Как передается энтеровирусная инфекция у детей: о чем должны знать и помнить родители

Что такое энтеровирусная инфекция у детей?

Энтеровирус — очень распространенный тип вируса. Есть много типов энтеровирусов. Большинство из них вызывают только легкие болезнь. Чаще всего инфекции возникают летом и осенью. Вирусы в основном вызывают болезнь младенцев, детей и подростков.Это потому, что большинство взрослых уже прошли подверглись воздействию многих энтеровирусов и приобрели иммунитет.

Вирусы не могут вызывать никаких симптомы, или они могут вызывать только легкие симптомы. Энтеровирусы часто вызывают то, что известно как «летний грипп». Они также могут вызывать сыпь, известную как болезнь рук и ног. Обычно это вызвано вирусом Коксаки, разновидностью энтеровируса.

Но в некоторых случаях энтеровирус может быть более серьезным и вызвать осложнения.Некоторые вирусы, например полиомиелит, могут вызвать серьезное заболевание. Полиомиелит можно предотвратить с помощью вакцины, и он редко встречается в США. Некоторые типы энтеровирусов могут вызывать воспаление ткани, покрывающей головной и спинной мозг (менингит). Энтеровирус 68 может вызывать тяжелые симптомы у некоторых дети, например, затрудненное дыхание.

Что вызывает энтеровирусную инфекцию у ребенка?

Энтеровирусы могут передаваться, когда инфицированный человек чихает или кашляет каплями в воздухе или на поверхностях.Затем ребенок может вдохнуть капельки или прикоснуться к загрязненной поверхности и прикоснуться к своим глазам, рту или носу. Некоторые вирусы могут распространяться через контакт с инфицированными фекалиями (калом). Это может произойти, если дети не моют руки или не моют их должным образом. Это также может произойти от еды или питья пищи или воды, содержащей вирус.

Каковы симптомы энтеровирусной инфекции у ребенка?

Во многих случаях энтеровирусы не вызывают симптомы.Если это так, симптомы часто бывают легкими. Большинство симптомов обычно проходят за несколько дней и может включать:

• Лихорадка
• Мышечные боли
• Боль в горле
• Насморк
• Чихание
• Кашель
• Проблемы с дыханием
• Тошнота и рвота
• Диарея
• Красные язвы во рту, на ладонях и на подошвах ног (болезнь рук, ног и рта)
• Красная сыпь на больших участках тела

Симптомы энтеровируса могут быть такими же, как и при других заболеваниях.Убедитесь, что ваш ребенок посещает своего врача для постановки диагноза.

Как диагностируется энтеровирусная инфекция у ребенка?

Медицинский работник спросит о симптомах и истории здоровья вашего ребенка. Врач проведет медицинский осмотр. Это может включать осмотр рта, глаз и кожи. Медицинский работник будет слушать грудную клетку вашего ребенка, когда он или она дышит.

В случае серьезных симптомов вашему ребенку могут потребоваться определенные тесты.Их делают, чтобы узнать, есть ли у вашего ребенка энтеровирус или другое заболевание. Тесты могут выявить проблемы с сердцем, легкими и мозгом. Тесты могут включать:

• Вирусная культура. Лечащий врач берет небольшой образец слюны, крови, мочи или стула. Затем он проверяется на наличие вируса.
• Полимеразная цепная реакция (ПЦР). Лечащий врач берет небольшой образец крови, мочи или слюны.Образец проверяется на наличие вируса.
• Тест спинномозговой жидкости. Врач берет небольшой образец спинномозговой жидкости. Это можно сделать, воткнув маленькую иглу в спину ребенка. Жидкость проверяется на содержание определенных химических веществ и клеток.
• Анализ крови. Медицинский работник берет кровь из вены. Затем его проверяют на химические вещества, которые могут указать на причину болезни вашего ребенка или выявить проблемы с органами.
• Рентген. Этот тест проводится для изучения легких и сердца.
• Электрокардиограмма (ЭКГ). Этот тест проводится, чтобы посмотреть на электрическую активность сердца.
• Эхокардиограмма. В этом тесте используются звуковые волны и компьютер для изучения структуры и движений сердца.

Как лечат энтеровирусную инфекцию у ребенка?

Лечение будет зависеть от симптомов, возраста и общего состояния вашего ребенка.Это также будет зависеть от степени тяжести состояния.

Антибиотики не действуют при вирусных заболеваниях, таких как энтеровирус. И нет доступных противовирусных препаратов, которые помогли бы вылечить энтеровирусную инфекцию. Вместо этого проводится лечение, чтобы помочь вашему ребенку почувствовать себя лучше, пока его или ее тело борется с болезнью. В том числе:

• Лекарство от боли. К ним относятся парацетамол и ибупрофен. Они используются для облегчения боли и снижения температуры.Не давайте ребенку аспирин, если у него жар.
• Обезболивающее (обезболивающее) для перорального применения. Это гель, который помогает облегчить боль от язв во рту.
• Постель. Это помогает организму вашего ребенка бороться с болезнью.
• Изменение диеты. Если у вашего ребенка болезненные язвы во рту, давайте ему только мягкую, мягкую пищу. Не давайте ребенку соленую или хрустящую пищу.

В тяжелых случаях лечение может включать:

• Опиоидные препараты от сильной боли
• Лекарство от проблем с сердцем
• Внутривенные (внутривенные) жидкости для обезвоживание
• Дано лекарство под названием иммуноглобулин через IV
• Противовирусное средство

Такие симптомы, как мышечные боли, лихорадка и боль в горле, обычно проходят через несколько дней.Красные язвы, известные как язвы на руках и ногах, обычно проходят через 7-10 дней.

Обсудите с лечащим врачом вашего ребенка риски, преимущества и возможные побочные эффекты всех лекарств.

Какие возможные осложнения энтеровирусной инфекции у ребенка?

Осложнения от энтеровирусов встречаются нечасто. Но они могут вызвать серьезные проблемы, такие как:

• Воспаление головного мозга (энцефалит)
• Воспаление тканей вокруг головного и спинного мозга (менингит)
• Воспаление сердца (миокардит)
• Воспаление печени (гепатит)
• Инфекция глаз (конъюнктивит)
• Тяжелая болезнь легких
• Паралич мышц

Как я могу предотвратить энтеровирусную инфекцию у моего ребенка?

Дети вакцинированы от полиовируса.Но вакцины от других энтеровирусов нет. Энтеровирусы легко передаются от человека к человеку. Они передаются через стул и слизь при кашле или чихании. Они могут жить на поверхностях, к которым больные прикасались, кашляли или чихали рядом. Для предотвращения болезней:

• Научите детей мыть руки после туалета, перед едой и перед тем, как дотронуться до глаз, рта или носа.
• Часто мойте руки, особенно если вы ухаживаете за больным.Используйте дезинфицирующее средство для рук, если у вас нет под рукой мыла и воды.
• Постарайтесь меньше контактировать с больными людьми.
• Регулярно очищайте поверхности дома дезинфицирующим средством.

Когда мне следует позвонить поставщику медицинских услуг для моего ребенка?

Немедленно позвоните поставщику медицинских услуг, если у вашего ребенка:

• Лихорадка (см. Лихорадку и у детей ниже)
• Сильная головная боль, которая не проходит после приема обезболивающего
• Проблемы с дыханием
• Боль в груди при дыхании
• Путаница
• Изъятия
• Боль, отек и покраснение глаз
• Жесткость и затруднения при движении
• Желтый оттенок кожи и глаз (желтуха)

Лихорадка и дети

Всегда используйте цифровой термометр для измерения температуры вашего ребенка.Никогда не используйте ртутный термометр.

Для младенцев и детей ясельного возраста обязательно используйте ректальный термометр правильно. Ректальный термометр может случайно проткнуть (перфорировать) прямую кишку. Он также может передавать микробы через стул. Всегда следуйте инструкциям производителя продукта для правильного использования. Если вам неудобно измерять ректальную температуру, воспользуйтесь другим методом. Когда вы разговариваете с лечащим врачом вашего ребенка, сообщите ему или ей, какой метод вы использовали для измерения температуры вашего ребенка.

Вот рекомендации по лихорадке. Неточные значения температуры ушей в возрасте до 6 месяцев. Не измеряйте температуру полости рта, пока вашему ребенку не исполнится 4 года.

Младенцы младше 3 месяцев:

• Узнайте у лечащего врача вашего ребенка, как следует измерять температуру.
• Температура прямой кишки или лба (височная артерия) 100.4 ° F (38 ° C) или выше, или по указанию поставщика
• Температура подмышек 99 ° F (37,2 ° C) или выше, или по указанию поставщика

Детский возраст от 3 до 36 месяцев:

• Температура прямой кишки, лба (височная артерия) или уха составляет 102 ° F (38,9 ° C) или выше, или по указанию врача
• Температура подмышек 101 ° F (38.3 ° C) или выше, или по указанию поставщика

Ребенок любого возраста:

• Повторяющаяся температура 104 ° F (40 ° C) или выше, или по указанию поставщика
• Лихорадка, которая длится более 24 часов у ребенка младше 2 лет. Или температура держится 3 дня у ребенка 2 лет. или старше.

Основные сведения об энтеровирусах у детей

• Энтеровирусы очень распространены.В вирусы в основном вызывают болезни у младенцев, детей и подростков. Это потому, что большинство взрослые люди уже подверглись воздействию многих энтеровирусов и накопили иммунитет.
• Вирусы часто не вызывают симптомы или вызывают только легкие симптомы.
• Энтеровирусы могут передаваться, когда инфицированный человек чихает или кашляет каплями в воздухе или на поверхностях. Затем ребенок может вдохнуть капельки или прикоснуться к загрязненной поверхности и прикоснуться к своим глазам, рту или носу.
• Вирусы лечатся поддерживающей терапией, например обезболивающими.
• В некоторых редких случаях вирусы могут вызывать воспаление мозга, сердца или других частей тела.

Следующие шаги

Советы, которые помогут вам получить максимальную пользу от посещения лечащего врача вашего ребенка:

• Знайте причину визита и то, что вы хотите.
• Перед визитом запишите вопросы, на которые хотите получить ответы.
• Во время посещения запишите название нового диагноза и любые новые лекарства, методы лечения или тесты. Также запишите все новые инструкции, которые ваш поставщик дает вам для вашего ребенка.
• Узнайте, почему прописано новое лекарство или лечение и как они помогут вашему ребенку. Также знайте, какие бывают побочные эффекты.
• Спросите, можно ли вылечить состояние вашего ребенка другими способами.
• Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.
• Знайте, чего ожидать, если ваш ребенок не принимает лекарство, не проходит обследование или процедуру.
• Если вашему ребенку назначен повторный прием, запишите дату, время и цель этого визита.
• Узнайте, как можно связаться с лечащим врачом вашего ребенка в нерабочее время. Это важно, если ваш ребенок заболел и у вас есть вопросы или вам нужен совет.

от А до Я: энтеровирус (для родителей)

Энтеровирус (EN-tuh-ro-vy-rus) — это термин для вирусов, которые обитают в пищеварительном тракте человека и вызывают ряд различных симптомов, от легких до серьезных. Большинство случаев не причиняют серьезного вреда и проходят всего за несколько дней.

Дополнительная информация

Существует много видов энтеровирусов, включая вирусы Коксаки, эховирусы, полиовирусы, вирус гепатита А и другие, например энтеровирус D68.Эти вирусы распространены и ежегодно заражают миллионы американцев. Они могут заразить кого угодно, но с большей вероятностью вызовут заболевания у младенцев, детей и подростков, у которых еще не выработан иммунитет против вируса (из-за того, что они ранее не подвергались ему), а также у людей с ослабленной иммунной системой.

Большинство людей, инфицированных энтеровирусом, не болеют. Когда кто-то заболевает, симптомы включают:

• лихорадка
• насморк
• чихание
• кашель
• затрудненное дыхание
• боли в мышцах

Инфекции, которые распространяются за пределы пищеварительного тракта, могут вызывать заболевания рук, ног и рта. , геморрагический конъюнктивит (инфекция глаза) и вирусный менингит (инфекция оболочек, окружающих головной и спинной мозг).

Недавние вспышки энтеровируса D68 в США вызвали тяжелые респираторные заболевания у некоторых детей и подростков. В редких случаях энтеровирусные инфекции могут привести к параличу и инфекциям головного мозга (энцефалит) и сердца (миокардит).

Энтеровирусы легко передаются от человека к человеку, обычно на немытых руках и поверхностях, загрязненных фекалиями (фекалиями), где они могут жить в течение нескольких дней.

Не существует специального лечения энтеровирусной инфекции, кроме облегчения симптомов до тех пор, пока инфекция не пройдет свое течение, которое обычно составляет не более нескольких дней.

Не забывайте

Хотя энтеровирусы могут вызывать серьезные заболевания, энтеровирусные инфекции обычно протекают в легкой форме. Большинство из них вообще не вызывает никаких симптомов. Если симптомы тяжелые или длятся более нескольких дней, немедленно обратитесь к врачу.

Многие энтеровирусные инфекции можно предотвратить путем частого мытья рук, избегания контактов с больными людьми и содержания домашних поверхностей в чистоте и дезинфекции.

Все словарные статьи от А до Я регулярно проверяются медицинскими экспертами KidsHealth.

Мучительная игра входа, обнаружения и уклонения

Abstract

Энтеровирусы являются основным источником болезней человека, особенно у новорожденных и маленьких детей, где инфекции могут варьироваться от острого, самоограничивающегося лихорадочного заболевания до менингита. эндокардит, гепатит и острый вялый миелит. Род энтеровирусов включает полиовирус, вирусы Коксаки, эховирусы, энтеровирус 71 и энтеровирус D68. Энтеровирусы в основном инфицируются фекально-оральным путем и поражают эпителий желудочно-кишечного тракта на ранних этапах своего жизненного цикла.Кроме того, возможно распространение через дыхательные пути, и некоторые энтеровирусы, такие как энтеровирус D68, преимущественно передаются этим путем. После интернализации энтеровирусы обнаруживаются внутриклеточными белками, которые распознают общие вирусные особенности и запускают противовирусную передачу сигналов врожденного иммунитета. Однако совместная эволюция энтеровирусов с людьми позволила им разработать стратегии уклонения от обнаружения или нарушения передачи сигналов. В этом обзоре мы обсудим, как энтеровирусы заражают желудочно-кишечный тракт, механизмы, с помощью которых клетки обнаруживают энтеровирусные инфекции, и стратегии, которые энтеровирусы используют, чтобы избежать этого обнаружения.

Ключевые слова: энтеровирусы, желудочно-кишечный тракт, рецепторы распознавания образов, интерферон

1. Введение

1.1. Энтеровирусы

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, энтеровирусы ежегодно вызывают не менее 10–15 миллионов симптоматических инфекций в США [1]. Эти вирусы принадлежат к семейству Picornaviridae и представляют собой небольшие вирусы без оболочки, имеющие одноцепочечный геном с положительной смысловой РНК.Род энтеровирусов включает полиовирус (PV), вирусы Коксаки, эховирусы, энтеровирус 71 (EV71), энтеровирус D68 (EV-D68) и риновирусы. Эти вирусы распространяются в основном фекально-оральным путем, но некоторые виды могут передаваться через респираторные выделения (например, EV-D68 и риновирус). Неполиомиелитные энтеровирусы обычно протекают бессимптомно или вызывают незначительные клинические симптомы, в том числе заболевания рук, ног и рта и респираторные заболевания. В некоторых случаях энтеровирусы могут вызывать серьезные осложнения, включая острый вялый миелит, миокардит и энцефалит, панкреатит, гепатит и даже смерть [2,3,4,5].

У детей и новорожденных могут развиться тяжелые симптомы и тяжелые клинические исходы энтеровирусных инфекций [6,7,8]. Фактически, энтеровирусы являются одними из основных вирусных патогенов, которые ежегодно вызывают вспышки в отделениях интенсивной терапии новорожденных (NICU) в Соединенных Штатах [9,10], а инфекции у младенцев и новорожденных связаны с высокой заболеваемостью и смертностью. Кроме того, энтеровирусные инфекции особенно поражают детей раннего возраста во время вспышек, как это видно на примере вспышки EV71 в Китае с 2008 по 2012 годы.Эта вспышка стала причиной более 7 миллионов инфекций, большинство из которых были инфицированы детьми в возрасте до пяти лет [11]. В дополнение к вспышкам EV71, вспышки EV-D68 усиливаются во всем мире с вспышками в 2014, 2016 и 2018 годах [12]. Вспышки EV-D68 также обычно поражают новорожденных и детей и вызвали множество случаев острого вялого миелита (ОВМ) в США, включая 120 подтвержденных случаев в 34 штатах в 2014 г. [13,14]. Хотя эти тяжелые исходы являются предметом внимания многих исследований, у большинства людей, инфицированных энтеровирусами, симптомы отсутствуют.В целом энтеровирусы представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, особенно в педиатрической популяции, из-за тяжелых осложнений инфекции у детей и новорожденных.

Иммунный ответ на энтеровирусы необходим для успешного избавления от хозяина. Достаточный иммунный ответ на устранение энтеровирусной инфекции включает активацию передачи сигналов врожденного иммунитета и сильный ответ В-клеток. Антительный ответ может быть чрезвычайно важным для устранения энтеровирусной инфекции. Предыдущие исследования показали, что около 50% взрослых и детей старшего возраста имеют нейтрализующие антитела как минимум против двух неполиомиелитных энтеровирусов, а более 75% взрослых и детей имеют нейтрализующие антитела к серотипам PV [15,16].Нейтрализующие антитела к PV возникают из индуцированных вакцинацией долгоживущих В-клеток памяти и нейтрализующих антител, которые защищают от инфекции [17,18]. Это говорит о том, что нейтрализующие антитела важны для защиты от повторного воздействия и могут объяснить, почему дети и новорожденные чаще всего страдают тяжелой инфекцией, поскольку у них, вероятно, отсутствуют эти антитела [15]. В соответствии с этим, люди с Х-связанной агаммаглобулинемией, у которых у пациента мало или совсем отсутствуют В-клетки, очень восприимчивы к энтеровирусной инфекции [19, 20].Кроме того, мыши с дефицитом В-клеток имеют высокие титры вируса Коксаки В (CVB) в тканях, страдают хронической инфекцией и неспособны избавиться от вируса [21]. Таким образом, согласованные действия врожденного и адаптивного иммунного ответа позволяют избавиться от энтеровирусов.

1.2. Желудочно-кишечный тракт

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является ключевым защитным барьером против патогенных бактерий и вирусов. Желудочно-кишечный тракт разделен на несколько подразделов: двенадцатиперстная кишка, тощая кишка и подвздошная кишка, которые составляют тонкий кишечник, толстый кишечник и толстую кишку.Желудочно-кишечный тракт состоит из эпителиального слоя, который образует физический клеточный барьер, а также собственной пластинки, содержащей иммунные клетки [22]. Собственная пластинка имеет важное значение для индукции адаптивного иммунного ответа на патогены, нарушающие эпителий. Эта область содержит дендритные клетки и макрофаги, которые способны представлять вирусные антигены, а также многие другие иммунные клетки, которые важны для инициирования клеточного иммунного ответа (A). В дополнение к этим двум отделам, специализированные участки эпителия и собственной пластинки содержат пятна Пейера.Бляшки Пейера содержат организованные лимфоидные структуры, которые отбирают образцы в просвете кишечника, чтобы инициировать иммунные реакции слизистых оболочек. Формирование и роль пейеровских бляшек в иммунитете слизистых оболочек подробно рассмотрены в других работах [23,24,25].

Защитные силы желудочно-кишечного тракта. ( A ) Желудочно-кишечный тракт состоит из множества типов клеток, которые важны для иммунной активации и защиты поверхности барьера. Эпителий желудочно-кишечного тракта состоит из энтероцитов, бокаловидных клеток, клеток Панета, энтероэндокринных клеток, клеток пучка и стволовых клеток.Напротив, собственная пластинка состоит из иммунных клеток, таких как дендрические клетки, Т-клетки и макрофаги. ( B ) Поляризованные эпителиальные клетки кишечника имеют отдельные апикальные и базолатеральные домены. Апикальный домен содержит микроворсинки и тесно связан с актиновой цитоскелетной сетью.

Желудочно-кишечный тракт, как и многие поверхности барьера, имеет важные защитные механизмы, предотвращающие вторжение микробов. Клетки, составляющие эпителий, поляризованы, что означает, что они имеют отличные апикальные и базолатеральные поверхности, которые содержат различные липидные и белковые компоненты.Апикальная поверхность энтероцитов, составляющих значительную часть эпителия, содержит микроворсинки, образующие плотную щеточную кайму. Эпителий желудочно-кишечного тракта образует физический барьер из-за соединительных комплексов, состоящих из плотных и слипшихся контактов, а также десмосом (B) [26]. Эти соединительные комплексы важны для ограничения свободного потока ионов и растворенных веществ [27]. Кроме того, дифференцированные энтероциты имеют плотную кортикальную актиновую сеть, которая имеет решающее значение для предотвращения доступа патогенов к субклеточному домену [28].Наконец, эпителий использует химическую защиту и секретирует интерфероны I и III типа (IFN), чтобы вызвать антивирусное состояние во время вирусных инфекций [29,30,31]. Согласованные действия эпителия и клеток, составляющих собственную пластинку, необходимы для защиты от кишечных патогенов.

