Изл легких: Page not found — European Lung Foundation

ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ: КЛЮЧЕВЫЕ МИШЕНИ ДЛЯ ТЕРАПИИ | Шостак

1. Клинические рекомендации. Интерстициальный легочный фиброз. Минздрав России, Российское респираторное общество. Пересмотр 2016 г. URL: http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/.

2. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(2):277–304. DOI: 10.1164/ajrccm.165.2.ats01.

3. Travis W.D., Costabel U., Hansell D.M. et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188(6):733–48. DOI: 10.1164/rccm.201308-1483ST.

4. Петров Д.В., Овсянников Н.В., Капралов Э.А., Капустьян О.В. Интерстициальные заболевания легких: точка зрения практического врача. Практическая пульмонология 2014;(1):34–8.

5. Rockey D.C., Bell P.D., Hill J.A. Fibrosis – a common pathway to organ injury and failure. New Engl J Med 2015;372(12):1138–49. DOI: 10.1056/NEJMra1300575.

6. Maher T.M. Idiopathic pulmonary fibrosis: pathobiology of novel approaches to treatment. Clin Chest Med 2012;33(1):69–83. DOI: 10.1016/j.ccm.2011.11.002.

7. Woodcock H.V., Maher T.M. The treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. F1000Prime Rep 2014;6:16. DOI: 10.12703/P6-16.

8. Hecker L., Vittal R., Jones T. et al. NADPH oxidase-4 mediates myofibroblast activation and fibrogenic responses to lung injury. Nat Med 2009;15(9): 1077–81. DOI: 10.1038/nm.2005.

9. Amara N., Goven D., Prost F. et al. NOX4/NADPH oxidase expression is increased in pulmonary fibroblasts from patients with idiopathic pulmonary fibrosis and mediates TGFbeta1-induced fibroblast differentiation into myofibroblasts. Thorax 2010;65(8):733–8. DOI: 10.1136/thx.2009.113456.

10. Laleu B., Gaggini F., Orchard M. et al. First in class, potent, and orally bioavailable NADPH oxidase isoform 4 (Nox4) inhibitors for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. J Med Chem 2010; 53(21):7715–30. DOI: 10.1021/jm100773e.

11. Kinder B.W., Brown K.K., McCormack F.X. et al. Serum surfactant protein A is a strong predictor of early mortality in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2009;135(6):1557–63. DOI: 10.1378/ chest.08-2209.

12. Ohnishi H., Yokoyama A., Kondo K. et al. Comparative study of KL6, surfactant protein A, surfactant protein D, and monocyte chemoattractant protein1 as serum markers for interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(3):378– 81. DOI: 10.1164/ajrccm.165.3.2107134.

13. Oldham J.M., Ma S.F., Martinez F.J. et al. IPFnet Investigators. TOLLIP, MUC5B, and the Response to N-Acetylcysteine among Individuals with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2015;192(12):1475–82. DOI: 10.1164/rccm.201505-1010OC.

14. Raghu G., Anstrom K.J., King T.E. et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012;366(21):1968–77. DOI: 10.1056/NEJMoa1113354.

15. Noble P.W., Albera C., Bradford W.Z. et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011;377(9779):1760–9. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4.

16. Oku H., Shimizu T., Kawabata T. et al. Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone: different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis. Eur J Pharmacol 2008;590(1–3): 400–8. DOI: 10.1016/j.ejphar.2008.06.046.

17. King T.E. Jr., Bradford W.Z., Castro-Bernardini S. et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014;370(22):2083–92. DOI: 10.1056/NEJMoa1402582.

18. Richeldi L., Collard H.R., Jones M.G. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet 2017;389(10082):1941–52. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30866-8.

19. Richeldi L., du Bois R.M., Raghu G. et al. INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014;370(22):2071–82. DOI: 10.1056/NEJMoa1402584.

20. Wolters P.J., Collard H.R., Jones K.D. Pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Annu Rev Pathol 2014;9:157–79. DOI: 10.1146/annurev-pathol-012513-104706.

21. Wolters P.J., Blackwell T.S., Eickelberg O. et al. Time for a change: is idiopathic pulmonary fibrosis still idiopathic and only fibrotic? Lancet Respir Med 2018;6(2):154–60. DOI: 10.1016/S22132600(18)30007-9.

22. Svegliati S., Spadoni T., Moroncini G., Gabrielli A. NADPH oxidase, oxidative stress and fibrosis in Systemic Sclerosis. Free Radic Biol Med 2018. PII: S08915849(18)30731-7. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.554.

23. Madden B.P., Allenby M., Loke T., Sheth A. A potential role for sildenafil in the management of pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease. Vascul Pharmacol 2006;44(5):372–6. DOI: 10.1016/j.vph.2006.01.013.

Интерстициальные заболевания легких диагностика и лечение

Врачи-пульмонологи клиники «Интеграмед» имеют большой опыт диагностики и лечения интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ). Наша клиника располагает в своем арсенале всеми возможными пульмонологическими исследованиями. Мы сотрудничаем с лучшими специалистами и медицинскими учреждениями России и Мира. Вот некоторые причины обращения именно к нам:

• диагностика проводится на современном оборудовании
• врачи пульмонологи нашего медицинского центра и коллеги из НИИ пульмонологии — это гарантия качества
• диагностика за 1-2 дня
• подбор терапии и мониторинга в соответствии с международными и российскими стандартами.

Что такое интерстициальные болезни легких?

Это группа болезней легких, при которых изменениям подвергается легочный интерстиций (каркас легких). Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) приводят к фиброзу (уплотнению) легких, что создает препятствие для транспорта кислорода из воздуха в кровь. Следствием этого является одышка, как при физической нагрузке, так и в покое.

ИЗЛ – разнородная группа болезней. К ним относятся идиопатические интерстициальные пневмонии, саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит, гистиоцитоз Х (лангергансоклеточный гистиоцитоз), лимфангиолейомиоматоз, легочный альвеолярный протеиноз, легочные васкулиты, ИЗЛ на фоне системных заболеваний соединительной ткани, профессиональные ИЗЛ и ИЗЛ, связанные с приемом некоторых лекарственных препаратов. Несмотря на то, что эти заболевания имеют сходные клинические и рентгенологические проявления, они существенно различаются по течению, терапии и прогнозу.

ИЗЛ – заболевания с неизвестной причиной, тем не менее, известны факторы, в большинстве случаев способствующие развитию ИЗЛ. К ним относятся:

• вдыхание в течение длительного времени различных токсических или раздражающих дымов, газов и пыли (табачный дым, химические вещества, мучная, асбестовая, кварцевая, металлическая, угольная пыль и т.д.)
• некоторые легочные инфекции (вирусные, грибковые)
• системные заболевания соединительной ткани (коллагенозы)
• контакт с аллергенами птиц (голуби, попугаи)
• длительный прием некоторых лекарственных препаратов
• воздействие радиации.

Каковы симптомы интерстициальных заболевания легких?

Основным и наиболее частым проявлением ИЗЛ является одышка при физической активности, которая, как правило, постепенно нарастает. Во многих случаях симптомы ИЗЛ возникают после острой респираторной инфекции с длительно сохраняющимися кашлем и температурой; позже присоединяется одышка при ходьбе.

Иногда ИЗЛ не проявляют себя в течение нескольких месяцев или даже лет и обнаруживаются случайно при плановом обследовании (флюорографии, рентгенографии легких). Значительно реже ИЗЛ начинаются остро с резкого повышения температуры, надсадного сухого или малопродуктивного кашля, затрудненного дыхания.

Помимо одышки и кашля, некоторые виды ИЗЛ могут сопровождаться внелегочными проявлениями: болями в суставах, высыпаниями на коже, увеличением печени, нарушениями зрения, сердечными аритмиями и т.д.

Как диагностируются интерстициальные болезни легких?

В большинстве случаев первое подозрение на ИЗЛ возникает после флюорографии или рентгенографии легких. Однако эти исследования недостаточно чувствительны для установления конкретного вида ИЗЛ, именно поэтому нередки случаи, когда такие пациенты длительно и безрезультатно лечатся от пневмонии. Иногда у больного с ИЗЛ рентгенограмма легких может быть совершенно нормальной. В связи с этим диагностика ИЗЛ непременно требует выполнения компьютерной томографии легких. Это исследование позволяет детально описать характер изменений в легочной ткани.

Вторая необходимая составляющая диагноза ИЗЛ – исследование легочной функции, причем в данной ситуации речь идет не о спирометрии – исследовании функции внешнего дыхания, которое сегодня выполняется практически в любой поликлинике и стационаре, а о более подробном исследовании работы легких с измерением легочных объемов и диффузионной способности, то есть способности легких проводить кислород из вдыхаемого воздуха в кровь.

Иногда – при наличии классических изменений на компьютерной томографии легких – этих исследований бывает достаточно для окончательной постановки диагноза, но, к сожалению, такие случаи встречаются нечасто. В остальных ситуациях необходим третий этап диагностики – хирургическая биопсия легочной ткани, видеоторакоскопия. Эта процедура представляет собой хирургическую операцию, которая выполняется в специализированных отделениях торакальной хирургии.

Полученные в результате биоптаты (кусочки) легочной ткани изучаются под микроскопом, и по характеру изменений в строении легочной ткани выставляется окончательный диагноз с указанием конкретного вида ИЗЛ. Существует еще один метод получения биопсии легких – при бронхоскопии. Безусловно, это более щадящая и более простая для выполнения процедура, которая не требует госпитализации в стационар и легче переносится самим пациентом, однако и объем получаемой в результате информации несоизмеримо меньше, чем при хирургической биопсии. Нередко бронхоскопическая биопсия не позволяет судить о диагнозе, и врач с пациентом все равно возвращаются к необходимости хирургической биопсии.

Таким образом, диагностика ИЗЛ всегда должна проводиться максимально точно в интересах самого больного. Иногда врачу могут потребоваться дополнительные исследования, например, иммунологические анализы крови для уточнения роли плесневых грибов или аллергенов домашних птиц в развитии болезни, для диагностики системных заболеваний соединительной ткани (ревматоидного артрита, системной склеродермии и т.д.) как фона для возникновения ИЗЛ, для анализа газового состава крови при тяжелом течении болезни и т.д.

Компьютерная томография легких и полное исследование легочной функции применяются не только для первоначальной диагностики интерстициальных болезней легких, но и в последующем для контроля за течением заболевания и оценки эффективности лечения.

Лечение ИЗЛ

Учитывая невысокую частоту встречаемости ИЗЛ, диагностикой и лечением этих заболеваний должны заниматься врачи-пульмонологи, имеющие опыт ведения подобных больных.

Лечение интерстициальных заболеваний легких определяется конкретной разновидностью заболевания. В некоторых случаях при хорошем самочувствии больного и отсутствии изменений легочной функции лечение не назначают, а наблюдают за пациентом в течение нескольких месяцев и только при прогрессировании болезни начинают активную терапию. При некоторых ИЗЛ, наоборот, необходимо сразу после установления диагноза начинать мощное лечение, чтобы предупредить развитие легочного фиброза и максимально восстановить нормальную легочную ткань. Лечение всех ИЗЛ занимает от нескольких месяцев до нескольких лет, поэтому в отличие от многих других легочных болезней – бронхита, пневмонии, — которые могут закончиться выздоровлением даже при отсутствии лечения, интерстициальные болезни легких требует тесного сотрудничества и взаимопонимания пациента со своим врачом. Самовольное прекращение приема лекарств или бесконтрольное снижение доз после улучшения самочувствия чревато скорым обострением болезни. Проявив излишнюю самостоятельность, больной сводит к нулю и свои усилия и старания врача и отдаляет собственное выздоровление.

Несмотря на длительные курсы лечения, современные лекарственные препараты позволяют свести к минимуму риск побочных эффектов. В подавляющем большинстве случаев сегодняшняя медицина дает возможность эффективно бороться с этими болезнями и возвращать больного человека к полноценной счастливой жизни.

Наши специалисты

Чикина Светлана Юрьевна

Кандидат медицинских наук, врач-пульмонолог высшей категории. Официальный врач эксперт конгрессов РФ по пульмонологии.

Опыт работы 30 лет

Мещерякова Наталья Николаевна

Кандидат медицинских наук, врач-пульмонолог высшей категории, доцент кафедры пульмонологии им. Н.И. Пирогова.

Опыт работы 26 лет

Никитина Наталия Владимировна

Врач пульмонолог аллерголог высшей категории. Действительный член Европейской академии аллергологии и иммунологии.

Опыт работы 15 лет

Стоимость услуг

Консультативный прием пульмонолога	✕|
Первичная консультация пульмонолога	3500
Повторная консультация пульмонолога	3000
Первичная консультация главного врача, пульмонолога Кулешова А.В.	5000
Повторная консультация главного врача, пульмонолога Кулешова А.В.	3000

Компьютерная томография в оценке формирования различных типов пневмофиброза у больных интерстициальными заболеваниями легких | Сперанская

1. Nishino M., Lee K.S., Itoh H. The spectrum of pulmonary sarcoidosis: variations of high-resolution CT findings and clues for specific diagnosis. Eur. J. Radiol. 2010; 73: 66–73.

2. Franquet T. Interstitial lung diseases. Торакальная радиология: Сб. трудов конгресса. СПб; 2012: 32–9.

3. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V., Crapo R.O., Burgos F., Casaburi R. et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur. Respir. J. 2005; 26: 948–68.

4. Abehsera M., Valeyre D., Grenier P. Sarcoidosis with pulmonary fibrosis: CT patterns and correlation with pulmonary function. Am. J. Roentgenol. 2000; 174: 1751–7.

5. Flaherty K.R., Thwaite E.L., Kazerooni E.A. Radiological versus histological diagnosis in UIP and NSIP: survival implications. Thorax. 2003; 58: 143–8.

6. Kligerman S.J., Groshong S., Brown K.K. Nonspecific interstitial pneumonia: radiologic, clinical, and pathologic considerations. Radiographics. 2009; 29: 73–87.

7. Schmidt S.L., Sundaram B., Flaherty K.R. Diagnosing fibrotic lung disease: when is high-resolution computed tomography sufficient to make a diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis? Respirology. 2009; 14: 934–9.

8. Sumikawa H., Johkoh T., Ichikado K. Nonspecific interstitial pneumonia: histologic correlation with highresolution CT in 29 patients. Eur. J. Radiol. 2009; 70: 35–40.

9. Sverzellati N., De Filippo M., Bartalena T. High-resolution computed tomography in the diagnosis and follow-up of idiopathic pulmonary fibrosis. Evr. Radiol. 2010; 20: 88.

10. Tzilas V., Koti A., Papandrinopoulou D. Prognostic factors in idiopathic pulmonary fibrosis. Am. J. Med. Sci. 2009; 338: 481–5.

11. Verschakelen J.A. The role of highresolution computed tomography in the work-up of interstitial lung disease. Pulmonary Medicine. 2010; 16: 503–10.

Интерстициальные заболевания легких с прогрессирующим легочным фиброзом: патогенетические особенности и подходы к терапии | Kузубовa

1. Brown K.K., Martinez F.J., Walsh S.L.F., Thannickal V.J., Antje P., SchlenkerHerceg R. et al. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir J. 2020;55(6):2000085. doi: 10.1183/13993003.00085-2020.

2. Cottin V., Wollin L., Fischer A., Quaresma M., Stowasser S., Harari S. Fibrosing interstitial lung disease: knowns and unknowns. Eur Respir Rev. 2019;28(151):180100. doi: 10.1183/16000617.0100-2018.

3. Wong A.W., Ryerson C.J., Guler S.A. Progression of fibrosing interstitial lung disease. Respir Res. 2020;21(1):32. doi: 10.1186/s12931-020-1296-3.

4. Harari S. Beyond idiopathic pulmonary fibrosis: the world of progressivefibrosing interstitial lung disease. Eur Respir Rev. 2018;27(150):180110. doi: 10.1183/16000617.0110-2018.

5. Cottin V., Hirani N.A., Hotchkin D.L., Nambiar A.M., Ogura T., Otaola M. et al. Presentation, diagnosis and clinical course of the spectrum of progressive-fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir Rev. 2018;27(150):180076. doi: 10.1183/16000617.0076-2018.

6. Olson A.M., Gifford A.H., Inase N., Fernández Pérez E.R., Suda T. The epidemiology of idiopathic pulmonary fibrosis and interstitial lung diseases at risk of a progressive-fibrosing phenotype. Eur Respir Rev. 2018;27(150):180077. doi: 10.1183/16000617.0077-2018.

7. Kolb M., Vašáková M. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Respir Res. 2019;20(1):57. doi: 10.1186/s12931-019-1022-1.

8. Elhai M., Meune C., Boubaya M., Avouac J., Hachulla E., Balbir-Gurnan A. et al. Mapping and predicting mortality from systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(11):1897–1905. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211448.

9. Solomon J.J., Chung J.H., Cosgrove G.P., Dernoruelle M.K., Fernandez-Perez E.R., Fischer A. et al. Predictors of mortality in rheumatoid arthritis-associated lung disease. Eur Respir J. 2016;47(2):588–596. doi: 10.1183/13993003.00357-2015.

10. Fernandez-Perez E.R., Kong A.M., Raimundo K., Koelsch T.L., Kulkarni R., Cole A.L. Epidemiology of hypersensitivity pneumonitis among an insured population in the United States: a claim-based cohort analysis. Ann Am Thorac Soc. 2018;15(4):460–469. doi: 10.1513/AnnalsATS.201704-288OC.

11. Park I.N., Jegal Y., Kim D.S., Do K.H., Yoo B., Shim T.S. et al. Clinical course and lung function change of idiopathic nonspecific interstitial pneumonia. Eur Respir J. 2009;33(1):68–76. doi: 10.1183/09031936.00158507.

12. Wynn T.A., Ramalingam T.R. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease. Nat Med. 2012;18(7):1028–1040. doi: 10.1038/nm.2807.

13. Huang E., Peng N., Xiao F., Hu D., Wang X., Lu L. The roles of immune cells in the pathogenesis of fibrosis. Int J Mol Sci. 2020;21(15):5203. doi: 10.3390/ijms21155203.

14. Шурыгина И.А., Шурыгин М.Г., Аюшинова Н.И., Каня О.В. Фибробласты и их роль в развитии соединительной ткани. Сибирский медицинский журнал. 2012;(3):8–12. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=17761929.

15. Hironaka T., Ueno T., Mae K., Yoshimura C., MorinagaT., Horii Y. et al. Drebrin is induced during myofibroblast differentiation and enhances the production of fibrosis-related genes. Biochem Biophys Res Commun. 2020;529(2):224–230. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.05.110.

16. Hinz B. Formation and function of the myofibroblast during tissue repair. J Invest Dermatol. 2007;127(3):526–537. doi: 10.1038/sj.jid.5700613.

17. Hu B., Wu Z., Phan S.H. Smad3 mediates transforming growth factor-betainduced alpha-smooth muscle actin expression. Am J Respir Cell Mol Biol. 29(3 Pt 1):397–404. doi: 10.1165/rcmb.2003-0063OC.

