Лейкотриеновых рецепторов антагонист: кому, когда, как долго* uMEDp

Антагонист лейкотриеновых рецепторов — сингуляр в лечении бронхиальной астмы у детей | #04/98

С помощью антилейкотриенового препарата сингуляра можно эффективно лечить детей с легкой и среднетяжелой формой бронхиальной астмы. При этом достоверно уменьшаются и даже исчезают сопутствующие аллергические проявления

В 1979 г. Бенгт Самуэльсон с коллегами раскрыл новую группу метаболитов арахидоновой кислоты, образующихся липоксигеназным путем из лейкоцитов. Эти компоненты стали именовать лейкотриенами (ЛТ). Вскоре было обнаружено, что медленно реагирующая субстанция анафилаксии состоит из трех цистенил-содержащих лейкотриенов: ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 [1]. Первым образуется ЛТС4, который последовательно трансформируется с помощью энзимов в ЛТД4 и ЛТЕ4. У человека каждый цистениловый лейкотриен (ЦЛТ) обладает потенциальной биологической активностью. ЛТ не накапливаются в клетках, но после клеточной активации образуются из арахидоновой кислоты, которая выделяется из мембран фосфолипидов под воздействием фосфолипазы А2. Арахидоновая кислота метаболизируется энзимом 5 липоксигеназа и образует ЛТА4. Нестабильный и неактивный лейкотриен ЛТА4 образует ЛТВ4 и ЛТС4. ЛТС4 под влиянием энзимов последовательно метаболизируется в ЛТД4 и ЛТЕ4 внеклеточно систематическим расщеплением пептидной боковой цепи ЛТС4. ЛТЕ4 затем разрушается или выводится с мочой. ЛТС4 и ЛТД4 вызывают спазм гладкой мускулатуры, увеличение количества эозинофилов, отек и секрецию слизи. ЛТ могут активировать рецепторы на других клетках. ЦЛТ активируют специфический класс рецепторов, называемых ЦЛТ-рецепторами [2]. ЛТ могут образовываться тучными клетками, базофилами, эозинофилами, макрофагами.

Оказалось, что цистениловые лейкотриены обладают наиболее сильным констрикторным действием на гладкую мускулатуру дыхательных путей in vitro, в 10 тысяч раз более сильную, чем гистамин [3], и вызывают другие эффекты, характерные для бронхиальной астмы, такие как тканевой отек, секреция слизи, стимуляция клеточной инфильтрации ткани легкого, что позволило отнести цистениловые лейкотриены к медиаторам астматической обструкции дыхательных путей.

В результате этих наблюдений был открыт потенциально новый класс противоастматических препаратов — антилейкотриенов. Антилейкотриеновые препараты разделяются на антагонисты лейкотриенов и ингибиторы синтеза лейкотриенов.

В российской национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», принятой в 1997 году [4], отмечается, что астма у детей вне зависимости от степени тяжести представляет собой хроническое воспаление в дыхательных путях, и для контроля за течением заболевания необходимо использовать препараты, обладающие противовоспалительной активностью, действующие на острое и хроническое воспаление. Как известно, около 70% детей с бронхиальной астмой составляют пациенты с легкими и среднетяжелыми формами болезни. Именно с ними ежедневно сталкивается в своей повседневной работе детский врач-аллерголог и пульмонолог. Для предупреждения развития тяжелой бронхиальной астмы и инвалидизации детей необходима разработка адекватных схем лечения именно этих форм болезни.

Особенностью течения бронхиальной астмы у детей является также то, что нередко у них имеются другие сопутствующие аллергические проявления, например аллергические ринит, коньюнктивит, кожные и гастроинтестинальные аллергические проявления. Это предопределяет необходимость системного воздействия на различные звенья патогенеза аллергии.

Монтелюкаст (сингуляр) — специфический (селективный), принимаемый внутрь активный антагонист цистениловых рецепторов. Назначается детям начиная с 6-летнего возраста в дозе 5 мг один раз в день перед сном в виде таблетки, которую следует разжевать.

Контролируемые мультицентристские исследования сингуляра показали, что препарат уменьшает симптомы астмы (дневные, ночные), улучшает легочную функцию, уменьшает количество обострений, сокращает частоту приема бронхолитиков, снижает бронхиальную гиперреактивность, в том числе на физическую нагрузку, эффективен у больных с повышенной чувствительностью к аспирину [5]. Двойное слепое исследование, проведенное у 336 детей в возрасте от 6 до 14 лет [6], показало, что после восьми недель лечения у пациентов улучшались показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1).

Сингуляр не используется для лечения острых приступов. Сегодня он рекомендуется для лечения детей с легкой и среднетяжелой бронхиальной астмой. По нашим данным, при сходной длительности лечения (1 месяц) сингуляром — вместо интала — у детей достоверно уменьшается частота приступов и потребность в бронхолитиках. При увеличении длительности терапии сингуляром (свыше двух месяцев) статистически достоверно уменьшаются показатели суточного разброса пиковой скорости выдоха, определяемой при мониторировании функции внешнего дыхания с помощью пикфлоуметра. Весьма важным положительным эффектом при лечении сингуляром является значительное уменьшение или исчезновение у некоторых детей сопутствующих аллергических проявлений (в частности, риноконъюнктивита), положительная динамика кожного процесса.

Учитывая то, что бронхиальная астма является хроническим заболеванием, длительность терапии определяется течением болезни и может продолжаться в течение всей жизни. Сингуляр можно использовать в комбинированной терапии вместе с другими препаратами профилактического действия. Он предотвращает бронхоконстрикцию на триггеры (физическую нагрузку, аллерген), улучшает бронходилятирующий эффект сальбутамола на функцию легких, уменьшает симптомы ночной астмы.

