Офлоксацин и ципрофлоксацин отличия: Диссертация на тему «Сравнительная эффективность и безопасность монофторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, перфлоксацин) в проблеме лечения и профилактики жизнеугрожающих инфекций у детей, больных муковисцидозом и апл», скачать бесплатно автореферат по специальности ВАК РФ 14.00.09

Возможности клинического применения левофлоксацина | #09/01

Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных возбудителей, умеренной активностью против атипичных возбудителей и малоактивны в отношении пневмококков и стрептококков, что значительно ограничивает их применение, особенно при респираторных инфекциях.

В последнее десятилетие в клиническую практику стали входить новые препараты из этой группы — т. наз. новые фторхинолоны, которые сохраняют высокую активность против грамотрицательных возбудителей, свойственную их предшественникам, и при этом значительно более активны против грамположительных и атипичных микроорганизмов. Одним из таких препаратов является левофлоксацин (таваник). По химической структуре он представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Широкий спектр антибактериальной активности, высокая безопасность, удобные фармакокинетические свойства обусловливают возможность его широкого применения при различных инфекциях.

Механизм действия

Левофлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, поскольку проникает внутрь микробной клетки и подавляет, так же как и фторхинолоны первого поколения, ДНК-гиразу (топоизомеразу II) бактерий, что нарушает процесс образования бактериальной ДНК. Ферменты клеток человека не чувствительны к фторхинолонам, и последние не оказывают токсического действия на клетки макроорганизма. В отличие от препаратов прежнего поколения новые фторхинолоны ингибируют не только ДНК-гиразу, но и второй фермент, ответственный за синтез ДНК, — топоизомеразу IV, выделенную у некоторых микроорганизмов, прежде всего грамположительных.

Считается, что именно воздействием на этот фермент объясняется высокая антипневмококковая и антистафилококковая активность новых фторхинолонов.

Левофлоксацин обладает клинически значимым дозозависимым постантибиотическим эффектом, достоверно более длительным по сравнению с ципрофлоксацином, а также длительным (2-3 часа) субингибирующим действием.

Под действием левофлоксацина отмечено повышение функции полиморфноядерных лимфоцитов у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Показано его иммуномодулирующее воздействие на тонзиллярные лимфоциты у больных хроническим тонзиллитом. Полученные данные позволяют говорить не только об антибактериальной активности, но и о синергическом противовоспалительном и антиаллергическом действии левофлоксацина.

Спектр антимикробной активности

Левофлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе внутриклеточные возбудители (табл. 1).

При сравнении эффективности различных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей респираторных инфекций было выявлено, что левофлоксацин в отношении противомикробной активности превосходит остальные препараты. К нему оказались чувствительны все штаммы пневмококка, в том числе пенициллинрезистентные, при сравнительно более низкой чувствительности пневмококков к препаратам сравнения: офлоксацин — 92%, ципрофлоксацин — 82%, кларитромицин — 96%, азитромицин — 94%, амоксициллин/клавуланат — 96%, цефуроксим — 80%. К левофлоксацину оказались также чувствительны все штаммы моракселлы катаралис, гемофильной палочки и метициллин чувствительного золотистого стафилококка, 95% штаммов клебсиеллы пневмонии.

Резистентность

Возможность широкого клинического использования левофлоксацина и других новых фторхинолонов заставляет задуматься об опасности развития резистентности к ним. Хромосомные мутации являются основным механизмом, обеспечивающим устойчивость микробов к фторхинолонам.

При этом происходит постепенное накопление мутаций в одном или двух генах и ступенчатое снижение чувствительности. Развитие клинически значимой резистентности пневмококков к левофлоксацину наблюдается после трех мутаций, а следовательно, представляется маловероятным. Это подтверждается и экспериментальными данными: левофлоксацин вызывал спонтанные мутации в 100 раз реже, чем ципрофлоксацин, независимо от чувствительности тестируемых штаммов пневмококка к пенициллину и макролидам. Широкое использование препарата в последние годы в США и Японии не привело к росту резистентности к нему. По данным K. Yamaguchi et al., 1999, чувствительность бактерий к левофлоксацину за пять лет, т. е. с момента начала его широкого применения, не изменилась и превышает 90% как для грамотрицательных, так и для грамположительных возбудителей.

Больший риск развития антибиотикорезистентности связан не с пневмококками, а с грамотрицательными бактериями. В то же время, по некоторым данным, применение левофлоксацина в отделениях интенсивной терапии не сопровождается значимым ростом резистентности грамотрицательной кишечной флоры.

Фармакокинетика

Левофлоксацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет 99% и более. Так как левофлоксацин почти не подвергается метаболизму в печени, это способствует быстрому достижению максимальной его концентрации в крови (значительно более высокой, чем у ципрофлоксацина). Так, при назначении добровольцам стандартной дозы фторхинолона значения его максимальной концентрации в крови при приеме левофлоксацина составляли 2,48 мкг/мл/70 кг, ципрофлоксацина — 1,2 мкг/мл/70 кг.

После приема разовой дозы левофлоксацина (500 мг) его максимальная концентрация в крови, равная 5,1 ± 0,8 мкг/мл, достигается через 1,3-1,6 часа, при этом бактерицидная активность крови против пневмококков сохраняется до 6,3 часа независимо от их чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Более длительное время, до 24 часов, сохраняется бактерицидное действие крови на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriacae.

Период полувыведения левофлоксацина составляет 6-7,3 часа. Около 87% принятой дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде в течение последующих 48 часов.

Левофлоксацин быстро проникает в ткани, при этом уровни тканевых концентраций препарата выше, чем в крови. Особенно высокие концентрации устанавливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта: альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов, бронхиальном секрете. Левофлоксацин также достигает высоких концентраций внутри клеток.

Длительный период полувыведения, достижение высоких тканевых и внутриклеточных концентраций, а также наличие постантибиотического действия — все это позволяет назначать левофлоксацин один раз в сутки.

Лекарственные взаимодействия

Биодоступность левофлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидами, сукральфатом, препаратами, содержащими соли железа. Интервал между приемом этих лекарственных средств и левофлоксацина должен составлять не менее 2 часов. Других клинически значимых взаимодействий левофлоксацина выявлено не было.

Клиническая эффективность

Существует много публикаций, посвященных результатам клинических исследований эффективности применения левофлоксацина. Ниже представлены наиболее значимых из них.

В многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 590 пациентов, сравнивалась эффективность и безопасность двух режимов лечения: левофлоксацина в/в и/или перорально в дозе 500 мг в сутки и цефтриаксона в/в 2,0 г в сутки; и/или цефуроксима перорально 500 мг два раза в сутки в комбинации с эритромицином или доксициклином у больных с внебольничной пневмонией. Длительность терапии 7–14 дней. Клиническая эффективность составила 96% в группе левофлоксацина и 90% в группе, получавшей цефалоспорины. Эрадикация возбудителей была достигнута соответственно у 98 и 85% больных. Частота нежелательных действий в группе левофлоксацина составляла 5,8%, а в группе сравнения 8,5%.

В другом большом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения больных с тяжелой пневмонией левофлоксацином 1000 мг в сутки и цефтриаксоном — 4 г в сутки. Первые дни левофлоксацин назначили в/в, затем перорально. Результаты лечения в обеих группах оказались сопоставимы, но в группе цефтриаксона наблюдалась достоверно более частая смена антибиотика в первые дни лечения — из-за недостаточного клинического эффекта.

Сопоставимые результаты были получены и при сравнении групп пациентов, получавших лечение левофлоксацином и коамоксиклавом.

Эффективность монотерапии левофлоксацином изучалась у более чем 1000 пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническая и бактериологическая эффективность составляли здесь 94 и 96% соответственно.

Фармакоэкономические исследования показали, что общие затраты на лечение пациентов левофлоксацином и комбинацией цефалоспорина и макролида сопоставимы или даже несколько ниже в группе левофлоксацина.

У пациентов с обострением хронического бронхита сравнивалась эффективность лечения левофлоксацином в дозе 500 мг в сутки перорально и цефуроксимом аксетила внутрь 500 мг два раза в сутки. При этом клиническая и бактериологическая эффективность не различалась в зависимости от групп и составляла 77–97%.

Таким образом, в настоящее время можно считать доказанной высокую эффективность левофлоксацина при респираторных инфекциях нижних дыхательных путей. Результаты проведенных исследований позволили включить левофлоксацин как препарат первого ряда или альтернативный в схему лечения пациентов с внебольничной пневмонией и обострениями хронического бронхита (табл. 2).

В последние годы левофлоксацин стал более широко использоваться и при других инфекционных заболеваниях. Так, появились сообщения, касающиеся его успешного применения у больных с острыми синуситами. Левофлоксацин в 100% случаев активен против наиболее часто встречающихся бактериальных возбудителей этого заболевания; по эффективности он сопоставим с амоксициллином/клавуланатом в больших дозах и значительно превосходит цефалоспорины, котримоксазол, макролиды и доксициклин.

Среди возбудителей урологических инфекций наблюдается рост резистентности к широко используемым антибактериальным препаратам. Так, за период с 1992 по 1996 год отмечено увеличение устойчивости E. Coli и S. saprophyticus к котримоксазолу — на 8–16% и к ампициллину — на 20%. Устойчивость к ципрофлоксацину, нитрофуранам и гентамицину возрасла за этот же период на 2%. Применение левофлоксацина у пациентов с осложненными мочевыми инфекциями в дозе 250 мг в сутки оказалось эффективным у 86,7% пациентов.

Выше приводились фармакокинетические показатели высокого содержания левофлоксацина в тканях. Это наряду с антимикробным спектром препарата послужило основанием для его использования с целью профилактики инфекционных осложнений при эндоскопических методах лечения и диагностики, например при ретроградной холангиопанкреатографии и для периоперационной профилактики в ортопедии.

Применение левофлоксацина в этих ситуациях представляется перспективным и требует дальнейшего изучения.

Безопасность

Левофлоксацин считается одним из самых безопасных антибактериальных препаратов. Однако при его назначении существует ряд ограничений.

У пациентов с нарушением функции печени корригировать дозу препарата не нужно, но нарушение функции почек при снижении клиренса креатинина (менее 50 мл/мин) требует уменьшения дозы препарата. Дополнительный прием левофлоксацина после проведения гемодиализа или амбулаторного перитониального диализа не требуется.

Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение фторхинолонами.

У больных пожилого и старческого возраста при приеме левофлоксацина не выявлено повышенного риска развития нежелательных побочных реакций и не требуется коррекции доз.

Контролируемые клинические исследования показали, что побочные реакции при применении левофлоксацина возникают редко и большей частью не являются серьезными. Существует зависимость между дозой препарата и частотой развития НД: при суточной дозе 250 мг их частота не превышает 4,0–4,3%, при дозе 500 мг/ сут. — 5,3–26,9%, при дозе 1000 мг/сут. — 22–28,8%. Наиболее часто наблюдались симптомы желудочно-кишечной диспепсии — тошнота и диарея (1,1–2,8%). При внутривенном введении возможно покраснение места инъекции, иногда наблюдается развитие флебитов (1%).

Дозирование

Левофлоксацин выпускается в двух формах: для внутривенного введения и приема внутрь. Применяется по 250-500 мг один раз в сутки, при тяжелых инфекциях возможно назначение по 500 мг два раза в сутки. При внебольничной пневмонии длительность лечения составляет 10-14 дней, при обострении хронического бронхита — 5-7 дней.

---

Таблица 1. Спектр противомикробной активности левофлоксацина

Высокоактивен

• S. pneumoniae
• Стрептококки
• Стафилококки
• Хламидии
• Микоплазма
• Легионелла
• H. parainfluenzae
• M. catarrhalis
• K. pneumoniae
• B. pertussis
• Иерсинии
• Сальмонеллы
• Citrobacter spp.
• E. coli
• Enterobacter spp., Acinetobacter spp.
• P. mirabilis, vulgaris
• Neisseria spp.
• C. perfringens
• B. urealyticus

Умеренно активен

• Энтерококки
• Листерии
• Peptococcus
• Peptostreptococcus
• S. spp.
• S. marcescens
• H. influenzae
• P. aeruginosa

Малоактивен

• C. difficile
• Pseudomonas spp.
• Фузобактерии
• Грибы
• Вирусы
• M. morgani

---

Обратите внимание!

• Левофлоксацин обладает широким спектром действия, включающим большинство грамположительных и грамотрицательных возбудителей, в том числе внутриклеточно расположенных
• В отличие от ранее применявшихся фторхинолонов левофлоксацин высокоактивен против грамположительных кокков, в том числе пневмококков, устойчивых к пенициллину, эритромицину. Кроме того, левофлоксацин более активен по отношению к атипичным возбудителям. Левофлоксацин обладает удобными фармакокинетическими свойствами: высокой биодоступностью, длительным периодом полувыведения, что позволяет использовать его раз в сутки, создает высокие тканевые и внутриклеточные концентрации
• Препарат не метаболизируется в печени, не имеет нежелательных лекарственных взаимодействий; не требует коррекции дозы у больных пожилого возраста. Левофлоксацин хорошо переносится и является одним из самых безопасных антибактериальных препаратов
• Перспективным представляется использование препарата при инфекциях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, для профилактики осложнений в хирургии
• Наличие двух форм препарата — для парентерального и перорального применения — позволяет использовать его в режиме ступенчатой терапии, что наряду с возможностью однократного приема значительно облегчает труд медперсонала и удобно для пациента

Левофлоксацин: новые возможности терапевтического использования

Наряду с β-лактамными антибиотиками и макролидами фторхинолоны относятся к числу самых назначаемых антимикробных средств. В конце прошлого века на фармацевтическом рынке появились фторхинолоны с повышенной анти­пневмококковой активностью, которые с тех пор часто именуются «новыми», или «респираторными», фторхинолонами. Самым успешным среди них оказался левофлоксацин. В последние годы для лечения ряда инфекций стали использовать короткие курсы лечения левофлоксацином в высокой дозе. Они были предложены для повышения бактерицидной активности антибиотика (которая зависит от его концентрации) и снижения риска возникновения резистентности. В США такие курсы (прием левофлоксацина в дозе 750 мг 1 раз в сутки на протяжении 5 дней) официально одобрены для лечения больных і 18 лет с внебольничными пневмониями (ВП), острым бактериальным синуситом (ОБС), а также с осложненными инфекциями мочевых путей (ОИМП) и острым пиелонефритом (ОП) у людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина і 50 мл/мин). В настоящей работе будут рассмотрены особенности и место левофлоксацина и других фторхинолонов в современной клинической практике.

Историческая справка

Первым хинолоном, нашедшим клиническое применение, стала налидиксовая кислота. Препарат был открыт в процессе очистки хлорохина — вещества с антималярийной активностью. Вот уже более 40 лет налидиксовая кислота применяется для лечения инфекций мочевых путей (ИМП). Она обладает умеренной активностью в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов и не проявляет системного действия. Введение атома фтора в химическую формулу налидиксовой кислоты положило начало новому классу химических соединений — фторхинолонам. Первые из них, в частности норфлоксацин, обладали значительно более широким спектром активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но, как и препарат­прототип, не проявляли системного действия. Внедрение в клиническую практику в середине 80­х гг. прошлого века ципрофлоксацина и офлоксацина открыло путь к признанию фторхинолонов во всем мире. Оба препарата проявляли высокую активность в отношении не только грам­отрицательных, но и ряда грамположительных, атипичных и анаэробных микроорганизмов. Они «вывели» фторхинолоны за узкие рамки «антибиотиков для лечения ИМП» и положили начало широкому использованию препаратов этого класса для лечения инфекций разных локализаций.

Дальнейшая эволюция фторхинолонов была направлена на создание препаратов с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков) при сохранении высокой активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов [1]. Много внимания уделялось улучшению фармакокинетических свойств препаратов. К сожалению, ряд «новых» фторхинолонов, в том числе таких многообещавших, как тровафлоксацин, клина­флоксацин, ситафлоксацин, либо снят с производства, либо используется по весьма ограниченным показаниям. Главная проблема кроется в неприемлемом профиле безопасности этих препаратов. По этой же причине в 2008 г. в США было запрещено использование гатифлоксацина. В июле того же года ввиду повышенного риска нежелательных лекарственных реакций со стороны печени Европейское медицинское агентство рекомендовало использовать таблетки моксифлоксацина у больных с ВП только при невозможности применять другие антибиотики. Отсутствие лекарственной формы для парентерального введения и неоптимальный профиль безопасности сдерживают широкое внедрение гемифлоксацина в клиническую практику. На этом фоне левофлоксацин, завоевавший мировое признание, действительно приковывает внимание.

Попытки классифицировать фторхинолоны предпринимались неоднократно. В качестве классификационного критерия предлагали использовать сроки регистрации отдельных препаратов, спектр действия, показания к применению в клинике и другие параметры. Тем не менее общепризнанной классификации фторхинолонов сегодня не существует. Пожалуй, наиболее известным является деление этих антибиотиков на «старые» и «новые». К первым относятся норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ко вторым — левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин. Другим популярным подходом к классификации фторхинолонов является разделение их на несколько поколений. В большинстве случаев различают 3 поколения препаратов [1–4]; некоторые авторы выделяют в рамках поколений подгруппы «a» и «b», а также, в зависимости от химической структуры, делят антибиотики на собственно «фторхинолоны» и «нафтиридоны» [1]. Существенные разночтения встречаются и при отнесении отдельных препаратов к тому или иному поколению. В ряде случаев трудности при классификации имеют объективные причины. Так, например, левофлоксацин представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. С формальной точки зрения его следовало бы рассматривать вместе с ципрофлоксацином и офлоксацином. На практике он — препарат нового поколения. Левофлоксацин обладает повышенной активностью в отношении пневмококков (и в отличие от ципрофлоксацина и офлоксацина рекомендуется для лечения инфекций дыхательных путей), улучшенной фармакокинетикой (в связи с чем эффективен при назначении 1 раз в сутки) и практически 100%­ной биодоступностью при приеме внутрь (что позволяет проводить ступенчатую терапию — переводить больного с инъекционной формы антибиотика на пероральную — без какой­либо корректировки дозы). Наконец, левофлоксацин, по­видимому, самый безопасный из фторхинолонов [5, 6]. Для сравнения: два других фторхинолона с повышенной антипневмококковой активностью, появившиеся примерно в одно время с левофлоксацином, либо сняты с производства (грепафлоксацин [1]), либо их применение резко ограничено (спарфлоксацин).

Хинолоновая структура (рис. 1) имеет в своем ядре два шестичленных цикла, содержащих различные радикалы. Для фторированных хинолонов принципиальным является наличие атома фтора в шестом положении.