18. Mukherjee S., Kolb M.R.J., Duan F., Janssen L.J. Transforming growth factorß evokes Ca2+ wavwes and enhances gene expression in human pulmonary fibroblasts. Am J Cell Mol Biol. 2012;46(6):757–764. doi: 10.1165/rcmb.2011-0223OC.

19. Merkt W., Bueno M., Mora A.L., Lagares D. Senotherapeutics: Targeting senescence in idiopathic pulmonary fibrosis. Semin Cell Dev Biol. 2020;101:104–110. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.12.008.

20. Ley B., Liu S., Elicker B.M., Henry T.S., Vittinghoff E., Golden1 J.A. et al. Telomere length in patients with unclassifiable interstitial lung disease: a cohort study. Eur Respir J. 2020;56(2):2000268. doi: 10.1183/13993003.00268-2020.

21. Maity S., Muhamed J., Sarikhani M., Kumar S., Ahamed F., Spurthi K.M. et al. Sirtuin 6 deficiency transcriptionally up-regulates TGF-β signaling and induces fibrosis in mice. J Biol Chem. 2020;295(2):415–434. doi: 10.1074/jbc.RA118.007212.

22. Juge P.A., Lee J.S., Ebstein E., Furukawa H., Dobrinskikh E., Gazal S. et al. MUC5B promoter variant and rheumatoid arthritis with interstitial lung disease. N Engl J Med. 2018;379(23):2209–2219. doi: 10.1056/NEJMoa1801562.

23. Ley B., Newton C.A., Arnould I., Elicker B.M., Henry T.S., Vittinghoff E. et al. The MUC5B promoter polymorphism and thelomere length in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis: an observational cohort-control study. Lancet Respir Med. 2017;5(8):639–647. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30216-3.

24. Otoupalova E., Smith S., Cheng G., Thannickal V.J. Oxidative Stress in Pulmonary Fibrosis. Compr Physiol. 2020;10(2):509–547. doi: 10.1002/cphy.c190017.

25. Richeldi L., Varone F., Bergna M., de Andrade J., Falk J., Hallowell R. et al. Pharmacological management of progressive-fibrosing interstitial lung diseases: a review of the current evidence. Eur Respir Rev. 2018;27(150):180074. doi: 10.1183/16000617.0074-2018.

26. Cassone G., Sebastiani M., Vacchi C., Cerri S., Salvarani C., Manfredi A. Pirfenidone for the treatment of interstitial lung disease associated to rheumatoid arthritis: a new scenario is coming? Respir Med Case Rep. 2020;30:101051. doi: 10.1016/j.rmcr.2020.101051.

27. Collins B.F., Raghu G. Antifibrotic therapy for fibrotic lung disease beyond idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev. 2019;28(153):190022. doi: 10.1183/16000617.0022-2019.

28. Wollin L., Distler J.H.W., Redente E.F., Riches D.W.H., Stowasser S., Schlenker-Herceg R. et al. Potential of nintedanib in treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir J. 2019;54(3):1900161. doi: 10.1183/13993003.00161-2019.

29. Torrisi S.E., Kahn N., Wälscher J., Sarmand N., Polke M., Lars K. et al.Possible value of antifibrotic drugs in patients with progressive fibrosing non-IPF interstitial lung diseases. BMC Pulm Med. 2019;19(1):213. doi: 10.1186/s12890-019-0937-0.

30. Gulati S., Luckhardt T.L. Updated Evaluation of the Safety, Efficacy and Tolerability of Pirfenidone in the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Drug Healthc Patient Saf. 2020;12:85–94. doi: 10.2147/DHPS.S224007.

31. Noble P.W., Albera C., Bradford W.Z., Costabel U., Glassberg M.K., Kardatzke D. et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet Lond Engl. 2011;377(9779):1760–1769. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4.

32. King T.E., Bradford W.Z., Castro-Bernardini S., Fagan E.A., Сlaspole I., Glassberg M.K. et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370(22):2083–2092. doi: 10.1056/NEJMoa1402582.

33. Cassone G., Manfredi A., Vacchi C., Luppi F., Coppi F., Salvarani C., Sebastiani M. Treatment of Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease: Lights and Shadows. J Clin Med. 2020;9(4):1082. doi: 10.3390/jcm9041082.

34. Wind S., Schmid U., Freiwald M., Marzin K., Lotz R., Ebner T. et al. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Nintedanib. Clin Pharmacokinet. 2019;58(9):1131–1147. doi: 10.1007/s40262-019-00766-0.

35. Wollin L., Ostermann A., Williams C. Nintedanib inhibits pro-fibrotic mediators from T cells with relevance to connective tissue disease-associated interstitial lung disease. Eur Respir J. 2017;50(61):PA903. doi: 10.1183/1393003.congress-2017.PA903.

36. Tandon K., Herrmann F.E., Ayaub E., Ackermann M., Parthasarathy P., Inman M.D. et al. Nintedanib attenuates the polarization of profibrotic macrophages through the inhibition of tyrosine phosphorylation on CSF1 receptor. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:A2397. Available at: https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/ajrccm-conference.2017.195.1_MeetingAbstracts.A2397.

37. Mazzei M., Richeldi L., Collard H.R. Nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Ther Adv Respir Dis. 2015;9(3):121–129. doi: 10.1177/1753465815579365.

38. Richeldi L., Cottin V., du Bois R.M., Selman M., Kimura T., Bailes Z. et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS® trials. Respir Med. 2016;113:74–79. doi: 10.1016/j.rmed.2016.02.001.

39. Vasakova M., Sterclova M., Mogulkoc N., Lawandowska K., Müller V., Hajkova M. et al. Long-term overall survival and progression-free survival in idiopathic pulmonary fibrosis treated by pirfenidone or nintedanib or their switch. Real world data from the EMPIRE registry. Eur Respir J. 2019;54(Suppl. 63):PA4720. doi: 10.1183/13993003.congress-2019.PA4720.

40. Бровко М.Ю., Акулкина Л.А., Шоломова В.И., Новиков П.И., Янакаева А.Ш., Моисеев С.В. Новые подходы к лечению фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких. Клиническая фармакология и терапия. 2020;29(1):61–66. doi: 10.32756/0869-5490-2020-1-61-66.

41. Wells A.U., Flaherty K.R., Brown K.K., Inoue Y., Devaraj A., Richeldi L. et al. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases-subgroup analyses by interstitial lung disease diagnosis in the INBUILD trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallelgroup trial. Lancet Respir Med. 2020;8(5):453–460. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30036-9.

новые возможности антипролиферативной/антифибротической терапии uMEDp

Понятие «интерстициальное заболевание легких» (ИЗЛ) объединяет разнородную группу патологий, обусловленных в том числе ревматическими болезнями, такими как системная склеродермия, ревматоидный артрит. ИЗЛ ассоциируется с тяжелым течением и риском ранней смерти пациентов. 
Длительное время арсенал ревматологов при ИЗЛ был ограничен несколькими препаратами, в частности циклофосфамидом и микофенолата мофетилом. Однако они не позволяют контролировать все возможные ситуации. В настоящее время, после публикации результатов клинических исследований SENCSIS и INBUILD, для лечения ИЗЛ при системной склеродермии и других ревматических болезнях зарегистрирован антипролиферативный и антифиброзный препарат нинтеданиб, что значительно расширило терапевтические возможности. 
В статье рассмотрены патогенетические основы применения нинтеданиба. Представлены результаты лечения с фокусом на ИЗЛ пациентов ревматологического профиля. 

Рис. 1. Варианты интерстициального заболевания легких

Рис. 2. Ревматические заболевания, для которых характерно развитие прогрессирующего фенотипа интерстициального заболевания легких

Таблица 1. Мониторинг прогрессирования интерстициального заболевания легких при системной склеродермии

Таблица 2. Традиционные препараты для лечения интерстициального заболевания легких при системной склеродермии и ревматоидном артрите

Рис. 3. Динамика форсированной жизненной емкости легких у пациентов с интерстициальным заболеванием легких на фоне системной склеродермии в исследовании SENSCIS

Рис. 4. Динамика форсированной жизненной емкости легких у пациентов с интерстициальным заболеванием легких на фоне ревматических заболеваний в исследовании INBUILD

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) – широко распространенный синдром, включающий в себя большую и разнородную группу паренхиматозных заболеваний легких, которые могут быть связаны с системными ревматическими заболеваниями, воздействием экзогенных факторов или иметь неизвестную этиологию (идиопатическое заболевание) [1]. В отечественной литературе для обозначения данного синдрома ревматологи часто используют термин «интерстициальное поражение легких» [2, 3]. Однако с учетом того, что при описании отечественной пульмонологической и общетерапевтической практики, как правило, применяется термин «интерстициальное заболевание легких» [4], а также общепринятости последнего в зарубежной литературе [5], в данной публикации мы будем придерживаться именно его.

У ряда пациентов развивается прогрессирующий фенотип ИЗЛ (ПФ-ИЗЛ), который характеризуется прогредиентным ухудшением функции легких, нарастанием дыхательной недостаточности и снижением качества жизни, а также риском ранней смерти (рис. 1) [1, 6].

Наиболее часто ПФ-ИЗЛ наблюдается при идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ). Идиопатический легочный фиброз относится к ИЗЛ неизвестной причины. Данная патология отличается неизменным прогрессированием и ассоциируется со средней выживаемостью три-четыре года [6–8]. Прогрессирующий фенотип фиброзирования легких также встречается у пациентов с другим ИЗЛ, в частности развивающимся на фоне ревматоидного артрита (РА) [2, 9], системной склеродермии (ССД) [3, 10], дерматомиозита/полимиозита (ДМ/ПМ) [11], саркоидоза [12], хронического гиперчувствительного пневмонита (ГП) [13] и иных вариантов ИЗЛ [6].

Прогрессирующий фенотип ИЗЛ при различных состояниях имеет много общих патогенетических механизмов, которые управляют процессом фиброзирования и приводят к необратимой потере целостности эпителиального/эндотелиального барьера, разрушению архитектуры легкого и потере им своей функции [6, 14, 15].

Клиническое значение при ревматических заболеваниях

Интерстициальное заболевание легких встречается при разных ревматических заболеваниях, преимущественно при классических аутоиммунных, для которых характерна выработка аутоантител. Наиболее типично ИЗЛ для ССД, РА, ДМ/ПМ, смешанного заболевания соединительной ткани (СЗСТ), болезни Шегрена (БШ), менее типично – для системной красной волчанки (СКВ), системных васкулитов (СВ) (рис. 2) [5, 16, 17]. Однако ИЗЛ не единственный вариант поражения легких при указанных заболеваниях. Могут развиваться инфильтративные изменения, сухой и выпотной плеврит, легочный васкулит, геморрагический альвеолит, бронхиолит и др. Для ИЗЛ наиболее характерно хроническое прогрессирующее течение с развитием необратимых изменений в легких.

Пациенты с ревматическими заболеваниями и ИЗЛ составляют существенную часть больных ИЗЛ. Согласно данным, представленным P. Rivera-Ortega и соавт. [18], на ИЗЛ при ревматических заболеваниях приходится от 2,9 до 34,8%. Доля пациентов с ПФ-ИЗЛ неизвестна. Однако, по оценкам экспертов и данным систематических обзоров, она может колебаться от 13 до 40% от общего числа больных ИЗЛ, ассоциированным с ревматическим заболеванием [5].

Системная склеродермия

Системная склеродермия – аутоиммунное заболевание соединительной ткани, которое характеризуется прогрессирующим избыточным фиброзом кожи и внутренних органов, вазоспастическими реакциями (феномен Рейно) с фиброинтимальной пролиферацией микрососудов [19]. Одним из наиболее характерных висцеральных проявлений ССД наряду с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) считается ИЗЛ.

В конце XX в. пятилетняя выживаемость при ССД составляла 77,9%, десятилетняя – 55,1%. Однако отмечена отчетливая тенденция к возрастанию числа летальных исходов в связи с поражением легких (ИЗЛ и ЛАГ). В настоящее время поражение легких признано ведущей причиной смерти при ССД [3].

Несмотря на значительные различия в разных когортах, частота выявления ИЗЛ при ССД достаточно велика. По данным реестра CSRG, ИЗЛ с помощью компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) было диагностировано у 64% больных ССД [5]. Согласно обзору данных 21 центра в Испании, из 1374 пациентов с ССД у 43% обнаружены признаки легочного фиброза при рентгенографии грудной клетки или КТВР [20]. По другим данным, частота выявления ИЗЛ при ССД составляет до 70–80% [21, 22].

К факторам риска развития или прогрессирования ИЗЛ у пациентов с ССД относятся диффузное поражение кожи (диффузная склеродермия), принадлежность к афроамериканцам, пожилой возраст в дебюте заболевания, более короткая продолжительность заболевания, наличие антител к топоизомеразе 1 (анти-Scl-70) или отсутствие антицентромерных антител [22, 23].

Несмотря на то что для ССД, как и для большинства других ревматических заболеваний, за исключением РА, характерен паттерн неспецифической интерстициальной пневмонии [24, 25], прогрессирующее течение ИЗЛ является типичным. Скорее всего, это связано с определенным субтипом ССД, ассоциированным с наличием анти-Scl-70 [3, 23, 25]. ИЗЛ обычно развивается в течение первых трех лет от дебюта ССД, у 40–75% пациентов отмечается снижение функции легких [26]. В рамках проекта EUSTAR (European League Against Rheumatism (EULAR) Scleroderma Trials and Research Group) установлено, что примерно у трети из 695 пациентов с ССД прогнозируемый уровень диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) снижается более чем на 50% в течение трех лет после появления первых симптомов (феномена Рейно) [27]. В целом ПФ-ИЗЛ встречается у 25–30% больных ССД в зависимости от критериев диагностики [22].

Для мониторинга состояния таких больных предложен алгоритм клинико-инструментальных исследований в зависимости от клинического сценария (табл. 1) [26]. Для него характерна комплексность обследования и высокая частота проведения КТВР.

Необходимо отметить, что для выявления ПФ-ИЗЛ при ССД были предприняты попытки использовать КТВР и функциональные легочные тесты (ФЛТ). В исследованиях SLS I (NCT00004563) и II (NCT00883129) более высокий исходный кожный счет, пожилой возраст, снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и DLCO в течение двух лет были независимо связаны с повышенным риском смерти [28]. Система, часто называемая критериями Goh, выделяет пациентов с распространенным (более 20% поражения легких по данным КТВР или 10–20% по КТВР и ФЖЕЛ менее 70% от прогнозируемой) или ограниченным заболеванием (менее 20% поражения легких по данным КТВР или 10–20% по КТВР и ФЖЕЛ 70% и более от прогнозируемой). Наличие указанных критериев было предиктором смертности (отношение рисков (ОР) 3,46 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 2,19–5,46) [29]. В другом исследовании наиболее точным предиктором смертности было относительное снижение ФЖЕЛ на 10% и более или относительное снижение ФЖЕЛ на 5–9% с относительным снижением DLCO более 15% [30]. Однако широких исследований критериев ПФ-ИЗЛ при ССД не проводилось [22].

Интерстициальное заболевание легких при ССД ассоциируется с ранней смертью больных. В исследовании причин смерти 1508 пациентов с ССД из центра в США смертность, связанная с фиброзом легких, увеличилась с 6% в 1972–1976 гг. до 33% в 1997–2001 гг. [31]. При анализе базы данных EUSTAR в отношении 5850 пациентов установлено, что с 2004 по 2008 г. из-за легочного фиброза умерло 35% [32]. Во Франции с 2000 по 2011 г. из 2719 умерших больных ССД почти у половины смерть была вызвана сердечными или респираторными причинами. При этом частота смертельных случаев, связанных с ИЗЛ, за этот период увеличилась [33].

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит признан наиболее распространенным ревматическим заболеванием – порядка 1000 случаев на 100 тыс. населения, или 1% общей численности, что на порядок превосходит встречаемость ССД [17, 25]. ИЗЛ – одно из типичных системных проявлений РА [34]. По некоторым данным, приблизительно у 10% пациентов с РА наблюдаются клинические симптомы ИЗЛ, у 30% – субклиническое течение [35, 36]. В разных исследованиях заболеваемость ИЗЛ варьировалась в зависимости от исследуемой популяции и критериев его определения [5]. В целом при применении КТВР выявляемость ИЗЛ при РА достаточно высокая. Так, в одном британском центре при анализе данных 150 амбулаторных пациентов с РА установлено, что у 28 (19%) ИЗЛ было выявлено после проведения КТВР [36]. Аналогичные результаты получены итальянскими исследователями [37]. В китайском ретроспективном исследовании с участием 550 пациентов с РА, которым была выполнена КТВР, показано, что данный метод позволил выявить ИЗЛ у 43,1%. При этом у 13,5% больных оно было выявлено до начала РА, у 69,6% – в течение десяти лет от начала РА, у 16,9% – более чем через десять лет от дебюта РА [38].

По расчетным данным, распространенность ИЗЛ, ассоциированного с РА, при активном обследовании может составлять от 100 до 400 случаев на 100 тыс. населения, что многократно превышает таковую при других вариантах ИЗЛ.

Длительное время обсуждается роль метотрексата, широко применяемого при РА, в развитии ИЗЛ. Необходимо подчеркнуть, что пневмонит, ассоциированный с терапией метотрексатом, отличается от ИЗЛ характером течения [41]. Поскольку метотрексат – один из ключевых препаратов для достижения целей терапии РА и распространенность потенциально связанных с ним осложнений невелика, решение о его назначении должно быть взвешенным [42]. Последние данные многоцентровых наблюдательных исследований ERAS и ERAN свидетельствуют об отсутствии прямой связи между назначением метотрексата и развитием ИЗЛ при РА [43]. Это подтверждают и результаты наблюдения за большой когортой BRASS (n = 1419) [44]. Кроме того, получены данные о возможности метотрексата предотвращать развитие ИЗЛ [43] и увеличивать выживаемость больных РА с ИЗЛ [45].

Основными факторами риска развития ИЗЛ при РА считаются курение, мужской пол, пожилой возраст, высокие титры ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду, высокая активность РА [2, 37, 43, 44].

Как было отмечено ранее, при РА в существенном количестве случаев ИЗЛ длительно протекает субклинически [2]. Для РА в отличие от других ревматических заболеваний характерен паттерн обычной интерстициальной пневмонии (ОИП), что само по себе определяет большую склонность к прогрессированию легочного фиброза и неблагоприятному прогнозу [24, 25, 46]. Прогрессирующее ухудшение ФЛТ наблюдалось в течение пяти лет у 8–11% пациентов с ИЗЛ [5]. В уже упоминавшемся ранее исследовании ERAS наличие ИЗЛ у больных ранним РА ассоциировалось с неблагоприятным жизненным прогнозом. Так, медиана выживаемости составила три года [47]. В американском наблюдательном исследовании пациенты с ИЗЛ при РА с паттерном ОИП по данным КТВР имели худшую выживаемость по сравнению с другими больными РА – 3,2 против 6,6 года [48]. В относительно небольшой финской когорте (n = 59), находившейся под длительным наблюдением, у больных ИЗЛ при РА отмечено различие в отношении количества госпитализаций по респираторным причинам (1,9 ± 2,6 у пациентов с ОИП против 0,5 ± 0,9 у больных без ОИП, p = 0,004), использования кислородной терапии (22,9 против 0%, p = 0,016), количества смертей (65,7 против 41,7%, p = 0,046) и снижения DLCO (56 ± 20,6 против 69 ± 20,2%, p = 0,021). ИЗЛ было наиболее частой причиной смерти больных РА – 39,4% [49].