Эпителий ЖКТ имеет структуры ворсинок и крипт, которые влияют на морфологию кишечника (A). Ворсинки выступают в просвет кишечника и в основном состоят из энтероцитов с другими типами клеток, разбросанными по ворсинкам.В основе крипт лежат стволовые клетки, ответственные за обновление всех типов клеток эпителия ЖКТ [32,33]. Стволовые клетки LGR5 + в основании крипты выстланы клетками Панета, которые имеют решающее значение для поддержания гомеостаза стволовых клеток (продукции фактора роста) и секреции антимикробных пептидов [34,35]. Другие типы клеток также имеют решающее значение для дифференцировки стволовых клеток, включая специфичные для крипт фибробласты [36]. Помимо стволовых клеток и клеток Панета, эпителий состоит как минимум из шести различных типов клеток, которые помогают выполнять основные функции барьера.Типы клеток можно разделить на две основные подгруппы: клетки абсорбтивного и секреторного клонов. Абсорбирующая линия состоит в основном из энтероцитов и микроскладчатых (М) клеток. М-клетки сгруппированы в абсорбирующие клоны из-за их роли в качестве проводников между содержимым просвета и иммунными клетками в собственной пластинке и пятнах Пейера [37]. Секреторная линия включает энтероэндокринные клетки, клетки Панета и бокаловидные клетки [38]. Как следует из названия, клетки секреторной линии секретируют в основном белки в просвет желудочно-кишечного тракта.Бокаловидные клетки продуцируют и секретируют слизь, которая покрывает эпителий и выполняет защитную функцию против патогенов [39]. С другой стороны, энтероэндокринные клетки вырабатывают гормоны, которые, как считается, подают сигналы стволовым клеткам. Каждый тип клеток отвечает за отдельные функции по поддержанию гомеостаза эпителия ЖКТ. Без каждого типа клеток тонкий баланс между защитой от патогенов, поддержанием правильного равновесия с микробиомом и всасыванием питательных веществ был бы нарушен.

2. Энтеровирусные инфекции в желудочно-кишечном тракте

Энтеровирусы в основном передаются фекально-оральным путем и нацелены на эпителий желудочно-кишечного тракта. Энтеровирусы обычно попадают в организм при контакте с загрязненными поверхностями, пищей и / или водой. Считается, что эти вирусы не вызывают желудочно-кишечные заболевания, такие как сильная рвота или диарея, но могут возникнуть желудочно-кишечные осложнения [40]. Однако в большинстве случаев энтеровирусная инфекция протекает бессимптомно [41]. После заражения эпителия ЖКТ энтеровирусы могут распространяться во вторичные ткани-мишени и в некоторых случаях вызывать клинические заболевания.Энтеровирусы обладают специфическим вторичным тканевым тропизмом, который варьируется между видами энтеровирусов. Было показано, что EV71 распространяется на кожу и головной мозг, вызывая болезнь рук и ног и асептический менингит или острый вялый миелит, соответственно [42]. С другой стороны, вирус Коксаки B (CVB) может распространяться в сердце и поджелудочную железу, вызывая миокардит и панкреатит [5,43,44]. Кроме того, эховирусы поражают печень, а также головной мозг, вызывая острую печеночную недостаточность и асептический менингит [4,45].Несмотря на эти различия во вторичных тканях-мишенях, большинство энтеровирусов, за исключением риновирусов и EV-D68, реплицируются в эпителии GI. Энтеровирусы нацелены на эпителий для репликации и; следовательно, эта поверхность барьера является важным защитным механизмом для предотвращения распространения этих вирусов во вторичные ткани-мишени.

Энтеровирусы инициируют проникновение в клетку-хозяина, связываясь с рецепторами клеточной поверхности и подвергаясь рецепторно-опосредованному эндоцитозу. Рецепторы входа различаются между энтеровирусами и включают рецептор скавенджера B2 (SCARB2) и лиганд 1 гликопротеина P-селектина (PSGL-1) для EV71 [46,47,48], рецептор вируса Коксаки и аденовируса (CAR) для CVB [49,50, 51], рецептор полиовируса (PVR / CD155) для PV [52] и неонатальный рецептор Fc (FcRn) для эховирусов [53,54], среди прочих ().В некоторых случаях энтеровирусы связываются с дополнительными факторами прикрепления, наиболее распространенным из которых является фактор ускорения распада (DAF) / CD55 [55,56]. Несмотря на различия в клеточных рецепторах, энтеровирусы обычно имеют хорошо сохранившийся жизненный цикл (). В линиях кишечных эпителиальных клеток связывание CVB с DAF было предложено для облегчения индукции клеточной передачи сигналов от апикального домена, что, в свою очередь, облегчает доставку вирусных частиц к их первичным рецепторам [57]. Сходным образом связывание эховируса с DAF также было предложено для облегчения проникновения в линии эпителиальных клеток кишечника, хотя роль внутриклеточной передачи сигналов и первичного рецептора эховируса в этом процессе остается неясной [58].

Жизненный цикл энтеровируса. Энтеровирусы проникают в клетку посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза (1). После эндоцитоза в эндосоме происходит снятие оболочки с вириона, и РНК с положительной цепью вместе с ковалентно связанным белком VPg высвобождается в цитоплазму (2 и 3). Вирусная РНК транслируется рибосомами хозяина, образуя единый полипротеин, который каталитически расщепляется протеазами энтеровирусов 2A ^pro и 3C ^pro (4, 5 и 6). После производства и накопления неструктурных белков, включая вирусную полимеразу, вирусная РНК затем реплицируется с использованием кодируемой вирусом РНК-зависимой РНК-полимеразы для создания двухцепочечной РНК (8 и 9).Отрицательная смысловая РНК служит шаблоном для создания более положительной смысловой РНК. Эта вновь продуцируемая РНК может быть матрицей для получения более позитивных смысловых РНК или служить геномом для потомства вирусов (10). Белки капсида собираются, и вновь синтезированная вирусная РНК с положительной цепью упаковывается в вирион (11). Наконец, новые вирионы-потомки высвобождаются либо путем нелитического высвобождения, когда вирионы высвобождаются в везикулах (не показаны), либо высвобождаются, когда клетка подвергается лизису (литическому высвобождению) (12).

Таблица 1

Рецепторы энтеровирусов и факторы прикрепления.

После связывания и ввода, удаление вирусов, ввод, удаление освободить вирусный геном.Удаление оболочки происходит либо после того, как вирус связывается с рецептором клетки, либо инициируется изменением pH в эндосоме. Этот процесс снятия покрытия позволяет геному РНК высвобождаться из защитного капсида в цитоплазму или эндосому. В нескольких исследованиях изучалась скорость, с которой вирионы ПВ освобождаются от оболочки в неполяризованных клетках, с использованием либо флуоресцентно меченных капсидов и вирусной РНК (вРНК), либо нейтральной включенной в красный цвет вРНК. Эти исследования показали, что вРНК высвобождается из капсида в течение 30 минут после входа [64,65].Однако др. Исследования с использованием поляризованных клеток гематоэнцефалического барьера с апикальными и базолатеральными доменами подтверждают, что непокрытие является более медленным процессом, который требует ремоделирования актинового цитоскелета [66]. Кроме того, скорость удаления оболочки может различаться между энтеровирусами в зависимости от требований факторов прикрепления, таких как DAF, или других клеточных белков, необходимых для проникновения [57].

Как только вирусная РНК попадает в цитоплазму, она транслируется рибосомами хозяина (). Исторически считалось, что вирусная РНК транслируется в единый полипротеин.Однако недавнее исследование обнаружило вторую открытую рамку считывания (ORF) в геномах некоторых энтеровирусов [67]. Это исследование обнаружило небольшую ORF, которая расположена на 5 ’конце нетранслируемой области и, как предполагается, играет важную роль в репликации в эпителиальных клетках кишечника [67]. Независимо от того, является ли это одним полипротеином или двумя белками, полученный продукт протеолитически расщепляется вирусными протеазами 2A и 3C. Полученные белки включают 10 белков, таких как белки капсида и другие белки репликации, включая РНК-зависимую РНК-полимеразу 3D (3D ^pol ).3D ^pol инициирует синтез копии генома с отрицательной цепью, создавая промежуточную дцРНК, которая становится матрицей для создания новых геномов с положительной цепью. Репликация вирусной РНК происходит в органеллах репликации, которые происходят из мембран хозяина, которые индуцируются при вирусной инфекции [68]. Эти органеллы репликации могут защищать РНК и промежуточные продукты репликации от локализованных в цитозоле рецепторов распознавания паттернов врожденного иммунитета (PRR), которые важны для обнаружения чужеродной РНК [68].Вновь синтезированный геном с положительной цепью упаковывается в вирионы для высвобождения из клетки. Вирионы собираются в протомеры и пентамеры с использованием капсидных белков VP0, VP1 и VP3. После того, как РНК упакована в вирион, VP0 процессируется в VP2 и VP4, в результате чего образуются зрелые вирионы энтеровируса [41,69].

Классически считалось, что энтеровирусы покидают клетку посредством литической формы клеточной гибели, когда клетка подвергается лизису и высвобождает дочерние вирионы для заражения соседних клеток [41] ().Недавно новые исследования показали, что энтеровирусы могут также выходить из клетки-хозяина нелитическими путями [70,71,72]. Эти исследования показали, что во время инфицирования ПВ и родственного пикорнавируса, вируса гепатита А, вирионы-потомки способны приобретать мембраны клетки-хозяина, чтобы покинуть клетку в везикуле и инфицировать новые клетки [70,71]. Эти исследования изменили подход к рассмотрению высвобождения энтеровирусов, но необходима дополнительная работа, чтобы установить, все ли виды энтеровирусов способны подвергаться нелитическому высвобождению и допускают ли GI-производные клетки эту форму высвобождения.

3. Обнаружение энтеровирусов рецепторами распознавания образов

Обнаружение патогенов иммунной системой хозяина — важный первый шаг в избавлении от вирусных патогенов. Предыдущие исследования показали, что эховирус 11 (E11), EV71 и CVB вызывают устойчивый врожденный иммунный ответ в линиях эпителиальных клеток кишечника и первичных клетках [73,74,75]. Вирусы могут быть обнаружены врожденной иммунной системой различными способами. PRR необходимы для выявления вирусных патогенов и ответа на них, они кодируются зародышевой линией.PRR выявляют молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP), и реагируют, вызывая антивирусное состояние.

3.1. Обнаружение с помощью TLR

Одним из классов PRR являются Toll-подобные рецепторы (TLR). TLR представляют собой класс из 10 трансмембранных PRR, которые распознают различные PAMP. Внутри семейства TLR существуют две дополнительные категории, которые представляют собой TLR, локализованные на поверхности клетки, а также TLR, локализованные на эндосоме [76]. Как правило, TLR имеют PAMP-связывающий домен в N-концевой области белка, который находится либо во внеклеточном домене, либо в эндосомном просвете, и внутриклеточную сигнальную область на C-конце [77].Здесь мы будем обсуждать только TLR, которые обнаруживают РНК-вирусы, но отметим, что существуют другие TLR, которые обнаруживают ДНК вируса и PAMPs, происходящие из бактерий, такие как TLR5 (флагеллин), которые были подробно рассмотрены в другом месте [77,78,79].

TLR3 в первую очередь экспрессируется на эндосоме и распознает дцРНК [80]. TLR3 экспрессируется в основных условиях в большинстве клеток и обычно не индуцируется интерфероном (IFN) или энтеровирусной инфекцией [81]. TLR3 опосредует ответ IFN через адаптер, содержащий домен рецептора Toll / IL-1, индуцирующий интерферон-бета (TRIF) и фактор регуляции интерферона (IRF) -3.Было показано, что противовирусный ответ, опосредованный TLR3, важен для контроля PV, вируса Коксаки A16 (CVA16) и вируса Коксаки B3 (CVB3) [82,83,84]. Фактически, гены, стимулированные интерфероном (ISG), которые продуцируются путем индукции IFN типа I ниже TLR3, являются прямым противовирусным средством против CVA16. Когда экспрессия TLR3 у мышей прекращается, эти животные имеют более тяжелую инфекцию CVA16 по сравнению с контрольными животными дикого типа и развиваются тяжелый паралич и смерть [83]. Другие показали, что TLR3 также необходим для передачи противовирусных сигналов во время инфекции PV у мышей [85].Кроме того, исследования in vitro показали, что, когда клетки истощаются по TRIF, репликация нижестоящей адапторной молекулы TLR3, EV71 увеличивается [86]. Хотя редкий полиморфизм TLR3 был идентифицирован у пациента, у которого развился CVB-ассоциированный миокардит, генетические варианты TLR3 или других IFN-ассоциированных факторов обычно не обнаруживаются у пациентов с вирусно-ассоциированным миокардитом [87,88]. Напротив, у этих пациентов часто экспрессируются варианты генов, связанных с наследственными кардиомиопатиями, что позволяет предположить, что передача сигналов TLR3 не является единственной детерминантой миокардита, индуцированного CVB.Тем не менее, исследования in vitro и in vivo предоставляют убедительные доказательства того, что TLR3 важен для обнаружения и противовирусного контроля многих видов энтеровирусов.

Несколько исследований подтверждают, что TLR3 является важным TLR при энтеровирусной инфекции. Однако другие TLR также могут играть важную роль. Хотя считается, что TLR4 является ключевым во время бактериальной инфекции, поскольку он в основном воспринимает липополисахарид (LPS), белок, обнаруженный в грамотрицательных бактериях, TLR4 играет важную роль во вторичных тканях-мишенях (тканях, отличных от пути проникновения) энтеровирусной инфекции.TLR4 локализован на поверхности клетки, где он может обнаруживать внеклеточные бактериальные патогены, и было показано, что он важен при миокардите, связанном с инфекцией CVB3 [89, 90]. Исследования показали, что активация TLR4 индуцирует провоспалительные цитокины, что наблюдается при дилатационной кардиомиопатии, и положительную корреляцию между TLR4 и РНК энтеровируса в тканях эндомиокардиальной биопсии [90]. Кроме того, было показано, что вирус Коксаки B4 (CVB4) индуцирует провоспалительные цитокины через TLR4 в поджелудочной железе, что приводит к прогрессированию диабета I типа [91].До сих пор неясно, как TLR4 обнаруживает энтеровирусную инфекцию; однако данные указывают на роль TLR4 в индукции провоспалительных цитокинов и клинической патологии во время инфекции.

И TLR7, и TLR8 воспринимают оцРНК и локализуются в эндосоме [92]. Обычно эти TLR не считаются ISG и; следовательно, их экспрессия не зависит от индукции IFN. Однако ряд исследований продемонстрировал, что TLR7 и TLR8 могут индуцироваться при энтеровирусной инфекции. CVB3 может индуцировать экспрессию TLR7 и TLR8 через 48 часов после инфицирования при низкой множественности инфекции (MOI) [81].Кроме того, EV71 индуцирует экспрессию TLR8 в клеточных линиях, а экспрессия TLR7 и TLR8 увеличивается в тканях легких и головного мозга детей, умерших от инфекции EV71 [73,93]. Хотя роль TLR7 и TLR8 широко не изучалась при энтеровирусной инфекции, становится ясно, что эти PRR могут играть ключевую роль в индукции провоспалительных цитокинов. Фактически, известно, что CVB вызывает миокардит из-за хронического воспаления миокарда. Этот выброс воспалительных цитокинов был связан с TLR8 и TLR4 [94,95].Эти исследования показывают, что TLR7 и TLR8 играют важную роль в энтеровирусной инфекции.

3.2. Обнаружение RLR

TLR играют ключевую роль в обнаружении внеклеточных и эндосомальных локализованных патогенов, но RIG-I-подобные рецепторы (RLR), возможно, являются решающими датчиками для обнаружения энтеровирусов из-за их локализации в цитоплазме. RLR, которые способны обнаруживать инфекцию РНК-вируса, представляют собой индуцируемый ретиноевой кислотой ген I (RIG-I) и антиген 5, связанный с дифференцировкой меланомы (MDA5).И MDA5, и RIG-I имеют два домена рекрутирования каспаз (CARD-подобные домены) на N-конце, а также DExD-бокс РНК-геликазу, которая важна для обнаружения вирусных PAMPs [96]. RIG-I представляет собой цитозольный PRR, который распознает лиганды РНК, такие как 5’-трифосфатная РНК (5 ’pppRNA) [97]. Данные in vitro показывают, что RIG-I не всегда активируется энтеровирусной инфекцией из-за связывания белка VPg со свободной 5’-трифосфатной РНК, которая обычно активирует RIG-I [41]. Однако недавние исследования показали роль RIG-I в инфекции CVB3 [98,99].Feng et al. Предполагают, что 5’-лист клевера CVB3 способен активировать RIG-I, поскольку он содержит трифосфат-содержащую РНК [99]. Однако это может быть специфичным для CVB3 в моделях клеточных линий, поскольку мыши, дефицитные по RIG-I, не имеют разницы в восприимчивости к энтеровирусной инфекции по сравнению с контрольными животными дикого типа [82].

MDA5 обнаруживает длинную цитоплазматическую дцРНК [100,101,102]. Несколько исследований показали, что MDA5 специфически взаимодействует с дцРНК энтеровируса, промежуточным звеном репликации, во время CVA, CVB, EV71 и других энтеровирусов [103,104,105,106].Более того, было высказано предположение, что полиморфизм MDA5 является фактором риска более тяжелой инфекции EV71 [107]. Дети с этим полиморфизмом проявляли более серьезные симптомы во время инфекции EV71 по сравнению с детьми без полиморфизма, что позволяет предположить роль MDA5 в обнаружении энтеровирусной инфекции. Кроме того, мыши с дефицитом MDA5 более восприимчивы к энтеровирусной инфекции и гораздо быстрее умирают от болезни [105,108]. В дополнение к этому увеличению восприимчивости, животные с дефицитом MDA5, инфицированные CVB3, обнаруживают тяжелый печеночный некроз печени [105].В совокупности эти исследования указывают на важную роль MDA5 в обнаружении энтеровирусов.

Адаптерным белком как для RIG-I, так и для MDA5 является митохондриальный антивирусный сигнальный белок (MAVS), который локализован в митохондриях и пероксисомах. Когда RIG-I или MDA5 активируются dsRNA, CARD домены становятся убиквитинированными [109,110], что приводит к образованию агрегатов MAVS в митохондриальной мембране [111]. Агрегация MAVS приводит к активации NF-κB и IRF3, которые затем индуцируют IFN [112].Исследования in vitro показали, что сверхэкспрессия MAVS может ингибировать репликацию CVB3 за счет увеличения индукции IFN [113]. Хотя некоторые исследования показали, что мыши с дефицитом MAVS не имеют повышенной вирусной нагрузки CVB3 по сравнению с контрольными животными дикого типа, эти животные погибают от инфекции намного раньше, чем животные дикого типа, что позволяет предположить, что передача сигналов MAVS и активация интерферона, зависимая от MDA5, необходима для ответа хозяина на инфекцию. [105]. В целом было показано, что эти PRR и адапторные молекулы необходимы для обнаружения энтеровирусных инфекций.

4. Уклонение от врожденного иммунитета энтеровирусами

Вирусы развили механизмы, позволяющие уклоняться от индукции антивирусного состояния клетки. Опосредованное вирусной протеазой расщепление PRR позволяет энтеровирусам воздействовать на сигнальные каскады, расположенные ниже по течению, что приводит к потере или снижению индукции IFN или генов, стимулированных интерфероном (ISG). резюмирует эти конкретные события и будет подробно описано ниже. В результате этих событий расщепления вирусы могут более эффективно реплицироваться в клетке.Каждый вид энтеровируса разработал свой собственный набор механизмов уклонения. Здесь мы обсудим современные знания о механизмах уклонения от энтеровирусов и о том, как они противодействуют передаче сигналов врожденного иммунитета хозяина.

Таблица 2

Мишени PRR энтеровируса.

4.1. Уклонение от TLR энтеровирусами

Энтеровирусы очень эффективно нарушают передачу сигналов врожденного иммунитета. Ранее мы показали, что в эмбриональных клетках почек человека (HEK293) протеаза CVB3 3C (3C ^pro ) расщепляет TRIF, нижележащую адаптерную молекулу TLR3 [114]. Расщепление TRIF приводит к потере TLR3-зависимой индукции IFN и NF-κB. Другие группы показали, что EV-D68 и EV71 3C ^pro также могут расщеплять TRIF, что приводит к снижению передачи сигналов ниже TLR3 [115,116].Эти исследования, которые включают множество различных видов энтеровирусов, показывают, что индукция TLR3-зависимого IFN является противовирусным средством против энтеровирусов и является ключевой мишенью для уклонения от этих вирусов (). Было показано, что помимо TLR3, TLR7 является мишенью для некоторых видов энтеровирусов, но механизмы, которые они используют для нацеливания на него, не совсем понятны. Как обсуждалось ранее, некоторые энтеровирусы, такие как CVB3, могут индуцировать экспрессию TLR7 во время инфекции. Однако другие энтеровирусы, по-видимому, нацелены на TLR7.Обнаружение вРНК с помощью TLR7, как было показано, увеличивает аутофагический поток [124]. Фактически, одно исследование показало, что в эпителиальных клетках бронхов человека (16HBE) TLR7-зависимая индукция IFN типа I снижается за счет EV71 и CVA16 [125]. Это исследование пришло к выводу, что аутофагия, индуцированная этими вирусами, снижает образование эндосом, что приводит к снижению экспрессии TLR7, чтобы избежать TLR7-зависимой индукции аутофагического потока в этом типе клеток. Это открытие потенциально демонстрирует, что некоторые виды энтеровирусов ускользают от обнаружения TLR7, но другие получают выгоду от индукции провоспалительных цитокинов с помощью TLR7.