Механизм действия

В бактериальной клетке мишенями для действия фторхинолонов являются ферменты топоизомераза IV (отвечает за организацию пространственного расположения хромосомы внутри бактерии и за разделение хромосом в процессе деления клетки) и ДНК­гираза (отвечает за суперспирализацию (сверхпереплетение, «упаковку») бактериальной ДНК). Каждый из этих ферментов состоит из четырех субъединиц: ДНК­гираза — из двух gyrA и двух gyrB субъединиц, которые кодируются соответственно генами gyrA и gyrB, топоизомераза IV — из двух parC и двух parE субъединиц, которые кодируются генами parC и parE. Участок полипептидной цепи ДНК­гиразы или топоизомеразы IV, в котором происходит связывание фторхинолона и фермента, получил название «хинолонового кармана». У грамположительных бактерий основной мишенью для действия левофлоксацина является топоизомераза IV, у грамотрицательных — ДНК­гираза.

Микробиологическая активность

Грамположительные бактерии

Левофлоксацин проявляет высокую активность в отношении Streptococcus pneumoniae, причем как чувствительных, так и устойчивых (резистентных) к пенициллину штаммов. Подавляющее большинство штаммов Staphylococcus aureus, чувствительных к метициллину/оксациллину (MSSA), чувствительны к левофлоксацину, в то время как среди устойчивых к метициллину/оксациллину штаммов (MRSA) чувствительность к левофлоксацину и другим фторхинолонам сохраняют не более 20–25 % изолятов (табл. 1 [7, с изменениями]).

Активность «новых» фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий превышает таковую «старых». Обычно для доказательства большей активности того или иного препарата in vitro используют величины минимальной подавляющей концентрации (МПК), не менее чем в 4 раза отличающиеся от таковых у препарата сравнения [5]. Хотя активность левофлоксацина в отношении пневмококков (независимо от их чувствительности к пенициллину) только в 2 раза выше, чем у офлоксацина и ципрофлоксацина, она находится в пределах, рекомендованных американским Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) для трактовки микроорганизмов как чувствительных к данному антибиотику. Повышенная антипневмококковая активность левофлоксацина позволила FDA (Комиссия по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США) первым из фторхинолонов одобрить его применение при ВП, вызванных пенициллинорезистентными пневмококками.

Фторхинолоны проявляют ограниченную активность в отношении Enterococcus faecalis. Так, среди штаммов E.faecalis, чувствительных к ванкомицину, только 65 % изолятов чувствительны к левофлоксацину и 46 % — к ципрофлоксацину.

Высокую чувствительность к левофлоксацину сохраняют Streptococcus pyogenes (99,9 % штаммов) [8, 9] и β­гемолитические стрептококки группы А (99,1–100 % штаммов) [10], в то время как среди коагулазонегативных стафилококков доля чувствительных изолятов значительно меньше (54,1 %) [11].

Грамотрицательные бактерии

Фторхинолоны проявляют высокую активность в отношении распространенных возбудителей инфекций дыхательных путей — Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, причем как не продуцирующих, так и продуцирующих β­лактамазы штаммов. Активность левофлоксацина в отношении Escherichia coli сопоставима с таковой других фторхинолонов (ципрофлоксацин, гатифлоксацин). Антибиотики этого класса обычно активны в отношении Klebsiella pneumoniae, хотя штаммы, вырабатывающие β­лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), нередко проявляют устойчивость. Чувствительность Proteus mirabilis к левофлоксацину превышает 90 % и несколько выше, чем к другим фторхинолонам. Левофлоксацин и другие фторхинолоны обычно высоко активны в отношении Enterobacter cloacae (табл. 1).

Неферментирующие микроорганизмы менее чувствительны к левофлоксацину. Если активность антибиотика в отношении Pseudomonas aeruginosa (71–94,2 % чувствительных штаммов) и Stenotrophomonas maltophilia (по данным исследования SENTRY, 86 % чувствительных штаммов) [12] остается довольно высокой, то, например, среди штаммов Acinetobacter baumannii, резистентных к цефтазидиму, лишь 19,6 % сохраняют чувствительность к левофлоксацину [13].

Атипичные бактерии и анаэробы

Левофлоксацин проявляет высокую активность в отношении Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae, но практически не действует на анаэробов [14].

Резистентность

Возникновение устойчивости к антибиотикам этой группы связано:

1) с мутацией генов ДНК­гиразы и топоизомеразы IV, локализованных в хромосоме;

2) активацией механизмов активного выведения (т.е. фторхинолоны начинают активно «выкачиваться» из бактериальных клеток; этот механизм касается в основном «старых» хинолонов).

Основой формирования резистентности к фторхинолонам являются мутации (аминокислотные замены) на участке между 67­м и 106­м аминокислотными остатками в области «хинолонового кармана» чувствительных ферментов, которые приводят к снижению их аффинности (сродства) к антибиотикам. В зависимости от того, в какой точке «хинолонового кармана» произошла аминокислотная замена, наблюдается разной степени выраженности повышение минимальной подавляющей концентрации антибиотика [15].

У одного и того же микроорганизма мутации в одном или двух генах могут накапливаться, поэтому формирование устойчивости носит ступенчатый характер.

В последние 10–15 лет отмечается повсеместный рост устойчивости клинически значимых бактерий к традиционно используемым антибиотикам. Тем не менее, несмотря на появление резистентности к левофлоксацину среди S.pneumoniae, она остается на стабильно низком уровне (Ј 1 %). Например, по данным исследования TRUST, за период с 2000 по 2005 г. резистентность пневмококков к левофлоксацину изменилась с 0 до 0,5 %, в то время как к клиндамицину за тот же период времени она выросла в 1,5 раза (с 12,1 до 18,6 %), а к амоксициллину/клавуланату — в 2 раза (с 6,5 до 12,9 %) [16]. Более того, если S.pneumoniae проявляли устойчивость к двум и более антибиотикам разных классов (множественная резистентность), 99,1 % из них сохраняли чувствительность к левофлоксацину (к цефуроксиму — только 18,3 %, к азитромицину — 16,8 %) [16].

Согласно данным крупных общемировых исследований, проводившихся в 1998–2005 гг., все штаммы H.influenzae и M.catarrhalis сохраняют чувствительность к левофлоксацину [7, 9, 17–21]. В то же время в микробиологических исследованиях зарегистрировано возникновение и распространение резистентности к левофлоксацину среди E.coli (5,1–15,4 %), P.aeruginosa (24,7 %), MSSA (3,4–10,1 %) и MRSA (76,6–79,2 %) [11, 22, 23].

Некоторые особенности фторхинолонов

Интерес к этому классу антибиотиков объясняется наличием у фторхинолонов целого ряда позитивных свойств. Во­первых, они, подобно β­лактамам и аминогликозидам и в отличие от макролидов, оказывают быстрое бактерицидное действие в отношении большинства чувствительных к ним микроорганизмов. Этому обстоятельству придается все большее значение в связи с ростом числа больных с тяжелыми заболеваниями, а также с различными нарушениями иммунной системы [24]. Если бактериостатические антибиотики (макролиды, тетрациклины и др.) пригодны для лечения легких и среднетяжелых инфекций, то бактерицидные — для лечения заболеваний любой степени тяжести, включая самые тяжелые [24].

Во­вторых, фторхинолоны, подобно макролидам и в отличие от β­лактамов и аминогликозидов, проявляют высокую активность в отношении внутриклеточных возбудителей. Атипичные микроорганизмы играют значительную роль в этиологии многих распространенных инфекций, в частности ВП. При этом они часто проникают и размножаются внутри макрофагов. Пневмококки и золотистые стафилококки также могут выживать и размножаться внутри клеток [25]. Следовательно, способность уничтожать возбудителей заболеваний, находящихся внутри клеток человеческого организма, является важным достоинством антибактериальных средств.

Фторхинолоны не только хорошо проникают внутрь клеток и проявляют активность в специфических внутриклеточных условиях, как, например, низкий pH. Благодаря бактерицидному действию они имеют определенные преимущества перед бактериостатическими антибиотиками. Это утверждение можно проиллюстрировать на примере Chlamydophila pneumoniae — внутриклеточного возбудителя, существующего в репликативной и «спящей» формах. Фторхинолоны проявляют высокую активность в отношении обеих форм, в то время как бактериостатические антибиотики — только в отношении репликативной [26].

Третья особенность фторхинолонов — хорошее проникновение в органы и ткани. Например, концентрация β­лактамов и аминогликозидов в тканях дыхательных путей составляет 60–70 % от их концентрации в плазме. Концентрации же фторхинолонов и макролидов в этих тканях значительно превышают плазменные.

Следующее достоинство фторхинолонов — уничтожение возбудителей с минимальным высвобождением различных компонентов бактериальных клеток. Наибольшей способностью стимулировать образование провоспалительных цитокинов обладает липополисахарид грамотрицательных бактерий. Обильное высвобождение этого эндотоксина из погибших бактерий может привести к развитию серьезных осложнений, вплоть до септического шока. Механизм действия фторхинолонов и аминогликозидов связан с нарушением синтеза соответственно ДНК и белка в микробной клетке. В результате они вызывают меньшее высвобождение эндотоксина, чем β­лактамные антибиотики, которые нарушают синтез клеточных стенок бактерий [26, 27]. Некоторые компоненты клеточной стенки грамположительных бактерий, например тейхоевые и липотейхоевые кислоты, также индуцируют образование провоспалительных цитокинов, хотя способность индуцировать их выработку у грамположительной микрофлоры значительно ниже, чем у грамотрицательных микроорганизмов [28]. Тем не менее, β­лактамные антибиотики, вызывающие обширную дезинтеграцию и разрывы клеточной стенки бактерий, приводят к большему высвобождению указанных кислот, чем другие классы антимикробных средств, включая фторхинолоны. В свою очередь, выраженное влияние на образование провоспалительных цитокинов может негативно сказываться на длительности сохранения симптомов заболевания [29].

В лабораторных условиях было показано, что многие антибиотики проявляют постантибиотический эффект, а также способны подавлять размножение микроорганизмов в концентрациях ниже МПК для данных возбудителей (так называемый суб­МПК­эффект). Антимикробные препараты дозируются с тем расчетом, чтобы их концентрация в очаге воспаления превышала МПК вероятного (или установленного) возбудителя. Тем не менее, после снижения концентрации антибиотика ниже МПК рост и размножение бактерий возобновляются не сразу. Вот этот период «запаздывания» и получил название постантибиотического эффекта. Так, например, наличие постантибиотического эффекта у левофлоксацина документировано для S.pneumoniae, S.aureus, S.epidermidis, E.coli, E.faecalis, B.fragilis и других микроорганизмов [30–33], причем длительность постантибиотического эффекта в отношении S.pneumoniae, MRSA, K.pneumoniae, L.pneumophila колеблется от 2 до 4,5 ч [14]. Клиническое значение постантибиотического и суб­МПК эффектов еще предстоит изучить, но, как представляется, они могут быть дополнительными теоретическими обоснованиями для уменьшения кратности назначения антибиотиков.

Фармакодинамика фторхинолонов

Все антибиотики можно разделить на дозозависимые и времязависимые. Если антибактериальная активность антимикробного препарата зависит от его концентрации в очаге воспаления (так называемые дозозависимые антибиотики), то наилучшего эффекта можно добиться при использовании высоких доз препарата, примыкающих к токсическим [24]. При этом чем выше отношение максимальной (пиковой) концентрации антибиотика в плазме к величине МПК возбудителя заболевания, тем лучше. Фторхинолоны вместе с аминогликозидами, амфотерицином B и метронидазолом входят в группу дозозависимых антимикробных средств.

В последние годы было показано, что предсказать эффективность дозозависимого антибиотика можно с помощью еще одного фармакодинамического параметра — отношения площади под фармакокинетической кривой (AUC), отражающей изменение концентрации препарата за время после его введения, к МПК (или минимальной бактерицидной концентрации). В числителе нередко указывают величину AUC за промежуток времени от момента введения препарата (нулевой временной отрезок) до истечения суток (AUC₂₄). При прочих равных условиях, чем выше AUC/МПК, тем эффективнее препарат. В исследованиях с фторхинолонами с повышенной активностью в отношении пневмококков (левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) было показано, что эрадикация (истребление) чувствительных грамположительных микроорганизмов достигается при величине AUC/МПК не меньше 30 [34]. МПК левофлоксацина для S.pneumoniae составляет 1 мг/л. При этом AUC/МПК равно 50, т.е. почти в 1,7 раза превышает необходимую величину для эрадикации пневмококков [24]. Что касается грамотрицательных микроорганизмов, то их эрадикация достигается при величине AUC/МПК не меньше 100. Все хинолоны, начиная со «старых», обеспечивают отношение AUC/МПК, которое намного превышает минимальную потребность.

В исследованиях с симуляцией по методу Монте­Карло была продемонстрирована высокая вероятность достижения целевых величин фармакодинамических параметров в отношении пневмококков при применении левофлоксацина в дозе 750 мг 1 раз в сутки (табл. 2) [35–37].

Фармакокинетика левофлоксацина

Биодоступность левофлоксацина в таблетках по 500 и 750 мг составляет » 99 % [38].

Препарат почти не метаболизируется в печени и выводится с мочой в неизмененном виде. У больных со сниженной функцией почек необходима корректировка дозы. У больных с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется [38].

Возрастные, половые и расовые различия, тяжелые внебольничные бактериальные инфекции не влияют на фармакокинетику левофлоксацина [38].

Межлекарственные взаимодействия

Всасывание левофлоксацина в желудочно­кишечном тракте снижается при одновременном использовании с сукральфатом, антацидами, содержащими магний или алюминий, цинкосодержащими мультивитаминами и катионами металлов (например, железа). Поэтому между приемом антибиотика и перечисленных соединений должно пройти не менее 2 часов [38]. Ни в одном из исследований внутривенного введения левофлоксацина не изучалось его взаимодействие при одновременном использовании с перечисленными пероральными средствами. Тем не менее следует избегать введения через один катетер левофлоксацина и соединений, содержащих поливалентные катионы [38].

Применение высокодозовых кратких курсов левофлоксацина у больных с внебольничными пневмониями

В сравнительное исследование эффективности высокодозового короткого (левофлоксацин по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней) и традиционного (левофлоксацин по 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) курсов лечения были включены 528 больных с ВП разной степени тяжести (классы I–IV по шкале PSI) в возрасте і 18 лет [39]. Больные из группы 5­дневной терапии в течение последующих 5 дней (то есть с 6­го по 10­й дни) получали плацебо антибиотика. Место лечения пациента (амбулаторно, в стационаре) определял врач исходя из конкретной клинической ситуации и класса по шкале PSI. Путь введения антибиотика (внутрь, внутривенно) также оставлялся на усмотрение лечащего врача. Первичной конечной точкой исследования была оценка клинической эффективности (излечение + улучшение) на 7–14­й день после завершения лечения. Под клиническим излечением понимали исчезновение всех симптомов заболевания и отсутствие необходимости в дальнейшей антибактериальной терапии. При клиническом улучшении имело место значительное уменьшение числа и выраженности симптомов болезни, но без полного их устранения; тем не менее продолжение антибактериальной терапии не требовалось. Под клинической неудачей понимали отсутствие ответа на лечение (или неполный ответ) и необходимость в продолжении антибактериальной терапии.

Микробиологическая эффективность оценивалась по результатам культурального исследования образцов секрета дыхательных путей или крови. Различали эрадикацию (исчезновение всех возбудителей, которые были выделены при включении пациента в исследование), персистенцию (повторное выделение хотя бы одного из патогенов, выделенных при включении пациента в исследование) и неизвестность (включая больных, по разным причинам не сдавших повторные образцы биологического материала после завершения исследования).

Результаты исследования представлены на рис. 2. По клинической и микробиологической эффективности высокодозовый короткий курс лечения левофлоксацином не уступал традиционному ни во всей популяции больных с ВП, ни — по данным субанализов — у больных с ВП, вызванной атипичными микроорганизмами (L.pneumophila, C.pneumoniae и/или M.pneumoniae), у больных со среднетяжелой/тяжелой ВП (III–IV классы по шкале PSI), у пациентов в возрасте ≥ 65 лет [39–42]. Более того, при анализе post hoc (то есть не спланированном заранее, а проведенном после завершения исследования) у больных из группы высокодозового курса на 3­й день лечения статистически значимо чаще регистрировали нормализацию температуры тела и прекращение выделения гнойной мокроты (рис. 3).

 

Не выявлено существенных различий между сравниваемыми режимами терапии в сроках перевода больных, которым антибиотик сразу вводился внутривенно, на пероральный прием препарата (рис. 4).

По данным субанализа, у больных с ВП, вызванной атипичными микроорганизмами, клиническая эффективность короткого высокодозового курса левофлоксацина составила 95,5 %, традиционного — 96,5 % (95%­ный доверительный интервал –6,8… +8,8) [40]. Таким образом, установлена высокая эффективность кратких курсов приема левофлоксацина в высокой дозе у категории пациентов, которым традиционно рекомендуется более длительный прием антибиотиков (до 14–21 суток по сравнению с 7–10 днями при ВП, вызванных типичными патогенами — S.pneumoniae, H.influenzae и др.).

Результаты субанализов у больных со среднетяжелой/тяжелой ВП (III–IV классы по шкале PSI) и у пациентов в возрасте ≥ 65 лет представлены на рис. 5, 6.

 

Применение высокодозовых кратких курсов левофлоксацина у больных с острым бактериальным синуситом

В сравнительное исследование эффективности высокодозового короткого (левофлоксацин по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней) и традиционного (левофлоксацин по 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) курсов лечения были включены 780 больных с ОБС в возрасте > 18 лет [43]. Все пациенты получали антибиотики внутрь. Больные из группы 5­дневной терапии в течение последующих 5 дней (то есть с 6­го по 10­й дни) получали плацебо антибиотика. При микробиологическом исследовании материала чаще других выделяли S.pneumoniae, H.influenzae и S.aureus. Результаты исследования представлены на рис. 7.

Установлено, что высокодозовый короткий курс левофлоксацина у больных с ОБС не уступает по эффективности традиционному 10­дневному курсу. К недостаткам исследования можно отнести позднюю оценку эффективности вмешательства (на 17–24­й день от начала лечения). Поскольку для больных с ОБС характерна высокая частота спонтанного излечения, определить действительный вклад антибиотика в достижение излечения или улучшения затруднительно [43].

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и острый пиелонефрит

В сравнительное исследование эффективности высокодозового короткого курса левофлоксацина по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и традиционного курса ципрофлоксацина по 400 мг (в случае применения внутривенно) или 500 мг (при назначении внутрь) 2 раза в сутки в течение 10 дней были включены 782 больных с осложненными ИМП (ОИМП) и 311 пациентов с ОП в возрасте > 18 лет [44]. Обязательным условием включения было обнаружение > 105 колониеобразующих единиц (КОЕ) одного или двух уропатогенов при посеве мочи. Рандомизация больных производилась с учетом диагноза (ОИМП или ОП), условий лечения (амбулаторно или в стационаре) и наличия или отсутствия катетера в мочевыводящих путях. Выбор пути введения антибиотика (внутрь, внутривенно) оставлялся на усмотрение лечащего врача. Первичной конечной точкой исследования была оценка микробиологической эффективности (частота эрадикации возбудителей) на 15–22­й день от начала лечения.