Другие системные ревматические заболевания

При других ревматических заболеваниях, так же как при ССД и РА, достаточно велика доля случаев развития ПФ-ИЗЛ. Высокая частота ИЗЛ наблюдается при БШ. Так, в исследовании P. Guisado-Vasco и соавт. из 102 последовательных пациентов с БШ у 35,3% диагностировано ИЗЛ. При этом у значительной части отмечалось прогрессирующее течение [50]. В исследовании, проведенном J.G. Parambil и соавт., при анализе данных 18 пациентов с БШ и ИЗЛ, наблюдавшихся в среднем в течение 38 месяцев, у пяти (28%) было прогнозируемое снижение ФЖЕЛ ≥ 10% или прогнозируемое снижение DLCO ≥ 15%, несмотря на иммуносупрессию [51]. Согласно данным Y. Enomoto и соавт., у таких пациентов прогноз в целом может быть относительно благоприятным [52]. Пятилетняя выживаемость составила 87,3% от общей популяции пациентов независимо от паттерна поражения легких по данным КТВР. В исследовании I. Marie и соавт. установлено, что из 107 пациентов с ИЗЛ, ассоциированным с ПМ/ДМ, получавших иммуносупрессанты, у 16% было прогнозируемое снижение ФЖЕЛ ≥ 10% и/или снижение DLCO ≥ 15% в течение периода наблюдения в среднем 34 месяца [11]. H. Yamakawa и соавт. при анализе данных 75 пациентов с антисинтетазным синдромом и ИЗЛ, получавших противовоспалительную терапию, выявили, что у шести (8%) больных наблюдалось снижение ФЖЕЛ > 10% и/или DLCO > 15% от прогнозируемого через год после диагностики ИЗЛ [53]. Из 36 пациентов, у которых ожидалось увеличение ФЖЕЛ > 10% и/или DLCO > 15% через год, у 12 (33%) наблюдалось ухудшение в течение следующих двух лет [53].

Традиционные методы медикаментозной терапии

Возможности традиционных иммуносупрессивных и противовоспалительных препаратов при ИЗЛ, ассоциированном с ревматическими заболеваниями, весьма ограничены (табл. 2) [2, 5, 17, 54–59].

Клиническая практика основывается на результатах исследований в отношении ССД. Положительный эффект циклофосфамида и микофенолата мофетила у пациентов с ССД доказан в рандомизированных конт­ролируемых исследованиях (РКИ) [57–59]. Другие препараты, которые относительно успешно применяются для лечения ИЗЛ при ревматических заболеваниях, такие как азатиоприн, метотрексат, ритуксимаб, оценивались только в наблюдательных и ретроспективных исследованиях с низким уровнем доказательности [5, 60, 61]. Это касается как ССД, так и РА, БШ, ДМ/ПМ, СВ. Другие методы медикаментозной терапии оказались неэффективными [56]. Именно поэтому в рекомендации EULAR по лечению ССД для субтипа с ИЗЛ фактически вошел только циклофосфамид. Российские клинические рекомендации содержат также указание на возможность применения микофенолата мофетила, азатиоприна и ритуксимаба.

Однако указанные препараты имеют достаточно ограниченный терапевтический потенциал в отношении торможения легочного фиброза, будучи более иммуносупрессивными, чем антипролиферативными. Кроме того, часто возникают проблемы с их переносимостью (циклофосфамид) или доступностью (азатиоприн).

Конкретных рекомендаций врачебных сообществ по лечению ИЗЛ при РА пока не существует.

Нинтеданиб – новый препарат для лечения интерстициального заболевания легких

Для того чтобы замедлить прогрессирование фиброзирующего ИЗЛ у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями, целесообразно добавить к иммуносупрессантам собственно антипролиферативные/антифиброзные препараты. Как уже упоминалось, у ИЗЛ, ассоциированного с аутоиммунными заболеваниями, и ИЗЛ, вызванного другими причинами, включая ИЛФ, есть общие механизмы, управляющие прогрессирующим фиброзом [5]. Согласно существующим представлениям, ПФ-ИЗЛ развивается на фоне повторных повреждений альвеолярного эпителия или микрососудистого эндотелия, что приводит к разрушению клеток и нерегулируемому их восстановлению. Фибробласты, расположенные в местах повреждения, активируются, превращаются в миофибробласты, которые секретируют чрезмерное количество внеклеточного матрикса. Как следствие, увеличивается жесткость ткани, что в свою очередь дополнительно активирует и стимулирует фибробласты [62, 63]. Макрофаги и лимфоциты, привлеченные к месту повреждения, высвобождают как провоспалительные медиаторы, так и медиаторы, стимулирующие пролиферацию (факторы роста) [62]. Этот процесс усиливается за счет повреждения сосудов и приводит к активации и дегрануляции тромбоцитов [64]. Под воздействием указанных факторов развивается самоподдерживающийся процесс прогрессирующего фиброза. При накоплении внеклеточного матрикса увеличивается расстояние диффузии между кровеносными сосудами и клетками. В результате снижается снабжение тканей кислородом. Тканевая гипоксия может стимулировать дальнейшую продукцию белков матрикса [65]. Дополнительное значение может иметь персистенция антигенов, стимулирующих иммунный локальный ответ. При РА таковыми считаются цитруллинированные пептиды, способствующие развитию иммунного воспаления в суставах и прогрессированию пролиферативных процессов в легких [62, 66]. Кроме того, в последних исследовательских работах у больных ИЛФ выявлено повышение уровня антицитруллиновых антител [67].

Таким образом, общность патогенеза идиопатических и связанных с ревматическими заболеваниями интерстициальных фибротических процессов в легких обосновывает целесообразность применения антифиброзной/антипролиферативной терапии у данной категории больных.

В настоящее время наиболее ярким представителем препаратов указанной группы является нинтеданиб (Варгатеф, номер регистрационного удостоверения ЛП-002830).

Нинтеданиб – ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул. Он блокирует киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста α, β (PDGFR α, β) и рецепторов фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck), протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src) и киназы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфат-связывающим участком этих киназ и блокирует каскады внутриклеточной передачи сигналов, которые участвуют в ремоделировании фиброзной ткани при интерстициальном заболевании легких [68].

По основному механизму действия нинтеданиб представляет собой тройной ингибитор тирозинкиназ. Он обладает антифибролитическими, противовоспалительными свойствами и эффектами, направленными на сосудистое ремоделирование.

Первоначально нинтеданиб применяли для лечения немелкоклеточного рака легкого. Практически одновременно с этим в 2014 г. были завершены 52-недельные двойные слепые плацебоконтролируемые исследования INPULSIS-1 и -2, в которых на большой группе больных ИЛФ (n = 1066) была доказана его способность замедлять прогрессирование идиопатического легочного фиброза [69, 70]. Поэтому препарат был зарегистрирован по показанию «идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит)».

В настоящее время уже накоплен российский клинический опыт применения нинтеданиба. Он подтверждает эффективность данного препарата [70, 71].

Применение нинтеданиба при системной склеродермии

Следующим этапом внедрения стало исследование нинтеданиба при ССД как естественной модели фибротических процессов на фоне аутоиммунной патологии. В 2019 г. опубликованы результаты двойного слепого плацебоконтролируемого исследования SENCSIS [72]. В него были включены 576 больных ССД, рандомизированных на группу нинтеданиба в дозе 150 мг два раза в день перорально и группу плацебо. Критериями включения выбраны возраст пациента ≥ 18 лет, подтвержденный диагноз ССД по критериям ACR/EULAR 2013 г. [73], при начале заболевания первый симптом, отличный от феномена Рейно, не ранее чем за семь лет до скрининга, ИЗЛ по данным КТВР грудной клетки не ранее чем за 12 месяцев до скрининга при степени охвата легкого фиброзом ≥ 10%, ФЖЕЛ ≥ 40%, DLCO от 30 до 89%. В исследование не включали больных с уровнями аланин­аминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы/билирубина, более чем в полтора раза превышающими норму, риском кровотечения, инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией менее чем за шесть месяцев до скрининга, тромботическим событием в анамнезе не ранее чем за 12 месяцев до скрининга, более чем тремя очагами изъязвления пальцев или их некрозом в анамнезе в тяжелой форме, потребовавшим госпитализации, выраженной легочной гипертензией, склеродермическим почечным кризом в анамнезе.

Допускавшаяся в исследовании терапия основного заболевания включала преднизолон в дозе 10 мг/сут и менее или его эквивалент. Курс стабильной терапии микофенолата мофетилом или метотрексатом за шесть месяцев и более до рандомизации.

Первичной конечной точкой выбрано снижение ФЖЕЛ за год с оценкой в течение 52 недель. Ключевые вторичные конечные точки включали абсолютное изменение модифицированного кожного счета Роднана [17] и абсолютное изменение комплексной оценки по опроснику SGRQ [74] на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем.

В общей сложности 576 пациентов с ССД в 177 центрах из 32 стран получили по крайней мере одну дозу нинтеданиба (назначался внутрь по 150 мг два раза в день) или плацебо.

У 51,9% имела место диффузная склеродермия, 48,4% исходно получали микофенолата мофетил.

При первичном анализе конечных точек скорректированная скорость изменения ФЖЕЛ в группе нинтеданиба составила 52,4 мл/год, в группе плацебо – 93,3 мл/год. Разница – 41,0 мл/год (95% ДИ 2,9–79,0, p = 0,04) (рис. 3). Кожный счет Роднана и общая оценка по SGRQ через 52 недели существенно не различались.

Таким образом, лечение нинтеданибом достоверно тормозило развитие легочного фиброза и, соответственно, снижение легочной функции у больных ССД.

Полученные результаты стали основанием для регистрации препарата по показанию «интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии».

Нинтеданиб и другие иммуновоспалительные заболевания

Успех нинтеданиба при ССД способствовал инициации исследований в отношении других иммуновоспалительных заболеваний. Предварительно были получены экспериментальные данные, поддерживающие гипотезу об эффективности нинтеданиба при различных ИЗЛ. Так, E.F. Redente и соавт. оценили влияние нинтеданиба на развитие фиброза легких и заболеваний суставов у самок мышей линии SKG, у которых артрит был вызван внутрибрюшинной инъекцией зимозана в дозе 5 мг [75]. Показатели исходов в отношении артрита и фиброза легких определяли через шесть недель лечения. Значительное снижение уровня коллагена в легких, установленное с помощью измерения гидроксипролина и окрашивания на коллаген, наблюдалось у получавших нинтеданиб. Раннее вмешательство с применением нинтеданиба значительно снизило риск развития артрита.

Эффективность нинтеданиба при разных прогрессирующих ИЗЛ была продемонстрирована в исследовании INBUILD [76]. В этом двойном слепом плацебоконтролируемом РКИ фазы III, проведенном в 15 странах, участвовали пациенты с фиброзирующими заболеваниями легких, которым назначали нинтеданиб в дозе 150 мг два раза в день перорально или плацебо. В исследование включали лиц с признаками фиброза легких более 10% по данным КТВР, ФЖЕЛ 45% или более от прогнозируемой и DLCO от 30 до 80% от прогнозируемого. В исследование не включали получавших азатиоприн, циклоспорин, микофенолата мофетил, такролимус, ритуксимаб, циклофосфамид или пероральные глюкокортикостероиды в дозе более 20 мг/сут.

Первичной конечной точкой стала скорость снижения ФЖЕЛ в год по оценке за 52 недели.

Спирометрия выполнялась исходно, на второй, четвертой, шестой, 12, 24, 36 и 52-й неделях.

Рандомизацию прошли и получили хотя бы одну дозу нинтеданиба или плацебо 663 пациента (332 в группе нинтеданиба и 331 в группе плацебо). Средний возраст составил 65,8 ± 9,8 года, ФЖЕЛ – 69,0 ± 15,6%, DLCO – 46,1 ± 13,6% от прогнозируемого.

Из 663 пациентов у 412 (62,1%) имел место паттерн ОИП. Самыми частыми диагнозами были хронический ГП (26,1%) и аутоиммунные ИЗЛ (25,6%). У 170 больных  (82 в группе нинтеданиба и 88 в группе плацебо) отмечены системные ревматические заболевания, такие как ССД, РА, СЗСТ.

В общей популяции скорректированная скорость снижения ФЖЕЛ составила 80,8 мл/год в группе нинтеданиба и 187,8 мл/год в группе плацебо. Разница между группами – 107,0 мл/год (95% ДИ 65,4–148,5, p

Таким образом, в большой группе больных с прогрессирующим ИЛФ ежегодная скорость снижения ФЖЕЛ была значительно ниже среди получавших нинтеданиб, чем среди применявших плацебо.

При проведении субанализа результатов исследования INBUILD в зависимости от конкретного диагноза эффект нинтеданиба по сравнению с плацебо на снижение скорости ФЖЕЛ был постоянным во всех пяти подгруппах: гиперчувствительный пневмонит – 73,1 мл/год (95% ДИ -8,6–154,8), аутоиммунные интерстициальные пневмонии – 104,0 мл/год (ДИ 21,1–186,9), идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония – 141,6 мл/год (ДИ 46,0–237,2), неклассифицируемая идиопатическая интерстициальная пневмония – 68,3 мл/год (ДИ -31,4–168,1), другие ИЗЛ – 197,1 мл/год (ДИ 77,6–316,7) (p = 0,41 между группами) [77]. Что касается ревматических заболеваний, то разница по выраженности снижения ФЖЕЛ между группой активного лечения и группой плацебо составила 102,7 мл/год, что означает относительное уменьшение прогрессирования на 58% (p = 0,012) (рис. 4).

Важно, что в исследованиях нинтеданиба частота серьезных нежелательных явлений была приемлемой и достоверно не отличалась от группы плацебо. Чаще отмечались транзиторные диспептические явления и диарея [69, 72, 76].

В июле 2020 г. нинтеданиб зарегистрирован по показанию «другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом», что при наличии оснований позволяет назначать его пациентам с РА и другими ревматическими заболеваниями, сопровождающимися ПФ-ИЗЛ.

Заключение

На сегодняшний день нинтеданиб является единственным препаратом среди применяющихся для лечения ИЗЛ при ревматических заболеваниях. Он характеризуется как антипролиферативным, так и антифибротическим действием. Благодаря такой уникальной особенности нинтеданиб способен улучшить состояние больных с множественной лекарственной резистентностью, а также лиц, имеющих противопоказания для назначения цитотоксической иммуносупрессивной терапии.

Нинтеданиб пополнил арсенал средств для борьбы с тяжелой хронической ревматической патологией.

Новые подходы к лечению фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких. Клиническая фармакология и терапия

С.В. Моисеев. Среди хронических интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) наиболее тяжелыми являются варианты поражения легких, протекающие с формированием выраженного фиброза и, следовательно, дыхательной недостаточности. Хотя механизмы образования соединительной ткани при этих заболеваниях были достаточно хорошо изучены, терапевтические подходы к торможению фиброгенеза до недавнего времени оставались мало эффективными, а широко назначавшаяся ранее при всех вариантах ИЗЛ иммуносупрессивная терапия оказалась неоправданной при многих заболеваниях. Действительно, при хроническом гиперсенситивном пневмоните, фибротическом варианте неспецифической интерстициальной пневмонии (в том числе в рамках системных заболеваний соединительной ткани), продвинутых стадиях легочного саркоидоза применение преднизолона и иммуносупрессивных препаратов не приводит к торможению фиброзного ремоделирования легочной ткани и значительно повышает риск респираторных инфекций и других нежелательных явлений [1].

М.Ю. Бровко. В начале XXI века для лечения идиопатического легочного фиброза, характеризующегося рентгенологической и гистологической картиной обычной интерстициальной пневмонии, были зарегистрированы два препарата с доказанным антифиброзным действием – нинтеданиб и пирфенидон [2,3]. Общность механизмов развития легочного фиброза при обычной интерстициальной пневмонии и других вариантах фиброзирующих ИЗЛ позволили предположить, что эти препараты могут найти применение и при других заболевания [4].

Нинтеданиб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназ, блокирующим важнейшие сигнальные пути фиброгенеза в легочной ткани, в которых участвуют фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF) [5]. Первоначально этот препарат изучали при онкологических заболеваниях и применяли для лечения немелкоклеточного рака легкого, однако в 2014 году были завершены 52-недельные двойные слепые плацебоконтролируемые исследования INPULSIS-1 и INPULSIS-2, которые доказали способность препарата замедлять прогрессирование идиопатического легочного фиброза [2]. В целом в эти исследования были включены 1066 пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, которых рандомизировали на группы нинтеданиба в дозе 150 мг два раза в день или плацебо. Первичной конечной точкой была ежегодная скорость снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). В обоих исследованиях в группе нинтеданиба она была примерно в два раза ниже, чем в группе плацебо (в исследовании INPULSIS-1 разница ежегодной скорости снижения ФЖЕЛ между группами составила 125,3 мл; p<0,001, а в исследовании INPULSIS-2 – 93,7 мл; p<0,001) (рис. 1). Во втором исследовании лечение нинтеданибом привело также к значительному увеличению времени до первого обострения идиопатического легочного фиброза по сравнению с плацебо (отношение шансов 0,38; p=0,005).

Рис. 1. Изменение ФЖЕЛ при лечении нинтеданибом или плацебо у больных идиопатическим легочным фиброзом в исследованиях INPULSIS.

В 2018 г. после завершения двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования SENCSIS была подтверждена эффективность назначения нинтеданиба при прогрессирующем поражении легких в рамках системной склеродермии (ССД) [6]. В исследование были включены 576 больных, которых рандомизировали на группы нинтеданиба в дозе 150 мг два раза в день внутрь или плацебо. Первичная конечная точка была такой же, как в исследованиях INPULSIS. Лечение нинтеданибом достоверно задерживало развитие фиброза у больных ССД, а разница ежегодной скорости снижения ФЖЕЛ между двумя группами составила 41,0 мл в пользу нинтеданиба (р=0,04; рис. 2).

Рис. 2. Изменение ФЖЕЛ при лечении нинтеданибом или плацебо у больных ССД с поражением легких в исследовании SENCSIS.