Стратегии уклонения энтеровируса от PRR-опосредованной передачи сигналов. Энтеровирусы нацелены на сигнальные белки врожденного иммунитета посредством расщепления вирусными протеазами 2A и 3C. Показаны мишени для протеаз CVB (синий), EV-D68 (зеленый) и EV71 (красный). Все три вирусные протеазы нацелены на MDA5 и адаптерный белок TLR, TRIF, как механизмы, останавливающие передачу антивирусных сигналов врожденного иммунитета в инфицированных клетках.

4.2. Уклонение от RLR энтеровирусами

В дополнение к TLR энтеровирусы также нацелены на членов семейства RLR для расщепления, чтобы избежать передачи сигналов врожденного иммунитета.MDA5, который важен для восприятия энтеровирусов в клетке-хозяине, является мишенью вирусных протеаз во многих различных исследованиях. CVB3 2A ^pro , как было показано, расщепляет MDA5 в клетках HeLa [121]. Однако это исследование не определяет, способны ли продукты расщепления по-прежнему индуцировать передачу сигналов IFN или расщепление MDA5 препятствует индукции зависимого от MDA5 IFN. Подобные исследования с использованием CVA16, CVA6 и EV-D68 показали, что 3C ^pro расщепляет MDA5 [120]. Хотя авторы показывают, что передача сигналов IFN нарушается, когда клетки трансфицируются 3C ^pro , они конкретно не показывают, что продукты расщепления не являются функциональными в индукции ответа IFN.Кроме того, было показано, что MDA5 расщепляется в PV-инфицированных клетках HeLa [122]. Однако, в отличие от предыдущих исследований, это исследование пришло к выводу, что расщепление не зависит от вирусных протеаз, а вместо этого опосредуется клеточными каспазами, активированными во время инфекции [122]. Кроме того, EV71 способен расщеплять MDA5, но механизм менее ясен [104]. Помимо различных механизмов, которые энтеровирусы используют для нарушения передачи сигналов MDA5, было показано, что инфицированные клеточные линии имеют продукты расщепления, приводящие к ингибированию индукции IFN.

RIG-I также расщепляется в клетках, инфицированных различными энтеровирусами. Поскольку RIG-I в основном обнаруживает 5 ’pppRNA, причина, по которой энтеровирусы будут нацелены на этот RLR, не совсем понятна, но, как обсуждалось ранее, новые данные свидетельствуют о том, что RIG-I может обнаруживать энтеровирусы (см. Раздел 3.2). PV 3C ^pro способен расщеплять RIG-I в инфицированных клетках HeLa через 6 часов после заражения [119]. Помимо опосредованного вирусной протеазой расщепления этих сенсоров, EV71 изменяет индукцию IFN, направляя убиквитинирование RIG-I [117], что является критическим для передачи сигналов ниже по течению [117,118].Предыдущие исследования показали, что CYLD (цилиндроматоз), деубиквитинирующий фермент, является негативным регулятором RIG-I [126]. Во время вирусной инфекции клеточная микроРНК miR-526a активируется и вызывает подавление негативного регулятора, CYLD, что приводит к усилению передачи сигналов RIG-I. Однако EV71 способен подавлять активность miR-526a, что приводит к нормальному уровню CYLD [127]. В результате убиквитинирование RIG-I снижает ингибирование индукции IFN. Для понимания этого аспекта энтеровирусной инфекции потребуются дальнейшие исследования для определения специфического энтеровируса PAMP, который RIG-I может обнаружить для индукции IFN, и механизмов, которые энтеровирусы используют для нацеливания на RIG-I.

Многочисленные исследования изучали опосредованное вирусной протеазой расщепление MAVS. Нацеливание на MAVS, адаптерный белок RIG-I и MDA5, устраняет индукцию IFN как RIG-I, так и MDA5, что делает этот белок важной мишенью для многих энтеровирусов. CVB3 2A ^pro и 3C ^pro расщепляют MAVS в различных клеточных линиях [114,121]. Образующиеся в результате продукты расщепления нефункциональны и недостаточны в передаче сигналов NF-κB и IFN [114]. EV71 2A ^pro способен расщеплять MAVS в клетках HeLa [121, 123].Эти исследования показали, что, как и при инфекции CVB, продукты MAVS в инфицированных EV71 клетках имеют дефицит в передаче сигналов NF-κB и IFN [121, 123]. Однако, поскольку эти исследования в основном проводятся на клеточных линиях, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, ведут ли энтеровирусы аналогичным образом в первичных клетках, таких как клетки желудочно-кишечного тракта.

5. Модели для изучения энтеровирусов в кишечнике

5.1. Модели in vitro и Ex vivo для изучения энтеровирусной инфекции

Существует множество различных моделей для изучения энтеровирусов в желудочно-кишечном тракте.К ним относятся клеточные линии, трехмерные модели на основе культур клеток, мышиные модели и модели приматов, не относящихся к человеку. Клеточные линии, моделирующие желудочно-кишечный тракт и применяемые для исследования энтеровирусов, включают клетки Caco-2, HT-29, T84, MODE-K (мышиные) и IEC-6 (крысиные). Основная линия клеток, которая исторически использовалась для моделирования энтеровирусных инфекций эпителия кишечника человека, — это клетки Caco-2. Клетки Caco-2 обладают характеристиками энтероцитов, которые включают щеточную кайму и плотные соединения [128].В дополнение к стандартным системам культивирования, которые используют клетки Caco-2, мы также разработали трехмерную модель культивирования с использованием клеток Caco-2, выращенных на шариках во вращающемся биореакторе сосуда со стенками, которые проявляют свойства кишечного эпителия, и применили это система для моделирования энтеровирусных инфекций в желудочно-кишечном тракте [129].

Другие системы трехмерных моделей культур включают органоиды. Органоиды — это трехмерные энтеросферы, которые происходят из плюрипотентных стволовых клеток или эмбриональных стволовых клеток [130].Органоиды представляют собой сферические структуры, полые в середине, имеющие апикальную и базолатеральную полярность и образующие сферический слой эпителия [131, 132]. Плюрипотентные стволовые клетки дифференцируются в эктодерму, затем в эктодерму задней кишки и, наконец, образуют сфероиды с добавлением правильных факторов роста [130,133]. Кроме того, органоиды содержат слой мезенхимальных клеток, который развивается под органоидом. Исследования показали, что органоиды способны дифференцироваться в абсорбирующие и секреторные клоны эпителия GI [130].Однако эта модель культивирования еще не применялась для исследования энтеровирусов.

Помимо органоидов, энтероиды используются в качестве еще одной трехмерной системы для моделирования эпителия ЖКТ. Энтероиды образуются в результате выделения кишечных крипт из цельных тканей кишечника человека и мыши [134], которые содержат стволовые клетки LGR5 + [33]. Крипты могут быть изолированы и помещены в матригель, где они образуют трехмерные сферические энтероиды, или на трансвеллеры, где они образуют двумерные монослои, которые проявляют барьерную функцию (74,75,135).Энтероиды, помещенные в матригель, имеют фенотип «наизнанку», когда апикальная поверхность обращена в просвет, а базолатеральная поверхность находится снаружи структуры [75]. Это делает модель Matrigel сложной моделью для изучения вирусов, которые используют рецепторы, локализованные на апикальной поверхности, поскольку апикальная поверхность недоступна без нарушения трехмерной природы этих структур. Чтобы преодолеть это ограничение, мы и другие разработали систему моделей на основе трансвелл, чтобы получить доступ как к апикальной, так и к базолатеральной поверхностям [75, 136, 137].Эти модели трансвеллеров позволяют инфицировать апикальную или базолатеральную поверхности и собирать питательную среду из этих отдельных компартментов. Мы применили энтероидные модели на основе матригеля и трансвелла для изучения взаимодействий энтеровируса с желудочно-кишечным трактом (). Используя эти системы, мы выявили различия в специфичности клеточного типа, с помощью которых энтеровирус нацеливается на эпителий ЖКТ. Например, в то время как E11 преимущественно инфицирует энтероциты и энтероэндокринные клетки, репликация EV71 в значительной степени ограничена бокаловидными клетками [74,75].Кроме того, используя модель на основе трансвелл, мы показали, что энтеровирусы также демонстрируют различия в полярности, с которой они входят в эпителий и выходят из него, при этом E11 демонстрирует базолатеральную полярность входа и двунаправленный способ выхода, тогда как оба EV71 входят в эпителий. и высвобождается преимущественно из апикального домена [75]. Возможно, наиболее поразительным в этих моделях является устойчивый противовирусный ответ, вызываемый энтеровирусными инфекциями. В отличие от большинства клеточных линий, которые практически не индуцируют передачу сигналов IFN, первичные модели энтероидов человека потенциально индуцируют противовирусный ответ на энтеровирусные инфекции [75].Возможно, неудивительно, учитывая их роль в барьерной защите, эти модели почти исключительно индуцируют противовирусные ИФН типа III в ответ на инфекцию. В совокупности эти данные подчеркивают потенциальную значимость первичных систем кишечных клеток для моделирования энтеровирусных инфекций. Хотя эти модели in vitro повторяют многоклеточную сложность тонкого кишечника, делая их более физиологически релевантной моделью по сравнению с клеточными линиями, они это делают; однако отсутствуют бактериальные взаимодействия, которые могут повлиять на энтеровирусную инфекцию.Исследования in vitro показали, что вирионы ПВ могут связываться с бактериями и что некоторые бактериальные штаммы могут способствовать развитию энтеровирусной инфекции [138]. Фактически, бактерии могут способствовать коинфекции различных энтеровирусов, что делает возможной генетическую рекомбинацию [138]. Другие исследования показали, что некоторые виды бактерий могут увеличивать термостабилизацию PV и CVB [139]. Это приводит к вопросу о том, подвержены ли другие энтеровирусы также сочетанной бактериальной инфекции и какое влияние это оказывает на патогенез in vivo.Исследования, изучающие роль микробиома в энтеровирусах, абсолютно необходимы для понимания патогенеза in vivo.

Первичные кишечные модели для изучения энтеровирусной инфекции. Кишечные крипты выделяют из тонкой кишки и помещают в матригель или на трансвеллеры. Крипты, покрытые матригелем, образуют трехмерную структуру, называемую энтероидами. При посеве в матригеле энтероиды имеют структуру «изнутри наружу», где апикальный домен обращен внутрь, а базолатеральный домен обращен наружу.Когда крипты помещаются на трансвеллеры, они образуют монослой, имеющий апикальную и базолатеральную полярность. Представленные изображения взяты из крипт, которые были помещены в матригель (вверху) или на трансвеллере (внизу) и окрашены DAF (зеленый) и CAR (красный), которые участвуют в прикреплении, снятии покрытия и проникновении CVB.

5.2. Модели in vivo для изучения энтеровирусной инфекции

В то время как описанные выше модели in vitro предоставили много информации о различных аспектах энтеровирусных инфекций желудочно-кишечного тракта, модели in vivo также необходимы для понимания сложных взаимодействий, которые происходят во время энтеровирусных инфекций, таких как взаимодействие вирусных частиц с бактериями или сложное взаимодействие с иммунной системой.Одной из первых моделей мышей для изучения энтеровирусной инфекции была мышь с трансгенным рецептором PV. Авторы продемонстрировали, что мыши, экспрессирующие человеческий гомолог рецептора полиовируса (PVR), были способны заразиться PV через внутримозговую инъекцию, где у них наблюдались признаки паралича, аналогичные человеческим болезням [140]. Из-за пути заражения животные не нуждались в иммуносупрессии, такой как блокирование и истощение рецептора интерферона I типа (IFNAR). С тех пор, как была создана эта модель, другие разработали модели для другой энтеровирусной инфекции, используя множество различных методов.Многие мышиные модели энтеровирусной инфекции используют «гуманизированных» мышей, которые экспрессируют человеческую форму вирусного рецептора. Поскольку мыши не являются естественными хозяевами энтеровирусов, мышиных гомологов рецепторов входа часто недостаточно для инфицирования, или сродство вирусов гораздо меньше. Несколько групп использовали эту стратегию, включая создание животных с «нокаутом», экспрессирующих человеческий SCARB2, для инфекции EV71 [141]. Очень часто для создания in vivo мышиных моделей энтеровирусов требуется устранение IFNAR или оральная инфекция высокими вирусными дозами [142, 143, 144].Эти стратегии позволяют инфицировать мышей энтеровирусами, которые обычно не поддерживают устойчивую репликацию. Однако многие из этих моделей основаны на внутрибрюшинной инъекции или других путях заражения не оральным путем. Однако этот способ введения позволяет избежать первичного очага инфекции, наблюдаемого у человека. Таким образом, модели, которые включают оральную инфекцию, абсолютно необходимы для понимания того, как энтеровирусы инфицируют желудочно-кишечный тракт и распространяются во вторичные ткани-мишени, вызывая клиническое заболевание.

Было создано несколько моделей оральной инфекции для E11, PV, CVB и EV71, и было показано, что они повторяют болезнь человека [53, 143, 145, 146, 147].На взрослой модели оральной инфекции CVB с использованием мышей с дефицитом IFNAR исследовали патогенез мутантного вируса CVB, который появился после пассажа через мышь, которая проявляла фенотип больших бляшек [142]. В дополнение к моделям оральной инфекции у взрослых мышей, в нескольких исследованиях были установлены модели неонатальной инфекции для ряда энтеровирусов. Недавно мы создали неонатальную модель инфекции E11 энтеральным путем у трансгенных мышей человека, экспрессирующих человеческий гомолог FcRn [53], и показали, что только трансгенные мыши проявляли репликацию вируса в тонком кишечнике, печени и крови через семь дней после орального заражения [53]. 53].Модель пероральной инфекции PV была создана с использованием трансгенных животных, экспрессирующих человеческий гомолог PVR, и с использованием мышей с дефицитом IFNAR [143]. Неонатальные трансгенные мыши с дефицитом IFNAR, инфицированные PV, демонстрировали репликацию вируса в крови и тонком кишечнике через два и три дня после оральной инфекции [143]. В дополнение к E11 и PV были созданы множественные неонатальные модели оральной инфекции EV71 [146,147]. Одно исследование установило модель оральной инфекции с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих химерные рецепторы, показав, что оральная инфекция клинических изолятов EV71 приводит к репликации вируса в желудке, тонком кишечнике, толстой кишке и головном мозге через семь дней после заражения [146].Другая модель инфекции EV71 с использованием беспородных мышей показала, что у семидневных беспородных мышей, которые были перорально инфицированы EV71, на ранних этапах инфекции обнаруживалась кожная сыпь, которая прогрессировала до паралича задних конечностей [147].

Помимо моделей на мышах, в нескольких исследованиях использовались не относящиеся к человеку модели приматов для изучения патогенеза EV71, CVB и PV. Одно исследование показало, что макаки-резусы могут быть инфицированы EV71 внутривенным, респираторным и пероральным путями, но у них была ограниченная репликация вируса в крови после внутримозгового инфицирования [148].Это исследование показало, что EV71 распространяется в мозг и вызывает невропатологические повреждения [148]. Более того, модели оральной инфекции EV71 были созданы у яванских макак, которые показали дегенерацию и некроз нейронов в центральной нервной системе инфицированных обезьян [149]. Кроме того, у новорожденных макак-резусов, инфицированных EV71, наблюдаются клинические признаки заболевания рук, ног и рта, наблюдаемые у людей [150]. Кроме того, модель миокардита, индуцированного CVB, была создана с использованием макак cynomolgus, у которых обнаружен вирусный миокардит, аналогичный заболеванию человека.Это исследование показало, что после внутривенной инокуляции CVB животные испытали повреждение миокарда и инфильтрацию воспалительных клеток в сердце инфицированных животных [151]. Другое исследование с использованием обезьян patas показало, что внутривенная инфекция CVB вызывает аномалии уровня глюкозы в крови, а также нарушение секреции инсулина [152]. В дополнение к EV71 и CVB было создано несколько моделей для изучения PV, которые включают оральные, подкожные, внутривенные, внутриспинальные и внутримозговые инфекции [153,154,155,156,157].Эти модели были невероятно важны для понимания иммунного ответа на вакцину против ПВ [17, 158]. Одно исследование показало, что макаки-резусы, яванские и шляпные макаки были восприимчивы к оральной инфекции ЛВ [156]. Когда этих макак кормили PV, у них развился паралич [156]. Другие исследования показали, что у детенышей яванских макак, которых кормили PV, развился паралитический полиомиелит [159]. Совместное использование моделей in vitro и моделей in vivo, включая модели мышей и модели приматов, не относящихся к человеку, поможет нам понять проникновение энтеровирусов, обнаружение иммунным ответом хозяина и механизмы уклонения, которые эти вирусы используют для подрыва врожденного иммунитета. отклик.

Что такое энтеровирус D68: симптомы, причины и лечение

Энтеровирус D68 — это вирус, который может вызывать у вас ощущение простуды. Если это серьезно, это также может вызвать хрипы или затрудненное дыхание, особенно если у вас астма или другие респираторные проблемы.

В большинстве случаев заболевание протекает в легкой форме и продолжается около недели, но в тяжелом случае вам может потребоваться обратиться в больницу.

Младенцы, дети и подростки наиболее подвержены этому заболеванию. Люди со слабой иммунной системой и люди с тяжелыми хроническими заболеваниями имеют наибольший риск серьезных осложнений.

Этот вирус не новый. Эксперты впервые определили его в 1962 году. За прошедшие с тех пор десятилетия казалось, что оно затронуло лишь очень небольшое количество людей. Ситуация изменилась в 2014 году, когда CDC сообщил о национальной вспышке.

Существует более 100 других энтеровирусов.

Симптомы

У вас может быть высокая температура, насморк, чихание и кашель. Вы тоже можете почувствовать себя больным.

Вирус также может вызывать хрипы и затруднения дыхания, особенно у детей, страдающих астмой или другими респираторными проблемами.Это может вызвать бронхиолит у младенцев и детей ясельного возраста, приводящий к хрипу и затрудненному дыханию.

Это очень редко, но энтеровирусы могут вызывать другие серьезные проблемы, такие как паралич мышц или воспаление мозга или сердца.

Кто в опасности?

Заразиться может каждый, но особенно уязвимыми могут быть дети в возрасте от 6 недель до 16 лет.

Младенцы и люди с нарушениями иммунной системы наиболее подвержены развитию тяжелых осложнений.

Как он распространяется

Вы можете заразиться этим вирусом так же, как и простуду: при тесном контакте с инфицированным человеком, особенно если этот человек кашляет или чихает на вас, или прикоснувшись к зараженной поверхности.

Вы можете снизить свои шансы получить его, следуя этим советам:

• Часто мойте руки. Скраб с мылом в течение 20 секунд. (особенно перед едой)
• Не прикасайтесь к глазам, носу или рту, если только что не вымыли руки.
• Не обнимайте, не целуйте и не делитесь едой с больными.
• Если кто-то в вашем доме заболел, рекомендуется регулярно дезинфицировать поверхности, к которым часто прикасаются, например игрушки и дверные ручки.

Больной должен всегда прикрывать рот при кашле / чихании, носить маску и часто мыть руки.Пребывание в отдельной комнате в доме помогает сдержать инфекцию.

Лечение

Нет лекарств, направленных на этот вирус. Антибиотики не помогут, так как болезнь вызвана не бактериями.

Вы можете принять безрецептурное обезболивающее / жаропонижающее, которое может помочь вам почувствовать себя немного лучше, как при обычной простуде.

Если у вас серьезные симптомы, вам следует позвонить своему врачу или обратиться в отделение неотложной помощи.

Если это чрезвычайная ситуация — например, у вас проблемы с дыханием — звоните 911.Возможно, вам потребуется госпитализация.

Обзор энтеровируса и его различных штаммов

Энтеровирусы — распространенные вирусы. Существует множество различных штаммов энтеровирусов, которые могут вызывать самые разные заболевания, от очень распространенных инфекций, таких как болезни рук, ног и рта и простуды, до смертельных и редких вирусов, таких как полиомиелит и энцефалит. Каждый штамм также может вызывать спектр симптомов от легких до тяжелых.

Один штамм энтеровируса, энтеровирус-D68 или EV-D68, привлек большое внимание, поскольку осенью 2014 года распространял респираторное заболевание.Другой штамм, EV-71, который может вызывать неврологические осложнения, такие как энцефалит, был отмечен во вспышках в Китае. К счастью, вакцины для EV-71 были (и разрабатываются), хотя они не доступны в США.

Ариэль Скелли / undefined

Ключевые факты об энтеровирусе D-68

В 2014 году, когда дети вернулись в школу, EV-D68 быстро распространился в США. Впервые он был отмечен в Миссури, а затем распространился по Среднему Западу, Югу и Северо-Востоку, а также по остальной части страны.Это особенно повлияло на людей, страдающих астмой.

• Больше всего страдают дети
• Дети с астмой группы повышенного риска
• Вымойте руки водой с мылом (можно использовать дезинфицирующие средства для рук, если мыло недоступно).
• Вирус может оставаться на столешницах, дверных ручках и игрушках
• Большинство больных детей не имеют температуры
• У некоторых детей затруднено дыхание, и им необходимо обратиться в больницу
• Нет вакцины или специального лечения.Большинство поправляется быстро
• Энтеровирусы — распространенные болезни. D-68 — просто редкий штамм.
• Некоторые случаи связаны с мышечной слабостью или параличом
• Некоторые случаи серьезны, но уровень смертности не выше, чем от многих других респираторных заболеваний.