Установлено, что высокодозовый короткий курс левофлоксацина у больных с ОИМП и ОП не уступает по эффективности традиционному 10­дневному курсу лечения ципрофлоксацином (рис. 8). При наличии катетера в мочевыводящих путях частота эрадикации возбудителей была статистически значимо ниже, чем у больных без катетеров. При этом у больных с катетеризированными мочевыводящими путями, получавших левофлоксацин, частота эрадикации возбудителей статистически значимо превышала таковую по сравнению с пациентами, получавшими ципрофлоксацин [44].

Результаты исследования у больных с ОП представлены на рис. 9 [45]. Полученные данные не отличались от таковых в общей группе больных с осложненными ИМП и ОП.

К ограничениям исследования можно отнести оценку клинической и микробиологической эффективности в одни и те же сроки вне зависимости от продолжительности лечения, что могло стать аргументом в пользу предпочтения более длительного курса. Кроме того, обязательная микробиологическая верификация этиологии заболевания могла привести к тому, что в исследование включались более тяжелые пациенты, что, в свою очередь, не исключало недооценку эффективности обоих тестировавшихся антибиотиков [44].

Переносимость кратких высокодозовых режимов применения левофлоксацина

Высокодозовый короткий режим лечения левофлоксацином хорошо переносится больными. По данным анализа переносимости высокодозового короткого (1141 человек) и традиционного (3268 больных) режимов применения левофлоксацина у больных с инфекциями дыхательных путей, частота нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ), которые, по мнению врачей­исследователей, определенно, возможно или вероятно были связаны с приемом антибиотика, не различалась в обеих группах (соответственно 8 и 7,6 %). Перечень и частота возникновения НЛЯ представлены на рис. 10. Статистически значимые различия по частоте развития установлены только в отношении головной боли, которая, к тому же, регистрировалась очень редко [46].

При лечении левофлоксацином описаны редкие случаи возникновения НЛЯ, характерных для приема фторхинолоновых антибиотиков: диарея, вызванная Clostridium difficile; поражение сухожилий; полинейропатия; реакции повышенной чувствительности и др. Хотя фторхинолоны способны увеличивать длительность интервала QT на электрокардиограмме, ни в клинических, ни в постмаркетинговых исследованиях левофлоксацина не было зарегистрировано ни одного случая тахикардии по типу «пируэт» (torsade de pointes) [38, 46]. В исследованиях III фазы не выявлено различий в переносимости левофлоксацина у лиц старшей возрастной группы по сравнению с больными молодого и зрелого возраста [38]. Частота отказов от продолжения лечения в связи с возникновением НЛЯ, связанных с приемом левофлоксацина, у больных с инфекциями дыхательных путей составила 1,5–1,6 % [46].

Способ применения левофлоксацина

Внутривенно левофлоксацин вводится путем медленной инфузии длительностью не менее 60–90 мин (в зависимости от дозы). Таблетки антибиотика можно применять вне зависимости от приема пищи. В то же время жидкие лекарственные формы левофлоксацина для приема внутрь следует принимать за 1 ч до или спустя 2 ч после приема пищи. Вне зависимости от пути введения препарата для предупреждения образования высококонцентрированной мочи следует обеспечить адекватную гидратацию организма [38].

У больных с нарушенной функцией почек, получающих левофлоксацин в дозе 750 мг, дозирование корректируется следующим образом. При клиренсе креатинина 20–49 мл/мин препарат вводится по 750 мг каждые 48 ч; при клиренсе креатинина 10–19 мл/мин, а также у больных на гемодиализе или хроническом амбулаторном перитонеальном диализе сначала вводится доза 750 мг, затем — по 500 мг каждые 48 ч.

У больных ≥ 65 лет препарат применяют с осторожностью в случаях одновременного приема антиаритмических средств класса IA или III (опасность удлинения интервала QT) и глюкокортикоидов (повышенный риск поражения сухожилий) [38].

У больных с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, следует периодически контролировать уровень гликемии (во избежание гипергликемии или гипогликемии с соответствующей симптоматикой, описанных при одновременном использовании фторхинолонов, включая левофлоксацин).

Обсуждение

Применение кратких высокодозовых курсов левофлоксацина способствует не только повышению удобства при лечении, но и снижению риска возникновения резистентности по сравнению с использованием низких доз в течение более длительного периода времени (например, по 500 мг на протяжении 10 дней) [47–49].

Распространение штаммов E.coli, Klebsiella spp. и других бактерий, вырабатывающих b­лактамазы расширенного спектра действия, ограничило возможности использования антибиотиков. Чаще других в подобных случаях назначаются карбапенемы (монотерапия) или комбинация фторхинолонов с аминогликозидами. Данные о значимости продукции БЛРС противоречивы. Если в одних публикациях утверждается, что клиническая эффективность антибиотиков при инфекциях, вызванных продуцирующими и не продуцирующими БЛРС штаммами E.coli и Klebsiella spp. не различается, а сама продукция БЛРС не является независимым фактором риска клинической неудачи [50], то в других указывается на значительное увеличение стоимости лечения инфекций (не ИМП), вызванных продуцирующими БЛРС штаммами E. coli и Klebsiella spp. (главным образом из­за возрастания длительности пребывания больных в стационаре) [51]. По данным немногочисленных и небольших по объему исследований активность левофлоксацина в отношении продуцирующих БЛРС штаммов E.coli и Klebsiella spp. снижается, однако этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении [8].

Перечисленные сравнительные исследования высокодозовых кратких и традиционных курсов лечения левофлоксацином были спланированы таким образом, чтобы доказать, что один режим не уступает по эффективности другому. Полученные результаты нельзя распространять на иные нозологические формы заболеваний. Точно так же эффективность высокодозовых кратких курсов лечения левофлоксацином по сравнению с другими антибиотиками, которые используются для лечения ВП, ОБС, осложненных ИМП и ОП, еще только предстоит установить.

Заключение

Левофлоксацин — фторхинолон с повышенной активностью в отношении пневмококков, который в отличие от ципрофлоксацина и офлоксацина рекомендуется для лечения инфекций дыхательных путей. Он обладает улучшенной фармакокинетикой (в связи с чем эффективен при назначении 1 раз в сутки) и практически 100%­ной биодоступностью при приеме внутрь (что позволяет проводить ступенчатую терапию — переводить больного с инъекционной формы антибиотика на пероральную — без какой­либо корректировки дозы). Левофлоксацин имеет высокий профиль безопасности, что выгодно отличает его от других фторхинолонов с повышенной антипневмококковой активностью (в 2008 г. в США прекращено использование гатифлоксацина, а Европейское медицинское агентство рекомендовало не применять моксифлоксацин в таблетированной форме).

В последние годы для лечения ряда инфекций с успехом используют короткие курсы лечения левофлоксацином в высокой дозе. Они были предложены для повышения бактерицидной активности антибиотика (которая зависит от его концентрации) и снижения риска возникновения резистентности. В США такие курсы (прием левофлоксацина в дозе 750 мг 1 раз в сутки на протяжении 5 дней) официально одобрены для лечения больных > 18 лет с внебольничными пневмониями, острым бактериальным синуситом, а также с осложненными инфекциями мочевых путей и острым пиелонефритом у людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 50 мл/мин).

Клиническая и микробиологическая эффективность коротких высокодозовых курсов левофлоксацина при указанных заболеваниях продемонстрирована в сравнительных исследованиях с традиционным (10­дневным) курсом лечения левофлоксацином (при внебольничных пневмониях и остром бактериальном синусите) и ципрофлоксацином в стандартных дозировках (при осложненных инфекциях мочевых путей и остром пиелонефрите). При этом у больных с внебольничной пневмонией из группы высокодозового курса на 3­й день лечения статистически значимо чаще регистрировали нормализацию температуры тела и прекращение выделения гнойной мокроты.

Внедрение в клиническую практику коротких высокодозовых курсов левофлоксацина при вышеуказанных инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей будет способствовать повышению удобства и эффективности лечения и снижению риска селекции резистентности в процессе лечения.

Bibliography

1. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? // J. Antimicrob. Chemother. 2000; 46 (Suppl. Topic T1): 17-24.

2. Scholar E.M., Pratt W.B. The antimicrobial drugs. — 2nd ed. — Oxford, New York: Oxford University Press; 2000.

3. Greenwood D., editor. Antimicrobial chemotherapy. — 4th ed. — Oxford, New York: Oxford University Press; 2001.

4. Падейская Е.Н., Ушкалова Е.А. Группа хинолонов/фторхинолонов // Антибактериальная терапия. Практическое руководство / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — М.: РЦ «Фармединфо», 2000. — С. 38-42.

5. Langtry H.D., Lamb H.M. Levofloxacin: its use in infections of the respiratory tract, skin, soft tissues and urinary tract // Drugs 1998; 56 (3): 487-515.

6. Ball P., Mandell L., Niki Y., Tillotson G. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials // Drug Safety 1999; 21 (5): 407-421.

7. Brown S.D., Rybak M.J. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes and Haemophilus influenzae collected from patients across the USA, in 2001–2002, as part of the PROTEKT US study // J. Antimicrob. Chemother. 2004; 54 Suppl. 1: i7-i15.

8. Anderson V.R., Perry C.M. Levofloxacin: a review of its use as a high-dose, short-course treatment for bacterial infection // Drugs 2008; 68 (4): 535-565.

9. Doern G.V., Brown S.D. Antimicrobial susceptibility among community-acquired respiratory tract pathogens in the USA: data from PROTEKT US 2000-01 // J. Infect. 2004; 48 (1): 56-65.

10. Biedenbach D.J., Toleman M.A., Walsh T.R. et al. Cha­racterization of fluoroquinolone-resistant β-hemolytic Streptococcus spp. isolated in North America and Europe including the first report of fluoroquinolone-resistant Streptococcus dysgalactiae subspecies equisimilis: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program (1997–2004) // Diagn. Microbiol. Infect. 2006; 55 (2): 119-127.

11. Fritsche T.R., Sader H.S., Jones R.N. Potency and spectrum of garenoxacin tested against an international collection of skin soft tissue infection pathogens: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program (1999–2004) // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2007; 58 (1): 19-26.

12. Jones R.N., Sader H.S., Beach M.L. Contemporary in vitro spectrum of activity summary for antimicrobial agents tested against 18 569 strains non-fermentative Gram-negative bacilli isolated in the SENTRY antimicrobial surveillance program (1997–2001) // Int. J. Antimicrob. Agents 2003; 22 (6): 551-6.

13. Pfaller M.A., Sader H.S., Fritsche T.R. et al. Antimicrobial activity of cefepime tested against ceftazidime-resistant Gram-negative clinical strains from North American Hospitals: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program (1998–2004) // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2006; 56 (1): 63-8.

14. Croom K.F., Goa K.L. Levofloxacin: a review of its use in the treatment of bacterial infections in the United States // Drugs 2003; 63 (24): 2769-802.

15. Сидоренко С.В. Фторированные хинолоны — спектр активности и клиническое значение // Клин. антибиотикотер. — 2001. — (5–6). — 31-5.

16. Sahm D.F., Benninger M.S., Evangelista A.T. et al. Antimicrobial resistance trends among sinus isolates of Streptococcus pneumoniae in the United States (2001–2005) // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2007; 136 (3): 385-9.

17. Jones R.N., Fritsche T.R., Sader H.S. et al. Activity of garenoxacin, an investigational des-F(6)-quinolone, tested against pathogens from community-acquired respiratory tract infections, including those with elevated or resistant-level fluoroquinolone MIC values // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2007; 58 (1): 9-17.

18. Hoban D., Waites K., Felmingham D. Antimicrobial susceptibility of community-acquired respiratory tract pathogens in North America in 1999–2000: findings of the PROTEKT surveillance study // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2003; 45 (4): 251-9.

19. Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C. et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents // J. Antimicrob. Chemother. 2003; 52 (2): 229-46.

20. Thornsberry C., Sahm D.F., Kelly L.J. et al. Regional trends in antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States: results from the TRUST Surveillance Program, 1999–2000 // Clin. Infect. Dis. 2002; 34 Suppl. 1: S4-S16.

21. Karlowsky J.A., Thornsberry C., Critchley I.A. et al. Susceptibilities to levofloxacin in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis clinical isolates from children: results from 2000–2001 and 2001–2002 TRUST studies in the Uni­ted States // Antimicrob. Agents Chemother. 2003; 47 (6): 1790-7.

22. Goff D.A., Dowzicky M.J. Prevalence and regional variation in meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in the USA and comparative in vitro activity of tigecycline, a glycylcycline antimicrobial // J. Med. Microbiol. 2007; 56 (9): 1189-1195.

23. Zhanel G.G., Hisanaga T.L., Laing N.M. et al. Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: final results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA) // Int. J. Antimicrob. Agents 2006; 27 (6): 468-475.

24. Blondeau J.M. Why agents may fail — and how to improve results in RTI // Consultant 2000; 40 (13 Suppl. Respiratory tract infections: is «first-line» therapy now second best?): S5-S12.

25. Tulkens P.M. Intracellular distribution and activity of antibiotics // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1991; 10: 100-106.

26. Iannini P.B., Tillotson G.S. Designing an antimicrobial to meet key criteria for success // Consultant 2000; 40 (13 Suppl. Respiratory tract infections: is «first-line» therapy now second best?): S21-S28.

27. Prins J.M., van Deventer S.J., Kuijper E.J., Speelman P. Clinical relevance of antibiotic-induced endotoxin release // Antimicrob Agents Chemother. 1994; 38: 1211-1218.

28. Сидоренко С.В. Бактериемия и сепсис: возбудители и антибиотики // Клин. антибиотикотер. — 1999. — (2). — 4-9.

29. Березняков И.Г. Фторхинолоны: уникальный класс антибактериальных средств // Березняков И.Г. Инфекции и антибиотики. — Харьков: Константа, 2004. — С. 146-164.

30. Licata L., Smith C.E., Goldshmidt R.M. et al. Comparison of the postantibiotic and postantibiotic sub-MIC effects of levofloxacin and ciprofloxacin on Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae // Antimicrob. Agents Chemother. 1997; 41: 950-955.

31. Fu K.P., Foleno B., Rosenthale M.E. The postantibiotic suppressive effect of L-ofloxacin, an optically active isomer of ofloxacin // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1992; 15: 375-378.

32. Spangler S.K., Lin G., Jacobs M.R. et al. Postantibiotic effect and postantibiotic sub-MIC effect of levofloxacin compared to those of ofloxacin, ciprofloxacin, erythromycin, azithromycin and clarithromycin against 20 pneumococci // Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42 (5): 1253-1255.

33. Davis R., Bryson H.M. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy // Drugs 1994; 47: 677-700.

34. Nightingale C.H. Appropriate use of antimicrobials: pharmacodynamic principles // J. Respir. Dis. 1999; 20 Suppl 10: S13-S18.

35. Frei C.R., Burgess D.S. Pharmacodynamic analysis of ceftriaxone, gatifloxacin, and levofloxacin against Streptococcus pneumoniae with the use of Monte Carlo simulation // Pharmcotherapy 2005; 25 (9): 1161-1167.

36. Noreddin A.M., Hoban D.J., Zhanel G.G. Comparison of gatifloxacin and levofloxacin administered at various dosing regimens to hospitalised patients with community-acquired pneumonia: pharmacodynamic target attainment study using North American surveillance data for Streptococcus pneumoniae // Int. J. Antimicrob. Agents 2005; 26 (2): 120-125.

37. Noreddin A.M., Marras T.K., Sanders K. et al. Pharmacodynamic target attainment analysis against Streptococcus pneumoniae using levofloxacin 500 mg, 750 mg and 1000 mg once daily in plasma (P) and epithelial lining fluid (ELF) of hospitalized patients with community acquired pneumonia (CAP) // Int. J. Antimicrob. Agents 2004; 24 (5): 479-84.

38. Levaquin® (levofloxacin tablets, oral solution, injection): US prescribing information. — Raritan (NJ): Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., 2008.

39. Dunbar L.M., Wunderink R.G., Habib M.P. et al. High-dose, short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: a new treatment paradigm [published erratum appears in Clin. Infect. Dis. 2003; 37 (8): 1147] // Clin. Infect. Dis. 2003; 37 (6): 752-60.

40. Dunbar L.M., Khashab M.M., Kahn J.B. et al. Efficacy of 750-mg, 5-day levofloxacin in the treatment of community-acquired pneumonia caused by atypical pathogens // Curr. Med. Res. Opin. 2004; 20 (4): 555-563.

41. Shorr A.F., Khashab M.M., Xiang J.X. et al. Levofloxacin 750-mg for 5 days for the treatment of hospitalized community-acquired pneumonia patients // Respir. Med. 2006; 100 (12): 2129-2136.

42. Shorr A.F., Zadeikis N., Xiang J.X. et al. A multicenter, randomized, double-blind, retrospective comparison of 5- and 10-day regimens of levofloxacin in a subgroup of patients aged ≥ 65 years with community-acquired pneumonia // Clin. Ther. 2005; 27 (8): 1251-1259.

43. Poole M., Anon J., Paglia M. et al. A trial of high-dose, short-course levofloxacin for the treatment of acute bacterial sinu­sitis // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2006; 134 (1): 10-17.

44. Peterson J., Kaul S., Khashab M. et al. A double-blind, randomized comparison of levofloxacin 750 mg once-daily for 5 days with ciprofloxacin 400/500mg twice-daily for 10 days for the treatment of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritis // Urology 2008; 71: 17-22.

45. Klausner H.A., Brown P., Peterson J. et al. A trial of levofloxacin 750 mg once daily for 5 days versus ciprofloxacin 400 mg and/or 500 mg twice daily for 10 days in the treatment of acute pyelonephritis // Curr. Med. Res. Opin. 2007; 22 (11): 2637-2645.

46. Khashab M.M., Xiang J., Kahn J.B. Comparison of the adverse event profiles of levofloxacin 500 mg and 750 mg in clinical trials for the treatment of respiratory infections // Curr. Med. Res. Opin. 2006; 22 (10): 1997-2006.

47. File T.M. Jr. New insights in the treatment by levofloxacin // Chemotherapy 2004; 50 Suppl. 1: 22-28.

48. Wargo K.A., Wargo N.A., Eiland III E.H. Maximizing pharmacodynamics with high-dose levofloxacin // Hosp. Pharm. 2005; 40 (9): 777-787.

49. Segreti J., House H.R., Siegel R.E. Principles of antibiotic treatment of community-acquired pneumonia in the outpatient setting // Am. J. Med. 2005l; 118 Suppl. 7A: 21S-28S.

50. Bhavnani S.M., Ambrose P.G., Craig W.A. et al. Outcomes evaluation of patients with ESBL- and non-ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella species as defined by CLSI reference methods: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2006; 

54 (3): 231-236.

