тримоксазол, триметоприм, фторхинолоны (Warren J.W. et al., 1999), а также амоксициллин с клавулановой кислотой и без нее, пероральные цефалоспорины во многих современных руководствах в качестве антибактериальных препаратов первой линии для лечения неосложненных ИМП (цистита) не рекомендуются (Gupta K. et al., 2011; Grabe M. et al., 2014; Wagenlehner F.M.E. et al., 2014). Таким образом, сегодня в основном рекомендуются более «старые пероральные антибактериальные препараты», такие как фосфомицин, трометамол, нитрофурантоин, которые до сих пор сохраняют свою антибактериальную активность в отношении кишечной палочки и других уропатогенов, в качестве препаратов первой линии в терапии данных заболеваний (Grabe M. et al., 2014). Но необходимо искать другие альтернативы.

Этот давно известный нитроксолин

В эпоху повышения множественной лекарственной устойчивости старые антибактериальные препараты, такие как нитроксолин, вновь привлекают к себе внимание в качестве пероральных терапевтических или профилактических лекарственных средств при острых инфекциях мочевыводящих путей (ИМП). С 1962 г. нитроксолин применяется для лечения и профилактики острых и рецидивирующих ИМП, вызванных кишечной палочкой, у детей и взрослых (Naber K.G. et al., 2014). В некоторых странах его назначают при катетерассоциированных инфекциях, это связано с его антибиопленочными свойствами (Kresken M. et al., 2014; El Sakka N. et al., 2016; Abouelhassan Y. et al., 2017). Но применяют препарат только в странах Восточной Европы, а также в Германии, где лекарственная устойчивость к кишечной палочке все еще остается низкой (Kresken M. et al., 2014). Однако клиническая эффективность нитроксолина не была убедительно продемонстрирована (Huttner A. et al., 2015; Muller A.E. et al., 2016; Forstner C. et al., 2018). Хотя несколько исследований in vitro продемонстрировали его активность против уропатогенов, а метаанализ 4 клинических исследований показал терапевтическую эффективность при сравнении нитроксолина с ко-тримоксазолом или норфлоксацином, но отсутствуют хорошо структурированные рандомизированные клинические исследования, чтобы доказать его раннюю эффективность при ИМП (Hof H. et al., 2017). 

В целом для «старых антибактериальных препаратов», таких как нитроксолин, очень важными являются данные относительно их фармакокинетики (ФК) в соответствующих жидкостях: плазме крови, моче. Но этой информации очень мало либо она вообще отсутствует (Muller A.E. et al., 2015). И этот факт является важным ограничением, поскольку применение нитроксолина увеличилось, а оптимизация ФК улучшает результаты лечения пациентов и сводит к минимуму риск возникновения лекарственной устойчивости (Mouton J.W. et al., 2011; Roberts J.A. et al., 2012). Знания ФК также необходимы в качестве исходных данных для моделей фармакодинамики (ФД) in vitro, чтобы исследовать влияние концентрации антибиотиков на патоген в организме человека и, таким образом, установить клинические контрольные точки (диаметр зоны подавления роста бактерий и минимальную подавляющую концентрацию (МПК)).

Механизм действия нитроксолина

Нитроксолин (8-гидрокси-5-нитрохинолин) не относится к группе нитрофуранов. Это производное гидроксихинолина считается структурно не связанным с любым другим классом лекарственных средств. Стандартная терапевтическая доза препарата ― 250 мг каждые 8 ч (Kresken M. et al., 2014.) Механизм действия нитроксолина основан на хелатировании с различными двухвалентными катионами металлов, что приводит к ингибированию бактериальной адгезии к эпителиальным клеткам мочевого пузыря, это, в свою очередь, обусловливает бактериостатический эффект, который усиливается в кислых средах (Pelletier C. et al., 1995; Dorsch R. еt al., 2015; El Sakka N. et al., 2016). Спектр его активности включает кишечную палочку, Staphylococcus aureus, штаммы Acinetobacter baumannii (Abouelhassan Y. et al., 2017). Уровень резистентности кишечной палочки к нитроксолину по-прежнему низкий, возможно, из-за применения низких доз препарата (Kresken M. et al., 2014). 

Клиническое применение нитроксолина

Данные in vitro позволяют предположить, что нитроксолин будет эффективен в лечении неосложненных ИМП (El Sakka N. et al., 2016; Hof H. et al., 2017). В метаанализе 4 контролируемых исследований изучены результаты терапии 234 женщин с ИМП, получавших 250 мг нитроксолина каждые 8 ч, группа сравнения ― 232 женщины, принимавшие ко-тримоксазол или норфлоксацин (Naber K. G. et al., 2014). Результаты исследования свидетельствуют о сопоставимой токсичности (с группой сравнения) и микробиологической эффективности, определяемой как снижение бактериурии с ≥10⁵ до <10⁴ КОЕ/мл через 7–13 дней после окончания терапии; это снижение наблюдалось у >90% пациентов после 5 (острая ИМП) или 10 (рецидивирующая ИМП) дней лечения. Клиническая эффективность определялась как уменьшение выраженности симптомов, и было зафиксировано, что она была сходной в группах лечения (Naber K.G. et al., 2014). Кроме того, ученые пришли к выводу, что стабильные концентрации в моче препарата в дозе 250 мг каждые 8 ч у здоровых добровольцев обладали бактериостатической активностью in vitro в течение 24 ч.