Основы

Энтеровирусы — распространенные вирусы. Они распространены, даже когда мы не слышим о вспышках. Однако они могут вызвать внезапные вспышки болезней. В США от 10 до 15 миллионов человек ежегодно заражаются разными штаммами.Специального лечения нет. В США нет вакцины против энтеровирусов, кроме вакцины против полиомиелита, которая неэффективна для предотвращения заболевания, вызванного EV-D68.

Большинство энтеровирусных инфекций не вызывают никаких симптомов — или, в лучшем случае, вызывают только лихорадку или простуду — и никогда не обнаруживаются.

Существуют тяжелые синдромы, связанные с определенными подтипами, такими как EV-D68.

Респираторные органы: энтеровирус D68

Симптомы могут быть похожи на простуду. Однако EV-D68 может перерасти в тяжелую инфекцию, требующую госпитализации.Симптомы обычно включают затрудненное дыхание и хрипы. У большинства нет лихорадки. У менее чем у 1 из 4 человек поднимается температура.

Дети-астматики подвергаются более высокому риску. Первоначально госпитализированные были молодыми (от 6 недель до 16 лет) и астматиками (68%).

Всем, у кого затрудненное дыхание, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Специального лечения нет. Может потребоваться кислородная и больничная помощь.

В августе 2014 года энтеровирус-D68 был выявлен у детей в Канзас-Сити, штат Миссури.К октябрю он достиг 45 штатов. Было зарегистрировано более 1000 детей; 15% госпитализированных нуждались в интенсивной терапии. Иногда руки и ноги у детей могут стать слабыми, даже парализованными, как при полиомиелите. Этот «острый вялый паралич» был предположительно связан с энтеровирусом D-68.

Заболевание встречается редко во всем мире, хотя отмечается тяжелое заболевание. Несмотря на тяжесть заболевания, несколько смертей окончательно связаны с вирусом. Фактически, было обнаружено, что EV-D68 вызывает более тяжелое заболевание, но не больше смертей, чем другие респираторные вирусы, такие как риновирусы (также энтеровирус).

Другие штаммы

Существуют разные типы энтеровирусов, разные штаммы которых различаются по всему миру. Полиовирусы — это энтеровирусы. Остальные неполиомиелитные энтеровирусы делятся на четыре категории: вирус Коксаки А, вирус Коксаки В, эховирус и пронумерованные энтеровирусы. Известно 62 неполиомиелитных энтеровируса, вызывающих заболевание.

Риновирусы

Риновирусы вызывают простуду. Многие случаи протекают в легкой форме или даже не замечаются.Некоторые случаи могут быть серьезными и вызывать тяжелые респираторные заболевания. Специфического лечения или вакцины нет. Он распространяется воздушно-капельным путем — например, при вдыхании этих капель или при прикосновении к предметам руками, загрязненными этими каплями.

Энцефалит

Энцефалит — это воспаление головного мозга, которое вызывает усталость, кому, судороги и потерю движений или координации.

EV71 — серьезная инфекция в Азии, вызывающая крупные вспышки там, но не в США.S. In редко может вызывать неврологические эффекты, такие как энцефалит ствола головного мозга, которые задерживают развитие нервной системы. С этими вспышками особенно связан конкретный генотип C4.

Для этого штамма были разработаны две вакцины, которые выглядят многообещающими, но только для EV71.

Болезнь кисти, стопы и рта (HFMD)

На руках, иногда ступнях и во рту появляются прозрачные или серые волдыри, окруженные красными кольцами. Они болят и длятся около 1 недели.

Вирус Коксаки A16 — самый распространенный штамм HFMD в США.S, за исключением вируса Коксаки А6, преобладавшего в 2011–2012 гг. Вирус Коксаки A6 вызывает более тяжелые заболевания, иногда требующие госпитализации.

Герпетическая ангина

В задней части рта, около миндалин, появляются небольшие «волдыри во рту», ​​сопровождающиеся болью в горле и лихорадкой. Они могут изъязвляться. Волдыри заживают через 7-10 дней.

Коксаки A4, 10, 5, 6, 2 и 3 связаны.

Миоперикардит

Миоперикардит — это воспаление перикарда (мешочка, окружающего сердце) и сердечной мышцы.Это может вызвать одышку, утомляемость, боль в груди, которая часто усиливается в положении лежа. У пациентов может развиться сердечная недостаточность. Это означает, что у них может быть избыток жидкости в ногах и легких. В редких случаях поражение сердца может быть опасным для жизни.

Это может быть вызвано вирусами Коксаки A4, B3, B2.

Острый геморрагический конъюнктивит (ОГК)

Глаза налиты кровью в течение 5-7 дней, прежде чем исчезнуть, обычно без проблем с глазами.

Вирус Коксаки A24 и энтеровирус 70 связаны с конъюнктивитом и AHC.

Вирусный (асептический) менингит

Менингит — это воспаление мозговых оболочек (оболочки, окружающей головной и спинной мозг). У пациентов наблюдается жар, головная боль, иногда спутанность сознания. Они могут потерять сознание и потерять функцию.

Эховирусы 13, 18 и 30 связаны.

Паралич

Энтеровирус 70 редко вызывает полиомиелитный паралич.

Сепсис новорожденных

Тяжелый неонатальный сепсис возникает из-за вируса Коксаки B1.

Плевродиния

Лихорадка с внезапной болью в груди в нижних ребрах из-за повреждения мышц.

Это редко и связано с Echovirus 1.

Долгосрочные последствия

Энтеровирусы связаны с аутоиммунными нарушениями. Некоторые предполагают, что диабет 1 типа и другие расстройства могут развиться после энтеровирусных инфекций.

Трансмиссия

Неполиомиелитные энтеровирусы можно найти в кале, выделениях глаз, носа или рта.Болезнь может распространяться при контакте (рукопожатие), прикосновении к предметам, к которым прикасаются другие («фомиты»), смене подгузников, употреблении загрязненной воды. Пациенты могут передавать некоторые штаммы через стул или респираторные выделения через несколько недель после исчезновения симптомов. Роды или кормление грудью могут передавать инфекцию. Симптомы обычно развиваются через 3-6 дней после заражения.

Отсутствие у детей предшествующего заражения и иммунитета. Между различными энтеровирусами существует лишь некоторый перекрестный иммунитет; у взрослых обычно было несколько штаммов.

Профилактика

Инфекции могут протекать бессимптомно. Чтобы предотвратить заражение и передачу инфекции, мойте руки, особенно перед едой, когда вы пользуетесь туалетом, меняете подгузники или навещаете больных.

Если возможно, вымойте руки водой с мылом. В противном случае используйте дезинфицирующее средство для рук на спиртовой основе и как можно скорее вымойте руки. Избегайте рукопожатия. Прикрывайте чихание салфеткой или верхним рукавом. Чистые поверхности. Не прикасайтесь к своему лицу.

В У. нет вакцины.S. Диагноз ставится с помощью ПЦР или анализа крови. Специального лечения нет.

лиц, обеспечивающих уход за детьми и общественных игровых площадок: потенциальные резервуары заражения ящуром

EV71 как один из видов энтеровируса, выделение из дыхательных путей после начала может продолжаться почти четыре недели ¹⁷ , вот почему EV71 может сохраняться в секрете горла в течение периода времени ¹⁸ , и он может выживать в течение длительного периода вне хозяина в подходящей среде ¹⁹ .Национальный центр иммунизации и респираторных заболеваний (NCIRD) упомянул, что некоторые группы населения, особенно взрослые, могут не проявлять никаких клинических симптомов, но они все еще могут передавать вирус другим ²⁰ . Поэтому в этом исследовании у детей, осуществляющих уход за детьми, брали мазки из носа и горла и проверяли на наличие энтеровируса, EV71, CVA16 и CVA6. В целом, в семи образцах, взятых у воспитателей детей (7,14%), был обнаружен энтеровирус. Такая доля лиц, осуществляющих уход за детьми с обнаруженным энтеровирусом, участвовавших в этом исследовании, была выше, чем в предыдущих отчетах (показатель положительных результатов на энтеровирус составил 1.7% для взрослых старше 16 лет по данным исследования Дэна) ²¹ . В исследовании Дэна образцы стула собирали случайным образом и проверяли методом количественной ПЦР. Мы предполагаем, что более высокий процент энтеровирусов в нашем исследовании может быть связан с тем, что вирусы существуют в секретах из носа и глотки дольше, чем в стуле, хотя Teng et al . ²² наблюдали, что энтеровирусы (EV71 и CVA16) продолжаются в стуле пациентов в течение длительного времени. По оценкам, 7,14% воспитателей имеют положительный энтеровирус, что означает, что они могут стать огромным резервуаром вирусов HFMD, которые могут передавать вирусы детям.В этом исследовании мы не собирали мазки из носа и горла у соответствующих детей каждого родителя или бабушки и дедушки одновременно, источник инфекции между детьми и их опекунами не мог быть подтвержден, поскольку между ними могло иметь место перекрестное распространение, но опекуны детей могли рассматриваться как потенциальный резервуар инфекции HFMD.

Из результатов проб окружающей среды в таблице 1, всего семь проб протирки, взятых с детских площадок (7,61%), дали положительные результаты на энтеровирус.Детская площадка — одно из основных передаточных мест для детей и их опекунов. Предыдущее исследование Се показало, что скорректированные отношения шансов (OR) случаев HFMD в больницах к контрольным показателям сообщества для воздействия на общественные игровые площадки составили 6,03 (95% ДИ: 2,84, 12,80), а также относимые доли этого фактора риска (57,2 %) ¹⁵ был самым высоким среди пяти изученных факторов риска. Такой результат был также обнаружен в предыдущих сообщениях о воздействии, когда игровые площадки рассматривались как важный фактор риска HFMD ²³ .Основываясь на результатах этих предыдущих исследований, мы собрали большое количество образцов протирки на общественных игровых площадках, чтобы оценить уровень вируса в таких местах. Простое протирание некоторых точек на поверхности объектов может привести к заражению энтеровирусом 7,61%. Если дети будут постоянно протирать или касаться поверхности не только в некоторых ее точках, у них будет больше шансов заразиться энтеровирусом. Наше исследование показало, что энтеровирус может передаваться и распространяться среди детей при протирании поверхности игровых площадок, и поэтому необходима регулярная дезинфекция поверхности.

В нашем исследовании только одна проба воздуха (1,49% из 67 проб воздуха) дала положительный результат. Пробы воздуха собирались в течение 20 минут, поскольку минимальное время сбора не было хорошо подтверждено из-за отсутствия руководящих принципов в отношении проб воздуха HFMD. Только в плане отбора проб респираторных патогенов свиней для обнаружения отбирались пробы воздуха. Обновленная методология, использованная в исследовании Corzo ²⁴ , заключалась в том, что коллектор работал в течение 30 минут при отборе проб воздуха, что на 10 минут больше, чем время в нашем исследовании.Кратковременный сбор проб воздуха может привести к тому, что уровень вируса окажется ниже предела обнаружения. Если время сбора воздуха увеличивается, могут быть обнаружены более положительные результаты энтеровируса. Поскольку только один дал положительный результат из восьми проб, собранных на том же внутреннем рынке, значение порога цикла (Ct) этой пробы воздуха было относительно высоким (в среднем 40,93). Такие результаты не имели достаточных доказательств, чтобы объяснить воздушную среду этих закрытых торговых площадей резервуаром большого количества инфекционных случаев, вызванных первичными вирусными агентами.Кроме того, высокая плотность населения в общественных местах может быть существенным фактором увеличения частоты передачи HFMD по воздуху, что следует тщательно рассмотреть в дальнейших исследованиях.

Ни в образцах, полученных от воспитателей, ни в образцах окружающей среды не было обнаружено положительных результатов на преобладающий вирус, такой как EV71, CVA6 или CVA16. Однако другие вирусы Коксаки, такие как CVA4, CVA5, CVA10 и CVB2-B5, также могут быть потенциальными агентами HFMD ^3,4,5 .В 2014 году в районе Гуанчжоу Синьтан энтеровирус был основным возбудителем HFMD среди диагностированных случаев HFMD (частота положительных результатов на энтеровирус — 55,76%, частота положительных результатов CVA16 — 20,73% и частота положительных результатов EV71 — 23,51%) ²⁶ . По данным этого исследования, возбудителями HFMD могут быть другие виды энтеровирусов, помимо CVA16 и EV71. Положительное обнаружение энтеровируса в нашем исследовании означает вероятность того, что EV71, CVA6, CVA16 или другой вирус Коксаки все еще присутствует в выделениях из носа, горла или на поверхности помещений на игровых площадках, что не может отрицать риск передачи вируса HFMD от воспитателей детей или игровых площадок. .Причина, по которой невозможно выявить EV71, CVA6 или CVA16, может заключаться в небольшом размере выборки, который следует увеличить в дальнейших исследованиях.

Если воспитатели детей и общественные игровые площадки могут служить резервуаром возбудителя HFMD, это имеет решающее значение для контроля над распространением HFMD. Диапазон занятий для взрослых, как правило, намного больше, чем для пятилетних детей, и вероятность контакта этих лиц с энтеровирусом выше. Поскольку инфицирование взрослых в основном протекает бессимптомно ²⁷ , их трудно идентифицировать, поскольку они предотвращают и контролируют распространение заболеваний, связанных с энтеровирусами.Сложность также может относиться к общественным игровым площадкам. Детские площадки часто полностью забиты, даже в будние дни и особенно в выходные и праздничные дни. Таким образом, было бы сложной задачей обеспечить отсутствие патогенов на поверхности этих рекреационных объектов и выявить загрязненную поверхность. В целом, 4 из 10 игровых площадок в Гуанчжоу были обнаружены с положительным показателем электромобиля, так как коэффициент составил 40%. Оставался вопрос, касается ли этот результат мер дезинфекции, среднего дневного количества посетителей, закрытых или открытых, а также типов развлекательных заведений на этих игровых площадках.

Для проведения мероприятий по профилактике и контролю HFMD среди детей необходимо улучшить управление дезинфекцией на общественных развлекательных объектах. В настоящее время подтверждено, что система автоматического оповещения и реагирования имеет хорошую чувствительность при обнаружении инфекции HFMD во время вспышек ²⁸ , но этого недостаточно для предотвращения. Отбор проб из окружающей среды с потенциальными инфекциями и мониторинг населения в целом для выявления рецессивной инфекции на регулярной основе должны входить в систему эпиднадзора за HFMD.Дальнейшее исследование должно быть продолжено с отбором образцов у детей из тех же мест, что и их опекуны, и с отслеживанием отдельных случаев HFMD, потому что это важно для создания когортного исследования и определения источника передачи HFMD между детьми и их опекунами. Принимая во внимание лиц, осуществляющих уход за детьми, целевые выборки должны относиться к конкретным группам, таким как члены семьи, медсестры или наставники. Больший размер выборки при расчете 5% статистической мощности и акцент на ассоциациях между каждым конкретным учреждением и случаями HFMD в одной и той же общественной зоне, например, детские горки и брусья.Кроме того, в этом исследовании энтеровирус был обнаружен положительно с помощью кПЦР, но вопрос о том, обладает ли он инфекционностью и уровнем инфекционности, требует подтверждения экспериментов на клеточных культурах и испытаний на животных.

Границы | Энтеровирус и энцефалит

Введение

Энтеровирусы принадлежат к семейству Picornaviridae, очень разнообразной группе небольших вирусов, имеющих форму икосаэдра без оболочки, с геномами РНК с одной положительной цепью. Основываясь на разнообразии последовательностей, они были разделены на 15 видов: энтеровирус от A до L и риновирус от A до C.Энтеровирусы человека, содержащие четыре вида энтеровирусов (от A до D) и три вида риновирусов (от A до C), ежегодно инфицируют миллионы людей во всем мире. Хотя инфекции часто протекают бессимптомно, энтеровирусы человека могут вызывать множество симптомов, включая жар, головную боль, респираторные заболевания, боль в горле и, иногда, рвоту и диарею. Важно отметить, что некоторые представители энтеровирусов человека являются нейротропными патогенами с широким спектром клинических заболеваний, от асептического менингита до более тяжелого энцефалита.Было показано, что в США энтеровирус является наиболее частой этиологией менингита / энцефалита (Hasbun et al., 2017; Balada-Llasat et al., 2019). Около 58% инфицированных младенцев и детей и 52% инфицированных взрослых с диагнозом менингит / энцефалит вызваны энтеровирусом. Кроме того, возраст тесно связан с клиническими проявлениями тяжелых инфекций, включая заболевание ЦНС, миокардит и сепсис-подобное заболевание, которое чаще всего встречается у новорожденных и младенцев. Самый известный нейротропный энтеровирус — полиовирус (PV), который принадлежит к виду энтеровируса C и, как полагают, почти полностью искоренен вакцинацией из обращения в человеческих популяциях.Также известно, что неполиомиелитные энтеровирусы поражают ЦНС и являются причиной большинства недавних энтеровирусных инфекций с неврологическими расстройствами. Среди неполиомиелитных энтеровирусов вид Enterovirus A, подобный энтеровирусу 71 (EV-A71), вирусу Коксаки A6 (CV-A6) и CV-A16 (Goto et al., 2009; Xu et al., 2012; Huang Y. et al., 2015; Holmes et al., 2016; B’Krong et al., 2018; Suresh et al., 2018), виды Enterovirus B, такие как CV-B1 (Sun et al., 2019), CV-B3 (Fan and Liu, 2019), CV-B5 (Mao et al., 2018), CV-A9, Echovirus 6 (E-6), E-7, E-11 и E-13 (Holmes et al., 2016; Chen et al., 2017; B’Krong et al., 2018; Suresh et al., 2018; Chen et al., 2019; Ramalho et al., 2019; Sun et al., 2019), виды энтеровируса C, такие как CV-A24 (Tapparel et al., 2013; B’Krong et al., 2018; Suresh et al., 2018), а виды Enterovirus D, такие как EV-D68 (Tapparel et al., 2013; Messacar et al., 2018), вовлекают ЦНС и вызывают различные неврологические осложнения. такие как энцефалит, менингит и острый вялый паралич (ОВП) (Tapparel et al., 2013) (подробности см. В таблице 1).

Таблица 1. Неврологические симптомы неполиомиелитных энтеровирусов, поражающих ЦНС.

Жизненный цикл энтеровируса

Геном энтеровируса содержит приблизительно 7,5 т.п.н. с единственной открытой рамкой считывания, фланкированной 5′- и 3′-нетранслируемыми областями (UTR), и заключен в капсид. В то время как 5′-конец ковалентно присоединен к вирусному белку, связанному с геномом (VPg), необходимому для репликации, полиаденилированный 3′-конец важен не только для синтеза РНК с отрицательной цепью, но также для трансляции и стабильности РНК (Zoll et al., 2009; Кемпф и Бартон, 2015). Жизненный цикл энтеровирусов начинается со связывания с одним или несколькими специфическими рецепторами на поверхности клетки. Клеточные рецепторы энтеровирусов довольно сильно различаются. Например, рецептор клеточной поверхности для PV представляет собой кластер дифференцировки 155 (CD155), тогда как EV-A71 имеет девять рецепторов клеточной поверхности, включая член 2 класса рецептора скавенджера человека (hSCARB2), лиганд 1 гликопротеина P-селектина человека (hPSGL1), аннексин II (Anx2), гепарансульфат, сиалилированный гликан, специфичный для дендритных клеток неинтегрин, захватывающий ICAM3, виментин, нуклеолин и человеческая триптофанил-тРНК синтетаза (hWARS) (Baggen et al., 2018; Yeung et al., 2018). Связывание с рецептором позволяет вирусам проникать в клетки-хозяева посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза. Существует несколько путей эндоцитоза, которые могут опосредовать проникновение связанных с рецептором частиц энтеровируса на плазматическую мембрану, включая макропиноцитоз, клатрин-зависимый эндоцитоз и клатрин-независимое поглощение, такое как кавеолозависимый и независящий от кавеол эндоцитоз (Marjomaki et al. , 2015). Конкретные эндоцитарные пути, которые вирус использует для проникновения в клетки, зависят от вида и серотипа вируса, типа клетки-хозяина и местного микроокружения (например, pH и температуры).Например, EV-A71 проникает в клетки рабдомиосаркомы (RD) через клатрин-зависимый путь, тогда как путь, опосредованный кавеолами, используется для проникновения в клетки Jurkat. EV-A71 обнаруживает различные пути эндоцитоза в разных клетках-хозяевах, частично из-за разнообразия поверхностных рецепторов EV-A71 (Yamayoshi et al., 2014). После проникновения в клетки-хозяева вирус без оболочки высвобождает свой геном вирусной РНК в цитоплазму, и трансляция инициируется с внутренней последовательности рибосомы в 5 ‘UTR, которая называется внутренним сайтом входа в рибосому (IRES).IRES представляет собой действующий элемент РНК цис-, который формирует вторичные и третичные структуры, позволяющие инициировать трансляцию, не зависящую от кэпа (Shih et al., 2011; Lee et al., 2017). Трансляция вирусной РНК дает один полипротеин, который протеолитически процессируется вирусными протеазами с образованием четырех капсидных белков (VP4, VP2, VP3 и VP1), необходимых для упаковки вириона, и семи неструктурных белков (2A-2B-2C и 3A. -3B-3C-3D ^pol ), а также некоторые стабильные предшественники, которые участвуют в репликации вируса и разрушают клеточную иммунную систему хозяина.Репликация вирусной РНК катализируется вирусной кодируемой РНК-зависимой РНК-полимеразой, 3D ^pol , которая использует Vpg в качестве белкового праймера для инициации процесса репликации. Синтез вирусной РНК происходит при индуцированном вирусом ремоделировании внутриклеточных мембран, которые образуют органеллы репликации, и приводит к образованию двухцепочечной РНК, которая, в свою очередь, будет транскрибироваться в положительную одноцепочечную РНК (Hsu et al., 2010; van der Schaar et al., 2016). Недавно синтезированная РНК может либо служить шаблоном для трансляции и репликации, либо быть упакована в новые инфекционные вирионы.