51. Lee S.Y., Kotapati S., Kuti J.L. et al. Impact of extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species on clinical outcomes and hospital costs: a matched cohort study // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2006; 27 (11): 1226-1232.

Применение фторхинолонов для цыплят-бройлеров и родительских стад

Фильтр

/ Попова Т. В. / Журнал «Птицеводство»

Аннотация. Автор напоминает ветеринарным специалистам о разумном использовании антибактериальных препаратов, в частности фторхинолонов. Она предлагает схемы применения средств, выпускаемых компанией «ВИК — здоровье животных», которые способны уменьшить проявления бактериальных и микоплазменных инфекций у птицы родительского стада и бройлеров.

Ключевые слова: бактериальные инфекции, фторхинолоны, продуктивность птицы, лечебно-профилактические мероприятия.

Ветеринарные специалисты на птицеводческих предприятиях имеют высокую профессиональную ответственность. Каждая их ошибка в работе может привести к значительным экономическим потерям. Действия многих стресс-факторов резко снижают иммунную защиту организма птицы. В бройлерном птицеводстве высокая плотность посадки и непрерывность производственного процесса способствуют естественному приобретению циркулирующими микроорганизмами ранее не присущих им вирулентных и патогенных свойств. Появляются новые отношения между организмом птицы и микробами, что ведёт к смешанному течению и атипичной форме болезней. Например, микоплазмоз как моноинфекция встречается в 7% случаев, а в ассоциации с колибактериозом — в 10 раз чаще.

В таких условиях возрастает значение превентивной антибактериальной терапии. Применение эффективных антибактериальных средств в определённые критические периоды позволяет с минимальными потерями решать возникшие проблемы. При выборе антибактериального средства огромное значение имеет широта спектра действия, то есть эффективность в отношении максимального количества бактерий, вызывающих заболевания в конкретном хозяйстве. Также необходимо, чтобы действующее вещество антибактериального препарата как можно быстрее и в большей концентрации проникало в органы мишени и активно действовало. Важную роль играет и технологичность лекарственного средства: удобство дозирования, короткие сроки выведения, стабильность маточного раствора в течение длительного времени. Правильный выбор препарата имеет огромное значение.

Фторхинолоны максимально соответствуют описанным требованиям, они появились в ветеринарной медицине более 20 лет назад и ознаменовали новый этап в эволюции антимикробных лекарственных препаратов. Широкий спектр действия, хорошие клинически важные фармако-кинетические качества и низкая токсичность выгодно выделяют их из других групп препаратов и позволяют в короткие сроки устранять клиническое проявление болезни.

В производственных условиях ветеринарные специалисты иногда применяют препараты с одинаковым действующим веществом как для родительского стада, так и цыплят-бройлеров. При этом данные специалисты понимают, что патогенная микрофлора от родительского стада птицы будет передаваться их потомству даже при жёстких мерах биологической защиты, поэтому принципы ротации антибактериальных средств здесь очень важны.

В арсенале ветеринарных врачей сегодня из группы фторхинолонов есть препараты нескольких действующих веществ: энрофлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин. Они имеют одинаково широкий спектр действия, но различаются по химической структуре (замещение этилового радикала у энрофлоксацина, в пиперазиновом кольце азотом — у ципрофлоксацина и т. д.), что позволяет соблюдать принципы ротации.

Наиболее рационально применять фторхинолоны с одним действующим веществом для родительского стада и с другим — для цыплят-бройлеров. Это позволяет наиболее эффективно, долго и качественно работать с выбранными препаратами.

В одном из птицеводческих хозяйств центрального региона с замкнутым циклом производства ветеринарные врачи, работающие с птицей родительского стада, проанализировали экономические показатели предыдущих партий. Были определены сроки наибольшего падежа птицы. В соответствии с определёнными сроками ввели в схему ветеринарных обработок антибактериальные препараты для предупреждения развития инфекционных заболеваний, таких, как микоплазмоз, сальмонеллёз, стафилококкоз, пастереллёз, гемофилёз. Первым этапом применения назначенных препаратов для родительского стада был предпиковый период. В это время птица испытывает максимальные стрессы, которые вызывают снижение защитной функции её иммунной системы, что позволяет активизироваться бактериальным и микоплазменным возбудителям.

Возникающие заболевания не позволяют получать нормативную продуктивность, а также могут привести к падежу и выбраковке. В данном хозяйстве при выходе птицы на пик продуктивности в течение нескольких лет подряд применяли препараты с действующим веществом энрофлоксацином. В опытной группе использовали препарат Квинолайн® 20% производства «ВИК — здоровье животных» с действующим веществом норфлоксацином. Дозировка — 250 мл/1 000 л воды. Контрольной группе давали комплексный препарат с действующими веществами энрофлоксацин + амоксициллин в дозировке I кг/1000 л воды. Птица контрольной и опытной групп была размещена в корпусах в один день, содержали её в соседних залах одного моноблока, обслуживал обе группы один и тот же персонал. Технология, ветеринарные обработки и кормление в обеих группах были идентичными, срок применения препаратов — по пять дней. В возрасте 25 недель в опытной группе было 8325 голов, а в контроле — 8400. Обработку проводили на 26-й неделе жизни птицы. Ниже приведены производственные показатели до и после опыта (табл. I).

Из данных таблицы следует, что в опытной группе яйценоскость птицы была выше на 6,1%, еженедельный отход ниже на 2 головы, и при вскрытии не регистрировали признаков бактериальных инфекций, таких, как аэросаккулиты, фибринозные перигепатиты, перикардиты, синовиты и т.д. в сравнении с контролем.

Птица опытной группы в последующем также показывала более высокую продуктивность, чем контрольной. Производственные показатели контрольной и опытной групп на пике продуктивности представлены в таблице 2.

Так, в возрасте 32 недели яйценоскость в опытной группе на 3%, а вывод цыплят на 1% выше, признаки бактериальных инфекций при патологоанатомическом вскрытии регистрировали на 0,5% меньше, чем в контрольной группе.

Впоследствии цыплятам-бройлерам данного хозяйства ввели в схему обработок с 0-4 суток препарат Энрофлон К® в дозировке 0,5 мл/л воды. Это комплексный антибиотик, в состав которого входит энрофлоксацин 10% и колистина сульфат 2 млн. МЕ/1 мл. На схеме показан среднесуточный отход цыплят-бройлеров после применения препаратов по утверждённой лечебно-профилактической схеме на предприятии.

Благодаря применению препарата Энрофлон К® снизился падёж цыплят в первую декаду выращивания в среднем на 1,55 процента. Эффективность такой обработки объясняется проведённой ротацией, синергизмом действующих веществ, быстрым наступлением терапевтического эффекта, а также высокой стабильностью Энрофлона К® даже в воде с высокой жёсткостью.

Стабильность препарата обеспечивает уникальная система буферов — результат собственных научных разработок компании. Так, в экспериментальных условиях в воде с высокой жёсткостью 10 мг-экв/л препарат сохранял стабильность раствора не менее 30 часов.

Компания «ВИК — здоровье животных» первой в России стала производить ветеринарные препараты на основе фторхинолонов более двух десятков лет назад. Сегодня она выпускает инъекционные формы, пенообразующие таблетки, порошки для ввода в корм и оральные растворы фторхинолонов. Сравнительно недавно появились препараты Квинолайн® (норфлоксацин 10%, 20%), Квиноциклин® (ципрофлоксацин 10%), Флокс-О-Квин® (офлоксацин 10%).

В настоящее время существует много фирм-производителей, которые выпускают препараты с широким спектром действия. У каждого ветеринарного врача есть выбор согласно его приоритетам. Залогом успеха будет анализ и разумный подход к эпизоотической ситуации в хозяйстве.

Скачать
ЭНРОФЛОН®-К

Эффективность свободных и клеточных форм аминогликозидов и фторхинолонов при экспериментальном пиелонефрите

При инфекционной патологии и, в частности, при необструктивном гематогенном пиелонефрите широко используются химиотерапевтические препараты, обладающие мощным бактериостатическим и бактерицидным действием и достаточно широким антимикробным действием [1, 2]. Клинические наблюдения последних десятилетий свидетельствуют о значительном снижении эффективности антибиотиков [3]. Снижение токсичности и повышение эффективности химиотерапевтических препаратов возможно обусловлено селективным действием фармакологических средств на определенные клетки и органы [4]. Направленный транспорт лекарственных средств в охваченную патологическим процессом зону позволяет, наряду с созданием в ней высоких концентравводимого препарата максимально, уменьшить нежелательные реакции организма на медикаментозное воздействие, снизить терапевтическую дозу препарата и кратность введения [5]. 

Для достижения поставленной цели применяют микроконтейнеры, в качестве которых могут выступать липосомы, капсулы из человеческого альбумина, магнитные микросферы или аутоклетки крови [6]. Однако большинство известных носителей имеют ограничения по диапазону и количеству лекарств, которые они могут связывать, а также обладают токсичностью и иммуногенностью. Наиболее выгодным с точки зрения биологической совместимости считаются системы доставки, в которых используются собственные клетки организма. Реализация идеи направленного транспорта лекарств идет использования эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в качестве контейнеров для доставки лекарственных средств [7, 8, 9]. 

Цель работы – сравнительная оценка эффективности свободных и клеточных (эритроцитарных и лейкоцитарных) форм аминогликозидов и фторхинолонов при экспериментальном пиелонефрите. 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 

Исследования проведены на крысах Вистар массой 180-200 г. Все животные содержались в одинаковых условиях на обычном пищевом режиме. Для получения статистически достоверных результатов группы формировали из 9 животных. В контрольные и опытные группы входили животные одного возраста. Разброс в группах по исходной массе не превышал ± 10%. Все исследования проводили в одно и то же время суток с 8.00 до 12.00 с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (г. Страсбург, Франция, 1986). 

Токсическое поражение почек, осложненное инфицированием (пиелонефрит), моделировали путем однократного внутрижелудочного введения ртути дихлорида в дозе 2 мг/кг и внутрибрюшинной инъекции предварительно оттитрованных доз суточной агаровой культуры Staphylococcus aureus, содержащих 1×108 микробных тел в 0,5 мл раствора. О состоянии выделительной функции почек судили по концентрации мочевины и креатинина в крови [10]. Активность ферментов в почках и количество клеток крови оценивали по методике В.В. Меньшикова [10]. В ходе приготовления гистологических препаратов использовалась окраска гематоксилином и эозином, при этом цитоплазма клеток окрашивалась в розовый цвет, ядра – в фиолетовый. 

Для включения аминогликозидов или фторхинолонов в строму эритроцитов использовали метод гипоосмотического гемолиза, позволяющий ввести максимально возможное количество препаратов [11, 12]. Для получения аллогенных эритроцитов использовали 3 мл крови. После оседания эритроцитов удаляли плазму вместе с лейкоцитарной пленкой. Эритроциты крыс, выделенные из 3 мл крови, дважды отмывали изотоническим раствором натрия хлорида путем центрифугирования при 500 g в течение 5 мин. при 4°С. К осадку эритроцитов добавляли семикратный объем охлажденной до 0°С воды очищенной и центрифугировали при 1500 g в течение 25 мин. К полученной строме приливали пятикратный объем аминогликозида или фторхинолона, растворенного в охлажденной до 5°С очищенной воде. Концентрация препарата в инкубационной среде соответствовала их разовым дозам в пересчете на крысу. Взвесь инкубировали в течение 20 мин. при 4°С, затем добавляли 1/10 объема 10% натрия хлорида для восстановления целостности стромы и инкубировали в течение 30 мин. при 37°С. После включения препаратов в стромальные сферы последние дважды отмывали изотоническим раствором натрия хлорида, затем осаждали при 1500 g в течение 10 мин. (эритроцитарная форма). 

Для получения суспензии лейкоцитов гепаринизированную кровь (25 ЕД/мл крови) смешивали с 3% желатином (0,1 мг/мл) и выдерживали 15-20 мин. при 37°С. После оседания эритроцитов слой плазмы, обогащенный лейкоцитами, переносили в силиконизированные пробирки. Клетки осаждали центрифугированием в течение 10 мин. при 1500 g. Количество клеток подсчитывали под микроскопом в камере Горяева. Для включения антибиотиков или фторхинолонов в лейкоцитарный носители (ЛН) использовали методику С.В. Лохвицкого [7]. В соответствии с методикой лейкоциты после выделения инкубировали с аминогликозидами или фторхинолонами в разовой дозе в течение 20 мин. при комнатной температуре и периодическом встряхивании (лейкоцитарная форма). Для повышения связывания антибиотиков или фторхинолонов лейкоцитами в инкубационную среду добавляли 0,5 мл 1% раствора АТФ [7]. 

Определение аминогликозидов в биоматериале проводили спектрофотометрической методикой [13]. Для определения фторхинолонов также была использована спектрофотометрическая методика [14]. 

В работе использовались: амикацин – раствор для инъекций, ампулы (500 мг – 2 мл), Болгария, Pharmachin Holding EAD Spharma; гентамицин – раствор для инъекций, ампулы (80 мг – 2 мл), Индия, Agio Pharmaceuticals Ltd; офлоксацин (офло) – раствор для инфузий 0,2% (200 мг – 100 мл), флаконы, Индия, Unique Pharmaceutical Laboratories; ципрофлоксацин 1% раствор в ампулах по 10 мл или раствор для инъекций 0,2% (200 мг – 100 мл), флаконы, Индия, Wockhardt Ltd.  

Препараты и их клеточные формы вводили внутривенно, при этом использовали аллогенный перенос клеток. Используемые дозы препаратов соответствовали рекомендованным терапевтическим дозам, пересчитанным с учетом соотношения поверхности тела биологического объекта и его массы по общепринятой формуле межвидового переноса доз с применением коэффициента пересчета в зависимости от массы тела. Антибиотики вводили в хвостовую вену, без наркоза. Крысу помещали в специально сконструированную установку. Стеклянная коническая конструкция позволяла фиксировать крысу, при этом хвост находился вне установки. Перед введением препаратов хвост разогревали обработкой водой с повышенной температурой и этанолом. Для прокола хрящевого панциря использовали тонкую иглу и желательно инсулиновый шприц. 

Статистическую обработку результатов исследования проводили путем вычисления средних арифметических изучаемых показателей (M) и их стандартных ошибок (m). Существенность различий средних величин оценивали по критериям Стьюдента и Вилкоксона-МаннаУитни [15, 16]. 

РЕЗУЛЬТАТЫ 

Для отработки лабораторной технологии получения эритроцитарных форм антибактериальных препаратов изучены особенности включения гентамицина, амикацина, ципрофлоксацина и офлоксацина в эритроцитарные носители (ЭН) здоровых животных и животных с пиелонефритом. С этой целью ЭН здоровых крыс и крыс с пиелонефритом инкубировали с растворами препаратов в следующей концентрации: гентамицина 2 и 4 мг/мл (0,2%; 0,4%) и амикацина 12 и 24 мг/мл (1,2%; 2,4%), а фторхинолонов 3 и 6 мг/мл (0,3%; 0,6%) в течение 10, 30, и 60 минут при 40С. В начале инкубацию проводили с меньшей концентрацией, а затем концентрацию препаратов в инкубационной жидкости увеличивали в два раза. Устойчивость ЭН на десорбцию и выделение препаратов из ЭН определяли путем двукратного предварительного отмывания и инкубации их в аутологичной плазме при 370С в течение 30 минут. 

Было установлено, что в ЭН здоровых доноров включается гентамицина 22,4% и 20,2% амикацина, а в ЭН крыс с пиелонефритом 20,1% и 18,2% для гентамицина и амикацина, соответственно (табл. 1). Определено, что в ЭН здоровых крыс включается 17,9% ципрофлоксацина и 16,4% офлоксацина, а в ЭН животных с пиелонефритом 14,5% и 12,3%, соответственно (табл. 1). 

Таблица 1. Включение антибиотиков аминогликозидов или фторхинолонов в ЭН 

Препарат	Включение в ЭН, %
	Здоровые крысы	Крысы с пиелонефритом
1. Гентамицин	22,4±2,4	20,1±1,3
2. Амикацин	20,2±2,5	18,2±1,2
3. Ципрофлоксацин	17,9±1,3*1,2	14,5±0,9*1,2
4. Офлоксацин	16,4±0,4*1,2	12,3±0,9*1,2

Примечание. * и цифра рядом в этой и последующих таблицах указывают на достоверность различий между группами (p≤0,05)

Доказано, что антибиотики аминогликозиды и фторхинолоны в большей степени включаются в ЭН здоровых доноров. Полученные результаты свидетельствовали о более высоком включении антибиотиков аминогликозидов в ЭН животных с пиелонефритом в сравнении с фторхинолонами. 

Изучены особенности включения антибиотиков аминогликозидов или фторхинолонов в лейкоцитарные носители здоровых животных и животных с пиелонефритом. 

С этой целью, выделенные из крови лейкоциты инкубировали с растворами препаратов в концентрации: гентамицина 2 и 4 мг/мл (0,2%; 0,4%), амикацина 12 и 24 мг/мл (1,2%; 2,4%), фторхинолонов 3 мг/мл и 6 мг/мл (0,3% и 0,6%) в течение 10, 20 и 60 минут при комнатной температуре (200С). Вначале инкубацию проводили с меньшей концентрацией, а затем концентрацию препаратов увеличивали в 2 раза. Устойчивость ЛН на десорбцию и выделение антибиотиков определяли путем двукратного предварительного отмывания и инкубации их в аутологичной плазме при 370 С в течении 30 минут. Отмечено более высокое включение препаратов в ЛН здоровых животных. Установлено, что введение АТФ в инкубационную среду повышает включение антибиотиков аминогликозидов и фторхинолонов в ЛН здоровых крыс (табл. 2). Инкубации с АТФ также способствует повышению включения антибиотиков аминогликозидов или фторхинолонов в ЛН крыс с пиелонефритом. Показано, что в присутствии АТФ препараты практически в одинаковом процентном соотношении включаются в ЛН как здоровых животных, так и животных с пиелонефритом (табл. 2). 

Таблица 2. Включение антибиотиков аминогликозидов или фторхинолонов в ЛН 

Препарат	Включение в ЛН, %
	Здоровые крысы	Крысы с пиелонефритом
1. Гентамицин	18,3 ± 1,8	12,6 ± 1,2
2. Гентамицин+АТФ	28,3 ± 2,8*1	25,4 ± 2,6*1
3. Амикацин	19,1 ± 1,7	13,2 ± 1,4
4. Амикацин+АТФ	27,4 ± 2,7*3	26,1 ± 2,5*3
5. Ципрофлоксацин	12,6 ± 1,2	9,8 ± 0,8
6. Ципрофлоксацин+АТФ	24,8 ± 2,2*5	22,6 ± 2,3*5
7. Офлоксацин	13,4 ± 1,4	10,2 ± 0,9
8. Офлоксацин+АТФ	27,2 ± 2,6*7	25,8 ± 2,4*7

Изучение процессов десорбции аминогликозидов и фторхинолонов из ЭН и ЛН в плазму крови показало их достаточную устойчивость и тем самым подтвердило возможность использования эритроцитов и лейкоцитов для направленного транспорта антибактериальных препаратов. 