Однако зафиксировали и противоположный результат в проспективном исследовании, в котором нитроксолин вводили в зарегистрированной дозе в течение 7 дней 30 госпитализированным гериатрическим пациентам с ИМП (Forstner C. et al., 2018). Только 17 пациентам удалось провести терапию по плану, поэтому выводы по результатам терапии были ограничены. Микробиологический результат определяли следующим образом: на 12-й день терапии брали мочу на анализ (проводили бакпосев), в результате зафиксировали снижение бактериурии с ≥10⁵ до <10⁴КОЕ/мл. Но эти результаты не зафиксированы у пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями (например сахарным диабетом) или с катетерассоциированными или иными осложненными ИМП. Клинические симптомы все еще наблюдались у 23,5% пациентов на 7-й день. Исследование прекратили досрочно, что связано с отрицательными результатами микробиологического и клинического ответа. Поскольку концентрации в моче неконъюгированной и конъюгированной формы были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев (группа сравнения), маловероятно, что разница в микробиологических показателях была обусловлена различием в действиях. Поэтому статического результата по нитроксолину может быть недостаточно для успешного лечения ИМП у популяции пациентов, из которых у 50% отмечены осложнения (связанные с катетером) ИМП (Wagenlehner F.M.E. et al., 2014). Вероятно, для лечения этой группы пациентов могут назначать бактерицидные антибиотики. Напротив, этого статического результата было достаточно для успешного лечения 90% пациентов с неосложненными ИМП, как показано в метаанализе (Naber K.G. et al., 2014). 

В целом в настоящее время имеются лишь скромные доказательства раннего микробиологического и клинического успеха применения нитроксолина в качестве терапии при ИМП. Однако следует учитывать разницу между различными группами пациентов. В терапии молодых и относительно здоровых женщин с ИМП нитроксолин может быть одним из возможных вариантов перорального лечения. При терапии же пациентов старшего возраста с большим количеством сопутствующих заболеваний нитроксолин оказался не совсем подходящим препаратом (подтверждено результатами микробиологических исследований). Для оценки истинной эффективности препарата необходимо проведение рандомизированных клинических исследований с более длительным периодом наблюдения и четко определенными клиническими результатами. Дополнительные исследования необходимы для изучения антибактериальной активности его метаболитов; в то же время его применение должно быть тщательно продумано (Rixt A. Wijma et al., 2018).

Нитроксолин: новый вектор применения

В последние годы становится популярным процесс повторного (иного) применения препаратов, так называемый процесс выявления новых направлений применения (очень часто кардинально противоположных) уже существующих лекарственных средств. Основным преимуществом этого подхода является то, что фармакокинетические, фармакодинамические и токсические профили известных лекарственных средств обычно хорошо изучены (Gupta S.C. et al., 2013; Shim J.S. et al., 2014). Таким образом, например, изучение противораковой активности существующих препаратов дает возможность быстро продвигать терапевтические стратегии в клинические исследования.

Для быстрого продвижения применения нитроксолина для противоракового лечения в клинических исследованиях была проведена системная доклиническая фармакодинамическая оценка нитроксолина, чтобы подтвердить его противораковую активность, выбрать типы злокачественных опухолей, которые поддаются терапии нитроксолином, и обеспечить режим стандартной дозировки для будущих клинических исследований.

В последнее время нитроксолин привлек большое внимание благодаря своим мощным противораковым свойствам. Впервые с помощью двух параллельных скринингов он был идентифицирован как эффективный ингибитор ангиогенеза (Shim J. S. et al., 2010). После этого дополнительные исследования подтвердили противораковую активность нитроксолина и дополнительно продемонстрировали его противораковый механизм (Shim J.S. et al., 2010; Jiang H. et al., 2011; Lazovic J. et al., 2015). В частности, нитроксолин продемонстрировал сильную противораковую активность против различных типов раковых клеток, включая лимфому, лейкоз, глиому, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак поджелудочной железы и рак яичника (Shim J.

S. et al., 2010; Jiang H. et al., 2011; Lazovic J. et al., 2015). Наряду с ингибированием ангиогенеза, нитроксолин также способен вызывать апоптоз раковых клеток (Lazovic J. et al., 2015) и подавлять их миграцию и инвазию (Mirković B. et al., 2011). Нитроксолин (препарат для лечения ИМП) продемонстрировал большой потенциал в качестве нового препарата в терапии опухолей.

Было установлено, что низких доз нитроксолина (30 мг/кг массы тела 2 р/сут) было достаточно для значительного ингибирования урологического роста опухоли на моделях с ортотопическими мышами. Более высокие дозы нитроксолина (60–240 мг/кг массы тела 2 р/сут) продемонстрировали явно повышенную противораковую эффективность без соответствующего повышения токсичности.