Вторжение в ЦНС

Энтеровирусы инфицируют людей преимущественно фекально-оральным путем и размножаются в желудочно-кишечном тракте, за исключением некоторых энтеровирусов, например, риновируса и EV-D68, которые могут вызывать респираторную инфекцию и распространяться через респираторную секрецию. После первоначального заражения в первой пораженной области энтеровирусы могут получить доступ к ЦНС несколькими путями, которые не исключают друг друга (рис. 1; Rhoades et al., 2011; Huang and Shih, 2015).Во-первых, большинство нейротропных вирусов, включая энтеровирусы, распространяются через кровоток и достигают ЦНС. Распространение вирусных частиц из крови в ЦНС обычно ограничивается гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), который представляет собой высокоселективный полупроницаемый барьер между кровеносными сосудами головного мозга и клетками мозга. Однако целостность ГЭБ может быть нарушена прямым инфицированием эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга (ВМЭК), которые составляют ГЭБ, или цитокинами, которые локально продуцируются в ЦНС во время вирусных инфекций.Например, было показано, что PV проникает в ЦНС через передачу BBB (Yang et al., 1997). Недавние доказательства дополнительно продемонстрировали, что рецептор трансферрина мыши 1 ответственен за прикрепление PV к клеточной поверхности BMEC, что делает возможной инвазию в ЦНС через BBB (Mizutani et al., 2016). Во-вторых, энтеровирусы могут проникать в ЦНС через периферические циркулирующие иммунные клетки, которые переносят внутриклеточные вирусы (Tabor-Godwin et al., 2010). Это известно как маршрут троянских коней. Хотя мозг считается участком иммунной привилегии, он имеет активную систему иммунного надзора, которая включает привлечение неспецифических лейкоцитов, таких как фагоциты и лимфоциты, в мозговые оболочки и спинномозговую жидкость (CSF) (Forrester et al., 2018). В самом деле, было показано, что CSF содержит популяцию трафика мононуклеарных клеток, состоящую из Т-клеток (~ 90%), В-клеток (~ 5%), моноцитов (~ 5%) и дендритных клеток (<1%). (Рансохофф и Энгельхардт, 2012). После инфицирования эти лейкоциты могут действовать как переносчики вирусов в ЦНС. Напр., CV-B3-инфицированные миелоидные клетки, как было показано, преодолевают барьер кровь-CSF в сосудистом сплетении (Tabor-Godwin et al., 2010). При попадании в ЦНС вирус, вероятно, высвобождается из миелоидных клеток и впоследствии заражает нейроны и / или глию в головном мозге.Имеются также доказательства того, что EV-A71 может инфицировать лейкоциты посредством связывания с hPSGL1, мембранным белком сиаломуцина, в первую очередь экспрессируемым на лейкоцитах (Nishimura et al., 2009). Неясно, могут ли лейкоциты, инфицированные EV-A71, переносить вирусы в ЦНС. В-третьих, некоторые энтеровирусы могут проникать в ЦНС через периферические нервы посредством ретроградного транспорта аксонов и транс- синаптического распространения (Gromeier and Wimmer, 1998; Chen et al., 2007; Ong et al., 2008). Транспорт аксонов — важный клеточный процесс в нейронах, необходимый для движения синаптических везикул, липидов, белков и органелл, включая митохондрии, лизосомы, аутофагосомы и эндосомы, в тело клетки и из него.Хорошо известно, что некоторые нейротропные вирусы могут перехватывать ретроградный аксональный транспорт и вторгаться в ЦНС. Например, исследования показали, что введенная внутримышечно PV поглощается эндоцитозом в нервно-мышечных соединениях (Ohka et al., 2004). Эндоцитозированные вирусные частицы в терминале аксона перемещаются в ретроградном направлении к телу клетки посредством динеин-опосредованного везикулярного транспорта без начала отслаивания (Ohka et al., 2009). Событие снятия оболочки происходит по прибытии в клеточное тело моторного нейрона.EV-A71 и EV-D68 также могут проникать и инфицировать ЦНС посредством ретроградного транспорта аксонов через периферические спинномозговые моторные нервы (Chen et al., 2007; Ong et al., 2008; Hixon et al., 2019). Интересно, что недавний отчет продемонстрировал, что EV-A71 может напрямую инфицировать ствол мозга через черепные нервы, предполагая, что вирус может использовать не только двигательные компоненты спинномозговых нервов, но и черепные нервы для проникновения в ЦНС (Tan et al., 2014) .

Рис. 1. Пути, по которым энтеровирусы могут получить доступ к ЦНС.Энтеровирусы могут проникать в ЦНС тремя путями. Во-первых, они заражают BMEC, компрометируя и пересекая ГЭБ, чтобы напрямую достичь ЦНС. Второй путь известен как путь троянского коня, при котором лейкоциты, инфицированные энтеровирусом, действуют как переносчики и преодолевают барьеры мозга, перенося вирус в ЦНС. В-третьих, энтеровирусы способны перехватывать ретроградный аксональный транспорт, чтобы проникнуть в ЦНС из мышц в двигательные нейроны спинного мозга.

Тропизм

Каждый энтеровирус имеет особый тропизм, который определяется комбинацией факторов хозяина и вируса (рис. 2; Lin and Shih, 2014).Хотя нейротропные энтеровирусы могут проникать в ЦНС и связаны с неврологическими расстройствами, распространение вируса в ЦНС, по-видимому, происходит спорадически, и неясно, как энтеровирус поражает определенные области и типы клеток в головном и спинном мозге. Более ранние исследования полиовируса показали, что тропизм вируса определяется клеточным рецептором для проникновения вируса (Holland, 1961). Однако рецептор PV CD155 обнаруживается в тканях, которые не являются участками инфекции PV (Mendelsohn et al., 1989; Freistadt et al., 1990; Koike et al., 1990), указывая на то, что клеточный рецептор необходим для восприимчивости к инфекции PV, но не является единственным фактором, определяющим тропизм вируса. Последующие исследования показали, что тканеспецифическая активность IRES в отношении вирусных РНК также играет важную роль в определении вирусного тропизма (Gromeier et al., 1996; Yanagiya et al., 2003). Например, химерный ПВ, несущий IRES вируса гепатита С, хорошо реплицируется в печени, но не в мозге модели полиомиелита мыши, тогда как контрольный полиовирус хорошо реплицируется как в печени, так и в головном мозге (Yanagiya et al., 2003). Есть также свидетельства того, что противовирусная активность врожденного иммунитета, такая как реакция интерферона (IFN), имеет решающее значение для тропизма вируса (Wessely et al., 2001; Ida-Hosonuma et al., 2005). У трансгенных мышей, содержащих человеческий CD155, PV реплицируется и вызывает тяжелые поражения в головном и спинном мозге, тогда как в других тканях серьезных патологических изменений не наблюдается. Однако у трансгенных мышей CD155, лишенных альфа / бета IFN, тяжелые поражения выявляются в печени, селезенке и поджелудочной железе в дополнение к ЦНС, что позволяет предположить, что система альфа / бета IFN является важным фактором, определяющим дифференциальную восприимчивость ткани к PV.Полиовирус проникает в ЦНС, что приводит к развитию паралитического заболевания примерно у 1% инфицированных вирусом людей (Melnick, 1996). Таким образом, было высказано предположение, что в 99% инфицированных случаев ответ IFN ограничивает репликацию PV в экстраневральных тканях, чтобы предотвратить вторжение в ЦНС (Racaniello, 2006). В ЦНС PV поражает и реплицируется в основном в двигательных нейронах переднего рога спинного мозга, что приводит к полиомиелиту (Nagata et al., 2004; Arita et al., 2006). В наиболее тяжелых случаях ПВ поражает нейроны ствола мозга, вызывая бульбарный полиомиелит.Помимо нейронов, ЦНС содержит три основных типа ненейрональных клеток, называемых глиальными клетками, включая астроциты, олигодендроциты и микроглию. Эти глиальные клетки играют решающую роль в поддержании гомеостаза, формировании миелина и обеспечении поддержки и защиты нейронов. Интересно, что астроциты и олигодендроциты также восприимчивы к инфекции PV в первичной культуре мышей, полученной из коры головного мозга неонатальных трансгенных мышей CD155 (Couderc et al., 2002). Неизвестно, являются ли эти глиальные клетки мишенями для инфекции PV в головном мозге человека.

Рис. 2. Области ЦНС, пораженные энтеровирусами, вызывающими энцефалит, менингит и ОВП. ЦНС состоит из головного мозга, промежуточного мозга, мозжечка, ствола мозга и спинного мозга. После энтеровирусной инфекции ЦНС воспаление может возникать в разных анатомических областях, таких как мозг (энцефалит), мозговые оболочки (менингит) и спинной мозг (миелит), или одновременно в нескольких регионах (менингоэнцефалит, энцефаломиелит).

Хотя EV-A71 также проникает в ЦНС, инфицированные области значительно отличаются по сравнению с полиовирусом.Энцефалит ствола головного мозга является наиболее частым неврологическим проявлением инфекции EV-A71. Соответственно, вирусные поражения в основном наблюдаются в стволе мозга и преимущественно расположены в вентральной, медиальной и каудальной областях продолговатого мозга (Kao et al., 2004). Некоторые поражения также обнаруживаются в коре головного мозга, мозжечке и спинном мозге. В тяжелых случаях инфекции EV-A71 основные гистопатологические изменения в ЦНС характеризуются воспалительным поражением, которое выборочно приводит к нейрогенному отеку легких и сердечной недостаточности.В соответствии с основными местами поражения ЦНС при инфекции EV-A71, нейроны в продолговатом мозге участвуют в возникновении нейрогенного отека легких (Davison et al., 2012). Кроме того, несколько результатов аутопсии показали, что EV-A71 может инфицировать нейроны и вызывать дегенерацию нейронов, которая активирует воспалительные реакции в области поражения и вызывает энцефалит (Yan et al., 2000; Khong et al., 2012; Yao et al. ., 2012). Действительно, исследования показали, что нейроны восприимчивы к инфекции EV-A71 (Huang et al., 2014; Feng et al., 2016). Интересно, что хотя нейроны могут быть инфицированы EV-A71, нейронные клетки-предшественники и астроциты, по-видимому, являются основными мишенями для инфекции EV-A71 в ЦНС (Huang et al., 2014; Feng et al., 2016). Оба этих типа клеток схожи в том, что они способны к митозу, что может иметь решающее значение для репликации вируса (Yu et al., 2015). Клетки-предшественники нейронов — это клетки-предшественники ЦНС, которые дают начало многим, если не всем, типам нейрональных и глиальных клеток и важны для многих функций мозга, включая обучение, память и познание.Таким образом, потеря нейральных клеток-предшественников из-за инфекции EV-A71 может вызвать долгосрочные аномалии ЦНС. Это подтверждается долгосрочным последующим исследованием, показывающим, что большое количество детей после инфекции EV-A71 с тяжелым поражением ЦНС и сердечно-легочной недостаточностью демонстрирует задержку нейроразвития и снижение когнитивной функции (Chang et al., 2007). Астроциты также выполняют множество функций в головном мозге, такие как вклад в формирование гематоэнцефалического барьера, поддержание внеклеточного ионного и химического гомеостаза и участие в реакции на травмы.Поскольку астроциты митотичны и локализуются в гораздо более широкой области мозга, чем нейронные клетки-предшественники, преимущественное инфицирование астроцитов над нейронами может создать резервуар для вирусной пролиферации и позволить вирусному потомству быстро распространяться в ЦНС и вызывать массивные воспалительные реакции. Было бы интересно понять, как EV-A71 проявляет предпочтение нервным клеткам-предшественникам и астроцитам.

Было показано, что, как и EV-A71, вирус Коксаки инфицирует нервные клетки-предшественники в дополнение к нейронам (Feuer et al., 2005). Исследования показали, что CV-B3 может инфицировать пролиферирующие нейральные клетки-предшественники, расположенные в неонатальной субвентрикулярной зоне и гиппокампе. Интересно, что CV-B3 преимущественно реплицируется и индуцирует цитопатические эффекты в недифференцированных нейральных клетках-предшественниках (Tsueng et al., 2011). CV-B3-опосредованная потеря нейральных клеток-предшественников ведет к быстрому снижению нейрогенеза и может в конечном итоге вызвать дефекты развития и дисфункцию ЦНС (Ruller et al., 2012). Однако детерминанты тропизма CV-B3 в ЦНС остаются неясными.CV-B3 связывается с клетками-мишенями через два основных рецептора: фактор ускорения распада (DAF) (Bergelson et al., 1995) и рецептор вируса Коксаки и аденовируса (CAR) (Bergelson, 2009), который, как было обнаружено, высоко экспрессируется в развивающийся мозг (Xu and Crowell, 1996). Имеются доказательства того, что незрелые нейроны экспрессируют относительно высокие уровни CAR по сравнению с их полностью дифференцированными аналогами (Ahn et al., 2008), предполагая, что уровень вирусного рецептора является одной из критических детерминант в преимущественной репликации вируса в недифференцированных нейронных клетках-предшественниках.Кроме того, CAR существует в виде нескольких изоформ, и предполагается, что конкретная изоформа CAR, которая экспрессируется на высоких уровнях в бета-клетках поджелудочной железы человека, предрасположена к инфекции вируса Коксаки (Ifie et al., 2018). Неизвестно, играет ли эта конкретная изоформа CAR роль в инфекции вируса Коксаки в ЦНС.

Постоянная инфекция

Хотя энтеровирусы считаются цитолитическими вирусами, а заболевания, вызванные инфицированием энтеровирусами, обычно недолговечны, несколько исследований показали, что некоторые энтеровирусы могут быть связаны с пожизненными нарушениями, включая постполиомиелитный синдром (Muir et al., 1995; Julien et al., 1999), шизофрения (Rantakallio et al., 1997; Suvisaari et al., 2003; Khandaker et al., 2012), боковой амиотрофический склероз (Woodall et al., 1994; Berger et al., 2000; Giraud et al., 2001), диабет 1 типа (Richardson and Morgan, 2018) и хроническая вирусная кардиомиопатия (Chapman and Kim, 2008). Причина этих пожизненных заболеваний, связанных с энтеровирусом, до сих пор не ясна, но была выдвинута гипотеза, что стойкая инфекция энтеровируса может возникать на основе присутствия РНК и белка энтеровируса в пораженных тканях на стадиях заболевания после острой инфекции (Chapman and Kim , 2008).Соответственно, распространение энтеровирусов внутри тканей не всегда сопровождается гибелью клеток (Bird et al., 2014). Две основные группы стойкой инфекции наблюдались in vitro (Pinkert et al., 2011). Одна группа, называемая устойчивой инфекцией, характеризуется инфицированием всех клеток, в то время как другая группа, называемая инфекцией в состоянии носительства, характеризуется цитолитической инфекцией небольшой части клеток, которая защищает большинство клеток в культуре от заражения. цитолиз.Имеются доказательства того, что энтеровирусы вызывают инфекцию in vitro в состоянии носителя (Heim et al., 1992; Heim et al., 1995; Pinkert et al., 2011). Считается, что инфекция в состоянии носительства вызывается отбором мутантов вируса, которые менее цитопатичны и могут включать совместную эволюцию как клеток, так и вирусов. Например, после заражения CV-B3 экспрессия рецептора CAR CV-B3 в результате эволюционировала, чтобы подавляться или устраняться в субпопуляции клеток (Pinkert et al., 2011), что, как известно, связано с уменьшением CV- B3-инфекция и лизис клеток (Werk et al., 2005; Fechner et al., 2007). В результате эти развитые клетки защищены от вирусной инфекции и лизиса клеток и становятся доминирующими в культуре в течение нескольких пассажей. Между тем, вирус также адаптируется к персистированию за счет приобретения независимого от CAR механизма проникновения (Pinkert et al., 2011). Таким образом, во время развития стойкой инфекции вирусы и клетки эволюционировали совместно, так что устойчивость клеток к вирусной репликации сбалансирована. Помимо модели коэволюции, сообщалось о других вирусных геномных изменениях, вызывающих стойкую инфекцию, в высококонсервативной 5′-UTR, которая имеет решающее значение для репликации вируса.Например, мутанты CV-B с делециями на 5′-конце вирусного генома сохраняются в тканях хозяина, и РНК вариантов может быть стабильно обнаружена в сердечной ткани мышей, экспериментально инокулированных CV-B3 дикого типа, и в случаях заболевания людей. миокардит (Kim et al., 2005; Chapman et al., 2008; Kim et al., 2008), предполагая, что репликация вируса важна для стойкой инфекции in vivo . Тем не менее, также было высказано предположение, что персистированию РНК CV-B1 в скелетных мышцах или РНК CV-B3 в ЦНС не способствуют генетические изменения, которые приводят к дефектным репликационным формам, а происходит в основном за счет образования стабильных и атипичных двойных -цепочечный комплекс РНК (Tam and Messner, 1999; Feuer et al., 2009). Интересно, что помимо снижения CAR, другие клеточные факторы также играют важную роль в стойкой инфекции CV-B3. В частности, на репликацию CV-B3 влияет статус клеточного цикла, предполагая, что устойчивость CV-B3 может зависеть от инфицирования покоящихся клеток, в которых репликация вируса снижена или подавлена ​​(Feuer et al., 2002; Feuer et al. , 2004). Следовательно, различия между этими механизмами, вероятно, связаны с различными паттернами взаимодействий вирус-хозяин, и могут существовать тканеспецифичные механизмы для установления стойкой инфекции.

Ранняя вирусная инфекция ЦНС может вызвать тяжелую физическую и умственную инвалидность, а в некоторых случаях приводит к неожиданным неврологическим расстройствам через несколько лет после острой инфекции. Например, примерно у 30 процентов жертв полиомиелита появляются новые симптомы (постполиомиелитный синдром) примерно через 50 лет после первичной инфекции. Некоторые исследования показали, что постполиомиелитный синдром коррелирует с наличием вирусной РНК в ЦНС, предполагая, что ПВ может сохраняться и вызывать долгосрочное повреждение ЦНС (Muir et al., 1995). В соответствии с этими данными было показано, что штаммы полиовируса не полностью литические в клеточных линиях нейробластомы (Colbere-Garapin et al., 1989). После инфекции PV в культивируемых клетках наблюдаются массивные цитопатические эффекты, но некоторые клетки выживают после инфицирования без дальнейших наблюдаемых цитопатических эффектов, несмотря на постоянное производство вирусов. Во время стойкой инфекции постоянно отбираются мутанты PV, и многие из идентифицированных мутаций возникают в позициях, которые, как известно, участвуют в связывании рецепторов PV, что позволяет предположить, что взаимодействия вируса с его рецептором имеют решающее значение для установления стойких инфекций (Colbere -Garapin et al., 1998). Хотя не существует единого механизма для установления стойкой инфекции, считается, что вирус должен ускользать от противовирусного иммунного ответа хозяина. Поскольку энтеровирусы имеют высокую частоту мутаций из-за отсутствия возможности проверки в РНК-полимеразах, они могут генерировать множество мутантов не только для воздействия на связывание рецептора и репликацию вируса, но и для уклонения от иммунной системы. ЦНС относительно недоступна для иммунного надзора по сравнению с другими тканями, что делает ее особенно уязвимой для стойкой инфекции.Используя визуализацию in vivo , недавнее исследование продемонстрировало, что инфекция EV-A71 мышей AG129, у которых альфа / бета- и гамма-рецепторы интерферона недостаточны, демонстрирует быстрое распространение и долгосрочное сохранение вируса в мозге выживших животных. (Кейн и Осорио, 2017). Интересно, что высокая вирусная нагрузка сохраняется в головном мозге даже через 6 недель после заражения, тогда как вирусная нагрузка в других тканях, включая сердце, легкие, печень, селезенку и кишечник, постепенно снижается до более низкого уровня.В соответствии с этими выводами, исследования in vitro и показали, что в отличие от клеток RD или клеточных линий нейробластомы, линия гибридных клеток, подобных двигательным нейронам (NSC-34), инфицированная EV-A71, не проявляет цитопатического эффекта, а вирусные частицы принять нелитический путь выхода через аутофагию (Too et al., 2016). Более того, есть доказательства того, что РНК EV-A71 присутствует в стуле через несколько недель после первоначального инфицирования (Han et al., 2010). Взятые вместе, все эти данные свидетельствуют о том, что, подобно PV и CV-B3, EV-A71 также может вызывать стойкую инфекцию в ЦНС, но долгосрочное влияние инфекции EV-A71 на ЦНС остается неуловимым.