П.И. Новиков. ССД – это аутоиммунное заболевание, в основе которого лежат генерализованная микроангиопатия и активация процессов фиброгенеза. На ранних стадиях заболевание проявляется кожными изменениями в виде плотного отека пальцев и синдромом Рейно, которые могут не сопровождаться ухудшением общего состояния или признаками поражения внутренних органов (в том числе одышкой), поэтому пациенты зачастую не сразу обращаются за медицинской помощью. В связи с этим ССД нередко диагностируют поздно, когда патологические изменения в органах необратимы, а лечение менее эффективно. По данным канадского регистра, у 408 пациентов диагноз ССД был установлен в среднем через 6,0 лет после развития феномена Рейно и через 2,7 года после появления первых «внекожных» проявлений [7]. В России ССД диагностировали через 2,0–2,7 года после появления феномена Рейно при диффузной форме заболевания [8]. При этом результаты крупного исследования (n=5860) показали, что смертность пациентов с ССД достигает 68 на 1000 человек в год [9]. Таким образом, своевременная диагностика ССД представляет собой сложную, но очень важную задачу для врача. Примерно у 75% больных уже в первые годы заболевания выяв ляют интерстициальное поражение легких, характеризующееся медленным прогрессирующим течением с исходом в фиброз разной степени тяжести [10]. Л.В. Теплова и соавт. с помощью компьютерной томографии высокого разрешения выявили признаки поражения интерстиция легких у 82% из 138 пациентов с ССД [11].

Лечение ИЗЛ в рамках ССД обычно начинают с иммуносупрессивных препаратов, в частности циклофосфамида [12]. В многоцентровом, проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании лечение цифлофосфамидом внутривенно в течение 6 мес с последующей заменой на азатиоприн привело к увеличению ФЖЕЛ на 4,2% по сравнению с контролем [13], что указывало на способность препарата замедлять прогрессирование поражения легких при этом заболевании. Тем не менее, через 2 года после начала 12-месячной иммуносупрессивной терапии было выявлено ухудшение ФЖЕЛ и рентгенологической картины [14].

В рандомизированном, двойном слепом 24-месячном исследовании микофенолат мофетил в дозе 3000 мг/сут у больных ССД с поражением легких не отличался от циклофосфамида в дозе 2 мг/кг/сут внутрь по эффективности, но имел преимущества по переносимости [15]. Результаты небольших неконтролируемых исследований свидетельствуют о том, что ритуксимаб может улучшить течение ИЗЛ у больных ССД [16]. Недавно эффективность и безопасность ритуксимаба были изучены у 254 больных ССД (у 58% из них имелось ИЗЛ), получавших лечение в центрах, которые входят в программу EUSTAR (в Российской Федерации – НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой и клиника им. Е.М. Тареева). Контрольную группу составили 9575 подобранных пациентов с ССД, которым проводилось лечение другими препаратами. Хотя ритуксимаб вызывал улучшение фиброза кожи, он не оказывал существенного влияния на динамику ФЖЕЛ или диффузионной способности по оксиду углерода (DL_CO).

В целом приведенные данные свидетельствуют о том, что иммуносупрессивные препараты, в том числе циклофосфамид, микофенолат мофетил и ритуксимаб, позволяют стабилизировать течение ИЗЛ у части, но далеко не у всех больных ССД, что определяет необходимость применения других подходов к лечению, прежде всего с использованием препаратов, обладающих антифиброзной активностью.

С.В. Моисеев. Особенно трудным является ведение пациентов с поражением легких в рамках ССД, у которых легочный фиброз прогрессирует несмотря на адекватную иммуносупрессивную терапию. Приводим клиническое наблюдение:

Л.А. Акулкина. Пациентка А., 50 лет. С 35 лет отмечает онемение и посинение пальцев рук на холоде. Диагностирован синдром Рейно. В 2010 г. в возрасте 40 лет появились малопродуктивный кашель и одышка при физической нагрузке. По месту жительства респираторная симптоматика трактовалась как проявление инфекционного процесса, в связи с чем периодически проводились антибактериальная терапия, инфузии эуфиллина без существенного эффекта. В 2014 г. при мультиспиральной компьютерной томография органов грудной клетки (МСКТ) выявлены признаки интерстициальной пневмонии, однако какая-либо терапия назначена не была, а дыхательная недостаточность постепенно нарастала. При контрольной МСКТ через полтора года в обоих легких, преимущественно в нижних долях, определялись участки фиброза и «сотового легкого» на фоне значительных интерстициальных изменений по типу «матового стекла» с утолщением и уплотнением легочного интерстиция и междольковых перегородок (более выражено в периферических отделах), а также внутригрудная лимфаденопатия верхней паравазальной, ретрокавальной, трахеобронхиальных и бифуркационной групп до 13 мм. Обратилась к фтизиатру, который исключил туберкулез органов дыхания. В 2016 г. в возрасте 46 лет впервые госпитализирована в клинику им. Е.М. Тареева. При осмотре обращали на себя внимание изменения кожи с формированием «кисетного рта», плотный отек пальцев рук, синдром Рейно с дигитальными язвами. При обследовании выявлены антинуклеарный фактор (АНФ) в титре 1:1280, положительные антитела к цитоплазматическому антигену SS-A (Ro), резкоположительные антитела к топоизомеразе I Scl-70. ФЖЕЛ была снижена до 74%, а DL_СО – до 58%. При эхокардиографии выявлены умеренные признаки легочной гипертензии с повышением систолического давления в легочной артерии до 45 мм рт. ст. Сочетание характерных кожных изменений, синдрома Рейно, изменений в легких по типу прогрессирующего фиброзирующего заболевания легких (утолщение, деформация внутридолькового и междолькового легочного интерстиция, участки кистозной трансформации легочной ткани, уменьшение нижних долей легких в размерах, наличие тракционных бронхоэктазов, уплотнение легочной ткани по типу «матового стекла» в субплевральных и базальных отделах обоих легких) и серологических маркеров позволило диагностировать ССД с поражением легких. Начата комбинированная иммуносупрессивная терапия циклофосфамидом в дозе 800 мг внутривенно ежемесячно в течение 5 месяцев, пероральный прием преднизолона 10 мг/сут и гидроксихлорохина 200 мг/сут. В результате терапии отмечены уменьшение одышки и кашля, повышение толерантности к физическим нагрузкам, однако каждая инфузия циклофосфамида сопровождалась инфекционными осложнениями. Тем не менее, при МСКТ через 6 мес наблюдалась умеренная отрицательная динамика в виде нарастания интерстициальных фиброзных изменений в легких. Циклофосфамид был заменен на микофенолат мофетил, а терапия преднизолоном продолжена в прежней дозе. Увеличить дозу микофенолата мофетила до целевой не удалось в связи с развитием стойкой диареи, поэтому препарат был отменен. В декабре 2016 г. начаты инфузии ритуксимаба. В результате лечения наблюдался некоторый положительный клинический эффект в виде уменьшения одышки и выраженности синдрома Рейно, повышения толерантности к физическим нагрузкам. В мае 2017 г. лабораторные признаки активности заболевания отсутствовали, а при МСКТ выявлено уменьшение выраженности изменений по типу «матового стекла» в обоих легких, однако площадь фиброзных изменений несколько увеличилась. С учетом полной деплеции CD19+ B-лимфоцитов в периферической крови повторное введение ритуксимаба было решено отложить. В апреле 2018 г. рентгенологическая картина и функциональные легочные показатели без динамики. Отмечено нарастание числа CD19+ В-лимфоцитов до 0,8%, в связи с чем проведена очередная инфузия ритуксимаба 1 г. В мае 2019 года функция легких оставалась относительной стабильной (ФЖЕЛ 67%, DL_CO 46%), однако при МСКТ отмечено нарастание уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла». Выполнено очередное введение ритуксимаба 1 г. При обследовании в декабре того же года клиническое состояние пациентки стабильно, признаков активности ССД нет, однако выявлено нарастание фиброзных изменений легочной ткани при отсутствии существенной динамики ФЖЕЛ и DL_CO. В настоящее время обсуждается возможность назначения нинтеданиба.

М.Ю. Бровко. История заболевания пациентки де монстрирует недостаточную эффективность применявшихся иммуносупрессивных лекарственных препаратов – несмотря на лечение в течение 3 лет отмечено снижение показателей легочной вентиляции, в том числе ФЖЕЛ на 10% и DL_CO на 12%. В этом случае оправдано применение антифибротической терапии, так как в исследовании SENCSIS лечение нинтеданибом у таких больных позволило замедлить нарастание респираторного дефицита у пациентов с ССД практически вдвое [6].

В.И. Шоломова. Опубликованные в 2019 г. результаты 52-недельного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования INBUILD подтвердили эффективность терапии нинтеданибом при практически полном спектре фиброзирующих ИЗЛ, не относящихся к ИЛФ. В исследовании приняли участие 663 пациента из 15 стран, включая Российскую Федерацию. Критериями включения были признаки интерстициального фиброза с вовлечением более 10% легочной паренхимы по данным МСКТ органов грудной клетки в сочетании с признаками прогрессирования заболевания за предыдущие 24 мес (нарастание рентгенологических изменений, снижение ФЖЕЛ, усугубление респираторной симптоматики) несмотря на иммуносупрессивную терапию. Лечение нинтеданибом 150 мг два раза в сутки и плацебо получали пациенты с гиперсенситивным пневмонитом, идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонией, неклассифицируемой интерстициальной пневмонией, поражениями легких, ассоциированными с различными системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе ССД, ревматоидным артритом), профессиональными заболеваниями и саркоидозом. У большей части пациентов (62,1%) имелись рентгенологические изменения, соответствующие паттерну обычной интерстициальной пнев монии.

В группе нинтеданиба отмечено значительное снижение ежегодной скорости падения ФЖЕЛ – 80,8 мл/год против 187,8 мл/год в группе плацебо (различие между группами составило 107 мл/год, р<0,001). В когорте пациентов с паттерном обычной интерстициальной пневмонии эта разница оказалась еще более значительной и достигла 128,2 мл/год (р<0,001) (рис. 3). Переносимость терапии исследуемым препаратом была удовлетворительной. Среди нежелательных явлений чаще всего встречались диарея (66,9% пациентов) и изменение лабораторных показателей со стороны печени. Примером эффективного применения антифиброзного препарата при прогрессирующем легочном интерстициальном поражении может служить представленный ниже клинический случай.

Рис. 3. Изменение ФЖЕЛ при лечении нинтеданибом или плацебо у больных фиброзирующими ИЗЛ в исследовании INBUILD. ОИП — обычная интерстициальная пневмония

А.Ш. Янакаева. Больная К., 65 лет. В 2014 г. в возрасте 60 лет появился постоянный сухой кашель, однако к врачу не обращалась. В январе 2016 г. при диспансеризации впервые выявлены патологические признаки на рентгенограммах легких. При МСКТ обнаружены изменения по типу «матового стекла» в базальных отделах обоих легких, увеличение внутригрудных лимфатических узлов до 14 мм. Признаков дыхательной недостаточности не выявлено. ФЖЕЛ составила 110%, однако исследование диффузионной способности не проводилось. При эхокардиографии без существенных отклонений. Диагностирована идиопатическая интерстициальная пневмония. Проводилась терапия преднизолоном 25 мг/сут и ацетилцистеином 600 мг/сут. При контрольной МСКТ через 6 мес положительной динамики не наблюдалось, сохранялся сухой кашель. Рекомендовано продолжить прием преднизолона в дозе 15 мг/сут.

В апреле 2017 г. госпитализирована в Клинику им. Е.М. Тареева с жалобами на мучительный сухой кашель, слабость, умеренную одышку. В базальных отделах обоих легких выслушивалась крепитация. ФЖЕЛ – 91%, DL_СО – 67%. Рентгенологически определялась картина неспецифической интерстициальной пневмонии. По сравнению с предыдущим исследованием отмечено нарастание фиброзных изменений, в то время как выраженность зон «матового стекла» существенно не изменилась (рис. 4). При иммунологическом исследовании обнаружено повышение титра АНФ до 1:320, слабоположительный титр SS-A. Неоднократно осматривалась ревматологом, данных за какое-либо системное заболевание соединительной ткани не было. Диагностирована интерстициальная пневмония с аутоиммунными признаками [18]. Продолжена терапия преднизолоном в дозе 20 мг/сут, к которому был добавлен микофенолат мофетил в дозе 2000 мг/сут. В ноябре 2017 г. отмечено уменьшение площади интерстициальных изменений по типу «матового стекла» при усилении выраженности тракционных бронхоэктазов. Несмотря на проводимую иммуносупресивную терапию вентиляционная функция продолжала снижаться, в том числе ФЖЕЛ до 82% и DL_СО до 61%. С учетом неэффективности иммуносупрессивной терапии и соответствия пациенки критериям отбора в исследование INBUILD в декабре 2017 г. начато лечение нинтеданибом в дозе 150 мг два раза в сутки в сочетании с преднизолоном в дозе 10 мг/сут. На фоне 2-летней терапии нинтеданибом впервые отмечена стабилизация показателей функции внешнего дыхания: в сентябре 2019 г. ФЖЕЛ составила 81%, а DL_СО – 59%. При МСКТ выраженность фиброзных изменений не изменилась, в связи с чем терапию антифиброзным препаратом решено продолжить.

Рис. 4. МСКТ органов грудной клетки пациентки К.

С.В. Моисеев. Представленные истории болезни демонстрируют варианты неблагоприятного фиброзирующего течения ИЗЛ, отличных от идиопатического легочного фиброза. Обеим пациенткам показана длительная терапия антифиброзным лекарственным препаратом – нинтеданибом в дозе 150 мг два раза в сутки. Результаты плацебо-контролируемых клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение этим препаратом оказывает благоприятное влияние на различные фиброзирующие заболевания легких. Очевидно, что лучших результаты терапии можно ожидать у второй пациентки, учитывая отсутствие системного заболевания. Однако и первой больной назначение нинтеданиба также показано, так как неблагоприятный прогноз в первую очередь определяется поражением легких и прогрессирующей дыхательной недостаточности.

Необходимость лечения нинтеданибом должна быть подтверждена в лечебном учреждении, занимающемся изучением ИЗЛ и имеющем опыт ведения таких пациентов. Нинтеданиб переносится удовлетворительно и обычно не вызывает тяжелые нежелательные реакции, поэтому препарат может применяться под наблюдением врача поликлиники. Био химические показатели целесообразно контролировать ежемесячно в течение первых трех месяцев после начала лечения, а затем ежеквартально.

запись к врачу онлайн — ДокДок СПб

Пульмонологи Санкт-Петербурга — последние отзывы

Врач внимательный, понятно и доступно всё объясняет. Не могу его охарактеризовать с профессиональной точки зрения, поскольку я не медик, но однозначно скажу, что врач хороший. Я могу ее порекомендовать каждому!

Сергей, 29 июля 2021

Первое впечатление, что врач внимательный, обходительный, искренний. Выписал лекарства очень подробно, что и как принимать. Мы с врачом на связи, так как тяжеловатый у нас пациент. У него упало давление, Инна Александровна принесла ему чай, взяла кровь из вены и тд. Дала свой телефон, будет звонить по нашим анализам и, если будет нужна госпитализация, поможет лечь в больницу. Клиникой и сервисом обслуживания тоже полностью осталась довольна.

На модерации, 01 августа 2021

Очень крутой врач!

На модерации, 31 июля 2021

От приема данного специалиста осталось неоднозначное мнение. Елена Сергеевна провела обследование, назначила дорогие анализы, которые я считаю были лишними, которые не выявили проблему заболевания. Думаю, что необходимо было сделать рентген, но врач почему не дал направление. К данному специалисту больше не обращусь.

На модерации, 30 июля 2021

Юрий Викторович грамотный, внимательный специалист, все очень понятно объяснил. В ходе приема были назначены анализы. Приемом осталась довольна ,поэтому рекомендовала бы врача знакомым.

Алена, 29 июля 2021

Доктор выдвинула свои гипотезы, дала направление движения дальше, назначила анализы. Для того, чтобы получить какие-то рекомендации, нам необходимо еще дообследоваться. Врач успокоила маму. Нас все устроило. Порекомендовали бы данного специалиста.

Елена, 28 июля 2021

На приеме врач произвел осмотр, собрал анамнез, было спланировано дальнейшее лечение. Сразу видно, что доктор профессионал, очень вдумчивый, все подробно расспрашивал и даже объяснял очень подробно с картинками.

Оксана, 28 июля 2021

Хороший и отзывчивый доктор. Она меня осмотрела и побеседовала со мной. Специалист также назначила мне лечение. Я остался всем доволен. В случае необходимости, я бы обратился к ней повторно.

Денис, 26 июля 2021

Все было хорошо, врач внимательно выслушала, задавала разнообразные вопросы. Она осмотрела меня, послушала. Рекомендациями Антонины Александровны я довольна, все работает, о полном выздоровлении еще рано говорить, но улучшения уже есть я их вижу, поэтому я довольна. Было приятно, что доктор уделила достаточно время, не торопилась, задавала вопросы, чтобы правильно поставить диагноз.

Наталья, 23 июля 2021

Квалифицированный специалист. На консультации мне были назначены анализы и после анализов я пойду на повторный приём к данному специалисту. Доктор внимательный, приём в общем длился около 20 минут.

Ольга, 23 июля 2021

Показать 10 отзывов из 786

Легкое — Изъязвление

% PDF-1.5 % 1 0 obj> поток 2015-11-30T11: 13: 26-05: 002015-11-30T09: 17: 12-05: 002015-11-30T11: 13: 26-05: 00Acrobat PDFMaker 11 для Worduuid: 0450a5f9-c1a7-45f9-a50d- 25b510854f03uuid: 6ab7bdca-9dfa-cf49-98ec-e97ebb641d16

2

заявка / pdf

NTP

Легкое — Изъязвление

Библиотека Adobe PDF 11.0D: 20151125201428NIEHS конечный поток эндобдж 2 0 obj> / ExtGState> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / Font> / XObject >>> / Annots 12 0 R / CropBox [0.0 0,0 612,0 792,0] / Родитель 13 0 R / StructParents 1 / Повернуть 0 / MediaBox [0,0 0,0 612,0 792,0] >> эндобдж 14 0 obj> / ExtGState> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / Font> / XObject >>> / CropBox [0.0 0.0 612.0 792.0] / Parent 13 0 R / StructParents 3 / Rotate 0 / MediaBox [0.0 0.0 612.0 792,0] >> эндобдж 16 0 obj> поток 2015-11-30T11: 13: 26-05: 002015-11-30T09: 17: 12-05: 002015-11-30T11: 13: 26-05: 00Acrobat PDFMaker 11 для Worduuid: 0450a5f9-c1a7-45f9-a50d- 25b510854f03uuid: 6ab7bdca-9dfa-cf49-98ec-e97ebb641d16

2

заявка / pdf

NTP

Легкое — Изъязвление

Библиотека Adobe PDF 11.0D: 20151125201428NIEHS конечный поток эндобдж 12 0 obj [17 0 R] эндобдж 18 0 obj> эндобдж 17 0 obj> / A 18 0 R / StructParent 2 / Subtype / Link / Type / Annot / H / I / Border [0 0 0] / Rect [98.21 357,595 371,716 382,244] >> эндобдж 19 0 obj> эндобдж 25 0 obj> эндобдж 24 0 obj> эндобдж 20 0 obj> эндобдж 27 0 obj [31 0 R 32 0 R 33 0 R 26 0 R 34 0 R 35 0 R 36 0 R] эндобдж 28 0 obj [37 0 R 38 0 R 39 0 R 40 0 ​​R 41 0 R 42 0 R 43 0 R 44 0 R 29 0 R 44 0 R 45 0 R 46 0 R 47 0 R 48 0 R 49 0 R 50 0 R 51 0 R 52 0 R 53 0 R 54 0 R 55 0 R 56 0 R 57 0 R 58 0 R null] эндобдж 29 0 obj>] >> эндобдж 30 0 obj [59 0 R 23 0 R 60 0 R 61 0 R 62 0 R 63 0 R 64 0 R 65 0 R 66 0 R 67 0 R 68 0 R 69 0 R 70 0 R 71 0 R] эндобдж 59 0 obj

Абсцесс легкого: симптомы, причины, диагностика, лечение

Абсцесс легкого — это заполненная гноем полость в легком, окруженная воспаленной тканью.Обычно это происходит в результате вдыхания бактерий, которые обычно живут во рту или горле, в легкие, что приводит к инфекции.