Недавние исследования показали, что после назначения оральных кортикостероидов клетки воспаленных тканей дыхательных путей продолжают выделять лейкотриены. Таким образом, антагонисты лейкотриенов имеют дополнительную потенциальную возможность клинического эффекта у больных, получающих терапию ингаляционными или оральными кортикостероидами.

Литература

1. S.-E. Dahlen. Leukotriens and related lipoxygenase products. Asthma: Basic Mechanisms and Clinical Management. Acad. Press Ltd, 1988, p. 216.
2. P. J. Barnes. New aspects of asthma. J. Int. Med. 1992, 231, p. 453–461.

3. S.-E. Dahlen. Airway Hyperresponsiveness — Is it Really Important for asthma? Leucotriens as Mediators of Airway Obstruction and Brobchial Hyperresponsiveness, 1993, p. 188–205.
4. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». Москва, 1997.
5. Reiss T. F., Sorkness Ch. A., Stricner W., Botto A. еt al. Effect of montelukast (MK-0476), a potent cysteinil leucotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic subject treated with and without inhaled corticosteroids. Thorax, 1997, 52, р. 45–48.
6. Knorr B., Matz J., Bernstein J. A. et al. Montelucast for Chronic Asthma in 6 to 14 year old Children. A randomized, double-blind trial. JAMA, 1998, Vol. 279, № 15, p. 1181–1186.

---

Немного истории

В 1938 году Фелдберг и Келавей, исследуя шоковую легочную ткань при отравлении ядом кобры, открыли субстанцию, которая вызывала медленное и длительное сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей. Таким образом был выявлен новый путь выделения медиаторов, принципиально отличный от описанного ранее Генри Дейлом механизма высвобождения гистамина. Этот медиатор получил название «медленно реагирующая субстанция». В последующем многие специалисты исследовали природу этого компонента. Было доказано, что он образуется в легких вследствие аллергенвызванной реакции, на основании чего Броклхерст предложил расширенное наименование «медленно реагирующая субстанция анафилаксии».

Возможности контроля бронхиальной астмы антагонистами лейкотриеновых рецепторов

Основным принципом лечения бронхиальной астмы является постоянное проведение противовоспалительной терапии, направленной на уменьшение количества хронических симптомов и предупреждение обострений заболевания. Считается, что бронхиальная астма находится под контролем, если у больного отсутствуют ночные и дневные симптомы, нет выраженных обострений, нет необходимости или снижена потребность в быстродействующих симптоматических средствах (b2-агонистах), сохраняется нормальная жизненная активность, в том числе и физическая, отмечаются нормальные (или околонормальные) величины показателей функции дыхания.

Бронхиальная астма вне зависимости от ее тяжести — хроническое заболевание, в основе которого лежит преимущественно аллергическое воспаление как фактор, в значительной мере определяющий рецидивирующее и хроническое течение заболевания. Аллергическое воспаление является основным патогенетическим звеном в развитии гиперреактивности бронхов, сопровождающейся бронхоспазмом, гиперсекрецией вязкой слизи и отеком слизистой оболочки бронхов в ответ на воздействие ряда неспецифических факторов. Аллергическое воспаление повышает чувствительность не только к аллергенам, но и к внешним воздействиям, в том числе к вирусной инфекции и поллютантам, при этом возрастает риск развития бронхиальной обструкции. Вместе с тем при адекватной противовоспалительной базисной терапии возможно достижение длительной и стойкой ремиссии.

Согласно Национальным рекомендациям по лечению бронхиальной астмы (Национальная программа «Бронхиальная астма. Стратегия лечения и профилактики», 2008), для базисного лечения бронхиальной астмы применяются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), b2-агонисты пролонгированного действия, антилейкотриеновые препараты (монтелукаст), кромоны и метилксантины. В международных рекомендациях GINA (Глобальная инициатива по лечению астмы, 2009) в качестве препаратов для базисной терапии рекомендуются ИГКС, b2-агонисты длительного действия и антилейкотриеновые препараты.

Применение антилейкотриеновых препаратов сегодня рассматривают как альтернативный метод терапии бронхиальной астмы, позволяющий снизить объем гормональной терапии благодаря воздействию на лейкотриеновый путь развития воспаления, на который не влияют ИГКС, обеспечить высокую приверженность пациентов лечению и достичь стойкой и длительной ремиссии. Поскольку лейкотриены играют существенную роль в реализации аллергического воспаления бронхов, лечение антилейкотриеновыми препаратами приводит к уменьшению частоты и степени выраженности обострений, потребности в b2-агонистах и снижению неспецифической гиперреактивности бронхов.

Монтелукаст является селективным антагонистом лейкотриеновых рецепторов, который специфически воздействует на рецепторы цистеиниловых лейкотриенов (CysLT1) в дыхательных путях и уменьшает действие лейкотриенов. Как известно, лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии фермента липоксигеназы. Лейкотриены синтезируются различными клетками под воздействием специфических стимулов: IgE, IgG, эндотоксинов, факторов фагоцитоза. Основное место синтеза лейкотриенов в организме человека — легкие, аорта и тонкий кишечник. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы заключается в усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении выработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки. Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов, способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы). При этом цистеиниловые лейкотриены обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффект бронхоспазма в отличие от вызванного гистамином развивается медленнее, но является более продолжительным. Лейкотриены С4, D4 приводят к ранним изменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательных путей.