Кроме того, в результате исследования было установлено, что нитроксолина сульфат, один из наиболее распространенных метаболитов нитроксолина в моче, может эффективно ингибировать пролиферацию клеток T24 и HUVEC. Сульфатная конъюгация повышает растворимость в воде исходного лекарственного средства нитроксолина, чтобы обеспечить почечную экскрецию; однако это снижает растворимость нитроксолина в липидах, затрудняя прохождение нитроксолина сульфата через клеточную мембрану и его противораковую активность.

Хотя нитроксолина сульфат продемонстрировал относительно низкую противораковую активность по сравнению с исходным препаратом нитроксолина в одном из исследований, его высокие концентрации и уровни экскреции с мочой в 30–60 раз выше, чем у нитроксолина (Wagenlehner F.M. et al., 2014). А это означает, что его может быть достаточно для подавления роста опухоли. Результаты исследования в значительной степени повысили возможность применения нитроксолина для клинического противоракового применения, особенно в лечении рака мочевого пузыря.

Таким образом, в исследовании продемонстрировано, что нитроксолин и его метаболит — нитроксолина сульфат обладают мощным противораковым потенциалом в терапии урологических опухолей, и схема применения нитроксолина для лечения ИМП у человека оказалась эффективной и при лечении урологического рака. Эти результаты в дополнение к хорошо известным профилям безопасности нитроксолина и четко определенным фармакокинетическим свойствам позволят успешно продвинуть нитроксолин в клиническую фазу II в Китае для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря ( Zhang Q.

I. et al., 2016).

Лекарства

1. Товары для дома
2. Лекарства
3. НИТРОКСОЛИН

• Регистрационный номер: ЛСР-008832/08
• Международное непатентованное наименование: нитроксолин
• Лекарственная форма: таблеток, покрытых оболочкой.
• Фармакотерапевтическая группа: Противомикробное средство — оксихинолин
• Лекарственная форма: таблетки покрытые оболочкой 50 мг №50
• Состав: активное вещество: нитроксолин 50 мг

Нитроксолин — противомикробное средство широкого спектра действия.

Нитроксолин избирательно ингибирует синтез бактериальной ДНК и оказывает действие как на следующие грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus spp. (включая S.aureus), Streptococcus spp. (в т.ч. бета-гемолитические стрептококки, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus subtilis; и следующие грамотрицательные микроорганизмы: N.gonorrhoeae, E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp. Нитроксолин активен также в отношении Mycobacterium tuberculosis, Trichomonas vaginalis, некоторых видов грибов (Candida spp., дерматофитов, плесневых грибов, некоторых возбудителей глубоких грибковых заболеваний).

Показания к применению:

Способ применения и дозы:

Препарат показан для приема внутрь.

Суточная доза для взрослых составляет 400-800 мг.

Частота приема 3-4 раза в сутки с интервалом 6-8 часов. Курс лечения 2-3 недели.

При хронических заболеваниях мочевыводящих путей препарат можно назначать повторно курсами по 2 недели с интервалом в 2 недели.

Средняя суточная доза для детей старше 5 лет — 0,2-0,4 г (0,05-0,1 г 4 раза в сутки), для детей до 5 лет — 0,2 г в сутки. №

Для профилактики инфекций при операциях на почках и мочевыводящих путях назначают по 0,1 г на прием 4 раза в сутки в течение 2–3 нед.

Детям назначают в суточной дозе 10-30 мг/кг в 3-4 приема.

Срок годности:

4 года. Не применять лекарственное средство по истечении срока годности.

Производитель:

ООО «Авексима Сибирь»

ЕСТЬ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПРОЧТИТЕ ИНСТРУКЦИЮ ИЛИ ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ С ВРАЧОМ ПЕРЕД ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ

Рекомендуем

Вернуться к списку продуктов

Пред. Следующий

• АЦИКЛОВИР АВЕКСИМА

  противовирусное средство, ацикловир

• ЦИТРАМОН П

  Комбинированный препарат

• ВИТАМИН С

  Витаминный препарат

• РАНАВЭКСИМ
• АСПАРКАМ АВЕКСИМА

  Препарат калия и магния

• НОБАЗИТ®

  НОБАЗИТ®

• МЕТРОМИКОН-НЕО

  Комбинированное противомикробное средство

• БЕНЗОНАЛ

  Противоэпилептическое средство

• ПРИМАФУНГИН №3

  Противогрибковое средство

• УГОЛЬ АКТИВИРОВАННЫЙ AVEXIMA

  Энтеросорбент.

• КЕТОКОНАЗОЛ

  Противогрибковое средство

• АТОРВАСТАТИН АВЕКСИМА
• ФУРАКИЛИН АВЕКСИМА

  Антимикробный агент

• ФУРАДОНИН АВЕКСИМА

  Антимикробный агент

• НИТРОКСОЛИН

  Антимикробный агент

• АНДИПАЛ AVEXIMA

  Комбинированный препарат

• МЕЛОКСИКАМ АВЕКСИМА

  Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)

• ФУРАКИЛИН

  Антимикробный агент

• ЦИННАРИЗИН АВЕКСИМА

  Блокатор кальциевых каналов

• АНАЛЬГИН АВЕКСИМА

  Анальгетик

• ИММУНОМАКС
• ПАНКРЕАТИН

  Ферментный продукт

• МЕТРОНИДАЗОЛ

  Противомикробное и противопротозойное средство.