Симптомы

Симптомы абсцесса легкого обычно проявляются медленно в течение нескольких недель. Они могут включать:

Что вызывает абсцесс легкого?

Ряд факторов может вызвать абсцесс легкого, в том числе:

Невозможность кашля: Это часто происходит в результате:

• Анестезия
• Употребление алкоголя или наркотиков
• Заболевания нервной системы
• Седация

Плохое здоровье полости рта: Люди с заболеваниями десен чаще получают абсцесс.

Ваша иммунная система не работает должным образом: Она может пропускать микробы, которые обычно не встречаются в вашем рту или горле, например, грибы или бактерии, вызывающие туберкулез, стрептококковый фарингит и MRSA.

Заблокированы дыхательные пути: Слизь может образоваться за опухолью или инородным предметом в дыхательном горле и привести к абсцессу. Если бактерии попадают в слизь, закупорка мешает вам откашляться.

Причины, передающиеся через кровь: Это редко, но бактерии или инфицированные сгустки крови из инфицированной части тела могут попасть через кровоток в легкие, где они вызывают абсцесс.

Диагноз

Абсцесс легкого обычно диагностируется двумя способами:

• Рентген грудной клетки: Он показывает вашему врачу, где находится абсцесс.
• Компьютерная томография грудной клетки: Ваш врач ищет заполненную воздухом и жидкостью полость в середине легкого.

Врач может также использовать устройство, называемое бронхоскопом, тонкую трубку с лампой и камерой на конце, чтобы взять образцы мокроты или легочной ткани для дополнительных анализов, если:

• Антибиотики не помогают.
• Они думают, что у вас заблокированы дыхательные пути.
• Ваша иммунная система повреждена.

Лечение

Существует несколько способов лечения абсцесса легкого:

• Антибиотики: Большинство людей вводят антибиотики в вену на срок до 3-8 недель. После этого вы можете перейти на пероральные антибиотики. Вы будете принимать их, пока рентген грудной клетки не покажет, что абсцесс исчез.
• Дренаж: Он может понадобиться, если диаметр абсцесса составляет 6 сантиметров и более.Ваш врач будет использовать компьютерную томографию, чтобы направлять их, когда они вводят дренаж через грудную стенку в абсцесс.
• Операция: Это редко, но некоторым людям требуется операция по удалению части легкого с абсцессом. Иногда, чтобы избавиться от инфекции, необходимо удалить все легкое. Операция также может помочь удалить инородный предмет.

Осложнения

Возможные осложнения абсцесса легкого включают:

• Хронический абсцесс: Так называется, если он сохраняется более 6 недель.
• Эмпиема: Это когда абсцесс прорывается в пространство между легкими и грудной стенкой и заполняет пространство гноем.
• Кровотечение: Это редко, но иногда абсцесс может разрушить кровеносный сосуд и вызвать серьезное кровотечение.
• Бронхоплевральный свищ: Это отверстие между трубками в легких и покрывающими их слоями.

Перспективы

Лечение антибиотиками поможет большинству людей полностью выздороветь.И чем раньше вы начнете лечение, тем лучше. Может быть труднее прийти в норму, если вы слабы, больны, имеете ослабленную иммунную систему или опухоль, которая блокирует дыхательные пути.

Абсцесс в легких — заболевания легких и дыхательных путей

Абсцесс легкого обычно вызывается бактериями, которые обычно живут во рту или горле и которые вдыхаются (аспирируются) в легкие, что приводит к инфекции. Часто источником бактерий, вызывающих абсцесс легкого, является заболевание десен (пародонтоз).

В организме есть множество защитных механизмов (например, от кашля), которые помогают предотвратить попадание бактерий в легкие. Заражение происходит в первую очередь, когда человек находится в бессознательном состоянии или очень сонный из-за седативных средств, анестезии, употребления алкоголя или наркотиков или заболевания нервной системы, и, таким образом, он менее способен кашлять, чтобы избавиться от аспирированных бактерий.

У людей с плохо функционирующей иммунной системой абсцесс легкого может быть вызван организмами, которые обычно не встречаются во рту или горле, такими как грибы или Mycobacterium tuberculosis (организм, вызывающий туберкулез).Другими бактериями, которые могут вызывать абсцессы легких, являются стрептококки и стафилококки, в том числе метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA), который является серьезной инфекцией.

Закупорка (закупорка) дыхательных путей также может привести к образованию абсцесса. Если ветви дыхательного горла (бронхов) заблокированы опухолью или инородным предметом, может образоваться абсцесс, поскольку за препятствием могут скапливаться выделения (слизь). Иногда в эти выделения попадают бактерии. Обструкция препятствует откашливанию бактериальных выделений через дыхательные пути.

Реже абсцессы возникают, когда бактерии или инфицированные сгустки крови попадают с кровотоком в легкие из другого инфицированного участка тела (септическая легочная эмболия).

Обычно у людей развивается только один абсцесс легкого в результате аспирации или обструкции дыхательных путей. Если развивается несколько абсцессов, они обычно находятся в одном легком. Однако, когда инфекция достигает легких через кровоток, в обоих легких может развиться множество рассеянных абсцессов.Эта проблема чаще всего встречается у людей, употребляющих инъекционные наркотики с использованием грязных игл или нестерильных методов.

В конце концов, большинство абсцессов прорываются в дыхательные пути, производя большое количество мокроты, которая отхаркивается. После разрыва абсцесса в легком остается полость, заполненная жидкостью и воздухом. Иногда абсцесс прорывается в пространство между легкими и грудной стенкой (плевральное пространство), заполняя пространство гноем — это состояние называется эмпиемой. Очень редко, если абсцесс разрушает стенку кровеносного сосуда, это может привести к серьезному кровотечению.

Язвенная болезнь: лечение, симптомы, причины, профилактика

Обзор

Что такое язвенная болезнь?

Язвенная болезнь — это заболевание, при котором на слизистой оболочке желудка или в первой части тонкой кишки (двенадцатиперстной кишки) образуются болезненные язвы или язвы. Обычно толстый слой слизи защищает слизистую оболочку желудка от воздействия его пищеварительных соков. Но многие вещи могут уменьшить этот защитный слой, позволяя желудочной кислоте повредить ткани.

У кого больше шансов получить язву?

У каждого десятого человека развивается язва. Факторы риска, повышающие вероятность возникновения язв, включают:

• Частое использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), группы распространенных болеутоляющих средств, в которую входит ибупрофен (Адвил® или Мотрин®).
• Семейный анамнез язв.
• Заболевание, такое как болезнь печени, почек или легких.
• Регулярно употребляет алкоголь.
• Курение.

Симптомы и причины

Что вызывает язвы?

Раньше люди думали, что стресс или определенные продукты могут вызвать язву.Но исследователи не нашли никаких доказательств в поддержку этих теорий. Вместо этого исследования выявили две основные причины язв:

H. pylori бактерии

H. pylori обычно поражает желудок. Около 50% населения мира инфицировано инфекцией H. pylori , часто без каких-либо симптомов. Исследователи считают, что люди могут передавать H. pylori от человека к человеку, особенно в детстве.

Модель H.pylori бактерии прилипают к слою слизи в пищеварительном тракте и вызывают воспаление (раздражение), которое может привести к разрушению этой защитной оболочки. Это нарушение является проблемой, потому что в вашем желудке содержится сильная кислота, предназначенная для переваривания пищи. Без защитного слоя слизи кислота может разъедать ткани желудка.

Однако для большинства людей присутствие H. pylori не оказывает отрицательного воздействия. Только у 10-15% людей с H. pylori развиваются язвы.

Обезболивающие

Другой важной причиной язвенной болезни является прием НПВП, группы лекарств, используемых для облегчения боли. НПВП могут стираться со слизистой оболочки пищеварительного тракта. Эти лекарства могут вызывать образование язвенной болезни:

• Аспирин (даже со специальным покрытием).
• Напроксен (Aleve®, Anaprox®, Naprosyn® и другие).
• Ибупрофен (Мотрин®, Адвил®, Мидол® и другие).
• НПВП, отпускаемые по рецепту (Celebrex®, Cambia® и другие).

Ацетаминофен (Тайленол®) не является НПВП и не причинит вреда вашему желудку. Людям, которые не могут принимать НПВП, часто рекомендуют принимать парацетамол.

Не у всех, кто принимает НПВП, развиваются язвы. Использование НПВП в сочетании с инфекцией H. pylori потенциально наиболее опасно. Люди, у которых есть H. pylori и которые часто принимают НПВП, с большей вероятностью имеют повреждение слизистого слоя, и их повреждение может быть более серьезным. Язвы из-за приема НПВП также увеличиваются, если вы:

• Принимайте высокие дозы НПВП.
• Возраст 70 лет и старше.
• Женский.
• Принимайте кортикостероиды (лекарства, которые ваш врач может назначить от астмы, артрита или волчанки) одновременно с приемом НПВП.
• Принимайте НПВП непрерывно в течение длительного времени.
• Язвенная болезнь в анамнезе.

Редкие причины

Язвенная болезнь нечасто может быть вызвана другими ситуациями. Язвы могут развиться после:

• Тяжело заболел различными инфекциями или заболеваниями.
• Операция.
• Прием других лекарств, например стероидов.

Язвенная болезнь также может возникнуть при редком заболевании, которое называется синдромом Золлингера-Эллисона (гастринома). Это состояние формирует опухоль из клеток, вырабатывающих кислоту, в пищеварительном тракте. Эти опухоли могут быть злокачественными или доброкачественными. Клетки производят чрезмерное количество кислоты, которая повреждает ткани желудка.

Может ли кофе и острая пища вызывать язвы?

Распространено заблуждение, что кофе и острая пища могут вызвать язву.В прошлом вы, возможно, слышали, что людям с язвой следует придерживаться мягкой диеты. Но теперь мы знаем, что если у вас язва, вы все равно можете наслаждаться любой пищей, которую выберете, если она не усугубит ваши симптомы.

Какие симптомы язвы?

У некоторых людей с язвой нет никаких симптомов. Но признаки язвы могут включать:

• Грызущая или жгучая боль в среднем или верхнем отделе желудка между приемами пищи или ночью.
• Боль, которая временно исчезает, если вы что-нибудь съедите или примете антацид.
• Вздутие живота.
• Изжога.
• Тошнота или рвота.

В тяжелых случаях симптомы могут включать:

• Стул темный или черный (из-за кровотечения).
• Рвота.
• Похудание.
• Сильная боль в средней и верхней части живота.

Диагностика и тесты

Как диагностируются язвы?

Ваш лечащий врач может поставить диагноз, просто поговорив с вами о ваших симптомах.Если у вас развилась язва и вы не принимаете НПВП, скорее всего, причиной является инфекция H. pylori . Для подтверждения диагноза вам понадобится один из следующих тестов:

Эндоскопия

Если у вас серьезные симптомы, ваш врач может порекомендовать верхнюю эндоскопию, чтобы определить, есть ли у вас язва. В этой процедуре врач вводит эндоскоп (небольшую светящуюся трубку с крошечной камерой) через горло в желудок, чтобы найти аномалии.

H.Pylori тесты

Тесты на H. pylori сейчас широко используются, и ваш врач подберет лечение, чтобы уменьшить ваши симптомы и убить бактерии. Проверка дыхания — самый простой способ обнаружить H. pylori . Ваш врач также может найти его с помощью анализа крови или кала или взяв образец во время эндоскопии верхних отделов.

Визуальные тесты

Реже для обнаружения язв используются методы визуализации, такие как рентген и компьютерная томография.Вы должны пить определенную жидкость, которая покрывает пищеварительный тракт и делает язвы более заметными для аппаратов визуализации.

Ведение и лечение

Язвы заживают сами по себе?

Хотя язвы иногда заживают сами по себе, не следует игнорировать предупреждающие знаки. Без правильного лечения язвы могут привести к серьезным проблемам со здоровьем, в том числе:

• Кровотечение.
• Перфорация (отверстие в стенке желудка).
• Обструкция выходного отверстия желудка (отек или рубцевание), которая блокирует проход от желудка к тонкой кишке.

Какие существуют методы лечения язвы?

Если ваша язва кровоточит, ваш врач может вылечить ее во время процедуры эндоскопии, введя в нее лекарства. Ваш врач может также использовать зажим или прижигание (обжигающую ткань), чтобы закрыть его и остановить кровотечение.

Для большинства людей врачи лечат язвы с помощью лекарств, в том числе:

• Ингибиторы протонной помпы (ИПП): Эти препараты снижают кислотность, что позволяет язве зажить. PPI включают Prilosec®, Prevacid®, Aciphex®, Protonix® и Nexium®.
• Блокаторы гистаминовых рецепторов (блокаторы h3): Эти препараты также снижают выработку кислоты и включают Tagamet®, Pepcid®, Zantac® и Axid®.
• Антибиотики: Эти лекарства убивают бактерии. Врачи используют их для лечения H. pylori .
• Защитные препараты: Подобно жидкой повязке, эти лекарства покрывают язву защитным слоем, предотвращая дальнейшее повреждение пищеварительными кислотами и ферментами. Врачи обычно рекомендуют Карафат® или Пепто-Бисмол®.

Профилактика

Как предотвратить образование язвы?

Вы можете предотвратить образование язв, если:

• Поговорите со своим врачом об альтернативах нестероидным противовоспалительным препаратам (например, ацетаминофену) для облегчения боли.
• Обсудите с врачом защитные меры, если вы не можете перестать принимать НПВП.
• Выберите самую низкую эффективную дозу НПВП и принимайте ее во время еды.
• Бросить курить.
• Пейте алкоголь в умеренных количествах, если вообще употребляете.

Перспективы / Прогноз

Излечимы ли язвы?

Для большинства людей лечение, направленное на первопричину (обычно бактериальная инфекция H. pylori или использование НПВП), является эффективным средством устранения язвенной болезни. Однако язвы могут появиться повторно, особенно если H. pylori не полностью выведен из вашего организма, или вы продолжаете курить или принимать НПВП.

Как долго заживает язва?

Обычно для заживления язвы требуется несколько недель лечения.

Жить с

Поможет ли пить молоко при язве?

Нет. Молоко может временно уменьшить боль при язве, так как оно покрывает слизистую оболочку желудка. Но молоко также заставляет ваш желудок вырабатывать больше кислоты и пищеварительных соков, что может усугубить язву.

Безопасно ли принимать антациды?

Антациды временно снимают симптомы язвы. Однако они могут повлиять на эффективность назначенных лекарств. Проконсультируйтесь с врачом, чтобы узнать, можно ли принимать антациды во время лечения.

Что следует есть больным язвой?

Не было доказано, что продукты питания оказывают положительное или отрицательное воздействие на язвы. Тем не менее, питательная диета, достаточное количество упражнений и сна полезны для вашего здоровья в целом.

Какие вопросы я должен задать своему врачу?

Если у вас язва желудка, вы можете спросить своего врача:

• Какое обезболивающее можно использовать вместо НПВП?
• Как я узнаю, исчезла ли инфекция H. pylori ?
• Как узнать, зажила ли язва?
• Что можно сделать для облегчения симптомов дома во время лечения?

Записка из клиники Кливленда

Вопреки широко распространенному мнению, язвы возникают не из-за стресса или еды, которую вы едите.Чаще всего их вызывают бактерии. Врачи могут лечить бактерии антибиотиками и другими лекарствами.

Если в последнее время вы принимаете много антацидов, постоянно перекусываете, чтобы избавиться от жгучей боли в животе, или у вас есть другие признаки язвы, лучшее, что вы можете сделать для своего здоровья, — это поговорить с ваш провайдер. Лечение может излечить язву за несколько недель.

Симптомы, причины, диагностика и лечение

Абсцесс легкого или легочный абсцесс — это заполненная гноем полость в легких, вызванная инфекциями, вызванными бактериями, а иногда и грибками или паразитами.Они могут быть первичными, развивающимися в области пневмонии или другого заболевания легких, или вторичными, при которых бактерии из другой области тела всасываются в легкие или распространяются в легкие другим путем. Абсцесс легкого можно увидеть на рентгеновском снимке грудной клетки, хотя лучший тест для диагностики — это компьютерная томография грудной клетки. В большинстве случаев они проходят только с помощью антибиотиков, но в некоторых случаях требуется дренаж или хирургическое вмешательство.

Эллен Линднер / Verywell

Признаки, симптомы и осложнения

Симптомы абсцесса легкого могут начаться быстро или медленно и незаметно.Абсцессы описываются как:

• Острая: продолжительностью менее 6 недель
• Хроническая: более 6 недель

Ранние признаки и симптомы могут включать:

• Лихорадка и озноб: Лихорадка часто является первым признаком абсцесса легкого, при этом не менее 80% людей испытывают этот симптом.
• Ночная потливость: В отличие от «приливов», ночная потливость часто описывается как «промокание» и требует смены ночного белья.Потоотделение также может возникать в течение дня.
• Постоянный кашель: сначала кашель обычно сухой, но может стать продуктивным (откашливание мокроты), особенно если абсцесс прорывается в бронхи.

Более поздние признаки и симптомы могут включать:

Осложнения

Если абсцесс легкого сохраняется или если диагноз задерживается, может возникнуть ряд осложнений. К ним относятся:

• Эмпиема: абсцесс может прорваться в плевральную полость, пространство между мембранами, выстилающими легкие.Когда это происходит, состояние часто лечится по-другому.
• Бронхоплевральный свищ: Между бронхом и плевральной полостью может образоваться свищ (аномальный проход).
• Гангрена легких
• Кровоизлияние (кровотечение в легкие)
• Септическая эмболия: части абсцесса могут отламываться и перемещаться в другие области, особенно в мозг, что приводит к абсцессу мозга или менингиту.
• Вторичный амилоидоз

Причины и факторы риска

При рассмотрении возможных причин абсцессы легких делятся на две основные категории:

• Первичный: первичный абсцесс легкого возникает в результате расширения состояния, затрагивающего само легкое.
• Вторичный: абсцессы легких могут возникать вторично в результате поражения за пределами легких, распространяющегося на легкие.

Эти причины, в свою очередь, имеют разные основные факторы риска.

Наиболее частая причина

Наиболее частой причиной абсцесса легкого является аспирация анаэробных бактерий (бактерий, которые живут без кислорода) изо рта.