Цистеиниловые лейкотриены являются мощными хемоаттрактантами для эозинофилов, поэтому один из ключевых эффектов антагонистов лейкотриеновых рецепторов при бронхиальной астме связан с торможением эозинофильного воспаления. Способность препаратов уменьшать эозинофилию в дыхательных путях продемонстрирована в ряде экспериментальных и клинических исследований. Так, монтелукаст при 4-недельной терапии у больных бронхиальной астмой приводил к уменьшению числа эозинофилов в мокроте на 48 %. Кроме того, поскольку современные антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяются перорально, они способны уменьшать эозинофилию не только в дыхательных путях, но и в крови. Так, по данным исследования, у больных среднетяжелой бронхиальной астмой (n = 408), часть которых исходно получала ИГКС, лечение монтелукастом в течение 12 нед. сопровождалось достоверным уменьшением числа эозинофилов в крови.

Одновременно с полным блокированием рецепторов цистеиниловых лейкотриенов эпителия дыхательных путей монтелукаст проявляет способность ингибировать бронхоспазм. Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 часов после приема внутрь и может дополнять бронходилатацию, вызванную b2-агонистами. Примечательно, что длительность блокады LTD4-специфичных рецепторов составляет 24 часа, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Однако эффекты монтелукаста не ограничиваются влиянием на рецепторы цистеиниловых лейкотриенов, он опосредованно влияет на экспрессию интерлейкина-5. Через контроль воспаления монтелукаст также опосредованно контролирует процессы ремоделирования дыхательных путей.

Таким образом, прием монтелукаста является эффективным методом лечения как в качестве монотерапии, так и при включении в комплексную базисную терапию бронхиальной астмы легкого течения. Препарат оказывает существенный лечебный эффект на основные симптомы персистирующего аллергического ринита, который часто сопутствует бронхиальной астме. Сегодня монтелукаст в виде монотерапии рекомендуется в качестве альтернативы низким дозам ингаляционных кортикостероидов и как дополнительный препарат для усиления эффективности базисного лечения бронхиальной астмы легкой степени тяжести, персистирующего течения при сопутствующем аллергическом рините.

Согласно современным руководствам, антагонисты лейкотриеновых рецепторов в качестве монотерапии могут применяться при легкой персистирующей бронхиальной астме как один из альтернативных вариантов лечения. Сравнение эффективности монотерапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов и ИГКС было проведено в ряде исследований. Одно из таких исследований — MOSAIC (Montelukast Study of Asthma in Children) проведено у детей в возрасте 6–14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой. В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сравнивалась эффективность монотерапии монтелукастом натрия (в дозе 5 мг перорально 1 раз в сутки, n = 495) и флутиказона пропионатом (100 мкг 2 раза в сутки, n = 499) на протяжении 12 мес. Основной конечной точкой было число дней, «свободных от лечения», т.е. дней без потребности в препаратах для купирования симптомов и без обращений за медицинской помощью. В группе монтелукаста за время терапии наблюдалось 84,0 % дней, «свободных от лечения», а в группе флутиказона пропионата — 86,7 %. По другим оценивавшимся параметрам также была достигнута положительная динамика в обеих группах, но более выраженная в группе флутиказона пропионата. Переносимость обоих режимов терапии была хорошей. Авторы исследования MOSAIC сделали заключение о сопоставимом эффекте монтелукаста и флутиказона (200 мкг/сут) при монотерапии легкой персистирующей бронхиальной астмы у детей, в частности, по влиянию на потребность в препаратах для снятия приступов.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть добавлены к терапии ИГКС при среднетяжелом и тяжелом течении бронхиальной астмы в случае недостаточного контроля заболевания. Такая рекомендация основана на доказанном аддитивном эффекте антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных бронхиальной астмой, получающих ИГКС.

Дополнительный эффект антагонистов лейкотриеновых рецепторов показан и при добавлении их к терапии будесонидом в широком диапазоне доз (многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CASIOPEA). Не менее важные результаты получены в масштабном (n = 889) исследовании COMPACT (Clinical Out comes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy). Взрослые пациенты с не­адекватным контролем бронхиальной астмы при лечении будесонидом в дозе 800 мкг/сут были разделены на две лечебные группы. Одна из них в течение 12 нед. получала будесонид 800 мкг/сут + монтелукаст 10 мг/сут, а другая — будесонид 1600 мкг/сут. Средняя пиковая скорость выдоха (ПСВ) за последние 10 нед. лечебного периода увеличилась в равной степени в обеих группах (на 33,5 и 30,1 л/мин). При этом в первые 3 дня терапии прирост ПСВ происходил быстрее в группе комбинированной терапии (+20,1 л/мин), чем в группе с удвоенной дозой будесонида (+9,6 л/мин, p < 0,001). По улучшению остальных параметров контроля бронхиальной астмы (потребность в b2-агонистах, дневные и ночные симптомы, обострения, «свободные от астмы» дни, качество жизни), а также по переносимости лечения группы не различались.

Таким образом, у больных с недостаточным контролем бронхиальной астмы добавление монтелукаста к терапии ИГКС (будесонид 800 мкг) так же эффективно, как удвоение дозы будесонида. У пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и аллергического ринита комбинация монтелукаста и будесонида оказалась более эффективной по сравнению с удвоенной дозой будесонида.

Недавно компания «Мегаком» вывела на фармацевтический рынок препарат Лукаст — генерический монтелукаст для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита. Лукаст уменьшает симптомы бронхиальной астмы, улучшает легочную функцию, снижает частоту обострений. Его применение подавляет бронхоконстрикцию, вызываемую у восприимчивых пациентов ацетилсалициловой кислотой, ингаляцией аллергена и физической нагрузкой. У взрослых больных с постнагрузочным бронхоспазмом Лукаст оказывает благоприятный эффект на газообмен в процессе выполнения нагрузки и на физическую работоспособность в целом.

Применение препарата Лукаст позволяет снизить дозу препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности b2-агонистов и ингаляционных кортикостероидов. Важным является то обстоятельство, что он применяется в таблетированной форме один раз в день.