• ПРИМАФУНГИН №6

  Противогрибковые средства

• РИБОКСИН АВЕКСИМА

  Метаболический агент

• ДОВЕРИН

  Спазмолитическое средство

• БИСОПРОЛОЛ АВЕКСИМА
• РИМАНТАДИН АВЕКСИМА

  Противовирусный препарат

• САНОВАСК
• ФУРАЗОЛИДОН

  Противомикробное и противопротозойное средство

• ХЕПОН
• ВАЛИДОЛ С ИЗОМАЛЬТОМ
• СУЛЬГИН АВЕКСИМА

  Антимикробный агент

• ДОБРОКАМ

  Седативные препараты

• ВАЛИДОЛ АВЕКСИМА

  Коронарнорасширяющее средство

Нитроксолин: мощное противомикробное средство против энтеробактерий с множественной лекарственной устойчивостью

• Список журналов
• ЭКСЛИ ДЖ
• т. 18; 2019
• PMC6694710

EXCLI J. 2019; 18: 445–453.

Опубликовано в сети 26 июня 2019 г. doi: 10.17179/excli2019-1378

, ¹ , ¹ , ¹ , ¹ , ¹ , ² и ^{*, 1}

363 *, ЗАМЕЧА

Устойчивость к противомикробным препаратам стала главной глобальной проблемой. Способность микробов продуцировать ферменты для разрушения противомикробных препаратов является одним из хорошо известных механизмов, лежащих в основе резистентности. Сообщалось, что 8-гидроксихинолин (8HQ) и его производные оказывают разнообразные биологические эффекты, такие как противомикробное, антиоксидантное и антинейродегенеративное действие. Здесь 8HQ (1), нитроксолин (NQ, 2) и 7-Br-8HQ (3) исследовали на антимикробную активность против Enterobacteriaceae , включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра (ESBL) и продуцирующие карбапенемазы, а также влияние ионов металлов. Эти соединения (1-3) проявляли большую антимикробную активность в отношении пятидесяти восьми бактериальных изолятов Escherichia . coli, Провиденсия реттгери и клебсиелла pneumoniae , в котором NQ (2) проявлял самую высокую противомикробную активность с МИК ₅₀ 42,04 мкМ (8 мкг/мл) и MBC ₅₀ 168,28 мкМ (32 мкг/мл). Значения MIC для NQ (2) и 7-Br-8HQ (3) были значительно увеличены в присутствии Cu ^{2 +} и Fe ³⁺ . Это открытие показывает, что NQ может быть эффективным соединением для дальнейшей разработки в качестве антимикробного агента для борьбы с инфекциями Enterobacteriaceae .

Ключевые слова: Enterobacteriaceae, множественная лекарственная устойчивость, антимикробная активность, 8-гидроксихинолин, нитроксолин

Enterobacteriaceae считается самой большой группой бактерий, выделенных из клинических образцов. Various genera in this family have been reported such as Escherichia , Klebsiella , Enterobacter , Citrobacter , Serratia , Salmonella , Shigella , Proteus , Providencia and Morganella . Кроме того, Plesiomonas , роды, продуцирующие оксидазу, ранее классифицированные как Vibrionaceae , был реклассифицирован как новый член этого семейства из-за его близкородственного филогенетического и мультилокусного типирования последовательностей (MLST) (Janda et al., 2016[10]). В прошлом традиционное лечение инфекции Enterobacteriaceae в основном основывалось на использовании β-лактамных препаратов, таких как пенициллины и цефалоспорины. Ингибиторы β-лактамаз, такие как клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам, также эффективно использовались в сочетании с этими препаратами для борьбы с некоторыми штаммами, продуцирующими β-лактамазы, т. е. штаммами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра (ESBL) и AmpC. Помимо пенициллинов и цефалоспоринов, карбапенемы считались наиболее эффективными β-лактамными препаратами против резистентных штаммов. К сожалению, появились штаммы, продуцирующие карбапенемы, что привело к клинической неэффективности карбапенемов. В связи с этим срочное открытие и разработка новых антимикробных средств для борьбы с Устойчивость к штамму Enterobacteriaceae стала главной проблемой. Следует отметить, что перепрофилирование лекарств — это эффективная стратегия для поиска новых клинических применений имеющихся лекарств, которая, как известно, сокращает время и затраты на разработку новых лекарств-кандидатов (Anighoro et al., 2014[2]; Corsello et al., 2017). [7]). Что касается известных биоактивных соединений или лекарств, таких как 8-гидроксихинолин (8HQ) и его производные, они привлекли значительное внимание как потенциальные источники для повторного использования лекарств.