Нейровирулентность

Некоторые энтеровирусы могут вызывать заболевания нервной системы. Наиболее изученным нейровирулентным энтеровирусом является ПВ. Для искоренения полиомиелита в мире были предприняты большие усилия по разработке вакцин против полиомиелита, включая инактивированную PV, вводимую путем инъекции, и ослабленную PV, вводимую перорально. Хотя оба типа вакцины против полиомиелита эффективны, пероральные вакцины против полиомиелита превосходят не только по введению, но и по обеспечению более длительного иммунитета. Аттенуированный PV был разработан на основании наблюдения, что вирус больше не вызывает заболевание после многих пассажей у разных животных и культур клеток, но реплицируется в достаточной степени, чтобы вызвать защитный иммунитет.Генетический анализ ослабленных PV показал, что точечная мутация внутри IRES вакцинных штаммов является критическим детерминантом фенотипа ослабления (Evans et al., 1985; Kawamura et al., 1989; Ren et al., 1991). Например, мутация C472U в IRES полиовируса типа 3 вызывает дефект трансляции, который приводит к снижению репликации в ЦНС и ослаблению нейровирулентности (La Monica and Racaniello, 1989; Gutierrez et al., 1997; Ohka and Nomoto, 2001). ). Последующие исследования показали, что мутация C472U снижает эффективность связывания белка, связывающего полипиримидиновый тракт (PTB) с IRES, который необходим для инициации трансляции (Guest et al., 2004). Анализ последовательности также выявил дополнительные мутации в области капсида вакцинных штаммов. Эти мутации капсида могут нарушать связывание вирусных частиц с клетками-хозяевами и снижать стабильность капсида, что может способствовать и стабилизировать фенотип ослабления. Однако PV особенно хорошо адаптируется, и аттенуированные вирусы могут увеличивать свою вирулентность за счет мутации и / или рекомбинации (Jorba et al., 2008; Minor, 2009). Таким образом, хотя и необычно, но иммунизация аттенуированными вакцинными штаммами может вызвать вакцино-связанный паралитический полиомиелит, который может быть вызван реверсией мутаций в вирусном геноме, которые придают фенотип аттенуации и / или приобретение новых мутаций с повышенной вирулентностью (Kew и другие., 2005; Famulare et al., 2016). Более того, эти полиовирусы вакцинного происхождения (ПВВП) вызвали вспышки полиомиелита в районах с низкими показателями плановой иммунизации (Burki, 2019). Используя подход, сочетающий филогенетический анализ данных о последовательностях вспышек ВРПВ и экспериментальный подход к эволюции в культуре клеток, недавнее исследование предоставило модель, описывающую этапы эволюции, достаточные для того, чтобы вакцинный штамм потерял аттенуацию и стал вирулентным (Stern et al., 2017). На первом этапе критические мутации фенотипа ослабления обращаются, чтобы увеличить репликацию вируса.За этим следуют события рекомбинации с совместно циркулирующими штаммами энтеровирусов, чаще всего с штаммом вируса Коксаки, но в некоторых случаях с циркулирующим штаммом PV для оптимизации репликации вируса в кишечнике человека. На последнем этапе вирус продолжает медленно возвращаться к последовательностям, которые сохраняются в PV дикого типа, чтобы повысить приспособленность вируса. Эта информация обеспечивает мощную основу для разработки более безопасных вакцинных штаммов и для прогнозирования вирулентности вирусов.

EV-A71 стал серьезной угрозой для здоровья населения в Азиатско-Тихоокеанском регионе.EV-A71 вызывает заболевание рук, ящура и ротовой полости (HFMD) и герпангину, а иногда и тяжелые неврологические расстройства. В отличие от PV, при котором точечная мутация в IRES может ослаблять нейровирулентность, связь между нейровирулентностью EV-A71 и последовательностями вирусного генома остается в значительной степени неизвестной. Пока имеется лишь несколько сообщений, показывающих, что нейровирулентность может быть ослаблена мутациями в вирусном геноме EV-A71. Например, исследования показали, что определенные генетические манипуляции с геномом EV-A71 на основе чувствительных к температуре детерминант штамма вакцины против полиовируса приводят к ослаблению нейровирулентности у обезьян (Arita et al., 2005). Созданный мутантный штамм EV-A71 содержит четыре мутации в консервативных областях генома энтеровируса, включая одну в 5 ‘UTR, две в гене 3D-полимеразы и одну в 3′ UTR, и все они необходимы для существенного ослабления ( Арита и др., 2008). Подобно PV, белки капсида также играют важную роль в вирулентности EV-A71. Например, аминокислотный остаток 145 EV-A71 VP1, который влияет на использование рецептора для прикрепления вирусных частиц к клеточной поверхности (Nishimura et al., 2013; Tan et al., 2017), как было показано, обеспечивает адаптацию мышей с заменой G145E (Arita et al., 2008; Chua et al., 2008) и влияет на вирулентность у мышей (Chua et al., 2008; Zaini and Макминн, 2012). В соответствии с более ранними результатами недавнее исследование дополнительно продемонстрировало, что VP1-145 является ключевым детерминантом нейровирулентности EV-A71 у обезьян (Fujii et al., 2018). Кроме того, было установлено, что изменения нуклеотидов в 5’-UTR и аминокислотные замены в белках 2A или 3C играют важную роль для определения вирулентности EV-A71 (Li et al., 2011; Yeh et al., 2011; Ли и др., 2017). Неизвестно, ослабляют ли они нейровирулентность EV-A71. Тем не менее ожидается, что все эти открытия будут способствовать не только нашему пониманию EV-A71, но и разработке живой аттенуированной вакцины EV-A71 в будущем.

EV-D68 — еще один неполиомиелитный энтеровирус, который связан с полиомиелитоподобным неврологическим заболеванием, известным как острый вялый миелит (AFM), с такими симптомами, как дизневрия и мышечная слабость, хотя наиболее частым клиническим симптомом инфекции EV-D68 является респираторный болезнь (Holm-Hansen et al., 2016; Messacar et al., 2018). EV-D68 является уникальным среди энтеровирусов, поскольку он обладает некоторыми характерными чертами респираторных энтеровирусов (риновирус AC), включая оптимальную температуру роста 33 ° C, позволяющую лучше реплицироваться в носовой полости и неспособность выжить в желудке из-за чувствительности к кислоте, но генетически более близок к кишечным энтеровирусам на основании филогенетического анализа. EV-D68 стал новым патогеном после вспышки, произошедшей в США в 2014 году.Исследования показали, что шесть мутаций, включая M291T, V341A, T860N, D297N, S1108G и R2005K, связаны с нейровирулентностью штаммов вспышки EV-D68, вызывающих АСМ в 2014 г. (Greninger et al., 2015). Интересно, что другое исследование выявило 3 нуклеотидных переменных, C1817T, C3277A и A4020G, в штаммах вспышки 2014 года, которые значительно отличаются от ранее идентифицированных штаммов EV-D68 (Huang W. et al., 2015). Среди этих трех переменных C3277A вызывает аминокислотную замену T860N в сайте расщепления протеазой 2A между VP1 и 2A, тогда как A4020G приводит к аминокислотной замене S1108G в сайте расщепления протеазой 3C между 2B и 2C, предполагая, что мутации этих двух сайтов могут изменять эффективность расщепления и увеличение скорости репликации и передачи.Однако недавнее исследование с использованием мышиной модели паралитического миелита, вызванного EV-D68, показало, что штаммы EV-D68 вспышки 2014 года, выделенные от пациентов без AFM, также могут вызывать паралич у новорожденных мышей (Hixon et al., 2017). Таким образом, для установления детерминант нейровирулентности EV-D68 потребуются дальнейшие сравнительные анализы с использованием инфекционных клонов, содержащих различные комбинации ранее идентифицированных мутаций.

Иммунные ответы в ЦНС

Около 3% людей, инфицированных энтеровирусом, заболевают энцефалитом, в то время как у большинства людей никогда не проявляется инфекция ЦНС (Koskiniemi et al., 1991). Поскольку энцефалит встречается только у небольшого процента инфицированных людей, считается, что взаимодействие «хозяин-патоген» и иммунные реакции в периферических участках не позволяют вирусам проникать в ЦНС и вызывать инфекцию в ней. Пациенты с энтеровирусным энцефалитом могут иметь симптомы, которые варьируются по степени тяжести от легкого когнитивного нарушения и потери памяти до необратимого повреждения ЦНС и смерти. Симптомы в основном вызваны вирусными воспалительными реакциями в головном мозге. Воспаление — это защитный иммунный ответ организма против инфекции, но считалось, что мозг обладает иммунными привилегиями, основываясь на двух преобладающих убеждениях.Во-первых, ГЭБ предотвращает попадание циркулирующих иммунных клеток и антител в мозг. Во-вторых, отсутствует лимфодренаж, предупреждающий иммунную систему о присутствии антигенов ЦНС. Однако эти два убеждения были поставлены под сомнение из-за обнаружения небольшого количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости и недавно идентифицированных лимфатических сосудов, которые обеспечивают выход лейкоцитов (Engelhardt et al., 2017). В дополнение к ГЭБ были описаны две другие структуры мозгового барьера: (1) гематоэнцефалический барьер для сосудистого сплетения, который расположен в желудочках головного мозга, и (2) гемато-ликворный барьер для мягкой мозговой оболочки, который расположен на поверхности мозга.Важно отметить, что пространства CSF в этих двух мозговых барьерах не обладают такими же иммунными привилегиями, как паренхима ЦНС, и содержат различные иммунные клетки для мониторинга CSF на наличие иммунных сигналов в ответ на вирусные патогены. Таким образом, иммунная привилегия мозга не абсолютна, а связана с другими органами.

Сообщается, что энтеровирусный энцефалит чаще встречается у детей младшего возраста. Хотя точная причина остается неизвестной, было высказано предположение, что в наблюдаемом эффекте может быть задействована ослабленная или незрелая иммунная система.Исследования показали, что экспрессия CD40-лиганда на активированных Т-клетках и продукция интерлейкина 4 (IL-4) значительно ниже у детей с менингоэнцефалитом, инфицированных EV-A71, чем у детей без него (Yang et al., 2001). CD40-лиганд играет ключевую роль в костимуляции и регуляции иммунных ответов. Он связывается с рецептором CD40 на антигенпрезентирующих клетках, включая В-клетки и макрофаги, чтобы облегчить межклеточную коммуникацию и модулировать адаптивный иммунитет. Интерлейкин-4 (ИЛ-4) также является ключевым регулятором адаптивного иммунитета.Это цитокин, который выполняет множество функций, включая стимуляцию пролиферации активированных В-клеток и Т-клеток и дифференцировку наивных хелперных Т-клеток и В-клеток в клетки Th3 и плазматические клетки, соответственно. Таким образом, снижение количества CD40-лиганда и IL-4 может указывать на нарушение адаптивного иммунитета. Кроме того, в одном исследовании были отмечены различия в полиморфизме антигена цитотоксических Т-лимфоцитов-4 (CTLA-4) между детьми с менингоэнцефалитом и без него (Yang et al., 2001). CTLA-4 представляет собой поверхностный рецептор на Т-клетках, функция которого заключается в подавлении активности Т-клеток, и было показано, что полиморфизм CTLA-4 связан с некоторыми аутоиммунными заболеваниями (Marron et al., 1997). Интересно, что недавнее исследование сообщило о корреляции между генотипом лейкоцитарного антигена человека (HLA) и инфекционностью энтеровируса у маленьких детей (Sioofy-Khojine et al., 2018). Постоянно существуют доказательства того, что генетические различия между людьми могут влиять на иммунный ответ на инфекцию (Kim-Hellmuth et al., 2017). Взятые вместе, эти результаты предполагают, что генетические факторы могут способствовать неврологическим осложнениям после энтеровирусной инфекции.

Хотя генетическая предрасположенность может дать ключ к разгадке того, почему энтеровирусный энцефалит встречается только у некоторых детей, но не у других, она не может объяснить, почему дети младшего возраста, инфицированные энтеровирусами, подвергаются более высокому риску развития энцефалита. Было высказано предположение, что незрелость ГЭБ на раннем этапе развития может объяснить, по крайней мере частично, возрастные различия в вирусной нейроинвазии (Saunders et al., 2014). Развитие ГЭБ — это многоступенчатый процесс, который начинается с роста новых сосудов в эмбриональной нейроэктодерме из уже существующих сосудов (Blanchette and Daneman, 2015). За этим следует экспрессия белков плотного соединения и транспортера питательных веществ в BMEC, выстилающих кровеносные сосуды в головном мозге. ГЭБ становится зрелым, когда возникающие сосуды вступают в тесный контакт с перицитами и астроцитами, которые обеспечивают структурную и функциональную поддержку ГЭБ. Кроме того, другие типы клеток, присутствующие в BBB, включая нейроны, микроглию и периваскулярные макрофаги, также вносят вклад в свойства BBB (Banerjee and Bhat, 2007).Интересно, что было показано, что ГЭБ способен ограничивать проникновение белков и малых молекул во время эмбриогенеза до постнатального образования астроцитов и обволакивания сосудов (Daneman et al., 2010; Saunders et al., 2014), предполагая, что ГЭБ является функционально зрелым даже без астроцитов на ранней стадии развития. Хотя астроциты не требуются для начального образования ГЭБ, есть убедительные доказательства того, что астроциты играют важную роль в регуляции функции ГЭБ во время постнатального развития (Haseloff et al., 2005). Например, астроциты секретируют трофические факторы, которые приводят к более плотным контактам между BMEC (Dehouck et al., 1990; Rubin et al., 1991). Помимо своей роли в регуляции ГЭБ, астроциты получают сигналы от соседних нейронов и реагируют на них высвобождением нейроактивных веществ, чтобы модулировать синаптическую силу в ЦНС (Santello et al., 2019). Более того, есть свидетельства того, что астроциты передают сигналы от нейронов к сосудистой сети, что приводит к расширению артериол и увеличению местного кровотока (Anderson and Nedergaard, 2003; Zonta et al., 2003). Таким образом, астроциты связывают активность нейронов с функциональными свойствами ГЭБ. Учитывая, что астроциты имеют решающее значение для структурной поддержки и поддержания ГЭБ, развивающийся мозг, содержащий незрелые астроциты, может иметь более высокую проницаемость ГЭБ по сравнению с мозгом взрослого человека и, вероятно, будет более уязвим для вирусного нейроинвазии.

Иммунная система ЦНС также может быть вовлечена в возрастную разницу в развитии энтеровирусного энцефалита. Микроглия, первичные резидентные иммунные клетки головного мозга, играют ключевую роль в регулировании сигнальных путей во время воспаления ЦНС (Rivest, 2009).Хотя микроглия фенотипически и по своему развитию отличается от периферических макрофагов, они используют фагоцитарные и цитотоксические механизмы для уничтожения чужеродных патогенов и действуют как антигенпрезентирующие клетки, чтобы инициировать опосредованные Т-клетками адаптивные иммунные ответы, подобные макрофагам. Кроме того, было показано, что микроглия вызывает рекрутирование моноцитов в мозг во время вирусной инфекции (Fekete et al., 2018). Однако неясно, полностью ли функциональна микроглия на раннем этапе развития.Микроглия в раннем постнатальном мозге имеет другую морфологию по сравнению с мозгом взрослого человека (Cuadros and Navascues, 1998). Они в значительной степени неразветвлены и принимают амебовидную форму на раннем этапе развития и постепенно дифференцируются в зрелую / разветвленную микроглию по мере созревания мозга. Соответственно, разные наборы генов экспрессируются в микроглии на разных фазах развития (Bennett et al., 2016; Matcovitch-Natan et al., 2016). Амебоидная морфология, наблюдаемая в развивающейся микроглии, подобна активированной фагоцитарной микроглии из головного мозга взрослого человека, предполагая, что микроглия находится в конститутивно «активированном» состоянии в развивающемся мозге (Lenz and Nelson, 2018).Интересно, что было показано, что активированная микроглия продуцирует воспалительные цитокины, такие как TNFα и IL-1β (Nishioku et al., 2010; Yang et al., 2015), которые увеличивают проницаемость ГЭБ и снижают регуляцию белков плотных контактов между BMEC (Gu et al. др., 2015; Альмутаири и др., 2016). Взятые вместе, эти результаты предполагают, что развивающаяся микроглия может увеличить проницаемость ГЭБ за счет высвобождения воспалительных цитокинов. Интересно, что другое исследование показало, что профили экспрессии генов различаются между активированной микроглией головного мозга взрослого и микроглией головного мозга контрольного новорожденного (Wlodarczyk et al., 2017). Следовательно, развивающаяся микроглия — это не то же самое, что «активированная» микроглия взрослого человека, даже если они обе обладают замечательным сходством по морфологии. Тем не менее, это может дать логическое объяснение того, почему дети младшего возраста, инфицированные энтеровирусами, подвергаются более высокому риску развития энцефалита.

Заключение

Энтеровирусная инфекция представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, учитывая рост вспышек серьезных неврологических осложнений. Хотя был достигнут значительный прогресс в изучении сложного взаимодействия между энтеровирусами и инфицированной клеткой в ​​культуральной чашке, более сложное взаимодействие между вирусом и хозяином in vivo в значительной степени неизвестно, и как энтеровирусы получают доступ и распространяются в хорошо защищенной ЦНС. еще предстоит изучить.Например, общим признаком энтеровирусного энцефалита является поражение ствола мозга (Wasserstrom et al., 1992; Huang et al., 1999; Shen et al., 1999; Lum et al., 2002; Brecht et al., 2010; Fan and Liu, 2019), но некоторые исследования выявили поражения белого вещества головного мозга без вовлечения ствола мозга в неонатальный энтеровирусный энцефалит (Verboon-Maciolek et al., 2006; Hirata et al., 2011; Wu et al., 2014; Correia et al. ., 2016), предполагая, что возраст и созревание мозга могут играть важную роль в патогенезе энтеровирусного энцефалита.В текущем обзоре мы предполагаем, что существует причинная связь между развитием нейроиммунной системы и энтеровирусной нейроинвазией, и предположили, что возрастные различия в развитии энтеровирусного энцефалита могут быть связаны с развитием нейроиммунной системы, такой как созревание астроцитов. и / или микроглия. Дальнейшая работа должна будет включать дальнейшую характеристику сложных взаимодействий между хозяином и энтеровирусами с использованием соответствующих животных моделей и роли астроцитов и микроглии в регулировании проницаемости ГЭБ в процессе развития.Нам также необходимо лучше понять регуляцию иммунных ответов в ЦНС, вызванных энтеровирусами.

Авторские взносы

Все авторы участвовали в написании и обсуждении этой обзорной статьи и одобрили окончательную версию рукописи. H-CL сделал рисунок и таблицу.

Финансирование

Эта работа финансировалась Исследовательским центром новых вирусных инфекций из программы исследовательского центра в избранных областях в рамках проекта «Ростки высшего образования» Министерства образования (МО) Тайваня и Министерства науки и технологий (МОСТ). , Тайвань (MOST 108-3017-F-182-001) и Мемориальный госпиталь Чангунга (CORPD1J0061).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Ан, Дж., Джи, Ю., Со, И., Юн, С. Ю., Ким, Д., Ким, Ю. К. и др. (2008). Первичные нейроны становятся менее восприимчивыми к вирусу Коксаки В5 после созревания: корреляция со сниженным уровнем экспрессии CAR на поверхности клетки. Дж.Med. Virol. 80, 434–440. DOI: 10.1002 / jmv.21100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Альмутаири М. М., Гонг К., Сюй Ю. Г., Чанг Ю. и Ши Х. (2016). Факторы, контролирующие проницаемость гематоэнцефалического барьера. Cell. Мол. Life Sci. 73, 57–77. DOI: 10.1007 / s00018-015-2050-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Андерсон, К. М., Недергаард, М. (2003). Астроцит-опосредованный контроль церебральной микроциркуляции. Trends Neurosci. 26, 340–344; автор 344–345.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Арита, М., Ами, Ю., Вакита, Т., и Симидзу, Х. (2008). Совместное действие детерминант ослабления, полученных из штамма полиовируса сабин 1, является важным для ослабления энтеровируса 71 в модели инфекции мышей NOD / SCID. J. Virol. 82, 1787–1797. DOI: 10.1128 / jvi.01798-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арита, М., Нагата, Н., Сата, Т., Миямура, Т., и Симидзу, Х. (2006). Количественный анализ полиомиелитоподобного паралича у мышей, вызванного репликоном полиовируса. J. Gen. Virol. 87, 3317–3327. DOI: 10.1099 / vir.0.82172-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арита, М., Симидзу, Х., Нагата, Н., Ами, Ю., Сузаки, Ю., Сата, Т. и др. (2005). Чувствительные к температуре мутанты энтеровируса 71 демонстрируют ослабление у яванских макак. J. Gen. Virol. 86, 1391–1401. DOI: 10.1099 / vir.0.80784-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Багген Дж., Тибо Х. Дж., Стрейтинг Дж. И Ван Куппевельд Ф. Дж. М. (2018). Жизненный цикл неполиомиелитных энтеровирусов и способы борьбы с ним. Нат. Rev. Microbiol. 16, 368–381. DOI: 10.1038 / s41579-018-0005-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Балада-Лласат, Дж. М., Розенталь, Н., Хасбун, Р., Циммер, Л., Бозетт, С., Дафф С. и др. (2019). Стоимость лечения менингита и энцефалита среди младенцев и детей в США. Диагн. Microbiol. Заразить. Дис. 93, 349–354. DOI: 10.1016 / j.diagmicrobio.2018.10.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Беннет, М. Л., Беннет, Ф. К., Лидделу, С. А., Аджами, Б., Заманян, Дж. Л., Фернхофф, Н. Б. и др. (2016). Новые инструменты для изучения микроглии в ЦНС мыши и человека. Proc. Natl. Акад. Sci.США 113, E1738 – E1746. DOI: 10.1073 / pnas.1525528113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бергельсон, Дж. М., Моханти, Дж. Г., Кроуэлл, Р. Л., Сент-Джон, Н. Ф., Люблин, Д. М., и Финберг, Р. В. (1995). Вирус Коксаки B3, адаптированный к росту в клетках RD, связывается с фактором ускорения распада (CD55). J. Virol. 69, 1903–1906. DOI: 10.1128 / jvi.69.3.1903-1906.1995

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бергер, М.М., Копп, Н., Витал, К., Редл, Б., Эймард, М., и Лина, Б. (2000). Обнаружение и клеточная локализация последовательностей РНК энтеровируса в спинном мозге пациентов с БАС. Неврология 54, 20–25.