Таким образом, новое направление в лечении бронхиальной астмы на основе применения препаратов, являющихся ингибиторами лейкотриеновых рецепторов, продемонстрировало высокую терапевтическую эффективность. Они предотвращают развитие бронхоспазма (в том числе в ночное время), препятствуют развитию воспаления, отека, уменьшают проницаемость сосудов, снижают секрецию слизи, улучшают качество сна, снижают использование b2-агонистов. Препараты эффективны при лечении пациентов, страдающих легкой и умеренно выраженной бронхиальной астмой. Это является исключительно важным с точки зрения предотвращения прогрессирования заболевания и развития тяжелых форм бронхиальной астмы.

Подготовила Галина Бут

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов — StatPearls

Непрерывное обучение

Монтелукаст и зафирлукаст являются антагонистами цистеиниллейкотриеновых рецепторов, показанными для профилактики и лечения хронической астмы. Лейкотриены являются эйкозаноидными медиаторами воспаления, производными арахидоновой кислоты. Ни монтелукаст, ни зафирлукаст не являются препаратами неотложной помощи во время острого астматического приступа. В этом мероприятии будут освещены механизм действия, профиль нежелательных явлений и мониторинг, актуальный для членов межпрофессиональной команды при лечении пациентов с астмой и связанными с ней состояниями с помощью антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

Цели:

• Объясните механизм действия антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

• Опишите потенциальные побочные эффекты антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

• Рассмотрите соответствующий мониторинг для пациентов, принимающих антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

• Обобщить стратегии межпрофессиональной команды по улучшению координации помощи и коммуникации для улучшения лечения астмы антагонистами лейкотриеновых рецепторов и улучшения результатов.

Получите доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Монтелукаст и зафирлукаст являются антагонистами цистеиниловых лейкотриеновых рецепторов.[1] Лейкотриены являются эйкозаноидными медиаторами воспаления, производными арахидоновой кислоты. Показаниями к применению монтелукаста являются профилактика и хроническое лечение астмы, предотвращение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, и облегчение симптомов аллергического ринита.[2][3]

Монотерапия монтелукастом не рекомендуется в качестве терапии первой линии при аллергическом рините.[4] Вместо этого монотерапия интраназальным глюкокортикоидом является настоятельной рекомендацией при начальном лечении пациентов с умеренным/тяжелым сезонным аллергическим ринитом в возрасте 12 лет и старше, ранее не получавших лечения.[5] Роль монтелукаста в эффективном лечении экземы остается неубедительной [6].

Родители детей, страдающих астмой, предпочитают монтелукаст, потому что пероральная доза один раз в день более удобна, чем использование ингаляторов. Это также позволяет избежать клинических проблем, связанных с побочными эффектами длительного применения кортикостероидов, такими как задержка роста и метаболические нарушения.

Показания к применению Зафирлукаста включают профилактику и длительное лечение астмы у детей старше пяти лет и взрослых. Он используется не по прямому назначению при аллергическом рините и для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Препаратом первой линии для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, является ингаляционный бета-агонист короткого действия, такой как альбутерол. Ежедневное использование ингаляционных кортикостероидов или антагонистов лейкотриеновых рецепторов, таких как монтелукаст и зафирлукаст, рекомендуется пациентам с бронхоспазмом, вызванным физической нагрузкой, которые вдыхали бета-агонисты короткого действия для профилактики, но у них сохраняются симптомы или у которых развивается толерантность к продолжительному использованию короткодействующих агонистов. бета-агонист.[7]

Как монтелукаст, так и зафирлукаст не используются в качестве средств экстренной помощи во время острого астматического приступа.[8] Вместо этого ингаляционный бета-агонист вызывает немедленную бронходилатацию.

Механизм действия

Основным показанием к применению антагонистов лейкотриеновых рецепторов является лечение хронической астмы. Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы во многих воспалительных клетках дыхательных путей.[9] Арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов клеточной мембраны в основном с помощью фосфолипазы А2.[10] Циклооксигеназный путь продуцирует тромбоксан и простагландины из арахидоновой кислоты. Кортикостероиды ингибируют фосфолипазу А2 и последующий синтез эйкозаноидных медиаторов воспаления, включая как простагландины, так и лейкотриены. Нестероидные противовоспалительные препараты, такие как аспирин, ингибируют циклооксигеназы. Зилеутон ингибирует 5-липоксигеназу.

Существует две группы лейкотриенов: одна с аминокислотными фрагментами, а другая без них. [1] Лейкотриен B4 несет только гидроксильную часть и связывается с рецепторами BLT. Сигнальный путь через активацию рецептора BLT, связанного с G-белком, вызывает мощный ответ хемотаксиса. Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4 и LTE4) имеют аминокислотный фрагмент и связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT1 и CysLT2). Бронхоконстрикция, сосудистая проницаемость, рекрутирование эозинофилов и хроническое воспаление опосредуются связанной с G-белком активацией цистеиниллейкотриеновых рецепторов. Монтелукаст и зафирлукаст являются антагонистами цистеиниллейкотриеновых рецепторов CysLT1, но не рецепторов CysLT2. Исследования показали, что эозинофилы являются основным источником цистеиниллейкотриенов, а цистеиниллейкотриены очень важны для рекрутирования эозинофилов.[11] Более ранние исследования показали, что цистеиниллейкотриены также играют важную роль в ремоделировании дыхательных путей при хронической астме.[12]