Ранее сообщалось, что 8HQ и его производные проявляют разнообразную биологическую активность, такую ​​как антимикробная, противовоспалительная, антиоксидантная и противораковая активность (Prachayasittikul et al., 2013[18]). Исследование показало, что 8HQ, клоксихин и клиохинол обладают высокой активностью против грамположительных бактерий, тогда как грамотрицательные бактерии в Enterobacteriaceae ингибировались нитроксолином (NQ) и 7-бром-8HQ (Cherdtrakulkiat et al. , 2016[4]). В настоящем документе антимикробная активность 8HQ, нитроксолина и 7-бром-8HQ исследовалась в отношении Enterobacteriaceae , в частности E. coli и Klebsiella spp., выделенных из обычных клинических образцов. Кроме того, эти соединения также изучали в отношении продуцирующих карбапенемазы Providencia rettgeri NDM-1, а также изучали влияние ионов металлов на рост бактерий.

Тестируемые соединения и реагенты

8-Гидроксихинолин (1), 5-нитро-8-гидроксихинолин (нитроксолин или NQ, 2) и 7-бром-8-гидроксихинолин (7-Br-8HQ, 3) были приобретены у Сигма-Олдрич, США. Бульон Мюллера-Хинтона (MHB) и агар Мюллера-Хинтона (MHA) были получены от BD Biosciences, США. Хлориды шести металлов, такие как хлорид кальция (CaCl ₂ ), хлорид магния (MgCl ₂ ), хлорид марганца (II) (MnCl ₂ ), хлорид цинка (II) (ZnCl _{2 9).0336), хлорид меди (II) (CuCl 2 ) и хлорид железа (III) (FeCl 3 ), в том числе диметилсульфоксид (ДМСО), поставлялись с Sigma-Aldrich, США. Химическая структура тестируемых соединений (1-3) показана на рисунке 1.}

Открыть в отдельном окне

Химическая структура 8HQ и производных (1-3)

Бактериальные изоляты и хранение

Пятьдесят шесть бактериальные изоляты, принадлежащие к Enterobacteriaceae , были выделены из клинических образцов в больнице Накхорн Патом, Таиланд. Все бактериальные изоляты были подтверждены биохимическим тестом и тестом на чувствительность к противомикробным препаратам (метод диско-диффузии). Бактериальные изоляты были разделены на 4 группы, которые включают 26 изолятов, не продуцирующих БЛРС.0323 E. coli , 27 изолятов БЛРС-продуцирующих E. coli , один изолят не-БЛРС-продуцирующих K . pneumoniae , один изолят P. rettgeri , не продуцирующего БЛРС, и один изолят P. rettgeri , продуцирующего металло-β-лактамазу (NDM-1) Нью-Дели. Кроме того, в качестве контрольных штаммов использовали штаммы E. coli ATCC 25922 и K. pneumoniae ATCC 700603 (штамм, продуцирующий БЛРС). Все бактериальные изоляты инокулировали в триптиказо-соевый бульон (ТСБ) с 20% глицерином и хранили при -80°С для дальнейших экспериментов.

Антимикробная активность

МИК и МБК соединений (1-3) в отношении Enterobacteriaceae

Антимикробную активность тестируемых соединений (1-3) определяли методом микроразведений в соответствии с руководством Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) ( CLSI, 2012[5]). Вкратце, тестируемое соединение растворяли в 200 мкл ДМСО, а затем тщательно смешивали со стерильным МХБ до 1 мл. Раствор соединения дважды разбавляли MHB, чтобы получить конечную концентрацию в диапазоне от 2 до 256 мкг/мл. Пятьдесят микролитров каждого разбавленного соединения пипеткой наносили на 96-луночный микропланшет с прозрачным круглым дном. Бактериальный изолят разводили стерильным физиологическим раствором, а затем доводили до 0,5 стандарта МакФарланда (1,5 x 10 ⁸ КОЕ/мл) с помощью спектрофотометра. Пятьдесят микролитров отрегулированной бактериальной суспензии смешивали с тестируемым соединением в титрационном микропланшете с различными концентрациями. Каждое испытание проводили в трехкратной повторности. Планшет для микротитрования инокулировали при 35±2°C не менее 24 часов. В качестве препарата сравнения использовали ампициллин. Положительный и отрицательный контроль осуществляли путем добавления в лунку бактериальной суспензии и только МГБ соответственно. Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) оценивали как наименьшую концентрацию тестируемого соединения, которая ингибировала видимый рост бактерий (прозрачный раствор). Каждый прозрачный раствор пересевают на ГАМ для определения минимальной бактерицидной концентрации (МБК), которая определяется как самая низкая концентрация тестируемого соединения, при которой бактерии не могут расти на ГАМ.

Антимикробная активность соединений (1-3) в отношении Enterobacteriaceae в присутствии ионов металлов

МИК исследуемых соединений ( 1 — 3) в отношении Enterobacteriaceae в присутствии ионов металлов (Ca ²⁺ , Mg ²⁺ , Mn ²⁺ , Zn ²⁺ , Cu ²⁺ и Fe ³⁺ ) были определены с использованием метода микроразведения, как упоминалось ранее (CLSI, 2012[5]). . Шесть хлоридов металлов (CaCl ₂ , MgCl ₂ , MnCl ₂ , ZnCl ₂ , CuCl ₂ и FeCl ₃ ) добавляли до конечных концентраций в диапазоне 0,1, 0,5 и 1,0 мкМ. Планшет инкубировали при 35±2°С не менее 24 часов. Положительным контролем была добавлена ​​бактериальная суспензия, тогда как отрицательным контролем был раствор соединения. Каждый изолят тестировали в трех повторностях и после инкубации измеряли МИК.