Google Scholar

Берд, С. В., Мейнард, Н. Д., Коверт, М. В., и Киркегаард, К. (2014). Нелитическое распространение вируса усиливается компонентами аутофагии. Proc. Natl. Акад. Sci. США 111, 13081–13086. DOI: 10.1073 / pnas.1401437111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Б’Кронг, Н., Минь, Н. Н. К., Куи, П. Т., Чау, Т. Т. Х., Нгиа, Х. Д. Т., До, Л. А. Х. и др. (2018). Серотипы энтеровирусов у пациентов с инфекциями центральной нервной системы и респираторными заболеваниями во Вьетнаме, 1997-2010 гг. Virol. J. 15:69. DOI: 10.1186 / s12985-018-0980-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брехт, М., Джоти, Р., Макгуайр, В., и Чаухан, М. (2010). Случай неонатального энцефалита ствола мозга, вызванного вирусом Коксаки B. J. Paediatr. Здоровье детей 46, 699–701.

Google Scholar

Бурки Т. (2019). Случаи полиовируса вакцинного происхождения превышают количество случаев заболевания дикими типами. Lancet Infect. Дис. 19: 140. DOI: 10.1016 / s1473-3099 (19) 30012-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каин, Э.А., Осорио, Дж. Э. (2017). Визуализация in vivo с помощью биолюминесцентного энтеровируса 71 позволяет в реальном времени визуализировать тропизм тканей и распространение вируса. J. Virol. 91: e01759-16. DOI: 10.1128 / JVI.01759-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, Л.Ю., Хуанг, Л. М., Гау, С. С., Ву, Ю. Ю., Ся, С. Х., Фань, Т. Ю. и др. (2007). Нейроразвитие и когнитивные способности у детей после инфицирования Enterovirus 71. N. Engl. J. Med. 356, 1226–1234. DOI: 10.1056 / nejmoa065954

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чепмен, Н. М., Ким, К. С. (2008). Стойкая инфекция, вызванная вирусом Коксаки: персистирование энтеровируса при хроническом миокардите и дилатационной кардиомиопатии. Curr. Вершина. Microbiol. Иммунол. 323, 275–292. DOI: 10.1007 / 978-3-540-75546-3_13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чепмен, Н. М., Ким, К. С., Дрешер, К. М., Ока, К., и Трейси, С. (2008). 5’-концевые делеции в геноме штамма вируса Коксаки В2 встречались естественным образом в сердце человека. Вирусология 375, 480–491. DOI: 10.1016 / j.virol.2008.02.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, С.С., Яо, Ю.С., Линь, С.К., Ли, Ю. П., Ван, Ю. Ф., Ван, Дж. Р. и др. (2007). Ретроградный аксональный транспорт: основной путь передачи энтеровируса 71 у мышей. J. Virol. 81, 8996–9003. DOI: 10.1128 / jvi.00236-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, X., Цзи, Т., Го, Дж., Ван, В., Сюй, В., и Се, З. (2019). Молекулярная эпидемиология эховируса 18, циркулировавшего в материковом Китае с 2015 по 2016 год. Virol. Грех. 34, 50–58. DOI: 10.1007 / s12250-018-0080-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, X., Ли, Дж., Го, Дж., Сюй, В., Сун, С., и Се, З. (2017). Вспышка эховирусного энцефалита / менингита у детей в провинции Хэбэй, Китай, 2015 г. Emerg. Микробы заражают. 6: e54.

Google Scholar

Чуа, Б. Х., Фуэктес, П., Сандерс, С. А., Николлс, П. К., и Макминн, П. К. (2008). Молекулярные основы адаптации мышей к энтеровирусу человека 71. J. Gen. Virol. 89, 1622–1632. DOI: 10.1099 / vir.0.83676-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кольбер-Гарапин, Ф., Christodoulou, C., Crainic, R., and Pelletier, I. (1989). Стойкая полиовирусная инфекция клеток нейробластомы человека. Proc. Natl. Акад. Sci. США 86, 7590–7594. DOI: 10.1073 / pnas.86.19.7590

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Colbere-Garapin, F., Duncan, G., Pavio, N., Pelletier, I., and Petit, I. (1998). Подход к пониманию механизмов персистенции полиовируса в инфицированных клетках нервного или ненейронного происхождения. Clin.Диаг. Virol. 9, 107–113. DOI: 10.1016 / s0928-0197 (98) 00009-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коррейя, Дж., Алвес, Дж. Э., Феррейра, П., Феррейра, М., Пирес, П., и Гарридо, К. (2016). Энтеровирусный менингоэнцефалит 71 с обширным поражением белого вещества. Pediatr. Заразить. Дис. J. 35, 1277–1278. DOI: 10.1097 / inf.0000000000001292

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Couderc, T., Guivel-Benhassine, F., Калаора, В., Госселин, А.С., и Блондель, Б. (2002). Модель ex vivo на мышах для изучения апоптоза нервных клеток, вызванного полиовирусом. J. Gen. Virol. 83, 1925–1930. DOI: 10.1099 / 0022-1317-83-8-1925

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Данеман Р., Чжоу Л., Кебеде А. А. и Баррес Б. А. (2010). Перициты необходимы для целостности гематоэнцефалического барьера во время эмбриогенеза. Природа 468, 562–566. DOI: 10.1038 / nature09513

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дэвисон, Д.Л., Терек, М., Чавла, Л.С. (2012). Нейрогенный отек легких. Crit. Уход 16: 212.

Google Scholar

Dehouck, M. P., Meresse, S., Delorme, P., Fruchart, J. C., and Cecchelli, R. (1990). Более простой, воспроизводимый и массовый метод изучения гематоэнцефалического барьера in vitro. J. Neurochem. 54, 1798–1801. DOI: 10.1111 / j.1471-4159.1990.tb01236.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эванс, Д.М., Данн, Г., Майнор, П. Д., Шильд, Г. К., Канн, А. Дж., Стэнвей, Г. и др. (1985). Повышенная нейровирулентность, связанная с изменением одного нуклеотида в некодирующей области генома полиовакцины типа 3 сабин. Природа 314, 548–550. DOI: 10.1038 / 314548a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Famulare, M., Chang, S., Iber, J., Zhao, K., Adeniji, J. A., Bukbuk, D., et al. (2016). Возврат вакцины Сабина в полевых условиях: всесторонний анализ изолятов сабиноподобного полиовируса в Нигерии. J. Virol. 90, 317–331. DOI: 10.1128 / JVI.01532-15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fechner, H., Pinkert, S., Wang, X., Sipo, I., Suckau, L., Kurreck, J., et al. (2007). Инфекции кардиальных клеток, вызванные вирусом Коксаки B3 и аденовирусом, эффективно ингибируются векторно-опосредованной интерференцией РНК, направленной на их общий рецептор. Gene Ther. 14, 960–971. DOI: 10.1038 / sj.gt.3302948

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фекете, Р., Cserep, C., Lenart, N., Toth, K., Orsolits, B., Martinecz, B., et al. (2018). Микроглия контролирует распространение нейротропной вирусной инфекции посредством передачи сигналов P2Y12 и рекрутирует моноциты посредством P2Y12-независимых механизмов. Acta Neuropathol. 136, 461–482. DOI: 10.1007 / s00401-018-1885-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фэн, М., Го, С., Фань, С., Цзэн, X., Чжан, Ю., Ляо, Ю., и др. (2016). Преимущественное инфицирование астроцитов энтеровирусом 71 играет ключевую роль в вирусном нейрогенном патогенезе. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 6: 192. DOI: 10.3389 / fcimb.2016.00192

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фейер Р., Мена И., Пагариган Р., Слифка М. К. и Уиттон Дж. Л. (2002). Статус клеточного цикла влияет на репликацию, персистентность и реактивацию вируса Коксаки in vitro. J. Virol. 76, 4430–4440. DOI: 10.1128 / jvi.76.9.4430-4440.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фейер, Р., Мена, И., Пагариган, Р. Р., Хассет, Д. Э. и Уиттон, Дж. Л. (2004). Репликация вируса Коксаки и клеточный цикл: потенциальный регуляторный механизм персистентности / латентности вируса. Med. Microbiol. Иммунол. 193, 83–90. DOI: 10.1007 / s00430-003-0192-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фейер Р., Пагариган Р. Р., Харкинс С., Лю Ф., Ханзикер И. П. и Уиттон Дж. Л. (2005). Вирус Коксаки нацелен на пролиферирующие клетки-предшественники нейронов в ЦНС новорожденных. J. Neurosci. 25, 2434–2444. DOI: 10.1523 / jneurosci.4517-04.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фойер, Р., Руллер, К. М., Ан, Н., Табор-Годвин, Дж. М., Роудс, Р. Э., Мацеевски, С. и др. (2009). Персистентность вируса и хроническая иммунопатология в центральной нервной системе взрослых после инфицирования вирусом Коксаки в неонатальном периоде. J. Virol. 83, 9356–9369. DOI: 10.1128 / JVI.02382-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фрайштадт, М.С., Каплан Г. и Раканиелло В. Р. (1990). Гетерогенная экспрессия белков, связанных с рецепторами полиовируса, в клетках и тканях человека. Мол. Cell Biol. 10, 5700–5706. DOI: 10.1128 / mcb.10.11.5700

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фуджи К., Судака Ю., Такашино А., Кобаяши К., Катаока К., Судзуки Т. и др. (2018). Аминокислотный остаток 145 VP1 энтеровируса 71 является ключевым остатком для его рецепторного присоединения и устойчивости к нейтрализующим антителам во время инфекции яванского макака. J. Virol. 92: e00682-18. DOI: 10.1128 / JVI.00682-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Жиро, П., Болье, Ф., Оно, С., Симидзу, Н., Шазо, Г., и Лина, Б. (2001). Обнаружение энтеровирусных последовательностей в замороженных образцах спинного мозга японских пациентов с БАС. Неврология 56, 1777–1778. DOI: 10.1212 / wnl.56.12.1777

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гото К., Санефудзи М., Кусухара К., Нисимура, Ю., Симидзу, Х., Кира, Р. и др. (2009). Ромбэнцефалит и вирус Коксаки A16. Emerg. Заразить. Дис. 15, 1689–1691. DOI: 10.3201 / eid1510.0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Greninger, A. L., Naccache, S. N., Messacar, K., Clayton, A., Yu, G., Somasekar, S., et al. (2015). Новая вспышка штамма энтеровируса D68, связанная с случаями острого вялого миелита в США (2012-14): ретроспективное когортное исследование. Lancet Infect.Дис. 15, 671–682. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (15) 70093-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Громейер М., Александер Л. и Виммер Э. (1996). Замена внутреннего сайта входа в рибосомы устраняет нейровирулентность в межродовых рекомбинантах полиовируса. Proc. Natl. Акад. Sci. США 93, 2370–2375. DOI: 10.1073 / pnas.93.6.2370

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гу, X., Wei, Z. Z., Espinera, A., Ли, Дж. Х., Джи, Х., Вей, Л. и др. (2015). Фармакологически индуцированная гипотермия ослабляет черепно-мозговые травмы у новорожденных крыс. Exp. Neurol. 267, 135–142. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2015.02.029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гость, С., Пилипенко, Э., Шарма, К., Чумаков, К., и Роос, Р. П. (2004). Молекулярные механизмы ослабления штамма Сэбина полиовируса типа 3. J. Virol. 78, 11097–11107. DOI: 10.1128 / jvi.78.20.11097-11107.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гутьеррес, А. Л., Денова-Окампо, М., Раканиелло, В. Р., и Дель Анхель, Р. М. (1997). Ослабляющие мутации в 5′-нетранслируемой области полиовируса изменяют его взаимодействие с белком, связывающимся с полипиримидиновым трактом. J. Virol. 71, 3826–3833. DOI: 10.1128 / jvi.71.5.3826-3833.1997

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хан, Дж., Ма, X.J., Wan, J.F., Liu, Y.H., Han, Y.L., Chen, C., et al. (2010). Длительное сохранение специфических нуклеотидов EV71 в респираторных образцах и образцах кала пациентов с болезнью кисти, стопы и рта после выздоровления. BMC Infect. Дис. 10: 178. DOI: 10.1186 / 1471-2334-10-178

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hasbun, R., Rosenthal, N., Balada-Llasat, J. M., Chung, J., Duff, S., Bozzette, S., et al. (2017). Эпидемиология менингита и энцефалита в США, 2011-2014 гг. Clin. Заразить. Дис. 65, 359–363. DOI: 10.1093 / cid / cix319

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Haseloff, R.F., Blasig, I.E., Bauer, H.C., and Bauer, H. (2005). В поисках астроцитарного фактора (факторов), модулирующего функции гематоэнцефалического барьера в эндотелиальных клетках капилляров головного мозга in vitro. Cell. Мол. Neurobiol. 25, 25–39. DOI: 10.1007 / s10571-004-1375-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хайм, А., Brehm, C., Stille-Siegener, M., Muller, G., Hake, S., Kandolf, R., et al. (1995). Культивированные человеческие миокардиальные фибробласты педиатрического происхождения: естественный человеческий интерферон-альфа более эффективен, чем рекомбинантный интерферон-альфа 2а, в репликации вируса Коксаки В3 в состоянии носителя. J. Mol. Клетка. Кардиол. 27, 2199–2208. DOI: 10.1016 / s0022-2828 (95)

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хайм, А., Кану, А., Киршнер, П., Саймон, Т., Молл, Г., Hofschneider, P.H., et al. (1992). Синергетическое взаимодействие бета-интерферона и гамма-интерферона в культурах-носителях фибробластов миокарда человека, инфицированных вирусом Коксаки В3. J. Infect. Дис. 166, 958–965. DOI: 10.1093 / infdis / 166.5.985

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хирата, О., Исикава, Н., Мидзогути, Ю., Накамура, К., и Кобаяси, М. (2011). Случай неонатального менингоэнцефалита Коксаки В2, при котором результаты серийной магнитно-резонансной томографии выявляют развитие поражений. Нейропедиатрия 42, 156–158. DOI: 10.1055 / с-0031-1285876

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хиксон А. М., Кларк П. и Тайлер К. Л. (2019). Современные циркулирующие штаммы энтеровируса D68 инфицируют и подвергаются ретроградному аксональному транспорту в мотонейронах спинного мозга независимо от сиаловой кислоты. J. Virol. 93: e00578-19. DOI: 10.1128 / JVI.00578-19

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хиксон, А.M., Yu, G., Leser, J. S., Yagi, S., Clarke, P., Chiu, C. Y., et al. (2017). Мышиная модель паралитического миелита, вызванного энтеровирусом D68. PLoS Pathog. 13: e1006199. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1006199

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Холланд, Дж. Дж. (1961). Рецепторное сродство как основные детерминанты тканевых тропизмов энтеровирусов у человека. Вирусология 15, 312–326. DOI: 10.1016 / 0042-6822 (61)-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Холмс, К.W., Koo, S. S., Osman, H., Wilson, S., Xerry, J., Gallimore, C. I., et al. (2016). Преобладание энтеровируса B и эховируса 30 как причины вирусного менингита в популяции Великобритании. J. Clin. Virol. 81, 90–93. DOI: 10.1016 / j.jcv.2016.06.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Холм-Хансен, К. К., Мидгли, С. Э., и Фишер, Т. К. (2016). Глобальное появление энтеровируса D68: систематический обзор. Lancet Infect. Дис. 16, e64 – e75.DOI: 10.1016 / S1473-3099 (15) 00543-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хсу, Н. Ю., Ильницкая, О., Белов, Г., Сантьяна, М., Чен, Ю. Х., Такворян, П. М. и др. (2010). Вирусная реорганизация секреторного пути генерирует отдельные органеллы для репликации РНК. Cell 141, 799–811. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.03.050

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуан, К. К., Лю, К. К., Чанг, Ю. К., Chen, C.Y., Wang, S.T. и Yeh, T.F. (1999). Неврологические осложнения у детей с инфекцией Enterovirus 71. N. Engl. J. Med. 341, 936–942. DOI: 10.1056 / nejm199^3411302

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Huang, H. I., Lin, J. Y., Chen, H. H., Yeh, S. B., Kuo, R. L., Weng, K. F., et al. (2014). Энтеровирус 71 инфицирует нейральные клетки-предшественники мозга. Вирусология 468–470, 592–600. DOI: 10.1016 / j.virol.2014.09.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг В., Ван Г., Чжугэ Дж., Нолан С. М., Димитрова Н. и Фаллон Дж. Т. (2015). Анализ последовательности всего генома показывает, что изоляты энтеровируса D68 во время вспышки в США в 2014 году в основном принадлежат к новому классу. Sci. Rep. 5: 15223. DOI: 10.1038 / srep15223

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг, Ю., Чжоу, Ю., Лу, Х., Ян, Х., Фэн, К., Dai, Y., et al. (2015). Характеристика тяжелой болезни рук, ног и рта в Шэньчжэне, Китай, 2009-2013 гг. J. Med. Virol. 87, 1471–1479. DOI: 10.1002 / jmv.24200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ида-Хосонума, М., Ивасаки, Т., Йошикава, Т., Нагата, Н., Сато, Ю., Сата, Т., и др. (2005). Ответ альфа / бета интерферона контролирует тканевый тропизм и патогенность полиовируса. J. Virol. 79, 4460–4469. DOI: 10.1128 / jvi.79.7.4460-4469.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ifie, E., Russell, M.A., Dhayal, S., Leete, P., Sebastiani, G., Nigi, L., et al. (2018). Неожиданное субклеточное распределение специфической изоформы Коксаки и рецептора аденовируса, CAR-SIV, в бета-клетках поджелудочной железы человека. Diabetologia 61, 2344–2355. DOI: 10.1007 / s00125-018-4704-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хорба, Дж., Кампаньоли Р., Де Л. и Кью О. (2008). Калибровка нескольких молекулярных часов полиовируса, охватывающих расширенный эволюционный диапазон. J. Virol. 82, 4429–4440. DOI: 10.1128 / JVI.02354-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Julien, J., Leparc-Goffart, I., Lina, B., Fuchs, F., Foray, S., Janatova, I., et al. (1999). Постполиомиелитный синдром: в патогенезе участвует персистенция полиовируса. J. Neurol. 246, 472–476. DOI: 10.1007 / с004150050386

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Као, С. Дж., Ян, Ф. Л., Сюй, Ю. Х. и Чен, Х. И. (2004). Механизм молниеносного отека легких, вызванного энтеровирусом 71. Clin. Заразить. Дис. 38, 1784–1788. DOI: 10.1086 / 421021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кавамура, Н., Кохара, М., Абэ, С., Комацу, Т., Таго, К., Арита, М. и др. (1989). Детерминанты в 5’-некодирующей области РНК полиовируса Sabin 1, которые влияют на фенотип ослабления. J. Virol. 63, 1302–1309. DOI: 10.1128 / jvi.63.3.1302-1309.1989

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кемпф, Б. Дж., И Бартон, Д. Дж. (2015). Полиаденилирование РНК пикорнавируса с помощью 3D (pol), вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Virus Res. 206, 3–11. DOI: 10.1016 / j.virusres.2014.12.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кью, О. М., Саттер, Р. В., Де Гурвиль, Э. М., Даудл, В. Р.и Палланш М.А. (2005). Полиовирусы вакцинного происхождения и конечная стратегия глобальной ликвидации полиомиелита. Annu. Rev. Microbiol. 59, 587–635. DOI: 10.1146 / annurev.micro.58.030603.123625

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хандакер, Г. М., Зимброн, Дж., Далман, К., Льюис, Г., и Джонс, П. Б. (2012). Детская инфекция и шизофрения взрослых: метаанализ популяционных исследований. Schizophr. Res. 139, 161–168.DOI: 10.1016 / j.schres.2012.05.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Khong, W. X., Yan, B., Yeo, H., Tan, E. L., Lee, J. J., Ng, J. K., et al. (2012). Штамм энтеровируса 71 (EV71), не адаптированный к мышам, проявляет нейротропизм, вызывая неврологические проявления в новой мышиной модели инфекции EV71. J. Virol. 86, 2121–2131. DOI: 10.1128 / JVI.06103-11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, К.С., Чепмен, Н. М., и Трейси, С. (2008). Репликация вируса Коксаки В3 в первичных культурах клеток приводит к появлению новых делеций вирусного генома. J. Virol. 82, 2033–2037. DOI: 10.1128 / jvi.01774-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким К. С., Трейси С., Тапприх В., Бейли Дж., Ли К. К., Ким К. и др. (2005). 5’-Концевые делеции возникают в вирусе Коксаки В3 во время репликации в сердцах мышей и культурах сердечных миоцитов и коррелируют с инкапсидацией вирусной РНК с отрицательной цепью. J. Virol. 79, 7024–7041. DOI: 10.1128 / jvi.79.11.7024-7041.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kim-Hellmuth, S., Bechheim, M., Putz, B., Mohammadi, P., Nedelec, Y., Giangreco, N., et al. (2017). Генетические регуляторные эффекты, модифицированные активацией иммунной системы, вносят вклад в ассоциации с аутоиммунными заболеваниями. Нат. Commun. 8: 266. DOI: 10.1038 / s41467-017-00366-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Койке, С., Хори, Х., Исэ, И., Окицу, А., Йошида, М., Иидзука, Н. и др. (1990). Белок рецептора полиовируса продуцируется как в мембраносвязанной, так и в секретируемой формах. EMBO J. 9, 3217–3224. DOI: 10.1002 / j.1460-2075.1990.tb07520.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коскиниеми, М., Раутонен, Дж., Лехтокоски-Лехтиниеми, Э. и Вахери, А. (1991). Эпидемиология энцефалита у детей: обследование за 20 лет. Ann. Neurol. 29, 492–497. DOI: 10.1002 / ана. 4102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ла Моника, Н., и Раканиелло, В. Р. (1989). Различия в репликации аттенуированных и нейровирулентных полиовирусов в линии клеток нейробластомы человека SH-SY5Y. J. Virol. 63, 2357–2360. DOI: 10.1128 / jvi.63.5.2357-2360.1989