Астма является наиболее распространенным хроническим заболеванием легких, характеризующимся обратимой бронхоконстрикцией, воспалением и ремоделированием дыхательных путей, что приводит к гиперреактивности. Симпатомиметические средства, такие как агонисты бета-адренергических рецепторов, являются терапевтическим выбором для лечения острой бронхоконстрикции. Они активируют бета-2 адренорецепторы и расслабляют гладкомышечные клетки дыхательных путей. К бета2-селективным агонистам короткого действия относятся альбутерол, левалбутерол, тербуталин, метапротеренол и пирбутерол. Они поддерживают бронходилатацию в течение 3-4 часов. К бета2-селективным агонистам длительного действия с 12-часовой продолжительностью действия относятся салметерол и формотерол. Пациенты, принимающие бета-агонисты сверхдлительного действия, такие как индакатерол, олодатерол и вилантерол, должны принимать бамбутерол только один раз в день. Поскольку бета-агонисты не ингибируют воспалительные реакции, они не могут использоваться в качестве монотерапии для контроля персистирующей астмы. Они часто являются вторым агентом, добавляемым к ингаляционным кортикостероидам.

Основываясь на воспалительном механизме астмы, для лечения этого эндотипа астмы было разработано несколько фармакологических средств с различными механизмами действия. Воздействие аллергена стимулирует синтез IgE, управляемый CD4+ Т-хелперными клетками 2 типа. Антитела IgE связываются со своими рецепторами на тучных клетках ткани и базофилах крови.[14] При повторном воздействии аллергена аллерген сшивает антитела IgE на поверхности иммунных клеток. Он запускает высвобождение предварительно образованных медиаторов анафилаксии и синтез медиаторов воспаления. Кромолин или недокромил могут предотвращать дегрануляцию тучных клеток. Однако в настоящее время эти препараты обычно не используются для лечения астмы, поскольку они менее эффективны, чем ингаляционные кортикостероиды. Гистамин, триптаза и метаболиты арахидоновой кислоты, такие как лейкотриены C4 и D4 и простагландин D2, высвобождаются и вызывают острое сокращение гладких мышц и повышение проницаемости сосудов. Через три-шесть часов при поздней астматической реакции возникает более устойчивый бронхоспазм. Есть предположения, что цитокины, продуцируемые иммунным ответом 2-го типа, опосредуют поздний астматический ответ. [15]

Успехи в понимании молекулярной гетерогенности астмы выявили важность иммунного ответа типа 2, опосредованного Т-хелперами типа 2, в патологии эозинофильной астмы.[16] Омализумаб представляет собой моноклональное антитело, которое может снижать количество циркулирующего IgE. ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 опосредуют иммунный ответ типа 2. Меполизумаб с антителами против ИЛ-5 минимизирует количество и активность эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей. Дупилумаб представляет собой антитело к рецептору ИЛ-4.

Введение

Монтелукаст вводят перорально, независимо от еды или приема пищи. Пациентам с астмой, а также астмой и аллергическим ринитом следует принимать одну дозу вечером. Для лечения аллергического ринита прием может быть как утренним, так и вечерним. Его следует принимать не менее чем за два часа до тренировки, чтобы предотвратить астму, вызванную физической нагрузкой. Пациенты не должны принимать другую дозу в течение 24 часов.

Зафирлукаст принимают внутрь. Его следует принимать через 2 часа после или за 1 час до еды, поскольку пища снижает биодоступность на 40%.

Побочные эффекты

Монтелукаст относительно хорошо переносится и в целом безопасен.[17] Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами у пациентов в возрасте 15 лет и старше были головные боли, гриппозная инфекция, боль в животе, кашель и диспепсия. У детей могут возникнуть диарея, тошнота, ларингит, фарингит, синусит, отит и вирусная инфекция. Могут возникнуть нервно-психические расстройства, включая депрессию, агрессию, суицидальные мысли, бессонницу, тревогу и ночные кошмары.[18]

Аллергический гранулематозный ангиит (синдром Чарга-Стросса) также может коррелировать с применением монтелукаста, хотя причинно-следственная связь еще не установлена.[19][20] Имеются некоторые сообщения о серьезных нежелательных явлениях, связанных с ангионевротическим отеком, гиперчувствительностью, утомляемостью, спутанностью сознания, патологическими сновидениями, эпилепсией, агрессией, нарушением иммунной системы, кровоизлиянием, раздражением, увеличением количества эозинофилов, болью в конечностях и болью в животе. [18] В исследовании на животных он не оказывал тератогенного действия в дозах, значительно превышающих максимальную суточную дозу для человека.[17]

Зафирлукаст, как правило, хорошо переносится, и побочные эффекты минимальны.[21] Распространенными побочными эффектами являются головная боль, инфекция верхних дыхательных путей и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе, диарея и недомогание.[21] Редко повышение активности печеночных ферментов, острый гепатит и гипербилирубинемия были связаны с зафирлукастом.[22][23]

Противопоказания

Как монтелукаст, так и зафирлукаст противопоказаны пациентам с гиперчувствительностью к препарату или любому компоненту их состава.

Противопоказания к применению зафирлукаста также включают пациентов с острой астмой или печеночной недостаточностью.

Противопоказания к применению монтелукаста включают тяжелую форму астмы. Пациентам с фенилкетонурией рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку существует форма, содержащая фенилаланин.

Мониторинг

Депрессия, агрессия и другие поведенческие изменения коррелируют с антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими лечение антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

Зафирлукаст может вызывать тяжелое, но редко острое поражение печени. Это основной субстрат фермента цитохрома P450 CYP2C9. Пациенты, получающие сопутствующую терапию такими препаратами, как алпелисиб, дабрафениб, энзалутамид, эритромицин, локсапин, лумакафтор, рифапентин, терфенадин и варфарин, нуждаются в наблюдении за потенциальными лекарственными взаимодействиями.