МИК и МБК соединений (1-3) против Enterobacteriaceae

8HQ и его производные ( 1 — 3 ) исследовали на антимикробную эффективность в отношении пятидесяти шести клинических изолятов Enterobacteriaceae , в частности E. coli , с использованием метода микроразведений. Ампициллин был испытан в качестве системы контроля качества, и было показано, что его МИК против E. coli ATCC 25922 составляет 4 мкг/мл, как рекомендовано CLSI (2–8 мкг/мл) (CLSI, 2017[6]). Результаты (таблица 1) показали, что соединения ( 1 — 3) проявлял антимикробную активность в отношении всех бактериальных изолятов. NQ ( 2 ) проявлял самую высокую противомикробную активность (МИК = 21,03-84,14 мкМ), тогда как 8HQ ( 1 ) и 7-Br-8HQ ( 3 ) демонстрировали диапазон MIC 220,45-881,79 мкМ и 35,71- 142,83 мкМ соответственно. Оценивали значения МИК ₅₀ и МИК ₉₀ соединений ( 1 — 3 ) как в отношении продуцирующих, так и не продуцирующих БЛРС изолятов E. coli . НК ( 2 ) показали одинаковые значения МИК ₅₀ 42,07 мкМ в ESBL-продуцирующих и не ESBL-продуцирующих изолятах E. coli . Интересно, что NQ ( 2 ) также показал такое же значение MIC (42,07 мкМ) по сравнению со штаммом P. rettgeri , не продуцирующим БЛРС, и P. rettgeri NDM-1 (штамм, продуцирующий карбапенемазу). Кроме того, диапазон МБК, значения МБК ₅₀ и МБК ₉₀ этих соединений ( 1 — 3 ) показаны в таблице 2. NQ ( 2 ) показал MBC ₅₀ и MBC ₉₀ против ESBL-продуцирующих изолятов E. coli со значениями 168,28 мкМ и 336,56 мкМ соответственно. Было показано, что МБК соединения 2 (673,12 мкМ) против K. pneumoniae ATCC 700603 (штамм, продуцирующий БЛРС) выше, чем у других штаммов. 8HQ ( 1) и 7-Br-8HQ ( 3) проявляли неактивный бактериостатический эффект в отношении всех изолятов Enterobacteriaceae (MBC >881,79).мкМ).

Открыто в отдельном окне

MIC 8HQ и производных (1-3) против Enterobacteriaceae

Открыто в отдельном окне

MBC 8HQ и Derivative (1-3) 3336.

МИК соединений (1-3) против Enterobacteriaceae в присутствии ионов металлов

Действие ионов металлов (Ca ²⁺ , Mg ²⁺ , Mn ²⁺ , Zn ^{2+ , Cu 2+} и Fe ³⁺ ) на антимикробную активность 8HQ и производных (1-3) в отношении изолятов Enterobacteriaceae исследовали при различных концентрациях (0,1-50 мМ). В качестве контроля использовали посев тестируемых соединений и всех изолятов Enterobacteriaceae без ионов металлов. Антимикробная активность (таблица 3) соединений (1-3) снижалась в присутствии Mn ²⁺ , Zn ²⁺ , Cu ²⁺ и Fe ³⁺ , тогда как Ca ²⁺ и Mg ²⁺ не влияли на их активность. В присутствии 0,1 мМ Mn ²⁺ значения МИК всех соединений в отношении изолятов Enterobacteriaceae не отличались от контроля, за исключением 8HQ (1) в отношении E. coli ATCC 25922 и E. coli CTX. -М1 (4-кратное увеличение МПК). Значения МИК соединения 1 в отношении всех бактериальных изолятов увеличивались при добавлении Mn ²⁺ , Zn ²⁺ , Cu ²⁺ и Fe ³⁺ , в то время как значения МПК соединений 2 и 3 значительно повышались только в присутствии Cu ²⁺ и Fe ³⁺ . Было показано, что при 0,5 мМ Cu ²⁺ и 0,5 мМ Fe ³⁺ МИК соединений 2 и 3 против изолятов Enterobacteriaceae увеличивались по меньшей мере в 8 раз по сравнению с контролем. При концентрациях ионов металлов 1, 10 и 50 мМ МИК тестируемых соединений (1-3) в отношении всех бактериальных штаммов существенно не отличалась. Таким образом, в таблице 3 продемонстрировано влияние ионов металлов только в концентрациях 0,1, 0,5 и 1 мМ.