Абсцессы могут быть одиночными или множественными, причем множественные абсцессы чаще встречаются при пневмонии или сепсисе.

Причины первичного абсцесса легкого и факторы риска

Ряд состояний, которые напрямую влияют на легкие, могут предрасполагать человека к развитию абсцесса легких.

• Пневмония: любой тип пневмонии, но особенно аспирационная пневмония, может привести к абсцессу легкого, особенно если диагностика и лечение откладываются.
• Опухоли: основной вид рака способствует формированию абсцесса легкого примерно у 10–15% людей. В этом случае обструкция дыхательных путей из-за опухоли часто приводит к пневмонии (пост-обструктивная пневмония), которая, в свою очередь, приводит к абсцессу.Плоскоклеточный рак легких является наиболее распространенной формой рака легких, приводящей к абсцессу легкого, но другие виды рака, такие как лимфомы, также могут быть первопричиной.
• Основное заболевание легких: Заболевания легких, такие как бронхоэктазы, муковисцидоз, ушибы легких (синяки) и инфицированные инфаркты, могут привести к абсцессу легкого.
• Иммунодефицит: синдромы врожденного иммунодефицита, а также приобретенные (например, при ВИЧ / СПИДе или в результате химиотерапии) могут привести к абсцессу легкого.

Причины вторичного абсцесса легкого

Вторичный абсцесс легкого может возникнуть, когда бактерии, присутствующие в других регионах, распространяются в легкие при вдыхании (аспирации), через кровоток или извне (например, при проникающей травме).

• Аспирация инфекционного материала изо рта и верхних дыхательных путей
• Септические эмболы: Инфекции могут распространяться через кровоток в легкие из области тромбофлебита, инфицированного сердечного клапана (бактериальный эндокардит) на правой стороне сердца (например, трехстворчатого клапана), инфицированного центрального катетера или Внутривенное употребление наркотиков.
• Проникновение: Инфекция может проникнуть в легкие из близлежащих областей, таких как пищевод (бронхоэзофагеальный свищ), инфекция средостения или абсцесс под диафрагмой (поддиафрагмальный абсцесс).

Факторы риска

Факторы риска абсцесса легкого включают:

• Снижение уровня сознания, ведущее к аспирации: алкоголизм и употребление других наркотиков, кома, инсульт, общая анестезия, судорожные расстройства, искусственная вентиляция легких
• Снижение мышечного контроля: нервно-мышечные состояния, которые приводят к дисфагии (затрудненное глотание) или неспособности кашлять.
• Стоматологические проблемы: кариес, плохая гигиена зубов, инфекции зубов и пародонта (например, заболевание десен)
• Заболевания верхних дыхательных путей: инфекции носовых пазух, хирургия ротоглотки
• Подавление иммунитета: длительное применение кортикостероидов, иммунодепрессанты, сепсис, пожилой возраст, недоедание
• Другие состояния: диабет (особенно фактор риска абсцессов легких с Klebsiella , гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, бронхиальная непроходимость, инфекции суставов и мышц, сепсис
).

Злоупотребление алкоголем — наиболее частый фактор риска абсцесса легкого (но, конечно, не единственная причина).

Патогены (бактерии и другие организмы, присутствующие в абсцессе)

Абсцессы легких чаще всего содержат комбинацию как аэробных (бактерий, которые живут в кислороде), так и анаэробных бактерий, в среднем присутствуют шесть или семь различных видов. Тип присутствующих бактерий варьируется в зависимости от первопричины, от того, начинается ли инфекция в сообществе или в больнице, а также от географии.

Анаэробные бактерии обычно преобладают и могут включать:

• Бактероиды
• Фузобактерии
• Peptostreptococcus magnus (теперь называется Finegoldia magna )
• Prevotella melaninogenica
• Порфиромонас
• Bacteroides fragilis
• Clostridium perfringens
• Veillonella (чаще встречается у детей, перенесших операцию, а также у людей с онкологическими заболеваниями или иммунодефицитом)

Аэробные бактерии также часто присутствуют, особенно у людей с ослабленным иммунитетом.Они могут включать:

• Klebsiella pneumoniae
• Haemophilus influenzae
• синегнойная палочка
• Легионелла
• Staphylococcus aureus , включая MRSA (могут присутствовать множественные абсцессы)
• Streptoccous pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptoccocus anginosus или Strep группы B
• Виды Nocardia
• Виды Actinomyces
• Burkholderia pseudomallei (Юго-Восточная Азия)
• Виды Mycobacterium

Паразиты

• Entamoeba histolytica (эхинококкоз)
• Paragogonimus westermani
• Эхинококк

Грибки

• Aspergillus
• Бластомицеты
• Гистоплазма
• Криптококк
• Coccidioides
• Фузариоз

Бактерии, вызывающие основные причины

Типы бактерий, обнаруженных в абсцессе, связаны с основной причиной и факторами риска. Staph. aureus является частым виновником множественных абсцессов и чаще встречается при вторичных абсцессах, например, связанных с инфекциями сердечного клапана. Другие распространенные бактерии, обнаруживаемые во вторичных абсцессах легких, включают Streptococcus, Klebsiella, Pseudomonas, Haemophilus parainfluenzae , Acinetobacter и Escherichia coli . Первичные абсцессы легких часто вызываются грамотрицательными бактериями, такими как Bacteroides, Clostridium и Fusobacterium.

Ответственные бактерии могут изменяться

В прошлом анаэробы были преобладающими бактериями, присутствующими в внебольничных абсцессах (люди, у которых абсцессы развились за пределами больницы), а стрептококк был второй по частоте причиной. Похоже, что ситуация меняется, и теперь клебсиелла обычно обнаруживается в внебольничных абсцессах. Связь клебсиеллы с основным диабетом и недавнее увеличение числа случаев диабета могут играть определенную роль.

Диагностика

Заподозрить абсцесс легкого можно на основании симптомов и факторов риска, а также на основании результатов физикального обследования.При физикальном осмотре врач может услышать звуки бронхиального дыхания, при этом область, расположенная над абсцессом, звучит глухо при постукивании по груди (тупость при перкуссии). Обычно присутствует лихорадка. Также могут быть отмечены такие факторы риска, как кариес и заболевание десен.

Изображения

На ранней стадии рентген грудной клетки может показать только инфильтраты (свидетельство пневмонии) без очевидного абсцесса. Компьютерная томография (КТ) грудной клетки — самый надежный тест, хотя ультразвуковое исследование легких также может быть полезно при оценке абсцесса, особенно у детей.КТ также помогает отличить абсцесс легкого от эмпиемы (что важно, поскольку эти два состояния лечат по-разному).

По мере прогрессирования абсцесса полость абсцесса может быть более отчетливо видна на изображениях, и может рассматриваться как полость с толстыми стенками с уровнем воздух-жидкость (часто окруженная признаками пневмонии). По мере дальнейшего развития абсцесса он может стать менее четким при визуализации, поскольку область замещается рубцовой тканью.

При абсцессах, вызванных аспирацией, наиболее частыми локализацией абсцесса являются правая средняя доля или верхние части нижних долей любого легкого.

Бактериальный анализ / культура

Для оценки типа присутствующих бактерий может быть взят образец, но это не всегда необходимо. Иногда берут образец мокроты (образец откашливаемой мокроты), но он, как правило, неточный. Более точные образцы могут быть получены с помощью эндобронхиального ультразвука / аспирации во время бронхоскопии. Культуры крови часто бывают отрицательными, если преобладающим типом присутствующих бактерий являются анаэробы.

Дифференциальная диагностика

Первый важный шаг в оценке абсцесса легкого — отличить абсцесс от эмпиемы, хотя эмпиема может возникнуть как осложнение абсцесса.На снимках абсцесс легкого часто выглядит как круглая полость, тогда как эмпиема имеет более двояковыпуклую форму.

Есть ряд других состояний, помимо абсцессов, которые могут вызвать кавитацию в легких. Некоторые из них включают:

• Туберкулез (туберкулезная полость)
• Легочный инфаркт: область гибели клеток в легких из-за отсутствия кровотока, как при сердечном приступе (инфаркт миокарда) или инсульте (цереброваскулярный инфаркт)
• Рак (полостные поражения, вызванные раком легких)
• Грибковые инфекции
• Гранулемы (с ревматоидными узелками в легких)
• Некротическая пневмония (обычно с множественными участками кавитации)

Лечение

В то время как дренирование является предпочтительным методом лечения абсцессов во многих частях тела, дренирование или хирургическое вмешательство редко требуется при абсцессах легких.Для лечения абсцесса легкого часто бывает достаточно одних антибиотиков, и они эффективны примерно в 80% случаев.

Антибиотики и физиотерапия легких

Комбинация антибиотиков широкого спектра действия чаще всего используется для борьбы с различными присутствующими бактериями. В зависимости от того, насколько болен человек, антибиотики часто начинают внутривенно и продолжают от четырех до шести недель или до тех пор, пока признаки абсцесса не исчезнут при визуализирующих исследованиях.

При абсцессах, вызванных грибами, паразитами, а также инфекциями, вызываемыми Mycobacterium, Actinomyces или Nocardia, может потребоваться более длительная продолжительность лечения, например, до 6 месяцев.

Сами по себе антибиотики приводят к разрешению абсцесса примерно в 80% случаев, но если улучшения не наблюдается, могут потребоваться другие методы лечения.

Также часто помогают физиотерапия легких и постуральный дренаж, которые часто сочетаются с лечением антибиотиками.

Чрескожный или эндоскопический дренаж

Если абсцесс легкого не поддается лечению антибиотиками, дренаж может потребоваться. Это обычно рассматривается, если после 10-14 дней приема антибиотиков улучшения не отмечается, и в этом случае следует рассмотреть вопрос раньше, чем позже.

Дренирование может производиться либо с помощью иглы, вводимой через грудную стенку в абсцесс (чрескожный дренаж), либо с помощью бронхоскопии и эндобронхиального ультразвука (эндобронхиальный дренаж). Эндобронхиальный дренаж может быть лучшим вариантом при абсцессах, расположенных в центре и вдали от плевры, когда существует риск прокола легочной ткани, но чрескожный дренаж выполняется чаще.

Хирургия

В редких случаях (примерно в 10% случаев) может потребоваться операция.Наиболее распространенными процедурами являются лампэктомия или сегментэктомия, при которых удаляются абсцессы и некоторые окружающие ткани, и часто их можно выполнить с помощью минимально инвазивной хирургии (торакоскопическая хирургия с видеосвязью или VATS).

Показания к операции могут включать:

• Большие абсцессы (более 6 сантиметров или примерно 3 дюйма в диаметре).
• Кашляет кровью
• Сепсис
• Длительная лихорадка или повышенное количество лейкоцитов
• Образование бронхоплеврального свища
• Эмпиема
• Абсцессы, безуспешно леченные антибиотиками или дренированием
• При подозрении на основной рак

Прогноз

До появления антибиотиков прогноз абсцессов легких был плохим.При своевременном лечении антибиотиками прогноз часто больше зависит от основной причины, и многие абсцессы легких проходят без каких-либо долгосрочных проблем.

Абсцессы легких, как правило, гораздо менее опасны, чем в прошлом, из-за широкой доступности антибиотиков широкого спектра действия.

Слово Verywell

Своевременное распознавание и лечение абсцесса легкого важны для уменьшения осложнений. Как и в случае со многими другими заболеваниями, лучшее лекарство — это профилактика.«Хорошая гигиена полости рта, своевременная медицинская помощь при подозрении на пневмонию, тщательный контроль уровня сахара в крови у людей с диабетом и обеспечение проходимости дыхательных путей у предрасположенных людей — все это играет роль в снижении риска.

Абсцесс легкого: история болезни, патофизиология, этиология

Автор

Надер Камангар, доктор медицины, FACP, FCCP, FCCM Профессор клинической медицины, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, Медицинская школа Дэвида Геффена; Заведующий отделением легочной медицины и реанимации, заместитель председателя отделения медицины, Медицинский центр Olive View-UCLA

Надер Камангар, доктор медицины, FACP, FCCP, FCCM является членом следующих медицинских обществ: Академия персидских врачей, Американская академия медицины сна, Американская ассоциация бронхологии и интервенционной пульмонологии, Американский колледж грудных врачей, Американский колледж реаниматологии, Американский колледж врачей, Американская ассоциация легких, Американская медицинская ассоциация, Американское торакальное общество, Ассоциация легочной и интенсивной терапии Директора медицинских программ, Ассоциация профильных профессоров, Калифорнийское общество сна, Калифорнийское торакальное общество, клерки по внутренним болезням, Общество реаниматологии, Лос-Анджелесское общество Трюдо, Всемирная ассоциация бронхологии и интервенционной пульмонологии

Раскрытие: Ничего не разглашать.

Соавтор (ы)

Джейсон Э. Бахк, MD Врач-резидент, Отделение внутренней медицины, Медицинский центр Olive View-UCLA

Раскрытие: Ничего не говорится.

Специальная редакционная коллегия

Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Получил зарплату от Medscape за работу.для: Medscape.

Главный редактор

Guy W Soo Hoo, MD, MPH Клинический профессор медицины, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, Медицинская школа Дэвида Геффена; Директор отделения интенсивной терапии, отделение легочной и интенсивной терапии, Центр здравоохранения Западного Лос-Анджелеса, по делам ветеранов Система здравоохранения Большого Лос-Анджелеса

Гай Су Ху, доктор медицины, магистр здравоохранения является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа грудных врачей , Американский колледж врачей, Американское торакальное общество, Общество интенсивной терапии, Калифорнийское торакальное общество, Американская ассоциация респираторной помощи

Раскрытие: Ничего не разглашать.

Дополнительные участники

Стивен Петерс, доктор медицинских наук, FACP, FAAAAI, FCCP, FCPP Томас Х. Дэвис Кафедра легочной медицины, руководитель секции легких, интенсивной терапии, аллергии и иммунологических заболеваний, профессор внутренней медицины, педиатрии и переводческих наук , Заместитель директора Центра исследований геномики и персонализированной медицины Медицинского факультета Университета Уэйк Форест; Исполнительный директор службы респираторной службы, Баптистский медицинский центр Уэйк Форест

Стивен Петерс, доктор медицинских наук, FACP, FAAAAI, FCCP, FCPP является членом следующих медицинских обществ: Американской академии аллергии, астмы и иммунологии, Американской ассоциации Иммунологи, Американский колледж грудных врачей, Американский колледж врачей, Американская федерация медицинских исследований, Американское торакальное общество, Sigma Xi, The Scientific Research Honor Society

Раскрытие информации: служить (d) в качестве докладчика или члена бюро докладчиков для : Integrity CE, Merck
Полученный доход в размере 250 долларов США от: — Array Biopharma, AstraZeneca, Aerocrine, Airsonett AB, Boehringer-Ingelheim, Experts in Asthma, Gilead, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis, Ono Фармацевтические препараты, Pfizer, PPD Development, Quintiles, Sunovion, Saatchi & Saatichi, Targacept, TEVA, Theron.

Благодарности

Curtis C Sather, MD Научный сотрудник, отделение легочной медицины / реанимации, Cedars-Sinai Medical Center

Curtis C Sather, MD является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа грудных врачей, Американского колледжа врачей, Американской медицинской ассоциации и Американского торакального общества.

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Сат Шарма, доктор медицины, FRCPC Профессор и руководитель отделения легочной медицины, факультет внутренней медицины, Университет Манитобы; Заведующий отделением респираторной медицины, больница общего профиля Св. Бонифация

Сат Шарма, доктор медицины, FRCPC является членом следующих медицинских обществ: Американской академии медицины сна, Американского колледжа грудных врачей, Американского колледжа врачей-Американского общества внутренней медицины, Американского торакального общества, Канадской медицинской ассоциации, Королевского колледжа Врачи и хирурги Канады, Королевское медицинское общество, Общество реаниматологии и Всемирная медицинская ассоциация

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Инфекция Helicobacter pylori и дыхательная система: систематический обзор литературы — FullText — Digestion 2011, Vol. 84, № 3

Абстрактные

Предпосылки: Недавние исследования указывают на повышенную распространенность Helicobacter pylori у пациентов с различными воспалительными заболеваниями, не связанными с пищеварением. Подобно инфекции H. pylori , многие респираторные заболевания характеризуются хроническим воспалением, а также повышенным иммунным ответом.Недавние исследования оценили связь между различными респираторными заболеваниями и инфекцией H. pylori . Целью этого систематического обзора было тщательное изучение соответствующей литературы и механизмов, которые могут лежать в основе роли инфекции H. pylori при респираторных заболеваниях. Методы: Соответствующая литература, касающаяся патофизиологических механизмов и клинической эпидемиологии H. pylori и различных респираторных заболеваний, была систематически идентифицирована и проанализирована двумя независимыми рецензентами в соответствии с поиском PubMed по английскому языку (до недели 14 апреля 2010 г.). Выводы: В настоящее время нет определенных доказательств причинно-следственной связи между H. pylori и респираторными заболеваниями. Как H. pylori , так и различные респираторные заболевания характеризуются высвобождением провоспалительных цитокинов и привлечением гранулоцитов, а также ответом, опосредованным В- и Т-клетками, хотя патофизиологическая связь не доказана. Ни роль генетической предрасположенности хозяина, ни присутствие факторов вирулентности, ни влияние H.pylori были подробно изучены и определенно нуждаются в дальнейшей оценке.

© 2011 S. Karger AG, Базель

---

Введение

Helicobacter pylori колонизирует слизистую желудка примерно у 50% населения мира [1]. С тех пор как Marshall и Warren [2] впервые описали H. pylori в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в 1982 году, он стал предметом обширных исследований. H. pylori является основной причиной хронического гастрита [2], язвенной болезни [3], лимфомы низкой степени злокачественности из лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой желудка [4,5], и наиболее важным фактором риска развития аденокарциномы желудка.

Сообщалось о повышении распространенности H. pylori у пациентов с различными воспалительными заболеваниями вне пищеварения, включая аутоиммунные, сосудистые и кожные заболевания [6,7,8,9]. Доказательства причинной связи между H. pylori и этими экстрадигестивными заболеваниями отсутствуют в большинстве этих состояний. H. pylori был связан со многими респираторными заболеваниями, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктазы, астму, рак легких и туберкулез. Общими чертами инфекции H. pylori и хронических заболеваний легких являются хроническое воспаление, а также повышенный иммунный ответ. Целью этого обзора было тщательное изучение соответствующей литературы и лежащих в основе механизмов потенциальной связи инфекции H. pylori и респираторных заболеваний.

Методы

Литературные исследования

Соответствующая литература, касающаяся патофизиологических механизмов и клинической эпидемиологии H. pylori и различных заболеваний дыхательных путей, была систематически идентифицирована в соответствии с поиском PubMed по английскому языку. Путем комбинации H. pylori с терминами легкое, дыхательные пути, ХОБЛ, рак легких, астма, бронхоэктазия, туберкулез, муковисцидоз, пневмония и саркоидоз, два независимых исследователя [специалисты по пневмологии (М.V.M.) и гастроэнтерология (A.K.)] составили список оригинальных научных статей, опубликованных в английских рецензируемых журналах до 14 недели апреля 2010 г. (таблица 1).