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ленц, К. М., и Нельсон, Л. Х. (2018). Микроглия и не только: клетки врожденного иммунитета как регуляторы развития мозга и поведенческих функций. Фронт. Иммунол. 9: 698. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00698

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Li, B., Yue, Y., Zhang, Y., Yuan, Z., Li, P., Song, N., et al. (2017). Новая детерминанта вирулентности Enterovirus 71 (EV71): 69-й остаток протеазы 3C модулирует патогенность. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 7:26. DOI: 10.3389 / fcimb.2017.00026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лум, Л.К., Чуа, К. Б., Макминн, П. К., Гох, А. Ю., Муридан, Р., Сарджи, С. А. и др. (2002). Энцефаломиелит, ассоциированный с эховирусом 7. J. Clin. Virol. 23, 153–160. DOI: 10.1016 / s1386-6532 (01) 00214-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мао, К., Хао, X., Ху, Ю., Ду, Р., Ланг, С., Биан, Л. и др. (2018). Модель инфекций центральной нервной системы, вызванных вирусом Коксаки B5, у новорожденных мышей. Emerg. Микробы заражают. 7: 185. DOI: 10.1038 / s41426-018-0186-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мао, К., Ван, Ю., Бянь, Л., Сюй, М., и Лян, З. (2016). Лицензирование вакцины EV-A71: первый шаг к созданию поливалентной вакцины против энтеровируса для борьбы с HFMD и другими тяжелыми заболеваниями. Emerg. Микробы заражают. 5: e75. DOI: 10.1038 / emi.2016.73

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маррон, М. П., Раффель, Л. Дж., Гаркон, Х. Дж., Джейкоб, К. О., Серрано-Риос, М., Мартинес Ларрад, М. Т. и др. (1997). Инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM) связан с полиморфизмом CTLA4 у многих этнических групп. Гум. Мол. Genet. 6, 1275–1282. DOI: 10.1093 / hmg / 6.8.1275

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маткович-Натан, О., Винтер, Д. Р., Гилади, А., Варгас Агилар, С., Спинрад, А., Сарразин, С., и др. (2016). Развитие микроглии следует поэтапной программе регулирования гомеостаза мозга. Наука 353: aad8670.DOI: 10.1126 / science.aad8670

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мендельсон, К. Л., Виммер, Э., и Раканиелло, В. Р. (1989). Клеточный рецептор полиовируса: молекулярное клонирование, нуклеотидная последовательность и экспрессия нового члена суперсемейства иммуноглобулинов. Cell 56, 855–865. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (89)

-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Messacar, K., Asturias, E.J., Hixon, A.М., Ван Лер-Бутер, К., Нистерс, Х. Г. М., Тайлер, К. Л. и др. (2018). Энтеровирус D68 и острый вялый миелит — оценка доказательств причинной связи. Lancet Infect. Дис. 18, e239 – e247. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (18) 30094-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мизутани Т., Ишизака А. и Нихей К. (2016). Рецептор трансферрина 1 способствует проникновению полиовируса в эндотелиальные клетки капилляров головного мозга мыши. J. Biol. Chem. 291, 2829–2836.DOI: 10.1074 / jbc.M115.6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мьюир П., Николсон Ф., Шариф М. К., Томпсон Э. Дж., Кэрнс Н. Дж., Лантос П. и др. (1995). Доказательства стойкой энтеровирусной инфекции центральной нервной системы у пациентов с ранее перенесенным паралитическим полиомиелитом. Ann. Акад. Sci. 753, 219–232. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.1995.tb27548.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нагата, Н., Ивасаки, Т., Ами, Ю., Сато, Ю., Хатано, И., Харашима, А. и др. (2004). Модель полиомиелита через инфекцию слизистой оболочки у трансгенных мышей, несущих рецептор полиовируса человека, TgPVR21. Вирусология 321, 87–100. DOI: 10.1016 / j.virol.2003.12.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Nishimura, Y., Lee, H., Hafenstein, S., Kataoka, C., Wakita, T., Bergelson, J. M., et al. (2013). Связывание энтеровируса 71 с PSGL-1 на лейкоцитах: VP1-145 действует как молекулярный переключатель, контролирующий взаимодействие рецепторов. PLoS Pathog. 9: e1003511. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003511

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нисимура, Ю., Симодзима, М., Тано, Ю., Миямура, Т., Вакита, Т., и Симидзу, Х. (2009). Гликопротеин-лиганд-1 Р-селектина человека является функциональным рецептором энтеровируса 71. Nat. Med. 15, 794–797. DOI: 10,1038 / нм.1961

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нисиоку, Т., Мацумото, Дж., Дохгу, С., Суми, Н., Мияо, К., Таката, Ф., и др. (2010). Фактор некроза опухоли альфа опосредует дисфункцию гематоэнцефалического барьера, вызванную активированной микроглией в эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга мышей. J. Pharmacol. Sci. 112, 251–254. DOI: 10.1254 / jphs.09292sc

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ока, С., Мацуда, Н., Тохьяма, К., Ода, Т., Морикава, М., Куге, С. и др. (2004). Рецепторный (CD155) -зависимый эндоцитоз полиовируса и ретроградный аксональный транспорт эндосомы. J. Virol. 78, 7186–7198. DOI: 10.1128 / jvi.78.13.7186-7198.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ока, С., Номото, А. (2001). Молекулярные основы нейровирулентности полиовирусов. Dev. Биол. 105, 51–58.

Google Scholar

Ohka, S., Sakai, M., Bohnert, S., Igarashi, H., Deinhardt, K., Schiavo, G., et al. (2009). Рецепторно-зависимый и независимый аксональный ретроградный транспорт полиовируса в двигательных нейронах. J. Virol. 83, 4995–5004. DOI: 10.1128 / JVI.02225-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Онг, К. К., Бадманатан, М., Деви, С., Леонг, К. Л., Кардоса, М. Дж., И Вонг, К. Т. (2008). Патологическая характеристика мышиной модели энцефаломиелита Enterovirus 71 человека. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 67, 532–542. DOI: 10.1097 / NEN.0b013e31817713e7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пинкерт, С., Klingel, K., Lindig, V., Dorner, A., Zeichhardt, H., Spiller, O.B, et al. (2011). Коэволюция вируса и хозяина в клеточной линии кардиомиоцитов, постоянно инфицированной вирусом Коксаки В3. J. Virol. 85, 13409–13419. DOI: 10.1128 / JVI.00621-11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рамальо, Э., Соуза, И. мл., Берланди, Ф., Коста, Э., Диас, А., Серрано, Р. и др. (2019). Идентификация и филогенетическая характеристика энтеровирусов человека, выделенных в случаях асептического менингита в Бразилии, 2013-2017 гг. Вирусы 11: E690. DOI: 10.3390 / v11080690

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рансохофф, Р. М., Энгельгардт, Б. (2012). Анатомо-клеточные основы иммунного надзора в центральной нервной системе. Нат. Rev. Immunol. 12, 623–635. DOI: 10.1038 / nri3265

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рантакаллио П., Джонс П., Моринг Дж. И фон Вендт Л. (1997). Связь между инфекциями центральной нервной системы в детстве и взрослой шизофренией и другими психозами: 28-летнее наблюдение. Внутр. J. Epidemiol. 26, 837–843. DOI: 10.1093 / ije / 26.4.837

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рен, Р. Б., Мосс, Э. Г., и Раканиелло, В. Р. (1991). Идентификация двух детерминант, которые ослабляют связанный с вакциной полиовирус 2 типа. J. Virol. 65, 1377–1382. DOI: 10.1128 / jvi.65.3.1377-1382.1991

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Роудс, Р. Э., Табор-Годвин, Дж. М., Цуэн, Г., и Фейер, Р. (2011). Энтеровирусные инфекции центральной нервной системы. Вирусология 411, 288–305. DOI: 10.1016 / j.virol.2010.12.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ричардсон, С. Дж., И Морган, Н. Г. (2018). Энтеровирусные инфекции в патогенезе диабета 1 типа: новые взгляды на терапевтическое вмешательство. Curr. Opin. Pharmacol. 43, 11–19. DOI: 10.1016 / j.coph.2018.07.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рубин, Л.Л., Холл, Д. Э., Портер, С., Барбу, К., Кэннон, К., Хорнер, Х. С. и др. (1991). Модель гематоэнцефалического барьера на культуре клеток. J. Cell Biol. 115, 1725–1735.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Руллер, К. М., Табор-Годвин, Дж. М., Ван Дерен, Д. А. мл., Робинсон, С. М., Мацеевски, С., Глум, С. и др. (2012). Истощение нервных стволовых клеток и дефекты развития ЦНС после энтеровирусной инфекции. Am. J. Pathol. 180, 1107–1120. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2011.11.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сантелло, М., Тони, Н., и Вольтерра, А. (2019). Функции астроцитов от обработки информации до когнитивных и когнитивных нарушений. Нат. Neurosci. 22, 154–166. DOI: 10.1038 / s41593-018-0325-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сондерс, Н. Р., Дрейфус, Дж. Дж., Дзигелевска, К. М., Йоханссон, П. А., Хабгуд, М. Д., Моллгард, К. и др.(2014). Права и недостатки исследований проницаемости гематоэнцефалического барьера: прогулка по 100-летней истории. Фронт. Neurosci. 8: 404. DOI: 10.3389 / fnins.2014.00404

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шен, В. К., Чиу, Х. Х., Чоу, К. К., и Цай, К. Х. (1999). Результаты МРТ энтеровирусного энцефалоймелита: вспышка на Тайване. AJNR Am. J. Neuroradiol. 20, 1889–1895.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Сиофи-Ходжине, А.Б., Оикаринен, С., Хонканен, Х., Хухтала, Х., Лехтонен, Дж. П., Бризе, Т. и др. (2018). Молекулярная эпидемиология энтеровирусов у детей раннего возраста с повышенным риском диабета 1 типа. PLoS One 13: e0201959. DOI: 10.1371 / journal.pone.0201959

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стерн А., Йе, М. Т., Зингер, Т., Смит, М., Райт, К., Линг, Г. и др. (2017). Эволюционный путь вирулентности РНК-вируса. Cell 169, 35–46.e19. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.03.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sun, Y., Miao, Z., Yan, J., Gong, L., Chen, Y., Chen, Y., et al. (2019). Серомолекулярная эпидемиология энтеровирусного энцефалита в провинции Чжэцзян, Китай, с 2014 по 2017 год. Int. J. Infect. Дис. 79, 58–64. DOI: 10.1016 / j.ijid.2018.11.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Suvisaari, J., Mautemps, N., Haukka, J., Хови, Т., и Лоннквист, Дж. (2003). Вирусные инфекции центральной нервной системы у детей и шизофрения у взрослых. Am. J. Psychiatry 160, 1183–1185. DOI: 10.1176 / appi.ajp.160.6.1183

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Табор-Годвин, Дж. М., Руллер, К. М., Багалсо, Н., Ан, Н., Пагариган, Р. Р., Харкинс, С., и др. (2010). Новая популяция миелоидных клеток, реагирующих на инфекцию, вызванную вирусом Коксаки, способствует распространению вируса в ЦНС новорожденных. J. Neurosci. 30, 8676–8691. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1860-10.2010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Там, П. Э., и Месснер, Р. П. (1999). Молекулярные механизмы персистенции вируса Коксаки при хронической воспалительной миопатии: вирусная РНК сохраняется за счет образования двухцепочечного комплекса без связанных геномных мутаций или эволюции. J. Virol. 73, 10113–10121. DOI: 10.1128 / jvi.73.12.10113-10121.1999

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тан, К.У., Сэм, И.С., Ли, В.С., Вонг, Х.В., и Чан, Ю.Ф. (2017). Остатки VP1 вокруг пятикратной оси энтеровируса A71 опосредуют взаимодействие гепарансульфата. Вирусология 501, 79–87. DOI: 10.1016 / j.virol.2016.11.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тан, С. Х., Онг, К. К., Вонг, К. Т. (2014). Энтеровирус 71 может напрямую инфицировать ствол мозга через черепные нервы, и инфекция может быть уменьшена путем пассивной иммунизации. J. Neuropathol.Exp. Neurol. 73, 999–1008. DOI: 10.1097 / NEN.0000000000000122

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Таппарел, К., Зигрист, Ф., Петти, Т. Дж., И Кайзер, Л. (2013). Разнообразие пикорнавирусов и энтеровирусов с ассоциированными заболеваниями человека. Заражение. Genet. Evol. 14, 282–293. DOI: 10.1016 / j.meegid.2012.10.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тоо, И. Х., Йео, Х., Сешнс, О. М., Ян, Б., Либау, Э.А., Хоу, Дж. Л. и др. (2016). Инфекция энтеровирусом 71 моторных нейроноподобных клеток NSC-34 проходит нелитический путь выхода. Sci. Rep. 6: 36983. DOI: 10.1038 / srep36983

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tsueng, G., Tabor-Godwin, J.M., Gopal, A., Ruller, C.M., Deline, S., An, N., et al. (2011). Вирус Коксаки преимущественно реплицируется и вызывает цитопатические эффекты в недифференцированных нейральных клетках-предшественниках. J. Virol. 85, 5718–5732.DOI: 10.1128 / JVI.02261-10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ван дер Шаар, Х. М., Доробанту, К. М., Альбулеску, Л., Стрейтинг, Дж., И Ван Куппевельд, Ф. Дж. М. (2016). Привлечение жиров (ал): пикорнавирусы узурпируют перенос липидов в местах контакта с мембраной для создания органелл репликации. Trends Microbiol. 24, 535–546. DOI: 10.1016 / j.tim.2016.02.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Verboon-Maciolek, М.А., Грюнендал, Ф., Коуэн, Ф., Говерт, П., Ван Лун, А. М., и Де Врис, Л. С. (2006). Повреждение белого вещества при энтеровирусном менингоэнцефалите новорожденных. Неврология 66, 1267–1269. DOI: 10.1212 / 01.wnl.0000208429.69676.23

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вассерстрем Р., Мамурян А. К., Макгари К. Т. и Миллер Г. (1992). Бульбарный полиомиелит: результаты МРТ с патологической корреляцией. AJNR Am. J. Neuroradiol. 13, 371–373.

Google Scholar

Werk, D., Schubert, S., Lindig, V., Grunert, H.P., Zeichhardt, H., Erdmann, V.A., et al. (2005). Разработка эффективной стратегии интерференции РНК против вируса с положительной цепью РНК: подавление вируса Коксаки В3 и его родственного рецептора аденовируса вируса Коксаки. Biol. Chem. 386, 857–863.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Уэссели Р., Клингель К., Ноултон К. У. и Кандольф Р. (2001). Кардиоселективная инфекция вирусом Коксаки B3 требует интактной передачи сигналов интерферона I типа: последствия для смертности и ранней репликации вируса. Тираж 103, 756–761. DOI: 10.1161 / 01.cir.103.5.756

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Влодарчик А., Холтман И. Р., Крюгер М., Йогев Н., Бруттгер Дж., Хорооши Р. и др. (2017). Новая субпопуляция микроглии играет ключевую роль в миелиногенезе в развивающемся головном мозге. EMBO J. 36, 3292–3308. DOI: 10.15252 / embj.201696056

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вудалл, К. Дж., Райдинг, М. Х., Грэм, Д. И., и Клементс, Г. Б. (1994). Последовательности, специфичные для энтеровируса, обнаруженные в спинном мозге пациентов с заболеванием двигательных нейронов. BMJ 308, 1541–1543. DOI: 10.1136 / bmj.308.6943.1541

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ву, Т., Фань, X. П., Ван, В. Ю. и Юань, Т. М. (2014). Энтеровирусные инфекции связаны с повреждением белого вещества у новорожденных. J. Paediatr. Здоровье детей 50, 817–822. DOI: 10.1111 / jpc.12656

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сюй Р. и Кроуэлл Р. Л. (1996). Экспрессия и распределение рецепторов вируса Коксаки B3 во время внутриутробного развития мышей Balb / c и их клеток мозга в культуре. Virus Res. 46, 157–170. DOI: 10.1016 / s0168-1702 (96) 01398-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xu, W., Liu, C.F., Yan, L., Li, J.J., Wang, L.J., Qi, Y., et al.(2012). Распространение энтеровирусов у госпитализированных детей с заболеваниями рук, ящура и рта и взаимосвязь между патогенами и осложнениями нервной системы. Virol. J. 9: 8. DOI: 10.1186 / 1743-422X-9-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янь, Дж. Дж., Ван, Дж. Р., Лю, К. К., Янг, Х. Б. и Су, И. Дж. (2000). Вспышка инфекции Enterovirus 71 на Тайване в 1998 г .: всестороннее патологическое, вирусологическое и молекулярное исследование случая молниеносного энцефалита. J. Clin. Virol. 17, 13–22. DOI: 10,1016 / s1386-6532 (00) 00067-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янагия А., Ока С., Хашида Н., Окамура М., Тая К., Камошита Н. и др. (2003). Тканеспецифическая репликационная способность химерного полиовируса, несущего внутренний сайт входа в рибосому вируса гепатита С, в новой модели мыши, трансгенной к рецептору полиовируса человека. J. Virol. 77, 10479–10487. DOI: 10.1128 / jvi.77.19.10479-10487.2003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ян, К. Д., Ян, М. Ю., Ли, К. К., Лин, С. Ф., Чонг, М. К., Ван, К. Л. и др. (2001). Измененные клеточные, но не гуморальные реакции у детей с осложненными инфекциями Enterovirus 71 на Тайване. J. Infect. Дис. 183, 850–856. DOI: 10.1086 / 319255

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янг, В. X., Терасаки, Т., Широки, К., Ока, С., Aoki, J., Tanabe, S., et al. (1997). Эффективная доставка циркулирующего полиовируса в центральную нервную систему независимо от рецептора полиовируса. Вирусология 229, 421–428. DOI: 10.1006 / viro.1997.8450

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янг, Ю., Салаяндиа, В. М., Томпсон, Дж. Ф., Янг, Л. Ю., Эстрада, Е. Ю., Янг, Ю. (2015). Ослабление острого инсульта в головном мозге крысы миноциклином способствует ремоделированию гематоэнцефалического барьера и альтернативной активации микроглии / макрофагов во время выздоровления. J. Нейровоспаление 12:26. DOI: 10.1186 / s12974-015-0245-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Яо, П. П., Цянь, Л., Ся, Ю., Сюй, Ф., Ян, З. Н., Се, Р. Х. и др. (2012). Неврологические нарушения, вызванные энтеровирусом 71, у молодых песчанок, Meriones unguiculatus : разработка и применение модели неврологического заболевания. PLoS One 7: e51996. DOI: 10.1371 / journal.pone.0051996

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ага, М.T., Wang, S.W., Yu, C.K., Lin, K.H., Lei, H.Y., Su, I.J. и др. (2011). Один нуклеотид в стволовой петле II 5’-нетранслируемой области способствует вирулентности энтеровируса 71 у мышей. PLoS One 6: e27082. DOI: 10.1371 / journal.pone.0027082

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Yeung, M. L., Jia, L., Yip, C. C. Y., Chan, J. F. W., Teng, J. L. L., Chan, K. H., et al. (2018). Человеческая триптофанил-тРНК синтетаза является IFN-гамма-индуцируемым фактором проникновения для энтеровируса . J. Clin. Вкладывать деньги. 128, 5163–5177. DOI: 10.1172 / JCI99411

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Yu, J., Zhang, L., Ren, P., Zhong, T., Li, Z., Wang, Z., et al. (2015). Энтеровирус 71 опосредует остановку клеточного цикла в S-фазе через неструктурный белок 3D. Cell Cycle 14, 425–436. DOI: 10.4161 / 15384101.2014.980631

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зайни, З., Макминн, П. (2012).Одиночная мутация в капсидном протеине VP1 (Q145E) штамма геногруппы C4 человеческого энтеровируса 71 генерирует вирулентный фенотип мыши. J. Gen. Virol. 93, 1935–1940. DOI: 10.1099 / vir.0.043893-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zoll, J., Heus, H.A., Van Kuppeveld, F.J. и Melchers, W.J. (2009). Взаимосвязь структуры и функции 3’-UTR энтеровируса. Virus Res. 139, 209–216. DOI: 10.1016 / j.virusres.2008.07.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зонта, м.