Токсичность

И монтелукаст, и зафирлукаст имеют широкий запас прочности. У пациентов, принявших передозировку, не было побочных симптомов, выздоровление проходило без осложнений, сыпи и расстройства желудка.[25][26]

При передозировке удалите неабсорбированные препараты с помощью активированного угля и при необходимости назначьте поддерживающую терапию.

Улучшение результатов бригады здравоохранения

В центр фармаконадзора Нидерландов Lareb и в глобальную базу данных отчетов ВОЗ о безопасности отдельных случаев поступили сообщения о нескольких побочных реакциях на лекарства. Наиболее частым побочным эффектом у всего населения была депрессия, а у детей в возрасте до 19 лет — агрессия.[18] Сообщалось о суицидальных мыслях, аномальном поведении, ночных кошмарах, головных болях, бессоннице и беспокойстве у пациентов, получавших монтелукаст. Кошмары могут возникать и пугать детей. Агрессивность и ненормальное поведение детей могут вызывать опасения у их родителей и учителей. Бессонница у взрослых может повлиять на безопасность пациентов и других лиц.

Астма — это хроническое заболевание легких. Даже у пациентов с хорошо налаженным режимом лечения могут возникать обострения астмы. Понимание факторов риска склонной к обострению астмы имеет решающее значение для предотвращения потенциально смертельных острых приступов астмы. [27][28]

Как у афроамериканцев, так и у выходцев из Латинской Америки частота обострений выше. Плохое соблюдение режима лечения из-за плохого доступа пациентов к медицинской помощи и недостаточного образования и знаний о болезни подвергает пациентов большому риску острых обострений. Другие потенциально модифицируемые факторы риска включают неконтролируемые аллергии, вирусные инфекции верхних дыхательных путей, ожирение, курение и гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь [29].][30][31][32] Межпрофессиональный подход, включающий всех членов медицинской бригады, включая врачей (MD и DO), практикующих врачей среднего звена (NP и PA), специалистов, медсестер, фармацевтов и респираторных терапевтов, может снизить острые приступы астмы, взяв под контроль эти факторы риска. Межпрофессиональная медицинская бригада должна обучать своих пациентов или родителей и контролировать частоту побочных эффектов лекарств. Использование подхода межпрофессиональной команды к лечению пациентов в целом и использование антагонистов лейкотриеновых рецепторов у пациентов, которым будет полезна такая медикаментозная терапия. [Уровень 5]

Контрольные вопросы

• Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

• Комментарий к этой статье.

Ссылки

1.

Джо-Ватанабе А., Окуно Т., Йокомизо Т. Роль лейкотриенов как потенциальных терапевтических мишеней при аллергических расстройствах. Int J Mol Sci. 22 июля 2019 г.; 20 (14) [Бесплатная статья PMC: PMC6679143] [PubMed: 31336653]

2.

Тамада Т, Ичиносе М. Антагонисты рецепторов лейкотриенов и противоаллергические препараты. Handb Exp Pharmacol. 2017;237:153-169. [PubMed: 27826703]

3.

Киттана Н., Хаттаб С., Зияде-Ислим А., Джарадат Н., Зайд А.Н. Монтелукаст, текущие показания и перспективы применения в будущем. Эксперт Respir Med. 2016 сен;10(9):943-56. [PubMed: 27485393]

4.

Зайдман М.Д., Гургель Р.К., Лин С.Ю., Шварц С.Р., Баруди Ф.М., Боннер Д.Р., Доусон Д. Е., Дайкевич М.С., Хакелл Дж.М., Хан Дж.К., Ишман С.Л., Круз Х.Дж., Малекзаде S, Mims JW, Omole FS, Reddy WD, Wallace DV, Walsh SA, Warren BE, Wilson MN, Nnacheta LC., Группа разработки рекомендаций по отоларингологии. ААО-ХНСФ. Клинические рекомендации: Аллергический ринит. Отоларингол Head Neck Surg. 2015 Февраль; 152 (1 Дополнение): S1-43. [В паблике: 25644617]

5.

Эмерик А., Эмерик-Максимюк Ю., Янечек К. Новые рекомендации по лечению сезонного аллергического ринита. Постерий Дерматол Алергол. 2019 июнь;36(3):255-260. [Бесплатная статья PMC: PMC6640027] [PubMed: 31333340]

6.

Ferguson L, Futamura M, Vakirlis E, Kojima R, Sasaki H, Roberts A, Mori R. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов при экземе. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Oct 21;10(10):CD011224. [Бесплатная статья PMC: PMC6517006] [PubMed: 30343498]

7.

Parsons JP, Hallstrand TS, Mastronarde JG, Kaminsky DA, Rundell KW, Hull JH, Storms WW, Weiler JM, Cheek FM, Wilson KC, Anderson SD. , Подкомитет Американского торакального общества по упражнениям -индуцированная бронхоконстрикция. Официальное руководство по клинической практике Американского торакального общества: бронхоконстрикция, вызванная физической нагрузкой. Am J Respir Crit Care Med. 2013 01 мая; 187(9):1016-27. [PubMed: 23634861]

8.

Блейк К.В. Монтелукаст: данные клинических исследований по лечению астмы. Энн Фармакотер. 1999 декабря; 33 (12): 1299-314. [PubMed: 10630831]

9.

Rådmark O, Werz O, Steinhilber D, Samuelsson B. 5-липоксигеназа, ключевой фермент биосинтеза лейкотриенов в норме и при болезнях. Биохим Биофиз Акта. 2015 апрель; 1851 (4): 331-9. [PubMed: 25152163]

10.

Claar D, Hartert TV, Peebles RS. Роль простагландинов в аллергическом воспалении легких и бронхиальной астме. Эксперт Respir Med. 2015 Февраль;9(1):55-72. [Бесплатная статья PMC: PMC4380345] [PubMed: 25541289]

11.