Таблица 1

Систематическое исследование литературы по H. pylori (база данных PubMed до 14 недели, апрель 2010 г.)

Были найдены потенциально релевантные статьи, а списки литературы были просмотрены для выявления исследований, которые могли быть пропущены.

Критерии включения и исключения

В этот обзор мы включили клинические исследования, соответствующие эпидемиологическим критериям, или патофизиологические исследования H.pylori и конкретное респираторное заболевание («ключевое слово»). Исследования были исключены, если H. pylori и респираторные заболевания не были их основной целью.

Предпосылки

Инфекция H. pylori и иммунологические детерминанты в физиологии человека

Инфекция H. pylori обычно передается в раннем детстве. Это приводит к хроническому воспалению слизистой оболочки желудка, часто с преобладающим типом гастрита в антральном отделе или теле и с аномальным высвобождением гастрина, соматостатина и других нейропептидов.Индивидуальная фенотипическая экспрессия гастрита, вызванного H.-pylori , зависит от факторов вирулентности бактерий, иммунного ответа хозяина и факторов окружающей среды. При гастрите с преобладанием антрального отдела желудка секреция кислоты увеличивается, тогда как гастрит с преобладанием тельца характеризуется развитием кишечной метаплазии и атрофии желез, а также нарушением секреции кислоты желудочного сока [10]. Инфекция вызывает выраженный местный и системный иммунный ответ, который приводит к сохранению на протяжении всей жизни и лишь в редких случаях к уничтожению бактерий [11].

Иммунный ответ хозяина характеризуется инфильтрацией слизистой оболочки желудка полиморфно-ядерными клетками и лимфоцитами, которые организуют высвобождение различных цитокинов, привлекают и активируют другие иммунные клетки. Презентация и распознавание антигена H. pylori эпителиальными клетками желудка, дендритными клетками и макрофагами индуцирует сложную цитокиновую среду, способствующую дифференцировке различных линий Т-клеток (Th2, Th3 и Treg / Th27). В многочисленных исследованиях сообщалось о преобладании Th2 иммунного ответа (TNF-α, IL-1β, IFN-γ) у H.-pylori -индуцированный гастрит (рис. 1) [12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]. Недавние исследования сообщили о различных иммунологических детерминантах, касающихся субпопуляций регуляторных Т-клеток у пациентов, инфицированных H.-pylori [17,18,19,20,21,22].

Рис. 1

Иммунологические детерминанты инфекции H. pylori . Презентация и распознавание антигена дендритными клетками (ДК) в ткани, связанной со слизистой оболочкой. Местный и системный иммунный ответ с преобладанием Th2 за счет секреции IL-8, IL-1β и TNF-α.Возможное взаимодействие с субпопуляцией регуляторных Т-клеток посредством секреции цитокинов и механизмов, зависимых от межклеточного контакта.

H. pylori характеризуется высоким уровнем генетического разнообразия и множеством специфических факторов вирулентности (т.е. островка патогенности cag) с ключевыми функциями в борьбе с иммунным ответом хозяина и, следовательно, также с системным действием [10,23, 24,25].

Механизмы, с помощью которых колонизация H. pylori может повлиять на легкие

Механизмы, которые обсуждаются относительно взаимосвязи H.pylori и заболеваниями легких являются: (а) системный эффект желудочно-кишечных пептидов (гастрин, соматозатин), высвобождение цитокинов из слизистой оболочки желудка и системные эффекты адаптивной иммунной системы, и (б) прямое повреждение и хроническое воспаление дыхательных путей при аспирации или ингаляция. H. pylori был выделен из секрета трахеи интубированных пациентов; однако он никогда не обнаруживался в ткани бронхов человека и не выделялся из жидкости бронхоальвеолярного лаважа [26].

Высвобождение провоспалительных цитокинов, включая IL-1β, IL-8 и TNF-α [27], участвует в иммунопатогенезе хронических заболеваний легких. Эрадикация H. pylori и нормализация уровней цитокинов в сыворотке предлагает модель для изучения этих эффектов на экстрадигестивные и легочные заболевания [28] (рис. 2). Высвобождение гастрина во время инфекции H. pylori всегда повышено и является самым высоким при хроническом гастрите с выраженными изменениями слизистой оболочки (т. Е. Атрофией) [29]. Поскольку легочная ткань также происходит из эмбриональных энтодермальных клеток, нейрогормональная регуляция и злокачественная трансформация могут лежать в основе сходных путей [30].

Фиг.2

Взаимодействие H. pylori с различными легочными заболеваниями. Взаимодействие H. pylori с различными легочными заболеваниями по разным патофизиологическим и иммунологическим механизмам.

Рак легких и

H. pylori

Рак легких на сегодняшний день является ведущей причиной смерти от рака во всем мире [31]. Экологические причины рака легких являются предметом интенсивных исследований более 50 лет. Табакокурение составляет> 80% риска рака легких.Известными экологическими причинами являются различные профессиональные факторы, а также загрязнение воздуха внутри и снаружи помещений [32,33].

Относительно H. pylori, Gocyk et al. [34] описали повышение серологической распространенности H. pylori в когорте из 50 пациентов с раком легкого по сравнению с контрольной группой (89,5 против 64%). Анализируя CagA-положительные штаммы, они даже обнаружили более значительные различия по сравнению с контролем (63 против 21,5% соответственно). С тех пор сообщалось о противоречивых результатах.Исследования Наджафизаде и соавт. [35] или Philippou et al. [36] не подтвердили предыдущие результаты более высокой серологической распространенности H. pylori у пациентов с раком легкого. Анализируя VacA и CagA, исследование, посвященное немелкоклеточной карциноме, показало, что серопозитивность к VacA и CagA была высокой у пациентов с раком легкого, но только положительность VacA была статистически значимой по сравнению с контрольными субъектами [37] (таблица 2).

Таблица 2

Эпидемиологические исследования около H.pylori и рак легкого

В одном исследовании также изучали гастрин у пациентов с раком легкого и описывали высокую концентрацию гастрина как в сыворотке крови, так и в бронхоальвеолярном лаваже [34]. Другие исследования представили противоречивые результаты [38,39,40].

Постулируемые патофизиологические механизмы гастрина в канцерогенезе легких включают усиление пролиферации клеток слизистой оболочки бронхиального эпителия, ЦОГ-2-опосредованные эффекты и индукцию бронхоэпителиальной атрофии [34]. Поскольку подтверждающих данных нет, вклад H.pylori к канцерогенезу легких остается гипотетическим. В будущем, чтобы подтвердить эту гипотетическую связь, необходимы результаты на большем количестве пациентов, а также необходимы глубокие фундаментальные и трансляционные исследования, направленные на изучение патофизиологических механизмов.

ХОБЛ и

H. pylori

ХОБЛ — это общий термин для хронического бронхита, эмфиземы и различных других легочных заболеваний. Чаще всего ХОБЛ возникает из-за курения табака, но также может возникать из-за других раздражителей, переносимых по воздуху, таких как угольная пыль, асбест или растворители, а также врожденных состояний, таких как дефицит α ₁ -антитрипсина.

Связь ХОБЛ с язвенной болезнью была сообщена еще в 1968 году. С тех пор эпидемиологические исследования показали, что распространенность ХОБЛ у пациентов с язвенной болезнью увеличилась в два-три раза по сравнению с контрольной группой без язвы [41,42,43 ]. Более того, хронический бронхит и эмфизема были признаны основной причиной смерти пациентов с язвенной болезнью [44]. Долгое время считалось, что курение сигарет является основным фактором развития обоих заболеваний.Однако теперь ясно, что потребление табака является лишь факультативным фактором язвенной болезни, вызванной инфекцией H. pylori [10].

Проспективное исследование с участием 60 пациентов с хроническим бронхитом сообщило об увеличении распространенности инфекции H. pylori на (81,6 против 57,9%) по сравнению с контрольной группой [45]. Несколько других исследований подтвердили этот результат. Rosenstock et al. [46] показали более высокую распространенность ХОБЛ у H. pylori IgG-серопозитивных женщин по сравнению с неинфицированными женщинами.Jun et al. [47] обнаружили, что серологическая распространенность H. pylori составляет 86,9% у пациентов с хроническим бронхитом по сравнению с 60,4% в контрольной группе, также со значительной серопозитивностью по CagA. Два исследования случай-контроль, проведенные в Греции, продемонстрировали, что серопозитивность к H. pylori и анти-CagA была значительно выше у пациентов с ХОБЛ, чем у контрольных субъектов [48,49]. Более недавнее турецкое исследование [50], посвященное серологической распространенности H. pylori в подгруппе пациентов с ХОБЛ (страдающих хроническим бронхитом), дало аналогичные результаты.Они обнаружили, что H. pylori серопозитивность у пациентов с бронхитом была значительно выше, чем у контрольной группы (66,1 против 57,7%, соответственно). При исследовании спирометрических показателей и активности заболевания не было обнаружено значительных различий между инфицированными H.-pylori и неинфицированными пациентами с ХОБЛ [48], хотя было проведено одно исследование Gencer et al. [51], которые показали небольшую корреляцию уровней H. pylori IgG с тяжестью ХОБЛ.

Причинная роль для H.pylori при ХОБЛ не установлено. Инфекция H. pylori и патогенез ХОБЛ связаны с пожилым возрастом, мужским полом и низким социально-экономическим статусом, а пациенты с ХОБЛ хорошо подходят по всем параметрам. Однако, поскольку инфекция H. pylori обычно передается в детстве, сопоставление по социально-экономическому статусу следует проводить в детстве, а не на время исследования. Поэтому несоответствующее соответствие социально-экономическому статусу следует рассматривать как ограничение всех упомянутых исследований.Курение сигарет может быть еще одним мешающим фактором. Хорошо известно, что употребление табака является основной причиной ХОБЛ. С другой стороны, данные о связи между инфекцией H. pylori и курением противоречивы. Связь между употреблением табака и H. pylori остается неопределенной, и возможное влияние курения сигарет как на развитие ХОБЛ, так и на инфекцию H. pylori следует рассматривать как ограничение всех рассмотренных исследований. В литературе нет исследований, посвященных потенциальной этиопатогенетической роли H.pylori при ХОБЛ.

Как сообщалось выше, H. pylori стимулирует высвобождение провоспалительных цитокинов. Хроническое воспаление — характерная черта ХОБЛ, о чем свидетельствует присутствие в дыхательных путях активированных нейтрофилов и макрофагов и повышенное количество медиаторов воспаления [52,53,54]. Недавние исследования показали, что цитокины, идентичные цитокинам, стимулируемым H. pylori , высвобождаются во время течения и обострений ХОБЛ, и особенно IL-8 также может быть вовлечен в патогенез заболевания, но нет данных о влиянии Х.pylori о воспалительных изменениях бронхоэпителия [55,56,57]. Инфекция H. pylori может играть провоспалительную роль и вызывать ХОБЛ вместе с другими более специфическими экологическими, генетическими и пока неизвестными факторами. Связь между инфекцией H. pylori и ХОБЛ основана только на серологических исследованиях случай-контроль с низким социально-экономическим статусом и злоупотреблением табаком в качестве смешивающих факторов.

Бронхоэктазия и

H. pylori

Бронхоэктазия характеризуется ненормальным и постоянным расширением бронхов из-за хронического воспаления и разрушения структурных компонентов бронхиальной стенки.Высокие уровни провоспалительных цитокинов присутствуют в секрете дыхательных путей, а в инфильтрирующих иммунных клетках в просвете дыхательных путей преобладают нейтрофилы. Считается, что при активном бронхоэктазе повреждение бронхов опосредуется медиаторами нейтрофильного происхождения, такими как протеазы и цитокины, которые высвобождаются в ответ на бактериальную инфекцию [58,59].

Первое сообщение о более высокой серологической распространенности H. pylori у пациентов с бронхоэктазами было сделано Tsang et al. в 1998 г. [60]. Они также обнаружили положительную корреляцию между H.pylori и объем отхаркиваемой мокроты за 24 часа. Второе исследование продемонстрировало гораздо более высокий статус CagA H. pylori у пациентов с бронхоэктазами, чем в контрольной группе (p = 0,03) [61].

Поскольку бронхоэктазы и гастродуоденальные язвы характеризуются воспалительным поражением, конечно, есть сходства в патогенезе обоих заболеваний. В обоих случаях происходит воздействие просветных бактерий, что приводит к обширному рекрутированию нейтрофилов и Т-лимфоцитов в подслизистую основу и высвобождению цитокинов IL-8, TNF-α и IL-1β [62,63].Несмотря на сходство патогенеза бронхоэктазов и язвенной болезни, а также высокую распространенность инфекции H. pylori при бронхоэктазиях, возможная патогенетическая роль H. pylori при бронхоэктазах остается неизученной.

Одна из предложенных гипотез заключается в том, что вдыхание бактерии в дыхательные пути может привести к хроническому воспалительному заболеванию бронхов, например, бронхоэктазу. Однако ни идентификация H. pylori в ткани бронхов человека, ни выделение из жидкости бронхоальвеолярного лаважа еще не были достигнуты [61,64].Более того, исследования были безуспешными для идентификации H. pylori в культуре или гистопатологических исследованиях защищенной катетерной щетки и биоптатов из бронхоэктазов [65].

При хронических бронхоэктазах хроническое воспаление дыхательных путей преимущественно опосредуется цитокинами [62]. Следовательно, активация системных медиаторов воспаления хронической инфекцией H. pylori может объяснить повышенную распространенность инфекции H. pylori у пациентов с хроническими активными бронхоэктазами [60].

Туберкулез и

H. pylori

По оценкам, одна треть населения мира инфицирована Mycobacterium tuberculosis , и ежегодно регистрируется 10 миллионов новых случаев активного туберкулеза. Подавляющее большинство из них происходит в развивающихся странах, где туберкулез остается распространенной проблемой для здоровья.

Хорошо известно, что пациенты с язвенной болезнью более предрасположены к туберкулезу, чем люди без язвы [66].Предыдущие исследования показали, что пациенты с туберкулезом могут иметь более высокую распространенность H. pylori , чем здоровые люди в контрольной группе [67]. Filippou et al. [68] провели исследование в Греции и наблюдали 87,5% серологической распространенности H. pylori у 80 последовательных пациентов по сравнению с 61,4% у 70 контрольных пациентов (p <0,004). Другое исследование китайского населения показало, что туберкулез легких в анамнезе может быть связан с повышенной распространенностью H.pylori [69]. Однако Sanaka et al. [70] провели серологическое исследование случай-контроль в госпитализированной популяции и не обнаружили существенной разницы в серологической распространенности H. pylori между группой из 40 стационарных пациентов, получавших противотуберкулезную терапию более 3 месяцев, и группой из 60 человек. контролировать стационарных больных. Кроме того, Tsang et al. [60] не выявили различий в серологической распространенности H. pylori между здоровыми добровольцами и пациентами с туберкулезом.

Серотип HLA-DQ может способствовать увеличению выживаемости и репликации микобактерий [70]. Тот же серотип также связан с повышенной восприимчивостью к инфекции H. pylori [71,72]. В настоящее время наши знания о возможной связи между инфекцией H. pylori и туберкулезом полностью основаны на вышеупомянутых серологических исследованиях случай-контроль, в то время как некоторые другие исследования опровергли это предположение. Кроме того, вовлеченные патогенетические механизмы остаются полностью неясными.

Бронхиальная астма и

H. pylori

В последние годы в развитых странах наблюдается рост распространенности бронхиальной астмы. Для этого наблюдения предполагался фактор окружающей среды, и некоторые из основных кандидатов, помимо табачного дыма, загрязнения воздуха и воздействия аллергенов, также включают экзогенные инфекции и микробные вещества в окружающей среде. Помимо этих экзогенных причин, изменение местной микробиоты можно предположить в качестве основного патомеханизма.Следовательно, уменьшение инфицирования H. pylori в развитых странах связано с увеличением заболеваемости бронхиальной астмой сторонниками «гигиенической гипотезы» [73]. Существует ряд перекрестных исследований и исследований случай-контроль, посвященных этой связи с противоречивыми результатами (таблица 3) [74,75,76,77,78,79,80,81,82,83]. Стоит упомянуть исследования, в которых рассматривался статус CagA. Эти исследования имеют последовательные результаты относительно обратной зависимости H.pylori и бронхиальная астма [76,77,80].

Таблица 3

Эпидемиологические (кросс-секционные и случай-контроль) исследования H. pylori и астмы

Существует патогенетический механизм, гипотетически объясняющий обратную зависимость. Бронхиальная астма управляется Т-клетками, продуцирующими цитокины Th3, такими как IL-4 и IL-5, и подавляется ответами Th2. H. pylori предпочтительно вызывает иммунный ответ слизистой оболочки Th2 с продуцированием IFN-γ и IL-12.Среди нескольких бактериальных факторов активирующий нейтрофилы белок H. pylori (HP-NAP) не только играет ключевую роль в развитии воспаления Th2, но также способен подавлять ответы Th3 in vitro и in vivo при аллергической бронхиальной астме. у человека и мышей [13]. Как системное, так и слизистое введение HP-NAP успешно снижает эозинофилию, IgE и системные цитокины Th3 на бронхиальном уровне [13].

Муковисцидоз и

H. pylori

Муковисцидоз (МВ) — это мультисистемное заболевание, которое, среди прочего, связано с недостаточностью поджелудочной железы, мальабсорбцией, заболеваниями печени, хроническим синуситом, диабетом, связанным с МВ, мужским бесплодием и остеопорозом.Но именно хроническое воспаление легких и инфекция вызывают большую часть заболеваемости и смертности от CF.

Можно найти лишь небольшое количество публикаций, посвященных H. pylori и CF [84,85,86,87]. Исследование Israel et al. [85] — единственное исследование, посвященное распространенности инфекции H. pylori у пациентов с МВ; он показывает более низкую распространенность, чем у контрольной группы того же возраста, не страдающих МВ [87].

Известной проблемой при тестировании пациентов с МВ на H. pylori является перекрестная реактивность между твердофазными H.pylori и антитела против Pseudomonas. Таким образом, при оценке результатов серологического теста H. pylori в этой популяции следует предполагать высокий индекс подозрительности. Для получения более конфиденциальных результатов при серологическом тестировании следует использовать предварительную адсорбцию сыворотки CF с белками Pseudomonas [85,88].

Маскировка определенной распространенности H. pylori у пациентов с МВ также может заключаться в значительно более частом применении антибиотиков, что привело к эрадикации H. pylori у пациентов с МВ по сравнению с контрольной группой.

Саркоидоз и

H. pylori

Саркоидоз — системное заболевание с 90% -ной предрасположенностью к легким; однако может быть задействован любой орган. Поражение желудочно-кишечного тракта встречается редко, но наиболее часто встречается поражение желудочно-кишечного тракта. Точная причина саркоидоза неизвестна. Текущая рабочая гипотеза состоит в том, что у генетически предрасположенных людей саркоидоз вызывается изменением иммунного ответа после воздействия окружающей среды, профессионального или инфекционного агента [89].