Использование различных технологий введения лекарственных средств изменяет их фармакокинетику. При введении свободных антибиотиков отмечена их высокая пиковая концентрация в крови через один час, а через три часа концентрация антибиотика резко снижалась (табл. 3). 

Таблица 3. Распределение антибиотиков аминогликозидов и фторхинолонов, включенных в клеточные носители в организме 

Условия опыта	Время в часах	Количество препарата
		Кровь (мкг/мл)	Почки (мкг/г)
1. Введение гентамицина	1	5,26±0,18	не определяется
	3	не определяется	3,12±0,3
2. Введение офлоксацина	1	6,16±0,29	не определяется
	3	не определяется	3,46±0,4
3. Введение гентамицина включенного в ЭН	1	0,63±0,06	4,98±0,4
	3	0,48±0,04	4,24±0,4
4. Введение офлоксацина включенного в ЭН	1	0,56±0,04	5,21±0,5
	3	0,39±0,03	4,99±0,5
5. Введение гентамицина включенного в ЛН	1	0,45±0,01	4,99±0,5
	3	не определяется	4,17±0,4
6. Введение офлоксацина включенного в ЛН	1	0,38±0,02	6,23±0,6
	3	не определяется	5,98±0,5

При введении гентамицина и офлоксацина, включенных в ЭН и ЛН, в крови через один час концентрация антибиотиков была незначительна. Концентрация препаратов в почечной ткани при введении их в ЭН была выше в 1,4 для гентамицина и в 1,5 раза – для офлоксацина, а введенных в ЛН была, соответственно, в 1,7 – для гентамицина и 1,9 раза – для офлоксацина выше, чем при введении свободных препаратов. Содержание препаратов в почечной ткани оставалось высоким в течение 24 ч (время наблюдения) и снижалось постепенно (табл. 3). 

Важным условием применения клеточных форм антибактериальных препаратов являются их стабильность, сроки и условия хранения. Пригодность свободных ЭН и ЛН определяли по способности включать антибактериальные препараты, а ЭН и ЛН с включенными антибиотиками – по способности сохранять терапевтическую концентрацию лекарственных средств. В результате было установлено, что свободные ЭН и ЛН сохраняют способность включать антибактериальные препараты в течение 10 дней в условиях хранения при 5°С, а клеточные носители с включенными препаратами хранятся двух-трех суток. 

Для выяснения эффективности антибактериальной терапии пиелонефрита методом направленного транспорта с использованием клеточных форм антибактериальных препаратов необходимо было создать его экспериментальную модель. 

Нами выбрано введение ртути дихлорида и микробного агента. 

Установлено, что введение ртути дихлорида совместно с микробным агентом вызывало развитие пиелонефрита, подтверждающееся клиническими показателями: гипертермия, снижение веса на 18%, нарушение выделительной функции почек (табл. 4). Анализ выделительной функции почек показал резкое повышение уровня в крови мочевины в 2,1 раза и креатинина в 3,2 раза, появление лейкоцитов и белка в моче (табл. 5). 

Таблица 4. Изменение температуры и массы тела у животных с необструктивным пиелонефритом 

Группа	Температура тела (oС)	Масса тела (г)
1. Контроль (здоровые крысы)	41,5±0,5	153,4±11,8
2. Введение ртути дихлорида и стафилококка	43,8±0,4	125,2±10,3

Таблица 5. Уровень мочевины и креатинина у животных с необструктивным пиелонефритом 

Группа	Мочевина, моль/л	Креатинин, моль/л
1. Контроль (здоровые крысы)	132,4±13,2	153,4±11,8
2. Введение ртути дихлорида и стафилококка	278,2±27,1*1	125,2±10,3

Установлены изменения лейкоцитарной формулы – увеличение количества лейкоцитов на 35%, уменьшение количества лимфоцитов – на 24% и повышение количества нейтрофилов крови на 23%. В почках отмечено снижение активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) в 1,9 раза, глютаматдегидрогеназы (ГДГ) в 2,1 раза, щелочной фосфатазы (ЩФ) в 2,3 раза, на фоне высокой активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Анализ патологических изменений в мозговом слое почек показал очаговые некрозы и очаговые скопления лейкоцитов (рис. 1). 

Рис. 1. Морфологические изменения в препаратах почек при пиелонефрите. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х400 

Полученные результаты свидетельствовали о развитии инфекционного воспалительного процесса в почках, весьма близкого к естественной картине пиелонефрита. 

Для сравнительной оценки эффективности свободных и клеточных форм антибиотиков аминогликозидов и фторхинолонов при экспериментальном пиелонефрите использовали внутривенное введение разовых доз препаратов, пересчитанных по общепринятой методике на крысу. При этом температуру тела определяли один раз в сутки в одно и тоже время (9-10 ч) до ее полной нормализации и последующие два дня, выделительную функцию почек и массу тела определяли на четвертый и последующие дни. Лабораторные показатели определяли во всех группах на 10 сутки после развития пиелонефрита. 

Установлено, что пятикратное введение животным с пиелонефритом гентамицина в дозе 2 мг/кг, амикацина в дозе 12 мг/кг ципрофлоксацина и офлоксацина в дозах 3 мг/кг нормализовало температуру тела на 10-12 сутки, выделительную функцию почек – на 12-14 сутки, при этом вес животных достоверно не изменялся. На 10 сутки в крови количество лейкоцитов было повышено в среднем на 10-12%, количество лимфоцитов снижено на 89%, количество нейтрофилов не изменялось, уменьшался, но не нормализовался дисбаланс активности ферментов в почках. 

В отличие от этого однократное введение крысам с пиелонефритом эритроцитарных или лейкоцитарных форм антибактериальных препаратов в разовых дозах нормализовало температуру тела на 7-8 или 5-6 сутки, выделительную функцию почек на 8-9 или 5-6 сутки соответственно, на 10 сутки отмечена полная нормализация количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов в крови, активности ферментов в почках. 

ОБСУЖДЕНИЕ 

Нами разработана лабораторная технология получения эритроцитарных и лейкоцитарных форм антибиотиков аминогликозидов и фторхиноонов, включающая выделение ЭН и ЛН, получение стандартизованных по количеству действующего вещества клеточных форм антибактериальных препаратов. 

Установлены особенности включения отдельных представителей антибиотиков – аминогликозидов и фторхинолонов в эритроцитарные носители здоровых животных и крыс с пиелонефритом. Показано, что более высокое включение аминогликозидов и фторхинолонов происходит при использовании ЭН здоровых крыс. При использовании эритроцитарных носителей крыс с пиелонефритом наибольший процент включения отмечен при инкубации с антибиотиками аминогликозидами. Установлена достаточная устойчивость эритроцитарных носителей с включенными химиопрепаратами, что позволяет их использовать в качестве контейнеров для направленного транспорта антибиотиков аминогликозидов в органы и, в частности, в почки. При применении в качестве векторов для направленного транспорта в организм химиопрепаратов лейкоцитарных носителей установлена более высокая иммобилизация препаратов в лейкоцитарные носители здоровых доноров. Изучение процессов десорбции аминогликозидов и фторхинолонов из ЛН в плазму крови показало их достаточную устойчивость, и подтвердило возможность использования лейкоцитов в качестве векторов для направленного транспорта антибактериальных препаратов. Введение в инкубационную среду АТФ, по-видимому, за счет изменения микровязкости мембран клеток, увеличивает включение препаратов не только в лейкоцитарные носители здоровых доноров, но и лейкоцитарные носители крыс с пиелонефритом. Изучение фармакокинетики показало, что введение иммобилизованных в клеточные носители антибиотиков аминогликозидов или фторхинолонов увеличивает их содержание в почках в 1,5-1,8 раза, в крови концентрация препарата была незначительна. 

Общеизвестно, что инфекционный воспалительный процесс в почках возникает при попадании микробного агента на фоне нарушения уроили гемодинамики почек [17]. 

Экспериментальный пиелонефрит моделировали введением токсического и микробного агентов: ртути дихлорида и стафилококка. Развитие экспериментального пиелонефрита подтверждалось клиническими показателями (гипертермия, снижение веса, нарушение выделительной активности), изменение лейкоцитарной формулы, появлением в почках микроабсцессов из скопления лейкоцитов, разбалансированием активности почечных ферментов. Механизм развития пиелонефрита в выбранной модели, по-видимому, можно объяснить нарушением внутрипочечного кровотока, который возникает за счет повреждающего действия на почечную ткань (ртути дихлорид), что приводит к фиксации микроорганизмов в почках. Оценка эффективности свободных и клеточных форм антибактериальных препаратов при экспериментальном пиелонефрите показало, что введение эритроцитарных и лейкоцитарных форм, в соответствующих их системному введению дозах, оказывало более существенный фармакологический эффект, что выражалось в более ранней нормализации (5-7 сутки) клинических, лабораторных, гематологических и морфологических показателей. 

ВЫВОДЫ 

1. Экспериментальное моделирование пиелонефрита подтверждено развитием клинических, лабораторных, гематологических признаков воспалительного процесса в почках, снижением в почках активности СДГ, ГДГ, ЩФ в 1,9–2,3 раза на фоне высокой активности ЛДГ. 

2. Системное введение гентамицина (2 мг/кг), амикацина (12 мг/кг), ципрофлоксацина (3 мг/кг) и офлоксацина (3 мг/кг) 1 раз в сутки курсом 5 дней после моделирования пиелонефрита нормализовало температуру тела, выделительную функцию, гематологические показатели, активность ферментов в почках и морфологическую картину к 10–12 суткам наблюдения. 

3. Однократное введение эритроцитарных и лейкоцитарных форм антибактериальных препаратов в дозах, соответствующих их системному однократному введению, оказывало более существенный фармакологический эффект по сравнению с традиционным способом, что выражалось в более ранней нормализации (на 5–7 сутки) клинических, лабораторных, морфологических показателей. 

ЛИТЕРАТУРА

1. Зубков М.Н. Практическое руководство по клинической микробиологии и антимикробной терапии для врачей стационарной помощи. М.: МГУП. 2002. 272 с.

2. Рафальский В.В. Обоснование выбора антимикробных препаратов при амбулаторных инфекциях мочевыводящих путей: автореф. дис. … д-ра мед. наук. Смоленск. 2004. 36 c.

3. Неймарк А.И., Гаткин М.Я. Использование криопреципитата в комплексном лечении острого гнойного пиелонефрита. Урология 2005;(4):42-48.

4. Неймарк А.И., Симашкевич А.В. Комплексное лечение больных острым пиелонефритом. В кн.: Современные принципы диагностики, профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний почек, мочевыводящих путей и половых органов. М. 2007. С.88-91.

5. Кузменко В.В., Золотухин О.В., Аносова Ю.А. Антибактериальная терапия моделированного острого гнойного пиелонефрита у экспериментальных животных. Вестн. Воронежского гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация 2009;(1):.53-57.

6. Аносова Ю.А. Направленный транспорт антибиотиков в лечении острого гнойного пиелонефрита у экспериментальных животных: автореф. дис… канд. мед наук. СПб. 2010.

7. Лохвицкий С.В. Направленный транспорт антибиотиков при лечении больных диабетической гнойной остеоартропатией. Сахарный диабет 1999;3(4):1-5.

8. Шевцова О.М., Денисова О.И. Применение плазмафереза в сочетании с экстракорпоральной инкубацией эритроцитарной массы с антибактериальными препаратами. В кн.: Труды 9-ой конференции Московского общества гемафереза. М. 2001. С.11.

9. Бельских А.Н., Потапчук В.Б. Совместное применение антибиотиков и экстракорпоральных методов детоксикации в гнойно-септической хирургии. В кн.: Сб. тр. 9-го ежегод. Санкт-Петербургского нефрологического семинара. СПб. ТНА. 2001. С.101-102.

10. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П., Андреева З.М., Анкирская А.С., Балаховский И.С., и др. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. М. Медицина. 1987. 368 с. 

11. Генинг Т.П., Колкер И.И., Жумадилов Ж.Ш. Использование форменных элементов крови для направленной доставки химиотерапевтических и диагностических препаратов в очаг поражения. Антибиотики и химиотерапия 1988;33(11):867-870.

12. Жумадилов Ж.Ш., Макаренкова Р.В. Особенности включения некоторых антибиотиков в эритроцитарные тени – систему целенаправленной доставки химиотерапевтических препаратов. Антибиотики и химиотерапия 1990;35(11):54-56.

13. Кукурека А.В. Спектрофотометрическое определение лекарственных средств из группы аминогликозидных антибиотиков: автореф. дис… канд. фарм. наук. Курск. 2000. 18 c.

14. Карлов П.М. Исследование соединений групп фторхинолонов, иммобилизированных на различных носителях: автореф. дис… канд. фарм. наук. Курск. 2009, 23 c.

15. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л. Медицина. 1978. 294 с.

16. Лакин Г.Ф. Биометрия. М. Высшая школа. 1980. 293 с.

17. Есилевский Ю.М. Патогенез пиелонефрита. МЕДпресс-информ. 2007. 368 с. 

Прикрепленный файл	Размер
Скачать статью	2.39 Мб

Ключевые слова: пиелонефрит, клеточные формы антибиотика, гентамицин, амикацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, эритроциты, лейкоциты

Сравнительная эффективность респираторных фторхинолонов у пациентов с внебольничной Пневмонией

Внебольничная пневмония относится к наиболее частым инфекционным заболеваниям человека. По данным А.Г.Чучалина распространенность пневмонии в России среди взрослых составляет 5-8 человек на 1000 населения. Летальность при внебольничной пневмонии в среднем не превышает 1-5%, однако у некоторых категорий больных она может достигать 25%. Для лечения этих инфекций в амбулаторной практике национальными и международными руководствами, в качестве стартовой терапии, рекомендуются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II поколения, макролиды и доксициклин, а у госпитализированных больных — также парентенральные цефалоспорины II-III поколения.

Последние годы охарактеризовались увеличением устойчивости внебольничных возбудителей респираторных инфекций ко многим антибактериальным препаратам, прежде всего основного возбудителя-IStreptococcus pneumoniae — к /?-лактамам и макролидным антибиотикам. В России уровень устойчивости Streptococcus pneumoniae к пенициллину и макролидам пока не высокий (в пределах 10%), но тенденция его нарастания в последние годы отчетливая и в перспективе можно ожидать снижения клинической активности этих антибиотиков. Кроме, того, тревожным фактом является появление устойчивости Streptococcus pneumoniae к цефалоспоринам III поколения, которые ранее считались наиболее надежными средствами лечения тяжелой внебольничной пневмонии.

В этой связи закономерен поиск новых групп антибактериальных препаратов.для лечения внебольничных респираторных инфекций. К таким препаратам, несколько лет назад внедренным в клинику, относятся новые фторхинолоны, которые называются также «респираторными» спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин.

В отличие от ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, ломефлоксацина, пефлоксацина) новые препараты характеризуются более высокой антипневмококковой активностью и минимальным уровнем к ним устойчивости. В России в настоящее время отмечена 100% чувствительность Streptococcus pneumoniae к этим препаратам.

Руководство Американского общества по инфекционным болезням (IDSA) 2000 г. рекомендует новые пероральные фторхинолоны (левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин) в качестве препаратов выбора для лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях у взрослых пациентов, не имеющих тяжелой сопутствующей патологии. В то же время в современных рекомендациях других европейских и международных обществ в качестве основных режимов терапии указываются макролиды, доксициклин или ß-лактамы, новые фторхинолоны рекомендуются как альтернатива этим препаратам.

За несколько лет применения в медицине эти препараты,зарекомендовали себя как высокоэффективные и безопасные средства, как при пероральном, так и при парентеральном применении. В то же время некоторые препараты этого класса были исключены из практики после нескольких лет применения из-за выявления у них серьезных побочных эффектов (темафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин). Таким образом, крайне важно проводить исследования безопасности новых антибиотиков, и после регистрации, в процессе их широкого применения. В то же время отсутствуют данные о сравнительной эффективности, профиле их безопасности, фармакоэкономической приемлемости терапии внебольничной пневмонии респираторными фторхинолонами.

• Целью настоящего исследования была сравнительная оценка клинико-бактериологической эффективности, переносимости и безопасности спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии, изучение особенностей фармакокинетики и затратной эффективности этих препаратов. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить клинико-бактериологическую эффективность спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина.

2. Оценить безопасность и переносимость спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина.

3. Провести терапевтический лекарственный мониторинг исследуемых препаратов

4. Оценить фармакоэкономическую приемлемость сравниваемых респираторных фторхинолонов препаратов.

Научная новизна работы:

В представленном исследовании впервые проведена оценка сравнительной клинико-бактериологической эффективности при лечении внебольничной пневмонии 3-х «респираторных» фторхинолонов: спарфлоксацина, моксифлоксацина, гатифлоксацина.

На основании лекарственного мониторинга, ЭКГ, лабораторных исследований впервые проведена сравнительная оценка безопасности и переносимости респираторных фторхинолонов.

Проведен сравнительный фармакоэкономический анализ антибактериальной терапии больных с внебольничной пневмонией при лечении спарфлоксацином, моксифлоксацином, гатифлоксацином.

Практическая значимость работы:

Полученные результаты позволяют обосновать более широкое использование таблетированных антибиотиков из группы новых фторхинолонов при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

Сравнительная клинико-бактериологическая, фармакокинетическая и экономическая оценка позволяют повысить эффективность и переносимость антибактериальной терапии, приверженность больных лечению и улучшить фармакоэкономические показатели лечения в широкой практике.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Внебольничную пневмонию можно отнести к одной из наиболее распространенных инфекций нижних отделов дыхательных путей, которые встречаются в повседневной практике врачей, и требуют назначения антибактериальной терапии.

В настоящее время инфекционные заболевания нижних отделов дыхательных путей являются не только одной из основных причин заболеваемости, но и смертности: В проспективных исследованиях, проведенных в США и Великобритании, была- отмечена частота возникновения пневмоний 8,6 и 8,8 случаев на 1000 населения в год соответственно, а общая смертность от пневмоний в этих странах составляет 11% [65]. В России ежегодно наблюдается около 1,5 млн. человек с пневмониями. Показатель смертности от пневмоний в России составляет 9,2% [3,31, 33, 70].