Открыто в отдельном окне

МИК соединений (1-3) в отношении Enterobacteriaceae в присутствии ионов металлов 84,14 мкМ) против всех штаммов Enterobacteriaceae , в том числе продуцирующих карбапенемазы P. rettgeri , которые могут противостоять наиболее эффективному препарату группы β-лактамов. Разрыв между MIC ₅₀ и MBC ₅₀ значений NQ (2) больше, чем двукратные разведения, указывая на то, что соединение 2 оказывало бактериостатическое действие в отношении E. coli . Интересно, что большинство 8HQ и производных проявляли антимикробную активность в отношении штаммов, не продуцирующих БЛРС, и штаммов, продуцирующих БЛРС, с одинаковыми значениями МИК, что может быть связано с неспособностью продуцируемого фермента воздействовать на соединения. Кроме того, 8HQ показал самую низкую противомикробную активность (МИК = 220,45-881,79 мкМ), хотя сообщалось, что он является наиболее активным соединением против грамположительных бактерий, таких как 9.0323 Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes и Bacillus subtilis (Cherdtrakulkiat et al., 2016[4]).

NQ ( 2 ) и 7-Br-8HQ ( 3 ) с липофильными заменами в положении 5 (NO ₂ ) и положении 7 (Br), соответственно, могут улучшить абсорбцию через липополисахарид ( LPS) во внешней мембране грамотрицательных бактерий, что приводит к улучшению противомикробной активности по сравнению с исходным 8HQ ( 1 ). Однако эти соединения ( 1 — 3 ) показали самые высокие значения МПК при тестировании с Klebsiella pneumoniae , поскольку эти бактерии могут образовывать капсульный слой, защищающий себя от токсических веществ (Amako et al., 1988[1]). Кроме того, K. pneumoniae имеет множество механизмов для нарушения поглощения и предотвращения контакта с противомикробными препаратами, включая снижение проницаемости наружной мембраны или усиление откачивающей помпы. (Би и др., 2017[3]).

Кишечная палочка , К . pneumoniae и P. rettgeri обычно выделяют из образцов в лабораториях обычной клинической микробиологии. Большинство из них были идентифицированы как условно-патогенные микроорганизмы, которые обычно вызывают инфекции мочевыводящих путей (ИМП) (Sharma et al., 2017[19]; ​​Wagenlehner et al., 2014[20]). Сообщалось о наиболее возбудителе ИМП, таком как E. coli и иногда K. pneumoniae (Wagenlehner et al., 2014[20]). Помимо ИМП, Кишечная палочка , К . pneumoniae и P. rettgeri вызывают широкий спектр инфекций. E. coli может вызывать гастроэнтерит, неонатальный менингит, геморрагический колит и пневмонию (Kaper et al., 2004[11]). K. pneumoniae также вызывает тяжелую пневмонию, инфекцию верхних дыхательных путей, раневую инфекцию, менингит и септицемию (Khan et al., 2015[12]). P. rettgeri частично описан как возбудитель неонатального сепсиса (Sharma et al. , 2017[19]).]).

В прошлом для лечения инфекций, вызванных Enterobacteriaceae , использовались цефалоспорины третьего поколения, такие как цефтриаксон, цефотаксим и цефтазидим. Однако штаммы Enterobacteriaceae продуцируют фермент БЛРС для гидролиза β-лактамного кольца, активной части этих препаратов. Поэтому для лечения используются карбапенемы. Недавно во всем мире появился штамм Enterobacteriaceae (CPE), продуцирующий карбапенемазы. К сожалению, карбапенемы, такие как эртапенем, меропенем, имипенем и дорипенем, становятся неэффективными препаратами для такого лечения. Хотя β-лактамные препараты запрещены, другие классы препаратов, такие как аминогликозиды (амикацин), фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин), тетрациклины (доксициклин), включая тигециклин и колистин, доступны в качестве альтернативных препаратов для лечения резистентных Изоляты Enterobacteriaceae .

В присутствии ионов металлов (Pelletier et al., 1995[16]; Prachayasittikul et al. , 2013[18]) антагонистический эффект отмечен для соединений ( 1 — 3 ), у которых 8HQ ( 1 ) показал снижение антимикробной активности при добавлении Mn ²⁺ , Zn ²⁺ , Cu ²⁺ и Fe ³⁺ в любых концентрациях (0,1-50 мМ), тогда как деятельность NQ ( 2 ) и 7-Br-8HQ ( 3 ) восстанавливались только в присутствии Cu ²⁺ и Fe ³⁺ . Эти результаты подтверждают, что 8HQ и его производные ( 1 — 3 ) обладают способностью хелатировать ионы металлов и снижать их антимикробные функции (Porcheron et al., 2013[17]). В то же время ионы металлов могут служить кофакторами бактерий для выживания и сопротивления этим соединениям (Palmer and Skaar, 2016[15]).

Недавно сообщалось о производных 8HQ в качестве кандидатов для разработки в качестве противогонорейных средств, включая штамм с множественной лекарственной устойчивостью (резистентность к цефтриаксону и цефиксиму) (Lawung et al. , 2018[13]). Кроме того, in vivo исследование 8HQ и его производных было задокументировано как агенты против лейшмании у мышей BALB/C (Duarte et al., 2016[9][8]).

В настоящее время главной глобальной проблемой является появление устойчивых к противомикробным препаратам бактерий, особенно Enterobacteriaceae . Поэтому поиск и разработка новых сильнодействующих соединений является актуальной задачей для борьбы с полирезистентными штаммами Enterobacteriaceae . Это открытие показывает, что NQ ( 2 ), препарат, одобренный FDA (Lazovic et al., 2015[14]), является потенциальным кандидатом для дальнейшей разработки в качестве антимикробного агента для лечения Инфекции Enterobacteriaceae . Кроме того, эффект ионов металлов также может быть полезен для будущей разработки лекарств.