Поражение желудка при системном саркоидозе было связано с инфекцией H. pylori несколько раз в прошлом [90,91], но причинная связь маловероятна. Herndon et al. [92] провели исследование по измерению титров антител к H. pylori у пациентов с саркоидозом и здоровых добровольцев. В результате они обнаружили значительно более высокие титры IgG против H. pylori и уреазы у пациентов с саркоидозом. Если иммунологическая реакция на H. pylori способствует образованию саркоидной гранулемы, это требует дальнейшего исследования.

Идиопатический гранулематозный гастрит — гранулематозное заболевание с гистологическими данными, аналогичными саркоидозу, но поражение только желудка. Это редкое заболевание желудка, диагноз которого нельзя исключить. В ряде сообщений [93,94] он был связан с инфекцией H. pylori , если только причинно-патогенная связь не отсутствует.

Заключение

В настоящее время нет однозначных доказательств причинно-следственной связи между H. pylori и респираторными заболеваниями.Все доступные данные основаны на эпидемиологических перекрестных исследованиях, хотя исследования случай-контроль никогда не смогли доказать причинно-следственную связь. Важными факторами, влияющими на H.-pylori -ассоциированные заболевания легких, являются более низкий социально-экономический статус и употребление табака. Высвобождение провоспалительных цитокинов и привлечение гранулоцитов, а также опосредованные В- и Т-клетками ответы обнаружены как при H. pylori , так и при различных респираторных заболеваниях, но исследованиям пока не удалось доказать патофизиологическую связь.Кроме того, канцерогенез в присутствии гастрина не доказывает причинно-следственную связь между инфекцией H. pylori и раком легких. Ни роль генетической предрасположенности хозяина, ни присутствие штамм-специфических факторов вирулентности (CagA и VacA), ни влияние эрадикации H. pylori не были подробно изучены и определенно нуждаются в дальнейшей оценке.

Список литературы

1. Kikuchi S, Dore MP: Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori .Helicobacter 2005; 10 (приложение 1): 1–4.
2. Маршалл Б.Дж., Уоррен-младший: Неопознанные изогнутые бациллы в желудке пациентов с гастритом и язвенной болезнью. Lancet 1984; i: 1311–1315.
3. Прабху С.Р. и др.: Метаплазия желудка и инфекция Helicobacter pylori при туберкулезе кишечника.Индийский журнал J Gastroenterol 1994; 13: 5–6.
4. Parsonnet J, et al: Helicobacter pylori, инфекция и лимфома желудка. N Engl J Med 1994; 330: 1267–1271.
5. Мосс С.Ф., Мальфертхайнер П.: Helicobacter и злокачественные новообразования желудка.Helicobacter 2007; 12 (приложение 1): 23–30.
6. Шерман П.М., Линь Ф.Й.: Экстрадигестивное проявление инфекции Helicobacter pylori у детей и подростков. Can J Gastroenterol 2005; 19: 421–424.
7. Де Костер и др.: Доказательная медицина и экстрадигестивные проявления Helicobacter pylori. Acta Gastroenterol Belg 2000; 63: 388–392.
8. Gasbarrini A и др.: Экстрадигестивные проявления инфекции желудка Helicobacter pylori . Gut 1999; 45 (приложение 1): I9 – I12.
9. Realdi G, Dore MP, Fastame L: Экстрадигестивные проявления инфекции Helicobacter pylori : факты и вымысел.Dig Dis Sci 1999; 44: 229–236.
10. Malfertheiner P, Chan FK, McColl KE: Язвенная болезнь. Ланцет 2009; 374: 1449–1461.
11. Диксон М.Ф. и др.: Классификация и классификация гастрита.Обновленная Сиднейская система. Международный семинар по гистопатологии гастрита, Хьюстон, 1994. Am J Surg Pathol, 1996; 20: 1161–1181.
12. Wilson KT, Crabtree JE: Иммунология Helicobacter pylori: понимание неудач иммунного ответа и перспективы исследований вакцин.Гастроэнтерология 2007; 133: 288–308.
13. Codolo G и др.: Белок, активирующий нейтрофилы, Helicobacter pylori подавляет воспаление Th3 при аллергической астме, вызванной овальбумином. Cell Microbiol 2008; 10: 2355–2363.
14. Michetti P, Svennerholm AM: Helicobacter pylori — воспаление, иммунитет и вакцины.Helicobacter 2003; 8 (приложение 1): 31–35.
15. Итон К.А., Меффорд М., Тевенот Т.: Роль субпопуляций Т-клеток и цитокинов в патогенезе гастрита Helicobacter pylori у мышей. J Immunol 2001; 166: 7456–7461.
16. Аннунциато Ф. и др.: Т-хелперные клетки 17-го типа — происхождение, особенности и возможная роль в ревматическом заболевании.Nat Rev Rheumatol 2009; 5: 325–331.
17. Mattsson A и др.: Индукция В-клеточных ответов в желудке субъектов, инфицированных Helicobacter pylori , после оральной вакцинации против холеры. Дж. Клин Инвест 1998; 102: 51–56.
18. Goll R, et al: Helicobacter pylori стимулирует смешанный адаптивный иммунный ответ с сильным Т-регуляторным компонентом в слизистой оболочке желудка человека.Helicobacter 2007; 12: 185–192.
19. Lundgren A, et al: Helicobacter pylori -специфические CD4 + CD25high регуляторные Т-клетки подавляют Т-клеточные ответы памяти на H. pylori у инфицированных людей. Infect Immun 2003; 71: 1755–1762.
20. Rad R и др.: CD25 + / Foxp3 + Т-клетки регулируют воспаление желудка и колонизацию Helicobacter pylori in vivo.Гастроэнтерология 2006; 131: 525–537.
21. Lundgren A и др.: Слизистые FOXP3-экспрессирующие CD4 + CD25high регуляторные Т-клетки у пациентов, инфицированных Helicobacter pylori . Infect Immun 2005; 73: 523–531.
22. Kandulski A, Malfertheiner P, Wex T: Роль регуляторных Т-клеток в H.pylori -индуцированный гастрит и рак желудка. Anticancer Res 2010; 30: 1093–103.
23. Peek RM Jr, Crabtree JE: Инфекция Helicobacter и неоплазия желудка. Дж. Патол, 2006; 208: 233–248.
24. Backert S, Selbach M: роль секреции типа IV в патогенезе Helicobacter pylori .Cell Microbiol 2008; 10: 1573–1581.
25. Чжуо В.Л. и др.: Оценка взаимосвязи между Helicobacter pylori и раком легких: метаанализ. Arch Med Res 2009; 40: 406–410.
26. Mitz HS, Farber SS: Демонстрация Helicobacter pylori в секретах трахеи.J Am Osteopath Assoc 1993; 93: 87–91.
27. Мехмет Н. и др.: Уровни цитокинов и нитратов в сыворотке и желудочной жидкости при желудочных заболеваниях, инфицированных Helicobacter pylori . New Microbiol 2004; 27: 139–148.
28. Kountouras J, Boura P, Lygidakis NJ: Омепразол и регуляция цитокинового профиля у Helicobacter pylori -инфицированных пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.Гепатогастроэнтерология 2000; 47: 1301–1304.
29. Konturek PC, Konturek SJ, Brzozowski T: рак желудка и инфекция Helicobacter pylori . J Physiol Pharmacol 2006; 57 (приложение 3): 51–65.
30. Rehfeld JF, Bardram L, Hilsted L: Гастрин в бронхогенных карциномах человека: постоянная экспрессия, но переменный процессинг прогастрина.Cancer Res 1989; 49: 2840–2843.
31. Альберг А.Дж., Брок М.В., Самет Дж. М.: Эпидемиология рака легких: взгляд в будущее. Дж. Клин Онкол 2005; 23: 3175–3185.
32. Guessous I, Cornuz J, Paccaud F: Скрининг рака легких: текущая ситуация и перспективы.Swiss Med Wkly 2007; 137: 304–311.
33. Иваи К. и др.: Корреляция между взвешенными частицами в окружающем воздухе и причинами заболеваний среди жителей: перекрестные исследования с использованием статистики естественного движения населения и данных о загрязнении воздуха в Японии. Environ Res 2005; 99: 106–117.
34. Gocyk W и др.: Helicobacter pylori, гастрин и циклооксигеназа-2 при раке легких.Med Sci Monit 2000; 6: 1085–1092.
35. Наджафизаде К. и др.: H. pylori серотипия у пациентов с раком легких. Мировой журнал J Gastroenterol 2007; 13: 2349–2351.
36. Philippou N, et al: Helicobacter pylori распространенность серотипа у пациентов с раком легких.Всемирный журнал J Gastroenterol 2004; 10: 3342–3344.
37. Ece F и др.: Играет ли инфекция Helicobacter pylori роль в развитии рака легких? Респир Мед 2005; 99: 1258–1262.
38. Чжоу Q и др.: Диагностическое значение измерения гастрина в жидкости бронхоальвеолярного лаважа при раке легких.J Surg Oncol 1992; 50: 121–124.
39. Чжоу Q и др.: Последовательное исследование уровня гастрина в сыворотке крови у пациентов с раком легких до и после операции. J Surg Oncol 1992; 51: 22-25.
40. Dowlati A, et al: Уровни гастрина в сыворотке и жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с раком легких: сравнение с пациентами с хронической обструктивной болезнью легких.Thorax 1996; 51: 1270–1272.
41. Langman MJ, Cooke AR: Язва желудка и двенадцатиперстной кишки и связанные с ними заболевания. Lancet 1976; i: 680–683.
42. Kellow JE, Tao Z, Piper DW: Вентиляционная функция при хронической язвенной болезни.Контролируемое исследование вентиляционной функции у пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. Гастроэнтерология 1986; 91: 590–595.
43. Arora OP, Kapoor CP, Sobti P: Исследование гастродуоденальных аномалий при хроническом бронхите и эмфиземе. Am J Gastroenterol 1968; 50: 289–296.
44. Бонневи О: Причины смерти при язве двенадцатиперстной кишки и желудка.Гастроэнтерология 1977; 73: 1000–1004.
45. Caselli M и др.: Helicobacter pylori и хронический бронхит. Scand J Gastroenterol 1999; 34: 828–830.
46. Розенсток С.Дж. и др.: Связь инфекции Helicobacter pylori с образом жизни, хроническими заболеваниями, показателями тела и возрастом начала менархе у взрослых датчан.Scand J Public Health 2000; 28: 32-40.
47. Jun ZJ и др.: Высокая распространенность Helicobacter pylori при хроническом бронхите среди китайского населения. Tohoku J Exp Med 2006: 208: 327–331.
48. Roussos A, et al: Helicobacter pylori серопревалентность у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.Респир Мед 2005; 99: 279–284.
49. Roussos A, et al: Helicobacter pylori серопространственность у пациентов с хроническим бронхитом. J Gastroenterol 2002; 37: 332–335.
50. Kanbay M, et al: Helicobacter pylori серопревалентность у пациентов с хроническим бронхитом.Респир Мед 2005; 99: 1213–1216.
51. Gencer M, et al: Helicobacter pylori серопревалентность у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и ее связь с тестами функции легких. Дыхание 2007; 74: 170–175.
52. Huang SL, Su CH, Chang SC: полиморфизм гена фактора некроза опухоли-альфа при хроническом бронхите.Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1436–1439.
53. Нельсон С., Саммер В. Р., Мейсон С. М.: Роль воспалительной реакции при хроническом бронхите: терапевтическое значение. Семин Респир Инфект 2000; 15: 24–31.
54. Китингс В.М. и др.: Различия в интерлейкине-8 и факторе некроза опухоли альфа в индуцированной мокроте у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких или астмой.Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 530–534.
55. Канадзава Х и др.: Клиническое значение сывороточной концентрации интерлейкина 8 у пациентов с бронхиальной астмой или хронической эмфиземой легких. Дыхание 1996; 63: 236–240.
56. Schulz C и др.: Экспрессия и высвобождение интерлейкина-8 эпителиальными клетками бронхов человека у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, курильщиков и никогда не куривших.Дыхание 2003; 70: 254–261.
57. Stemmler S и др.: Ассоциация альфа-полиморфизмов рецептора интерлейкина-8 с хронической обструктивной болезнью легких и астмой. Гены Иммун 2005; 6: 225–230.
58. Цанг К.В., Типое Г.Л.: Бронхоэктазия: не сиротское заболевание на Востоке.Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 691–702.
59. Моррисси Б.М., Эванс С.Дж .: Тяжелые бронхоэктазы. Clin Rev Allergy Immunol 2003; 25: 233–247.
60. Цанг К.В. и др.: Высокая распространенность Helicobacter pylori при активной бронхоэктазии.Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1047–1051.
61. Цанг К.В. и др.: Helicobacter pylori и симптомы со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при бронхоэктазиях. Eur Respir J 1999; 14: 1345–1350.
62. Angrill J, et al: Имеет ли Helicobacter pylori патогенную роль в бронхоэктазиях? Респир Мед 2006; 100: 1202–1207.
63. Ноах Л.А. и др.: Фактор-альфа некроза опухоли слизистой оболочки, выработка интерлейкина-1 бета и интерлейкина-8 у пациентов с инфекцией Helicobacter pylori . Scand J Gastroenterol 1994; 29: 425–429.
64. Гулхан М. и др.: Helicobacter pylori при бронхоэктазах: анализ полимеразной цепной реакции в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и бронхоэктатической легочной ткани.Arch Med Res 2007; 38: 317–321.
65. Ильван А. и др.: Исследование Helicobacter pylori в бронхоскопических образцах легких молодых пациентов мужского пола с бронхоэктазами, но без желудочно-кишечных симптомов. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 257–260.
66. Lundegardh G, et al: Риск рака после частичной гастрэктомии по поводу доброкачественной язвы.Br J Surg 1994; 81: 1164–1167.
67. Holmboe AM, Nissen-Meyer S: Язвенная болезнь желудка и туберкулеза легких. Норд Мед 1957; 57: 575–578.
68. Filippou N, et al: Helicobacter pylori серопревалентность у пациентов с туберкулезом легких.J Clin Gastroenterol 2002; 34: 189–190.
69. Mitchell HM, et al: Эпидемиология Helicobacter pylori на юге Китая: определение раннего детства как критического периода для приобретения. J Infect Dis 1992; 166: 149–153.
70. Sanaka M и др.: Нет различий в распространенности инфекции Helicobacter pylori между пациентами с туберкулезом легких и пациентами без него.Дж. Клин Гастроэнтерол 1998; 27: 331–334.
71. Goldfeld AE и др.: Ассоциация аллеля HLA-DQ с клиническим туберкулезом. JAMA 1998; 279: 226–228.
72. Azuma T и др.: Вклад гена HLA-DQA в ответ хозяина против Helicobacter pylori. Lancet 1994; 343: 542–543.
73. Blaser MJ, Chen Y, Reibman J: Helicobacter pylori защищает от астмы и аллергии? Кишечник 2008; 57: 561–567.
74. Fullerton D, et al: Helicobacter pylori и функция легких, астма, атопия и аллергические заболевания — популяционное поперечное исследование у взрослых.Int J Epidemiol 2009; 38: 419–426.
75. Шиотани А. и др.: Helicobacter pylori, , инфекция и аллергические заболевания: эпидемиологическое исследование среди студентов японских университетов. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: e29 – e33.
76. Reibman J и др.: Астма обратно пропорциональна статусу Helicobacter pylori у городского населения.PLoS One 2008; 3: e4060.
77. Chen Y, Blaser MJ: Helicobacter pylori Колонизация обратно пропорциональна детской астме. J Infect Dis 2008; 198: 553–560.
78. Янсон С. и др.: Влияние инфекционного бремени на распространенность атопии и респираторных аллергий в Исландии, Эстонии и Швеции.J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 673–679.
79. Chen Y, Blaser MJ: Обратные ассоциации Helicobacter pylori с астмой и аллергией. Arch Intern Med 2007; 167: 821–827.
80. Jun ZJ, et al: Helicobacter pylori серопревалентность у пациентов с легкой формой астмы.Тохоку Дж. Эксп. Мед. 2005; 207: 287–291.
81. McCune A и др.: Снижение риска атопических расстройств у взрослых с инфекцией Helicobacter pylori . Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 637–640.
82. Цанг К.В. и др.: Helicobacter pylori серологическая распространенность астмы.Респир Мед 2000; 94: 756–759.
83. Боднер С. и др.: Воздействие инфекции в детстве и риск возникновения хрипов и атопии у взрослых. Thorax 2000; 55: 383–387.
84. Campello S и др.: Вакуолизирующий токсин Helicobacter pylori имитирует проводимость хлорида, опосредованную CFTR.FEBS Lett 2002; 532: 237–240.
85. Israel NR, et al: Распространенность инфекции Helicobacter pylori при муковисцидозе и ее перекрестная реактивность с антителами против псевдомонад. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30: 426–431.
86. Любани М.М. и др.: Муковисцидоз и Helicobacter pylori гастрит, мегалобластная анемия, субнормальная психика и незначительные аномалии у двух братьев и сестер: новый синдром? Eur J Pediatr 1991; 150: 253–255.
87. Yahav J, et al: Helicobacter pylori и Clostridium difficile у пациентов с муковисцидозом. Dig Dis Sci 2006; 51: 2274–2279.
88. Johansen HK и др.: Перекрестно-реактивные антигены, общие для Pseudomonas aeruginosa, , Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, и Haemophilus influenzae , могут вызывать ложноположительные титры антител к H.пилори. Clin Diagn Lab Immunol 1995; 2: 149–155.
89. Россман, доктор медицины, Крайдер, ME: Уроки, извлеченные из ACCESS (этиологическое исследование саркоидоза под контролем конкретного случая). Proc Am Thorac Soc 2007; 4: 453–456.
90. Папа Дж. Б., Дэнфорд Дж. Р.: Симптоматический саркоидоз желудка и инфекция Helicobacter pylori .J Am Board Fam Pract 1996; 9: 451–454.
91. Buciuto R, et al: Helicobacter pylori гастрит, связанный с воспалительной фиброидной опухолью желудка и саркоидозом. Eur J Surg 1996; 162: 421–424.
92. Herndon BL, et al: Helicobacter pylori -связанные иммуноглобулины при саркоидозе.J Investig Med 2004; 52: 137–143.
93. Кояма С., Нагашима Ф .: Идиопатический гранулематозный гастрит с множественными афтоидными язвами. Intern Med 2003; 42: 691–695.
94. Renault M и др.: Возрастные различия при гранулематозном гастрите: ретроспективный, клинико-патологический анализ.J Clin Pathol 2010; 63: 347–50.

---

Автор Контакты

Доктор Максимилиан Мальфертхайнер

Отделение пневмологии, Университет Отто фон Герике, Магдебург

Leipziger Strasse 44

DE – 39120 Magdeburg (Германия)

Тел. +49 391 671 5421, электронная почта [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Опубликовано онлайн: 12 июля 2011 г.
Дата выпуска: октябрь 2011 г.

Количество страниц для печати: 9
Количество рисунков: 2
Количество столов: 3

ISSN: 0012-2823 (печать)
eISSN: 1421-9867 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/DIG

---

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.