Современные представления об этиологии инфекций нижних дыхательных путей

Типичными бактериальными возбудителями внебольничной пневмонии являются:

Streptococcus pneumoniae — грамположительные кокки, самые частые возбудители пневмонии среди всех возрастных групп (30% и более) [16, 31, 70, 88];

Mycoplasma pneumoniae — микроорганизм лишен внешней мембраны, что обусловливает его природную устойчивость к беталактамным антибиотикам, вызывает внебольничную пневмонию в 20-30% случаев у лиц моложе 35 лет, у лиц старших возрастных групп — в 1-9% случаев [16, 31, 70, 88, 99];

Haemophilus influenzae — грамотрицательные палочки, вызывающие пневмонию в 5-18% случаев у взрослых, чаще курильщиков и больных, страдающих хроническим обструктивным бронхитом [16, 31, 70, 88];

Chlamydia pneumoniae — микроорганизм с внутриклеточной локализацией и близкий по строению к грамотрицательным бактериям; вызывает пневмонию нетяжелого течения в 2-8% случаев [16, 31, 69, 70, 88, 120].

Что же касается обнаружения в качестве возбудителя внебольничной пневмонии Staphylococcus aureus (менее 5% случаев), представителей семейства Enterobacteriaceae (чаще всего Escherchia coli, Klebsiella pneumoniae, на долю которых приходится менее 5%),то этот факт, как правило, свидетельствует о наличии таких факторов риска, как преклонный возраст, сопутствующие заболевания (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность и др.) [16, 69, 99].

Legionella pneumoniae — грамотрицательные палочки, являющиеся облигатными патогенами. Встречается в 2-10% случаев [16, 31, 69, 70, 88].

Ранее считалось, что можно дифференцировать пневмонию, вызванную пневмококком с пневмонией, вызванной одним из других патогенных микроорганизмов потому, что эти два типа пневмоний имели различную клиническую картину. В настоящее время, многочисленные исследования, проведенные в последнее время в разных странах, свидетельствуют, что между этими пневмониями не существует каких-нибудь существенных клинических, рентгенологических и лабораторных различий [33].

Пневмококковая пневмония — наиболее распространенный вид внебольничной пневмонии. Однако* точно установить частоту заболевания трудно, т.к. во многих странах это заболевание не отражается в официальных отчетах [11, 14, 18, 19, 28, 69, 88].

В США в 1981 году наблюдалось 150-570 тыс. случаев заболевания (Anon, 1981), в 1992 — около 500 тыс. случаев (CDC, 1992), что соответствует более 200 случаям на 100 000 населения. В Великобритании на долю пневмококковой пневмонии приходится 36 % случаев, в.Финляндии — 25,6 %, в Норвегии — 24,7% [1, 32, 33].

В лечении внебольничных инфекций нижних отделов дыхательных путей преимущество имеют те препараты, которые проявляют клиническую и микробиологическую активность в отношении основных возбудителей данных заболеваний. До настоящего времени наиболее популярными стандартами эмпирической терапии нетяжелой внебольничной пневмонии являются аминопенициллины и макролиды, а у больных с сопутствующими заболеваниями и с клинически тяжелыми пневмониями — защищенные пенициллины и цефалоспорины [27, 28, 33, 38, 41, 42, 48, 71, 73]. Однако основной недостаток аминопенициллинов и цефалоспоринов — чувствительность к бета-лактамазам и- довольно быстрое распространение устойчивых к ним штаммов, бактерий [90, 94]. Кроме того, возрастает количество < резистентных штаммов пневмококков к макролидам. Наиболее частой- причиной приобретенной резистентности является широкое применение антибиотиков не только в здравоохранении, но и> в животноводстве, сельскохозяйственном производстве и ветеринарии, а также назначение неадекватных доз лекарств для уничтожения инфекции. Вследствие этого ранее чувствительные штаммы становятся резистентными [61, 75]. Феномен устойчивости — это весьма специфическое явление, поэтому данные по отдельным странам, лечебным учреждениям и даже отделениям одной больницы могут значительно различаться в зависимости от спектра применяемых антибиотиков; присутствия перекрестной резистентности и степени развитости коммуникаций.

Увеличение случаев резистентности микроорганизмов ко многим рутинно используемым антибиотикам приобрело глобальное значение. Особенно в последние 20 лет угрожающе растет резистентность среди микроорганизмов, встречающихся при респираторных инфекциях [25, 33, 43, 45, 55, 57, 59, 60, 64, 72, 79, 80, 82, 86, 93, 97, 100, 102]. В последние годы в России стали проводиться исследования, изучающие структуру резистентности возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей [26, 115].

Streptococcus pneumoniae — Частота устойчивых штаммов к пенициллинам в Венгрии >50%, в Испании 17-50%, во Франции 12-20%, в Великобритании <5%, в Западной Европе <9%. В России 2-6%, с промежуточной чувствительностью — 10-20%. Устойчивость к макролидам в США и Великобритании 5-10% и до 50% в Тайване [43, 45, 55, 57, 59, 60, 64, 72, 79, 80, 82, 86, 93, 97, 100, 102, 104]. В России 6% штаммов резистентны к пенициллинам (в Москве 12%) [8, 26, 115]. Резистентность к тетрациклинам и ко-тримоксазолу в России составляет 27% и 32% соответственно [26, 115]. Резистентность к фторхинолонам в мире составляет 1-6%. ДНК, происхождение которой связывают с зеленящими стрептококками. При этом перекрестная устойчивость между отдельными b-лактамами неполная. Значительная часть штаммов, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефалоспоринам III поколения и карбапенемам. К настоящему времени накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о сохранении клинической эффективности Ь-лактамов при инфекциях дыхательных путей, вызываемых штаммами с промежуточным уровнем устойчивости. Микроорганизмы проявляют устойчивость не только к природным и полусинтетическим пенициллинам, но и к ингибиторозащещенным препаратам [26, 45, 55, 591, 82, 93, 97, 100].

Имеется несколько вариантов решения проблемы бета-лактамной резистентности:

1. Синтез ингибиторов бета-лактамаз.

2. Поиск новых бета-лактамных антибиотиков, которые не подвержены гидролизу под действием бета-лактамаз (новые цефалоспорины, монобактамы, тиеномицины).

3. Синтез совершенно новых групп антибиотиков, не подверженных воздействию бета-лактамаз (например, фторхинолоны).

Уровень резистентности пневмококка к макролидам во многих странах превосходит уровень устойчивости к пенициллину [26, 45, 55, 72, 79, 93, 97].

Основной мишенью действия макролидов, является; 5OS субъединица бактериальной рибосомы. Метилирование мишени действия макролидов обусловливает высокий уровень устойчивости к этим антибиотикам (МПК > 32-64 мг/л).

У ряда микроорганизмов (S.pneumoniae, Mycobacterium spp., Brachyspira hyodysenteriae, Propionibacterium spp., B.pertussis, H.influenzae, H. pylori) известен и другой механизм модификации мишени для макролидов — в результате мутаций в V домене 23 S рРНК снижается сродство к антибиотикам и формируется клинически значимая устойчивость. При этом механизме наблюдают перекрестную резистентность ко всем макролидам. Снижение чувствительности к макролидам штаммов S. pneumoniae, S.pyogenes и S.oralis вызывают также мутации в генах рибосомальных белков L4 и L22 [26, 45, 55, 72, 79, 93, 97].геном, распространенная среди S.pneumoniae, S.pyogenes и многих других грамположительных бактерий. Соответствующий белок-транспортер выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности (МПК от 1 до 32 мг/л). 16-членые макролиды сохраняют активность.

Роль отдельных механизмов резистентности к макролидам не равноценна, так клиническое значение ферментов, инактивирующих макролидные антибиотики, невелико.

Накапливаются данные о том, что при инфекциях, вызываемых S.pneumoniae и S.pyogenes с устойчивостью, обусловленной активным выведением, некоторые макролиды могут сохранять клиническую эффективность [26, 45, 55, 72, 79, 93, 97].

В России устойчивость к макролидам закономерно распространена среди метициллинорезистентных стафилококков. Среди метициллиночувствительных стафилококков частота устойчивости, как правило, не превышает 10% [8, 26, 115].

В Европе в последние годы наблюдается тенденция к росту устойчивости к макролидам среди S.pyogenes, S.pneumoniae, что связывают со значительным увеличением объема применения современных макролидов (азитромицина, кларитромицина, рокситромицина) в качестве препаратов выбора для лечения инфекций дыхательных путей легкой степени. Целесообразность такого расширения показаний вызывает дискуссии.

Надежных данных о многолетней динамике устойчивости S.pneumoniae и S.pyogenes к макролидам в России нет [8, 9, 26, 115]. В Москве в период с 1998 г. по 2006 г. уровень устойчивости пневмококков к макролидам колеблется в пределах 8-12%, преобладающим механизмом является активное выведение [20, 26, 115]. Фиксируемый в последние годы уровень частоты устойчивости должен вызывать настороженность.

Значение «новых» фторхннолонов в лечении инфекций нижних дыхательных путей

Наиболее существенным и одновременно весьма сложным в проблеме поиска новых антимикробных средств является необходимость в препаратах с новым механизмом антимикробного действия или с принципиально новым уровнем активности, существенно превышающим в инфицированном организме активность известных средств. Очевидно, также, что высокая эффективность в клинике непосредственно связана с оптимальными фармакокинетическими свойствами лекарственного препарата и должна сочетаться с его низкой токсичностью.

Фторхинолоны оказались соединениями в полной мере отвечающими всем требованиям, предъявляемым к новым антимикробным препаратам: высокому уровню антимикробного эффекта, оптимальной фармакокинетике Г и хорошей переносимости при длительном применении. Эти свойства обеспечили высокую эффективность препаратов при .тяжелых формах инфекций различной этиологии и практически1 при любой локализации инфекционного процесса, в том числе респираторной системы.

Фторхинолоны — большая группа антимикробных препаратов из класса хинолонов — ингибиторов ДНК-гиразы и 1У-топоизомеразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра, с одинаковым механизмом действия. Они обладают преимущественным бактерицидным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, микобактерий, микоплазм, хламидий, риккетсий, боррелий. Однако, спектр действия этих препаратов различен. Так, ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксоцин, ломефлоксацин) в отличие от новых фторхинолонов (спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин) обладают слабой антипневмококковой активностью. Фторхинолоны имеют выраженный постантибиотический эффект, высокую биодоступность, хорошо проникают в органы, ткани, биологические жидкости и клетки. Эти препараты обладают относительно низкой токсичностью и хорошо переносятся больными.

Многочисленные предрегистрационные, а также постмаркетинговые исследования показали, что новые фторхинолоны являются высокоэффективными лекарственными средствами при лечении внебольничной пневмонии [12, 44, 54, 87, 103, 123]. Клиническая эффективность моксифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии составила 92-97%, левофлоксацина — 80—96%, гатифлоксацина — 85-95% [12, 68]. Также было отмечено, что клиническая и бактериологическая эффективность новых фторхинолонов сопоставима с эффективностью других антимикробных препаратов, обычно применяемых для лечения внебольничной пневмонии (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, кларитромицин, цефуроксим аксетил и др.0з) — дифторированный хинолон [54]. Спарфлоксацин характеризуется широким антибактериальным спектром действия, включающим грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, спорообразующие и неспорообразующие анаэробы и ряд микроорганизмов с внутриклеточной локализацией в инфицированном организме [54, 78]. Степень активности спарфлоксацина в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий представлена в таблице 1.

При приеме внутрь, лекарство хорошо абсорбируется с абсолютной биодоступностью 92%. Прием пищи и молока не влияет на абсорбцию препарата. Пик концентрации в плазме при начальной дозе 400 мг достигает через 4 часа (колебания: 3—6 часа). Средняя максимальная концентрация при однократном приеме 400 мг внутрь приблизительно 1.3 мкг/мл. В устойчивом- состоянии режим дозировки 200 мг внутрь каждые 24 часа продуцируют пик и концентрации впадины 1.1 мкг/мл и 0.5 мкг/мл, соответственно. Спарфлоксацин хорошо проникает в жидкости организма и ткани. Концентрации в тканях нижних дыхательных путей и жидкостях превышают соответствующие концентрации плазмы.

Спарфлоксацин также высоко концентрируется в альвеолярных макрофагах, как и в плазме. Связь с белками плазмы — приблизительно 45 %. Спарфлоксацин метаболизируется печенью, прежде всего путем глюкуронизации. Спарфлоксацин экскретируется с калом (50) % и мочой (50) % [4, 54, 78].

Приблизительно 10 % перорально принятой дозы экскретируется с мочой в неизменном виде.Период-полужизни находиться в пределах 16 — 30 часов (средний: 20 часов). Период полураспада продлен у пациентов, с почечной недостаточностью.

Моксифлоксацин (С21Н24рМз04, — монофторхинолон [29,46]. Особенностью строения соединения является наличие группы ОСН3 в положении 8 и (по аналогии с ципрофлоксацином) циклопропильный радикал в положении 1 хинолонового цикла.

Моксифлоксацин обладает широким спектром антимикробной активности, охватывающим • грамположительные, грамотрицательные аэробные бактерии, атипичные микроорганизмы и анаэробы [12, 98, 103, 121].

Моксифлоксацин, в отличие от фторхинолонов предшествующего поколения, обладает высокой активностью в отношении грамположительных микробов. МПК моксифлоксацина для стафилококков, стрептококков (в том числе S.pneumoniae) и энтерококков составляет 0,1-0,25 мг /л. В отношении 27 штаммов S.pneumoniae, устойчивых к пенициллину (МПК пенициллина равна 2 мг/л) моксифлоксацин превосходил по активности (МПК — 0,125 мг/л и ниже) ципрофлоксацин (МПК — 2 мг/л), левофлоксацин (МПК — 0,5 мг/л) и спарфлоксацин (МПК — 0,25 мг/л) [50, 90, 114, 125, 127].

В отношении энтерококков данные по активности моксифлоксацина достаточно разноречивые: приводятся показатели МПК, колеблющиеся от 16 мг/л до 0,5 мг/л. МПК50 и МПК90 препарата в отношении P.aeruginosa составляют 1 и 8 мг/л. В отношении M.hominis и M.pneumoniae моксифлоксацин проявляет высокую активность (МПК9о — 0,06 мг/л).

Моксифлоксацин проявляет высокую активность в отношении Legionella spp [51].

Моксифлоксацин обладает бактерицидным действием и характеризуется длительным постантибиотическим эффектом, который (в зависимости от концентраций препарата и экспозиции) может составлять для грамположительных бактерий — 2,2 — 3,19 часа, для грамотрицательных — 3,1 -3,3 часа [52, 98, 124, 126].

Моксифлоксацин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь, достигая максимального уровня в крови через 1-4 часа. Прием пищи замедляет всасывание моксифлоксацина, но не влияет на величину всасывания. При повторном применении препарата кумуляции в крови не происходит [112, 113, 126]. Моксифлоксацин хорошо проникает в органы, ткани и клетки. Концентрации препарата в слюне были близки к плазматическим. Концентрация моксифлоксацина в полиморфноядерных лейкоцитах и эпителиальных клетках превышает внеклеточную концентрацию в 9-11 раз [98, 112, 113, 126].

Период полуэлиминации составляет 11-14 часов, что позволяет применять препарат один раз в сутки [46, 113, 114].

20% моксифлоксацина выводится неизмененным с мочой. Экскреция препарата почками осуществляется преимущественно клубочковой фильтрацией и, частично, реабсорбцией в канальцах [46, 113].

Гатифлоксацин (C19h32F N3O4) — монофторхинолон, содержащий 3-метилпиперазиновый остаток в положении 7 хинолонового кольца и метокси-группу в положении 8 [105].

Гатифлоксацин обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов [37, 81,105].

Особенно чувствительными являются Streptococcus pneumoniae, а также метициллин-чувствительные и резистентные Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae и большинство представителей семейства Enterobacteriaceae. Более того, было показано, что гатифлоксацин действует на- Legionella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и- Chlamydia. До сих пор не отмечено- перекрестной- резистентности между гатифлоксацином и бета-лактамными антибиотиками либо аминогликозидами. Имеется частичная перекрестная резистентность между гатифлоксацином и другими хинолонами [58, 96,105].

Гатифлоксацин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, прием пищи замедляет всасывание препарата [58, 96,105].

При однократном приеме препарата в дозе 100, 200, 400, 600 мг пик концентрации в плазме крови достигается через 1-2 часа и составляет соответственно 0,87, 1,7, 3,4, 5,4 мкг/мл соответственно. При повторном приеме различных доз препарата кумуляции не наблюдалось [58, 96,105].

Период.полуэлиминации составляет 7-8 часов [58, 96,105].

Препарат хорошо проникает в органы и ткани. В’ слюне регистрировалось 80% препарата от уровня в сыворотке крови [58, 96,105].

Гатифлоксацин частично метаболизируется в печени с образованием 4 не активных метаболитов. Метаболиты М1 (глюкуронид) и М4 (Амин) не обнаруживались в моче человека, а метаболиты М2 (аминоэтиламин) и МЗ (аминоизопропиламин) выявлялись в моче человека в очень низкой концентрации, которая в сумме составила 0,05%. Выводится в неизмененном виде с мочой до 82-88% и приблизительно 6% с фекалиями в течение 72 часов [58, 96,105].

Таблица 1.

Активность фторхинолонов in vitro (МПК90, мг/л) в отношении внебольничных штаммов респираторных патогенов [29, 40, 46, 50, 54, 90, 105,110,111]

Микроорганизмы Спарфлоксацин Моксифлоксацин Гатифлоксацин Streptococcus 0,5 0,12-0,25 0,5 pneumoniae

Streptococcus 0,5 0,25 0,5 pyogenes

Staphylococcus 0,01-1 0,06 0,1-0,13 aureus MS

Staphylococcus 0,03-16 4 0,2-16 aureus MR

Haemophilus 0,025 0,06 0,013-0,016

1 influenzae

Moraxella 0,025-0,03 0,03 0,008 catarrhalis

Klebsiella 0,1-0,39 0,13 0,1-0,39 pneumoniae

Mycoplasma 0,01-0,05 0,06-0,12 0,05 pneumoniae

Chlamydophila 0,06-1 0,03-1 0,06-0,125 spneumoniae i Legionella 0,015 0,03-0,125 0,06-0,125 pneumoniae

Таблица 2.

Фармакокинетические параметры спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина. [29,37,40,46, 50,54,81,90,105]

Препарат Доза мг Биодоступность % Cjnax (мг/л) Tl/2 ч AUC (мг/л.ч) Объем распределения (мг/кг) Связь с белком % Метаболизм % Экскреция мочой %

Гатифлоксацин 400 NA 3,4 8,4 32,4 2,2 20 <1

Моксифлоксацин 400 86 2,5 13,1 26,9 3,5 30-45 10 20,1

Спарфлоксацин 400 200 60-92 0,6 3,8 16,4 8,3 45 40 50

Для установления связи между концентрациями препарата в крови и других тканях и эффективностью антимикробной терапии при лечении инфекционных заболеваний для различных групп антибактериальных препаратов на основании исследований in vitro и in vivo были установлены предикторы эффективности лечения [19, 20, 52]. Это связано с тем, что в клинической химиотерапии принимают участие три компонента (человек -микроорганизм — лекарство) в отличие от клинической фармакологии, где участвуют только два компонента (человек — лекарство). Если связь между концентрациями антимикробного препарата и выраженностью действия на микроорганизмы in vitro установить достаточно просто, то определить такую зависимость в инфицированном организме намного сложнее, так как в последнем случае другие факторы (состояние защитных сил, • месторасположение инфекции, степень инфицированности ткани и др.) могут оказывать влияние на выраженность антимикробного эффекта.