Томпсон-Соуза Г. А., Гропилло И., Невес Дж.С. Цистеиниллейкотриены в биологии эозинофилов: функциональные роли и терапевтические перспективы при эозинофильных расстройствах. Front Med (Лозанна). 2017;4:106. [Бесплатная статья PMC: PMC5515036] [PubMed: 28770202]

12.

Hallstrand TS, Henderson WR. Новые сведения о роли лейкотриенов при астме. Курр Опин Аллергия Клин Иммунол. 2010 Февраль;10(1):60-6. [Бесплатная статья PMC: PMC2838730] [PubMed: 19915456]

13.

Falk NP, Hughes SW, Rogers BC. Лекарства от хронической астмы. Ам семейный врач. 2016 15 сентября; 94 (6): 454-62. [PubMed: 27637121]

14.

Olin JT, Wechsler ME. Бронхиальная астма: патогенез и новые препараты для лечения. БМЖ. 2014 24 ноября; 349:g5517. [PubMed: 25420994]

15.

Цислевич Г., Томкинсон А., Адлер А., Дуэз С., Шварце Дж., Такеда К., Ларсон К.А., Ли Дж.Дж., Ирвин К.Г., Гельфанд Э.В. Поздний, но не ранний астматический ответ зависит от ИЛ-5 и коррелирует с инфильтрацией эозинофилами. Джей Клин Инвест. 1999 августа; 104 (3): 301-8. [Бесплатная статья PMC: PMC408423] [PubMed: 10430611]

16.

Fahy JV. Воспаление 2 типа при астме — присутствует у большинства, но отсутствует у многих. Нат Рев Иммунол. 2015 Янв; 15 (1): 57-65. [Бесплатная статья PMC: PMC43] [PubMed: 25534623]

17.

Hon KL, Leung TF, Leung AK. Клиническая эффективность и безопасность монтелукаста при бронхиальной астме. Каковы выводы клинических испытаний и метаанализов? Препарат Des Devel Ther. 2014;8:839-50. [Бесплатная статья PMC: PMC4079631] [PubMed: 25061277]

18.

Haarman MG, van Hunsel F, de Vries TW. Побочные реакции на монтелукаст у детей и взрослых. Фармакол Рез Перспект. 5(5) октября 2017 г. [Статья без PMC: PMC5625152] [PubMed: 28971612]

19.

Калапай Г., Кашаро М., Миродди М., Калапай Ф., Наварра М., Гангеми С. Побочное действие монтелукаста реакции: обзор описаний случаев в литературе. Фармакология. 2014;94(1-2):60-70. [PubMed: 25196099]

20.

Гарсия-Маркос Л., Шустер А., Перес-Ярса Э.Г. Оценка пользы и риска антилейкотриенов при лечении астмы. Препарат Саф. 2003;26(7):483-518. [PubMed: 12735786]

21.

Twaites BR, Wilton LV, Shakir SA. Безопасность зафирлукаста: результаты постмаркетингового исследования с участием 7976 пациентов в Англии. Препарат Саф. 2007;30(5):419-29. [PubMed: 17472420]

22.

LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени [Интернет]. Национальный институт диабета и болезней органов пищеварения и почек; Bethesda (MD): 4 июня 2019 г. Зафирлукаст. [PubMed: 31643251]

23.

Wooltorton E. Лекарство от астмы зафирлукаст (Accolate): серьезные нарушения со стороны печени. CMAJ. 2004 г., 25 мая; 170 (11): 1668. [Бесплатная статья PMC: PMC408503] [PubMed: 15159361]

24.

Adkins JC, Brogden RN. Зафирлукаст. Обзор его фармакологии и терапевтического потенциала в лечении астмы. Наркотики. 1998 января; 55 (1): 121-44. [PubMed: 9463793]

25.

Cantrell FL, Farson-Collier M. Доброкачественное клиническое течение после большого приема монтелукаста у детей. J Toxicol Clin Toxicol. 2004;42(3):333-4. [PubMed: 15362605]

26.

Геллер М., Мело Л.Р., Коутиньо С.В. Успешный исход передозировки монтелукаста у ребенка с астмой. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2000 март; 84 (3): 370. [PubMed: 10752926]

27.

Castillo JR, Peters SP, Busse WW. Обострения бронхиальной астмы: патогенез, профилактика и лечение. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 июль-август;5(4):918-927. [Бесплатная статья PMC: PMC5950727] [PubMed: 28689842]

28.

Адели М., Эль-Шарейф Т., Хендаус М.А. Обострение астмы, связанное с вирусными инфекциями: актуальное резюме. J Family Med Prim Care. 2019 сен;8(9):2753-2759. [Бесплатная статья PMC: PMC6820381] [PubMed: 31681638]

29.

Hammond C, Kurten M, Kennedy JL. Риновирус и астма: легендарная история несовместимости. Curr Allergy Asthma Rep. 2015 Feb;15(2):502. [Бесплатная статья PMC: PMC4327812] [PubMed: 25612798]

30.

Denlinger LC, Phillips BR, Ramratnam S, Ross K, Bhakta NR, Cardet JC, Castro M, Peters SP, Phipatanakul W, Aujla S, Bacharier LB, Bleecker ER, Comhair SA, Coverstone А., ДеБоер М., Эрзурум СК, Фейн С.Б., Файт М., Фитцпатрик А.М., Гаффин Дж., Гастон Б., Хасти А.Т., Хокинс Г.А., Ольгин Ф., Ирани А.М., Исраэль Э., Леви Б.Д., Ли Н., Мейерс Д.А., Мур В.К., Майерс Р., Опина М.Т., Петерс М.С., Шиблер М.Л., Соркнесс Р.Л., Тиг В.Г., Венцель С.Е., Вудрафф П.Г., Могер Д.Т., Фахи Дж.В., Джаржур Н.Н., Исследовательская программа тяжелой астмы Национального института сердца, легких и крови – 3 исследователя. Воспалительные и коморбидные особенности у пациентов с тяжелой астмой и частыми обострениями. Am J Respir Crit Care Med. 2017 01 февраля; 195(3):302-313. [Бесплатная статья PMC: PMC5328178] [PubMed: 27556234]

31.