Мы с благодарностью признательны за поддержку (для С.Н. в качестве постдокторанта) Управлением Комиссии по высшему образованию Университета Махидол в рамках Инициативы национальных исследовательских университетов и ежегодного государственного гранта Университета Махидол (2562-2563 гг. до н.э.), Таиланд.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

1. Амако К., Мено Ю., Такаде А. Тонкие структуры капсул Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli K1. J Бактериол. 1988;170:4960–4962. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

2. Анигоро А., Баджорат Дж., Растелли Г. Полифармакология: проблемы и возможности в открытии лекарств. J Med Chem. 2014;57:7874–7887. [PubMed] [Google Scholar]

3. Bi W, Liu H, Dunstan RA, Li B, Torres VVL, Cao J, et al. Klebsiella pneumoniae с широкой лекарственной устойчивостью, вызывающая внутрибольничные инфекции кровотока в Китае: молекулярное исследование детерминант устойчивости к антибиотикам, информационная терапия и клинические результаты. Фронт микробиол. 2017;8:1230. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

4. Cherdtrakulkiat R, Boonpangrak S, Sinthupoom N, Prachayasittikul S, Ruchirawat S, Prachayasittikul V. Производные (галоген, нитро и амино) 8-гидроксихинолина с сильнодействующими противомикробными и антиоксидантными свойствами. Biochem Biophys Rep. 2016; 6: 135–141. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

5. CLSI, Институт клинических и лабораторных стандартов. Методы разбавления тестов на чувствительность к противомикробным препаратам для бактерий, которые растут в аэробных условиях; утвержденный стандарт M07-A9. 9-е изд. Уэйн, Пенсильвания: Институт клинических и лабораторных стандартов; 2012. [Google Scholar]

6. CLSI, Институт клинических и лабораторных стандартов. Стандарты эффективности для тестирования чувствительности к противомикробным препаратам: информационное приложение Twenty Seven. Уэйн, Пенсильвания: Институт клинических и лабораторных стандартов; 2017 г. (документ CLSI M100-S24). [Google Scholar]

7. Corsello SM, Bittker JA, Liu Z, Gould J, McCarren P, Hirschman JE, et al. Центр перепрофилирования лекарств: библиотека лекарств нового поколения и информационный ресурс. Нат Мед. 2017; 23:405–408. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

8. Duarte MC, Lage LMdR, Lage DP, Martins VT, Carvalho AMRS, Roatt BM, et al. Лечение мышиного висцерального лейшманиоза с использованием полимерной мицеллярной системы, содержащей 8-гидроксихинолин. Паразитол Интерн. 2016b;65:728–736. [PubMed] [Google Scholar]

9. Duarte MC, Lage LMdR, Lage DP, Mesquita JT, Salles BCS, Lavorato SN, et al. Эффективная противолейшманиозная активность in vitro и in vivo и механизм действия 8-гидроксихинолина против видов Leishmania, вызывающих висцеральный и покровный лейшманиоз. Вет Паразитол. 2016а; 217:81–88. [PubMed] [Академия Google]

10. Джанда Дж.М., Эббот С.Л., Макивер С.Дж. Повторное посещение Plesiomonas shigelloides. Clin Microbiol Rev. 2016; 29:349–374. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

11. Kaper JB, Nataro JP, Mobley HL. Патогенная кишечная палочка. Nat Rev Microbiol. 2004; 2: 123–140. [PubMed] [Google Scholar]

12. Хан Х.А., Ахмад А., Мехбуб Р. Внутрибольничные инфекции и стратегии борьбы с ними. Asian Pac J Trop Biomed. 2015;5:509–514. [Google Scholar]

13. Lawung R, Cherdtrakulkiat R, Nabu S, Prachayasittikul S, Isarankura-Na-Ayudhya C, Prachayasittikul V. Перепозиционирование производных 8-гидроксихинолина как нового многообещающего кандидата для борьбы с мультирезистентной Neisseria gonorrhoeae. EXCLI J. 2018; 17:840–846. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

14. Lazovic J, Guo L, Nakashima J, Mirsadraei L, Yong W, Kim HJ, et al. Нитроксолин индуцирует апоптоз и замедляет рост глиомы in vivo. Нейро Онкол. 2015;17:53–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

15. Палмер Л.Д., Скаар Э.П. Переходные металлы и вирулентность бактерий. Анну Рев Жене. 2016;50:67–91. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

16. Pelletier C, Prognon P, Bourlioux P. Роль двухвалентных катионов и pH в механизме действия нитроксолина против штаммов Escherichia coli. Противомикробные агенты Chemother. 1995;39:707–713. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

17. Porcheron G, Garénaux A, Proulx J, Sabri M, Dozois CM. Транспорт и регуляция железа, меди, цинка и марганца у патогенных энтеробактерий: корреляции между штаммами, местом заражения и относительной важностью различных систем транспорта металлов для вирулентности.