В ряде исследований было показано, что максимальные сывороточные концентрации некоторых антимикробных препаратов (фторхинолоны, аминогликозиды) по отношению к МПК (Смакс» МПК) строго коррелируют с клиническим эффектом, а в опытах in vitro установлено, что при величине показателя Смакс: МПК, равной 10 и более, предупреждается развитие резистентности микроорганизмов к препаратам. Величина > 10 для фторхинолонов является предиктором эрадикации микробов и предупреждения развития резистентности [20, 33, 39, 106].

Таблица 3.

Связь между фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами у людей, установленные для новых фторхинолонов после приема стандартных доз [33, 29, 40, 46, 50, 54 ] . 1 Фторхинолоны Доза один раз АиСо-24/МПК9о Смакс/МПК9о j i » в сутки (мг) для S.pneumoniae для S.pneumoniae

1 Гатифлоксацин 400 34,4/0,5 = 68,8 4,2/0,5 = 8,4

I- ! Моксифлоксацин 400 48,0/0,25 = 192 4,5/0,25 = 18

Для спарфлоксацина показатель Смакс/МПК9о составил 1,5.

Вторым предиктором эффективности терапии фторхинолонами является отношение площади под фармакокинетической кривой (area under the curve — AUC) к величине МПК. Этот показатель должен быть больше 25 (AUC/МПК), при тяжелых инфекциях это значение должно превышать 125. Третьим предиктором является время удержания терапевтических концентраций более 50% интервала дозирования [33].

Таблица 4.

Фармакокинетика и активность in vitro пероральных фторхинолонов в отношении Streptococcus pneumoniae (предиктор эффекта:

АиС/МПК>25) [95]

Препарат Доза Интервал AUC244 МПК90 AUC/МПК мг) (ч) (мг.ч/л) (мг/л)

Гатифлоксацин 400 24 30 0,5 60

Спарфлоксацин 400 24 42 0,5 84

Моксифлоксацин 400 24 48 0,25 192

Достоверность прогностической значимости предлагаемых параметров подтверждена в многочисленных экспериментах in vivo и при клинических наблюдениях [20,38, 39, 106].

Безопасность терапии новыми фторхинолонами

Новые фторхинолоны обладают хорошей переносимостью, низкой токсичностью. Особенностями новых фторхинолонов являются низкие суточные дозы и оптимальная фармакокинетика, обеспечивающая высокие тканевые и внутриклеточные концентрации. Характер и частота побочных реакций такие же, как при применении других фторхинолонов [17, 21, 34, 36, 77, 87, 92, 108, 109, 123].

В течение двух десятилетий фторхинолоны считались хорошо переносимыми и безопасными средствами. Большинство нежелательных реакций на ФХ слабо или умеренно выражены и, как правило, обратимы. Частота побочных эффектов на ФХ не превышает, а в ряде случаев ниже, чем частота побочных эффектов при применении других групп химиотерапевтических препаратов. Общее число нежелательных реакций на ФХ, по данным различных исследователей, колеблется от 3-10 до 20% и более [17, 21, 34, 36, 77, 92, 108, 109]. Причем наименьший процент реакций относится к ранним ФХ: норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и левофлоксацин, которые до сих пор являются основными препаратами группы ФХ. Чаще всего побочные реакции проявляются на 710-й дни лечения, хотя нельзя полностью исключить проявления нежелательных реакций впервые дни после назначения препарата [17, 21, 34, 36, 77, 92, 108, 109].

Не всегда длительность терапии приводит к повышению частоты или усилению нежелательных эффектов, как правило, это связано с повышением дозировок препаратов или с индивидуальной непереносимостью ФХ. Существенных различий в частоте побочных реакций в зависимости от возраста (включая больных старше 60-70 лет) или пола не отмечено. Не наблюдали также повышения частоты побочных реакций при применении ФХ по жизненным показаниям у детей различных возрастных групп по сравнению с взрослыми больными [17, 21, 34, 36, 77, 92, 108, 109].

Нежелательные явления могут быть присущи классу лекарств [симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и артропатии] или быть связанными с изменениями структуры отдельных препаратов. Такие нежелательные явления, как кристаллурия, реакции со стороны ЦНС и фототоксичность имеют тесную связь с изменениями химической структуры. Нежелательные явления, вызванные различными фторхинолонами, обычно сопоставимы, хотя для отдельных препаратов частота встречаемости и типы реакций могут различаться [17, 35, 118].

Наиболее часто (3-6% больных) возникают реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, изменения вкуса, диарея, боли в животе и др.). Среди нежелательных эффектов, характерных для всех фторхинолонов, на втором месте после реакций со стороны ЖКТ стоят реакции со стороны центральной нервной системы (1-4% больных) — головная боль, головокружение, раздражительность, нарушение сна, которые возникают, как правило, в 1-й день лечения и исчезают после отмены препарата. Развитие судорог в основном наблюдается у больных, предрасположенных к ним (эпилепсия, гипоксия, черепно-мозговая травма, одновременное назначение с теофиллином), на 3-4-й день лечения и исчезают после отмены препарата [17, 35, 118].

У 0,5-2% принимавших фторхинолоны возникали аллергические реакции вплоть до развития анафилактического шока (при внутривенном введении препаратов). При применении фторхинолонов возможны также такие редкие побочные реакции, как тендиниты и тендовагиниты, связанные с нарушением синтеза пептидогликана в структуре сухожилия (необходима отмена препарата, возможны разрывы сухожилий в основном у лиц пожилого возраста). Чаще всего данное осложнение вызывает пефлоксацин. К редким побочным эффектам необходимо также отнести псевдомембранозный колит, кандидоз, транзиторный интерстициальный нефрит и кристаллурию [17, 35].

Нежелательные явления со стороны печени отмечались у 2—3% больных, получавших фторхинолоны [17, 35]. Как правило, гепатотоксическое действие проявляется повышением уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, который нормализуется после отмены препаратов. В одной работе проведен анализ осложнений при применении ципрофлоксацина у 80 млн. больных: у 144 пациентов выявили серьезные изменения печеночных ферментов, у небольшого числа пациентов развились гепатит, некроз печени или печеночная недостаточность. В двух с случаях развилась холестатическая желтуха. Гепатотоксичность также была отмечена при применении эноксацина, норфлоксацина и офлоксацина. При изучении левофлоксацина, спарфлоксацина, грепафлоксацина изменения печеночных ферментов отмечались редко, были незначительными и быстро приходили к нормальным значениям после отмены препарата [17, 35].

Однако при применении фторхинолонов могут встречаться случаи более тяжелого поражения печени и желчевыводящих путей, такие как гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха. Гепатотоксическое действие чаще всего возникает при применении новых фторхинолонов. Наибольшим гепатотоксическим эффектом обладает тровафлоксацин (9% больных) [17, 35]. Под действием препарата уровень трансаминаз в крови может повышаться в 3 и более раз выше нормы [17, 35]. Кроме того, в процессе уже широкого применения тровафлоксацина у 140 взрослых больных с тяжелыми формами инфекций были зарегистрированы гепатиты различной степени тяжести, некоторые даже со смертельным исходом.

При действии на сердечнососудистую систему необходимо отметить способность фторхинолонов удлинять интервал (-)Т на ЭКГ. Изменение интервала С)Т регистрируется в эксперименте у всех фторхинолонов и является дозозависимым. Однако у ранних фторхинолонов этот эффект возникает при действии очень высоких доз, тогда как новые фторхинолоны могут его проявлять в низких дозах [17, 56, 76, 83]. Возникновение пароксизмальных желудочковых тахиаритмий и других тяжелых желудочковых аритмий характерно для спарфлоксацина, грепафлоксацина, гатифлоксацина и в меньшей степени моксифлоксацина и левофлоксацина [17, 56, 76, 83]. Так, например, в процессе широкого клинического применения грепафлоксацина наблюдалось 7 случаев неожиданных летальных исходов,, сопровождавшихся нарушением сердечного ритма, В’ связи, с чем в 1999 году препарат был отозван с фармацевтического рынка фирмой-разработчиком [17]. В. клинической практике удлинение интервала1

С>Т при терапии фторхинолонами является редким явлением и составляет всего 0,01-0,001% случаев [17].Т: антиаритмиками (хинидин, соталол, амиодарон), антигистаминными (терфенадин, астемизол), психотропными (флуоксетин), макролидами, ко-тримоксазолом, имидазолами и сходными с хинолонами противомалярийными препаратами [17, 56].

Фторхинолоны обладают фототоксичностыо. В наименьшей ■ степени, фототоксичность характерна1 для новых ФХ — левофлоксацина, моксифлоксацина и тровафлоксацина (< 0,01 — < 1%), затем для норфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина и офлоксацина (0,04-2%). В наибольшей степени это действие выражено у трифторхинолона флероксацина, дифторхинолонов спарфлоксацина и ломефлоксацина (от 2 до 10%), а также у монофторированного препарата клинафлоксацина. Развитие фотоэффекта связывается с возможной деструкцией молекулы фторхинолона под влиянием УФ-облучения, индукцией свободных радикалов и, как следствие, повреждением кожи. Необходимо отметить, что клинафлоксацин, обладающий наибольшей фототоксичностью — до 14% (очевидно в связи с наличием хлора в положении 8 хинолонового цикла), в настоящее время не рекомендуется к применению. [17, 116, 122].

Влияние фторхинолонов на систему крови было обнаружено при применении трифторхинолона темафлоксацина уже после разрешения широкого применения препарата. Синдромокомплекс, вызываемый темафлоксацином, впоследствии названный «синдромом темафлоксацина», регистрировался только при применении этого препарата и заключался в развитии тяжелых реакций, связанных с нарушением свертываемости крови в сочетании с почечной недостаточностью и последующим развитием летального исхода. Это предопределило судьбу препарата, который был исключен из номенклатуры лекарственных средств в 1993 году.

Фторхинолоны могут влиять на систему цитохром Р-450 и метаболизм метилксантинов (теофиллина, кофеина). Наиболее выраженное действие оказывают эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45-75%, менее выраженное — ципрофлоксацин и пефлоксацин (18-32% и 18-31% соответственно) [17]. Офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, руфлоксацин, темафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин не влияют на метаболизм теофиллина. Нефротоксичность и тендиниты случаются редко [17, 125]. По данным клинических испытаний фторхинолонов, у детей и подростков артропатии были отмечены лишь у 1,31,5% пациентов, страдающих муковисцидозом, и не были выявлены у остальных. Но в связи с возможным воздействием на суставной хрящ они в I настоящее время не рекомендуются для применения у детей, беременных и кормящих женщин.

При выборе антибактериального препарата первой и второй линии в лечении инфекции нижних отделов дыхательных путей следует учитывать несколько ключевых факторов: спектр активности против большинства микроорганизмов, фармакокинетические показатели в крови и в тканях, безопасный уровень, режим дозирования, возможность орального приема или перорального введения [6, 27, 38].

Новые» фторхинолоны появились в клинической практике в 90-х годах прошлого столетия и характеризуются< высоким уровнем антимикробной активности, медленным развитием устойчивости к ним * микроорганизмов, оптимальной фармакокинетикой и хорошей переносимостью при длительном применении и в ряде национальных ; рекомендаций стали рассматриваться как приемлемая альтернатива пенициллинам и макролидам при лечении внебольничной пневмонии [20, 25, 38, 106].

Существующие литературные данные не в полной мере отражают место новых фторхинолонов в лечении внебольничной пневмонии и основаны на сравнительных исследованиях новых фторхинолонов с аминопенициллинами, новыми макролидами или ранними фторхинолонами. Информация о сравнительной эффективности новых фторхинолонов у больных с внебольничной пневмонией отсутствует.

Фармакоэкономика внебольничной пневмонии

Рациональное и адекватное использование лекарственных препаратов является важнейшей задачей. Антибактериальная химиотерапии составляет основу эффективного лечения внебольничной пневмонии. [2, 15]Так, ежегодные затраты на диагностику и лечение внебольничной пневмонии в США составляют 5 млрд. $. Стоимость лечения одного эпизода внебольничной пневмонии в США у стационарных больных составляет 7500 $, а прямые и непрямые затраты, связанные с внебольничной пневмонией, составляют около 10 млрд. в год. Стоимость одного дня пребывания в стационаре больных с внебольничной пневмонией составляет 752 $, а в Великобритании — 350 фунтов. [53] Антибактериальные препараты составляют до 25% всех потребляемых лекарственных средств. Расходы стационаров на лекарственные препараты в среднем составляют 15-40% от их бюджета, а на долю антимикробных препаратов приходится 40-60%. [27, 49]

Самым сложным вопросом клинической практики является проблема рациональной и экономически эффективной терапии. Реальная стоимость антибактериальной терапии, проводимой в условиях стационара, включает:

— закупочную стоимость антибактериального препарата;

— стоимость его распределения и введения — система и сложившаяся практика выписывания препарата, стоимость вспомогательного оборудования и материалов, используемых при его назначении, а также стоимость затраченного времени медицинского персонала на проведение данного назначения;

— лабораторный контроль для снижения риска развития побочных эффектов и предупреждения потенциальной токсичности препарата. [2, 7, 15; 27]

Учитывая то, что расходы на антибактериальные препараты значительные все больше внимания уделяют изучению эффективных схем лечения, отличающихся экономической рентабельностью. Наиболее часто с целью снижения затрат используют:

— таблетированные антибиотики (по возможности)

— генерики

— ступенчатое назначение антибактериальных препаратов

— дорогие оригинальные, но более эффективные препараты

— административно-организационные подходы (применение скрининговых шкал, введение и усовершенствование формулярного списка-антибиотиков, повышение квалификации врачей).

Предполагаемое преимущество генериков и таблетированных антибиотиков в связи с их меньшей стоимостью очевидно. Но с точки зрения клинико-бактериологической эффективности и фармакокинетической биоэквивалентности требует уточнения и мониторинга. Условиями для эффективного использования пероральных препаратов являются их соответствие этиологическому спектру внебольничной пневмонии, наличие оптимальных химиофармацевтических свойств, хорошей биодоступности и-низкого уровня резистентности основных возбудителей внебольничной пневмонии [2, 7, 15, 27].

Фармакоэкономическое преимущество оригинальных (дорогих) препаратов, являющееся предметом многочисленных фармакоэкономических исследований, связывают с превосходящей препараты других групп эффективностью. Хорошей переносимостью, короткими курсами терапии и отсутствием затрат на дополнительное лечение и обследование в связи с клинической неэффективностью [2, 7, 15, 27, 53].

ГЛАВА 2

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Новые фторхинолоны имеют основное значение при лечении инфекции нижних дыхательных путей, вызванных, в первую очередь, грамположительной и грамотрицательной флорой, а также внутриклеточными микроорганизмами.

Данное исследование по’ изучению эффективности и безопасности, новых фторхинолонов спарфлоксацина, гатифлоксацина и моксифлоксацина у больных и с инфекцией нижних дыхательных путей проведено по методологии проспективных, открытых, сравнительных клинических исследований.

Данная работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета в условиях клинической базы ГКБ №6 г. Москвы. Проведение исследования одобрено решением локального Этического комитета РГМУ от 23 июня 2008 года.

Антибактериальные препараты

Характеристика фторхинолонов

Достоинства

-Уникальный для антимикробных средств механизм действия.

-Высокая степень антибактериальной активности.

-Широкий спектр антимикробного действия.

-Невысокая частота резистентности к ним микроорганизмов.

-Важным преимуществом фторхинолонов является их высокая биодоступность при приеме внутрь, которая позволяет применять препараты перорально при тяжелых, в том числе генерализованных, инфекциях (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, эноксацин, моксифлоксацин).

При особо тяжелых заболеваниях, инфекциях центральной нервной системы, сепсисе и при невозможности применять препараты внутрь назначают инъекционные лекарственные формы фторхинолонов, которые разработаны для некоторых препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин).

Эффективной и удобной является так называемая «ступенчатая терапия» тяжёлых инфекций: в начале лечения препараты назначают парентерально, после улучшения состояния больного переходят на пероральное назначения данного (или подобного) лекарственного средства.

Для внутривенного введения готовят ex tempore (возможна фотодеструкция в растворе)

При введении обеспечивают защиту от света.

Таблетки нельзя разламывать, разжевывать, запивать молоком,

Принимать одновременно с антацидами, сукралфатом и препаратами железа,

так как это уменьшает всасывание препарата.

Есть препараты для местного применения.

-Содержатся в высоких терапевтических концентрациях в различных органах и тканях,

хорошо проникают внутрь клеток.

Норфлоксацин – исключение — находится в терапевтических концентрациях только в кишечнике, мочевыводящих путях и предстательной железе.

-Хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма,

где создаются концентрации, близкие к сывороточным, или даже их превышающие.

—Длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта,

что определяет удобное дозирование – 1-2 раза в сутки.

-Высокая эффективность во время лечения внебольничных и госпитальных инфекций практически

любой локализации

(верхних и нижних дыхательных путей, мочевыделительной системы, кожи и мягких тканей,

костей и суставов, интраабдоминальной, печени и жёлчевыводящих путей, пищевого тракта,

гинекологической, глазной, центральной нервной системы, инфекций, передаваемых половым путём)

-Низкая токсичность (не проявляют нефро-, гепато- и ототоксичности

-Хорошая переносимость в т.ч. при длительных курсах лечения

-Высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией.

—При микобактериозах необходимо использовать только в схемах комбинированной терапии.

То же касается аэробно-анаэробных и стрептококковых инфекций.

-Возможность сочетанного применения с другими группами антибактериальных средств (β-лактамами, аминогликозидами, макролидами, гликопептидами, линкозамидами, нитроимидазолами).

-Несмотря на формирование микробной резистентности, подавляют патогены, устойчивые к аминогликозидам

-Возможность эффективной эмпирической терапии при тяжелых формамх генерализованной инфекции до постановки микробиологического диагноза.

-Хорошо всасываются при приеме внутрь все препараты.

-Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды.

что лучше, в чем разница, одно и тоже или нет

Фармакологические свойства Цефтриаксона

Комбинация нескольких антибактериальных лекарств — одна из современных методик лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями. Сочетание лечебных свойств лекарственных средств обеспечивает быстрый эффект терапии и улучшение самочувствия пациента.

Чтобы сделать правильный выбор, необходимо учесть возможность сочетания свойств лекарств. Если нужно сравнить Цефтриаксон с Ципрофлоксацином, достаточно оценить фармакологические возможности, спектр действия и показания к применению каждого препарата.