Эриксон С.Е., Ирибаррен С., Толстых И.В., Блан П.Д., Эйснер М.Д. Влияние расы на лечение астмы и исходы в крупной интегрированной организации управляемой медицинской помощи. Arch Intern Med. 2007 г., 24 сентября; 167 (17): 1846-52. [PubMed: 17893305]

32.

Альварес Г.Г., Шульцер М., Юнг Д., Фицджеральд Дж.М. Систематический обзор факторов риска, связанных с почти фатальной и фатальной астмой. Can Respir J. 2005 г., июль-август; 12 (5): 265–70. [В паблике: 16107915]

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Общее название	Торговая марка
___ монтелукаст	Сингуляр®
___ зафирлукаст	Акколат®

Как действует это лекарство?

Это лекарство предотвращает отек и воспаление дыхательных путей, которые вызывают симптомы астмы. Поскольку он предотвращает симптомы астмы, его необходимо давать каждый день по назначению врача. Это лекарство не следует использовать для быстрого облегчения симптомов астмы.

Как передать?

___  Монтелукаст обычно принимают один раз в день. Он выпускается в виде жевательной таблетки, таблетки с покрытием для проглатывания или пакета гранул. Чтобы дать гранулы, откройте пакет непосредственно перед тем, как дать его, и дайте его в сухом виде ложкой или смешайте с небольшим количеством:

• не подогретой смеси или грудного молока.
• яблочное пюре, пюре из моркови, рис или мороженое.

___  Зафирлукаст выпускается в виде таблеток, которые следует принимать два раза в день. Если ваш ребенок не может проглотить таблетку, растолочь ее между 2 ложками или в пластиковом пакете или сложенной бумаге. Смешайте с очень небольшое количество (около 1 чайной ложки) мягких продуктов, таких как яблочное пюре, йогурт, мороженое, желе или шоколадный сироп.

В случае любого из этих лекарств сразу дайте смесь и убедитесь, что ребенок выпил ее целиком.

Существуют ли какие-либо меры предосторожности в отношении продуктов питания или других лекарств?

Монтелукаст можно принимать независимо от приема пищи.

Зафирлукаст лучше всего всасывается при приеме натощак (за 1 час до или через 2 часа после еды).

Некоторые лекарства влияют на действие зафирлукаста. Проконсультируйтесь с фармацевтом или врачом, если вашему ребенку необходимо принимать что-либо из перечисленного:

• эритромицин (EES®, ERYC®, Ery Ped®)
• теофиллин (SloBid®, Theo-Dur®)
• варфарин (Coumadin®)

Проконсультируйтесь с врачом, практикующей медсестрой или фармацевтом, прежде чем давать любые другие рецептурные или безрецептурные лекарства, травы или витамины.

Что делать, если пропущена доза?

Если пропущена доза, и она назначена один раз в день , примите пропущенную дозу, как только вспомните этот день. Для лекарств, которые назначают чаще, следуйте этим рекомендациям:

Если предписано:	Не ближе, чем:
два раза в день	6 часов после следующей дозы
3 раза в день	3 часа после следующей дозы
4 раза в день	пропустить пропущенную дозу

Если до следующей дозы осталось слишком мало, пропустите пропущенную дозу и продолжайте прием по обычному графику. Никогда не давайте двойную дозу.

Если у вашего ребенка рвота (рвота) в течение 30 минут после приема дозы, дайте ее еще раз. Если вашего ребенка вырвет вторая доза, не повторяйте ее снова.

Каковы побочные эффекты этого лекарства?

• диарея (жидкий стул)
• сухость во рту
• головная боль
• расстройство желудка
• необычные сны

Когда следует вызвать врача?

Немедленно обратитесь к врачу, если у вашего ребенка:

• стеснение в груди
• ухудшение симптомов астмы
• пожелтение кожи или глаз
• сыпь или крапивница
• онемение или покалывание в руках, руках, ногах или ступнях
• признаки аллергической реакции:
  — сыпь или крапивница
  — свистящее дыхание
  — затрудненное дыхание — звоните 911

Что еще мне нужно знать?

Если ваш ребенок принимает зафирлукаст, врач может назначить анализ крови, чтобы увидеть, как работает печень.

Вы и ваш ребенок должны знать названия всех лекарств, которые он принимает. Поделитесь этой информацией со всеми, кто занимается уходом за вашим ребенком. Пожалуйста, возьмите с собой контейнер с лекарством, когда ваш ребенок придет в клинику или отделение неотложной помощи.

Всегда следите за тем, чтобы у вас было достаточно лекарств. Каждый раз, когда вы пополняете рецептурные препараты, проверяйте, сколько осталось пополнений. Если повторных назначений не осталось, фармацевту понадобится 2 или 3 дня, чтобы связаться с клиникой для продления рецепта.

Перед введением первой дозы прочтите этикетку. Убедитесь, что это то, что было предписано. Если после пополнения запаса лекарство кажется вам другим, спросите об этом своего фармацевта, прежде чем давать его.

Перед введением каждой дозы проверяйте этикетку и срок годности. Спросите своего фармацевта, что делать с просроченными или неиспользованными лекарствами. Если нет программы «возврата», выбросьте их в корзину.