Цефтриаксон относится к бета-лактамным антибиотикам третьего поколения из группы цефалоспоринов. Важным фармакологическим свойством препарата считается способность цефтриаксона натриевой соли, активного вещества в его составе, блокировать ферменты, без которых жизнедеятельность бактерий становится невозможной.

В результате воздействия Цефтриаксона на бактерии, их жизнедеятельность угнетается, микроорганизмы гибнут и это ведет к устранению патологических процессов.

Средство выпускается в виде порошка для приготовления раствора для инъекций, для перорального приема не предназначено. Всасывание Цефтриаксона происходит не через слизистую оболочку пищеварительного тракта, а через внутреннюю оболочку сосудистой стенки, напрямую. Мелкими сосудами пронизаны все органы и ткани, поэтому препарат попадает в любую точку организма.

Максимальная концентрация активного вещества Цефтриаксона в крови наблюдается уже через два часа после введения, а уровень биодоступности составляет 100 %. Таким образом достигается быстрый лечебный результат.

Но если пить Ципрофлоксацин вместе с Цефтриаксоном, интенсивность терапии возрастает в разы. Воздействие на патогенные микроорганизмы усиливается, а все очаги инфекции быстро купируются.

Показания к приему Цефтриаксона

Противомикробные свойства препарата отличаются широким спектром воздействия.

Применение Цефтриаксона актуально при бактериальном поражении:

• органов ЖКТ и желчевыводящих путей;
• органов дыхательной системы;
• отделов опорно-двигательного аппарата;
• органов мочеполовой системы;
• кожи;
• головного мозга.

Применение Цефтриаксона актуально при лечении инфицированных ран, а также в качестве профилактического средства для послеоперационных больных.

Как правило, Цефтриаксон хорошо переносится пациентами. Побочные или аллергические реакции встречаются редко, но отличаются интенсивностью. Поэтому при появлении любых патологических реакций после инъекции Цефтриаксона, следует прекратить прием препарата и заменить его аналогом.

Фармакологические свойства Ципрофлоксацина

Ципрофлоксацин — один из наиболее активных антибиотиков фторхинолоновой группы второго поколения. Высокая эффективность применения Ципрофлоксацина обусловлена его способностью растворять клеточные стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий, нарушать синтез их ДНК и препятствовать росту и размножению.

При этом препарат обеспечивает эффективность воздействия даже на те виды микроорганизмов, которые устойчивы к антибиотикам группы аминогликозидов, пенициллинов и цефалоспоринов. В этом и заключается основная разница между препаратами Цефтриаксон и Ципрофлоксацин.

Более того, действие препарата не вызывает у патогенных микроорганизмов резистентности по отношению к другим видам антибактериальных средств. Ципрофлоксацин отличается хорошей сочетаемостью с другими антибактериальными препаратами, способствуя усилению их воздействия.

На основе активного вещества Ципрофлоксацина создано много препаратов аналогов. К примеру,  Ципрофлоксацин и Ципролет — это одно и тоже. Также похожими свойствами обладает другой антибиотик из группы фторхинолонов второго поколения — Офлоксацин.

Ципрофлоксацин выпускается в виде капсул, таблеток и раствора для инъекций. Наиболее выраженный лечебный эффект наблюдается при внутривенном введении средства. Обладая хорошей всасываемостью, Ципрофлоксацин обеспечивает максимальную концентрацию в крови через полчаса после введения.

При пероральном приеме скорость всасывания препарата замедляется из-за наличия пищи в желудке. Поэтому максимальная концентрация Ципрофлоксацина в крови после приема капсул или таблеток наблюдается через 1-2 часа после приема.

Показания к приему Ципрофлоксацина

Назначение препарата уместно при инфекционных заболеваниях, вызванных патогенными микроорганизмами.

В числе основных показаний:

• патологии дыхательных путей — бронхиты, пневмонии, муковисцидоз;
• болезни ЛОР-органов — тонзиллиты, синуситы, отиты, гаймориты;
• инфекции почечной и мочеполовой систем — циститы, пиелонефриты, простатиты, а также гонорея и хламидиоз;
• бактериальные поражения брюшной полости — отделов ЖКТ, желчевыводящих путей, а также брюшной тиф и сальмонеллез;
• инфекции кожи, костей и суставов — флегмоны, абсцессы, артриты, сепсисы.

Согласно инструкции, режим дозирования назначается в соответствии с индивидуальными показателями и при пероральном приеме составляет от 250 до 750 мг дважды в день. Разовая доза для внутривенного введения составляет от 200 до 400 мг.

Детям до 18 лет, а также беременным и кормящим прием препарата противопоказан.

Сравнение Цефтриаксона и Ципрофлоксацина

Если сравнивать, что лучше — Цефтриаксон или Ципрофлоксацин, сложно ответить однозначно. Препараты относятся к разным группам и эффективны по отношению к определенным патологиям.

Несмотря на общую похожесть показаний к лечению средствами, их характеристик существенно отличаются:

• уровень биодоступности у Цефтриксона выше;
• Ципрофлоксацин отличается большим разнообразием лекарственных форм;
• Цефтриаксон показан к применению детям любого возраста, тогда как лечение Ципрофлоксацином разрешается только после достижения 18-летнего возраста.

Тем не менее, общая сочетаемость препаратов хорошая, что обеспечивает более высокий результат лечения. При возникновении аллергической реакции на компоненты какого-либо из препаратов, их можно заменить аналогом Цефтриаксона — Цефотаксимом, или аналогом Ципрофлоксацина — Ципролетом.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

проникновение офлоксацина и ципрофлоксацина в водянистую жидкость глаз с функционирующими фильтрующими пузырьками: рандомизированное испытание | Катаракта и другие заболевания хрусталика | JAMA Офтальмология

Цель Определить концентрацию офлоксацина и ципрофлоксацина гидрохлорида в водянистой влаге после местного или комбинированного местного и перорального введения в глаза с помощью фильтрующих пузырьков.

Дизайн Проспективное рандомизированное контролируемое сравнительное исследование под маской исследователя с участием 36 глаз 34 пациентов с функционирующими фильтрующими пузырьками, которым была проведена операция по удалению катаракты.Группы лечения получали либо офлоксацин, либо ципрофлоксацин (закапывание 0,3% офтальмологического раствора каждые 30 минут за 4 часа до операции), либо комбинированный режим местного и перорального применения (ципрофлоксацина гидрохлорид, четыре таблетки по 100 мг, или офлоксацин, одна 400 мг. таблетка, вводимая за 24-26, 12-14 и за 2 часа до операции). Основным критерием результата была концентрация антибиотика, измеренная с помощью хроматографического разделения и масс-спектрометрии водных образцов, полученных во время операции.

Результаты При местном лечении антибиотиками были получены средние концентрации офлоксацина 0,75 мкг / мл и ципрофлоксацина 0,21 мкг / мл в водной среде. При комбинированной местной и пероральной терапии было измерено значительно больше офлоксацина, чем ципрофлоксацина (3,84 мкг / мл против 0,35 мкг / мл [ P <0,001]). Комбинированный режим обеспечивал значительно более высокие уровни офлоксацина, чем только местная терапия ( P = 0,007).

Выводы Офлоксацин лучше, чем ципрофлоксацин, проникает в водянистую среду глаз с фильтрующими пузырьками, особенно после комбинированного местного и перорального применения, при котором концентрация офлоксацина более чем в 10 раз превышает концентрацию ципрофлоксацина.Комбинированная местная и пероральная терапия офлоксацином может быть полезной при лечении инфекций, связанных с пузырями.

ОСНОВНЫМИ микроорганизмами, участвующими в инфекциях, ассоциированных с пузырями, являются Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis , Streptococcus видов и Haemophilus infuenzae . ¹ Традиционное лечение пузырчатых инфекций обычно включает ванкомицин и цефазолин, оба из которых плохо проникают в воду и не доступны в коммерческой форме для местного применения.Напротив, фторхинолоны, такие как офлоксацин и ципрофлоксацин, коммерчески доступны для местного применения. Фторхинолоны хорошо растворимы и обладают широким спектром действия. Они предлагают потенциал для широкого покрытия против инфекции, если в глаз проникает достаточное количество антибиотика для достижения высоких уровней в водянистой влаге. Более того, фторхинолоны можно назначать перорально в амбулаторных условиях. Предыдущая работа ² предполагает, что сочетание перорального и местного применения фторхинолонов может значительно увеличить водную концентрацию этих препаратов.

Эти свойства делают фторхинолоны привлекательными кандидатами для лечения глазных инфекций. Целью этого исследования было оценить потенциальную полезность фторхинолонов офлоксацина и ципрофлоксацина для лечения инфекций, связанных с пузырями. Поскольку антибиотики, достигающие наивысших концентраций в водной среде, имеют наибольший потенциал для лечения инфекции в глазах, перенесших операцию по фильтрации глаукомы, мы попытались определить, лучше ли офлоксацин или ципрофлоксацин проникает в глаза с помощью фильтрующих пузырьков и является ли комбинированный режим местного и перорального лечения вызывает более высокие концентрации антибиотиков в водной среде, чем при местном применении.

В исследовании участвовали 36 глаз с функционирующими фильтрующими пузырьками от 34 пациентов, которым 3 из нас (L.B.C., E.D. и L.J.K.) должны были пройти операцию по удалению катаракты в соответствующих больницах. В исследование были включены пациенты, которым была назначена операция по удалению катаракты на глазу с функционирующим фильтрующим пузырем. Ключевые критерии исключения включали следующее: продолжающееся воспалительное заболевание глаз, подтекание пузырей, любые подозрения на инфекцию и известные противопоказания к использованию исследуемых препаратов.В исследование были включены пациенты в возрасте от 37 до 86 лет, включая 18 мужчин и 16 женщин. Все аспекты исследования соответствовали Хельсинкской декларации, а протокол и формы информированного согласия были рассмотрены и одобрены наблюдательным советом учреждения.

Маскировка, вмешательство и время

Тридцать шесть глаз были случайным образом распределены в 1 из 4 групп лечения по 8 или 10 глаз в каждой (рис. 1).Назначение группы лечения определялось путем случайного распределения перетасованных учетных карточек размером 3 × 5 дюймов, которые хранились в Университете Индианы, Индианаполис. Код для назначения групп лечения был отправлен вместе с образцами водянистой влаги в лаборатории Калифорнийского университета в Сан-Франциско, где был проведен анализ уровня антибиотиков. Группы лечения получали офлоксацин для местного применения, офлоксацин для местного и перорального применения, ципрофлоксацин для местного применения или ципрофлоксацин для местного применения и перорально. Хирурги-исследователи были замаскированы относительно режима приема антибиотиков, полученного пациентами, а пробы водной жидкости были обозначены закодированными этикетками, чтобы замаскировать исследователей, участвующих в анализе проб.Местные дозы офлоксацина (Ocuflox; Allergan, Inc, Ирвин, Калифорния) или ципрофлоксацина гидрохлорида (Ciloxan; Alcon Laboratories, Inc, Форт-Уэрт, Техас) вводили путем закапывания 1 капли 0,3% офтальмологического раствора каждые полчаса, начиная с 4. за час до операции, последняя доза вводится за 30 минут до операции. Пероральные дозы офлоксацина (Floxin, одна таблетка 400 мг; Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ) и ципрофлоксацина гидрохлорида (Cipro, четыре таблетки по 100 мг; Bayer Corporation, West Haven, Conn) вводили от 24 до 26, 12 до 14 и за 2 часа до операции.

Предоперационная оценка была выполнена обычным образом для глаз, рассматриваемых для операции по удалению катаракты. Однако особое внимание было уделено внешнему виду фильтрующего пузыря, отмечены его размер и сосудистость. Кроме того, тест Зейделя использовался для обнаружения любых утечек пузырьков или трансконъюнктивальных течений. Глаза с подтеканием пузыря были исключены.

Образцы воды (0,1-0,2 мл) были взяты во время операции, сохранены при -80 ° C и отправлены в Калифорнийский университет в Сан-Франциско для анализа.

Содержание антибиотиков во всех водных образцах было измерено после хроматографического разделения и масс-спектрометрического обнаружения с использованием протокола, адаптированного из Ren et al. ³ и утвержденного для использования с образцами водянистой влаги человека. ⁴ Образцы водянистой влаги (10 мкл) разбавляли комбинацией из 20 мкл ацетонитрила, 50 мкл раствора внутреннего стандарта триамтерена и 150 мкл 45% ацетонитрила. Затем аликвоты (20 мкл) разделяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (PE Sciex-API III System; PE Sciex, Concord, Ontario), снабженной бутиловой колонкой (4.6 × 50,0 мм, размер частиц 5 мкм) с использованием комбинации 50% ацетонитрила, 0,06% трифторуксусной кислоты, 5 мМ ацетата аммония и 0,0006% фосфата аммония в качестве подвижной фазы. Использовали масс-спектрометрическое обнаружение с впуском образца с помощью нагретого распылителя, положительную ионизацию с помощью химической ионизации при атмосферном давлении и сканирование массы с помощью мониторинга множественных реакций. Концентрации антибиотиков в образцах были рассчитаны с использованием стандартных кривых, которые были получены путем добавления в водянистую жидкость кролика постоянного количества внутреннего стандарта и известных количеств офлоксацина или ципрофлоксацина.В стандартных кривых использовалась водянистая жидкость кролика из-за отсутствия водянистой влаги человека. Предел обнаружения офлоксацина и ципрофлоксацина составил 0,01 мкг / мл.

Концентрации антибиотиков анализировали с использованием описательной статистики (среднее ± стандартное отклонение). Три образца от пациентов, получавших ципрофлоксацин, не содержали антибиотиков, поддающихся количественной оценке; им было присвоено значение 0,0099 мкг / мл. Результаты были аналогичными, когда этим образцам было присвоено значение 0 мкг / мл.Данные для каждого глаза были проанализированы отдельно для 2 пациентов, оба глаза которых были включены в исследование. Для проверки влияния типа антибиотика и режима приема лекарств на концентрацию антибиотиков в водной среде использовали двухфакторный дисперсионный анализ. Тест t использовался для апостериорных сравнений между отдельными группами лечения. Различия считались статистически значимыми при P <0,05.

При местном применении концентрация антибиотика (среднее ± стандартное отклонение) в водянистой влаге составляла 0.75 ± 0,48 мкг / мл офлоксацина по сравнению с 0,21 ± 0,20 мкг / мл ципрофлоксацина, существенное различие ( P = 0,005; рис. 2). Комбинированное местное и пероральное введение дало концентрации антибиотика в водной среде 3,84 ± 2,72 мкг / мл офлоксацина по сравнению с 0,35 ± 0,30 мкг / мл ципрофлоксацина. Опять же, концентрации офлоксацина были значительно выше, чем концентрации ципрофлоксацина ( P <0,001). Мы также сравнили концентрации антибиотиков, полученные при местном и комбинированном местном и пероральном применении для каждого препарата.Для офлоксацина комбинированный режим дозирования местного и перорального введения давал более высокую концентрацию антибиотика в водной среде, чем только местная инстилляция ( P = 0,007). Однако концентрации ципрофлоксацина в водной среде не были значительно увеличены при добавлении пероральной дозы к местному введению ( P = 0,14).

Риск инфицирования пузырьков и последующего опасного для зрения эндофтальмита в глазах при применении пузырьков с антиметаболитной фильтрацией может достигать 1% в год. ⁵ Хотя инфекция может быть серьезным риском для здоровья послеоперационных пациентов с глаукомой, мало исследований посвящено проникновению лекарств в глаза для лечения этих состояний у пациентов с фильтрующими пузырьками. Это исследование показывает, что офлоксацин обнаруживается в значительно большей концентрации, чем ципрофлоксацин, в водянистой влаге глаза с функционирующими фильтрующими пузырьками после операции по удалению катаракты, независимо от того, вводится ли он местно или в виде комбинированного режима местного и перорального введения. Офлоксацина было 3.В 5 раз более концентрированный раствор в водной среде, чем ципрофлоксацин при местном применении, и в 10 раз более концентрированный при добавлении пероральной терапии к местной терапии. Эти различия могут иметь клиническое значение, особенно для комбинированной терапии местного и перорального применения, поскольку уровни офлоксацина значительно превышали МИК ₉₀ (минимальная ингибирующая концентрация, необходимая для подавления роста 90% протестированных бактериальных изолятов) для S aureus и S epidermidis , тогда как уровни ципрофлоксацина были ниже MIC ₉₀ для этих организмов. ⁶ Это может сделать офлоксацин разумным выбором для лечения инфекций, ассоциированных с пузырями.

Концентрации антибиотиков, измеренные в этом исследовании, согласуются с данными предыдущих исследователей, которые измеряли водные уровни фторхинолонов, применяемых либо в виде местных капель ^{6 -8} , либо в качестве коллагеновых щитов. ⁹ Однако пациенты в более ранних исследованиях не подвергались трабекулэктомии в анамнезе. Концентрации фторхинолона в водной среде одинаковы у пациентов с трабекулэктомией или без нее, что позволяет предположить, что наличие фильтрующего пузыря (при отсутствии утечки через роговицу и конъюнктиву) не влияет на проникновение антибиотика.

Важным результатом нашего исследования является то, что лечение комбинацией офлоксацина для местного и перорального применения привело к более чем 5-кратному повышению концентрации офлоксацина по сравнению с лечением только местным препаратом. Связанный с пузырями эндофтальмит часто вызывается S epidermidis или грамотрицательными бактериями, чувствительными к офлоксацину, ¹⁰ , и было показано, что пероральное дозирование приводит к концентрации офлоксацина в водянистой влаге, достаточной для активности против некоторых из этих организмов. . ¹¹ Кроме того, как при пероральном, так и местном применении офлоксацин проникает в стекловидное тело. ² Проникновение антибиотика в заднюю часть глаза может снизить риск прогрессирования пузырчатой ​​инфекции до эндофтальмита. Уровни офлоксацина, наблюдаемые в этом исследовании при комбинированном пероральном и местном лечении, превышают МИК ₉₀ обычных грамположительных глазных патогенов, включая S aureus , S epidermidis и Streptococcus pneumoniae . Кроме того, эти уровни офлоксацина находились в диапазоне, аналогичном МИК ₉₀ проблемного грамотрицательного вируса Pseudomonas aeruginosa , и значительно превышали МИК ₉₀ других грамотрицательных патогенов, таких как H influenzae , Proteus mirabilis. и Escherichia coli (таблица 1).Таким образом, комбинированный режим местного и перорального дозирования офлоксацина может иметь большой потенциал для эффективного лечения блебитов и связанного с пузырями эндофтальмита после операции по фильтрации глаукомы. ¹⁴ Для изучения этих возможностей необходимы дальнейшие исследования.

Принята к публикации 10 мая 2001 г.

Это исследование было поддержано неограниченным грантом от Research to Prevent Blindness, Inc, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, и грантом Фонда исследований и образования глаукомы, Индианаполис.

Частично представлен в качестве плаката на 103-м ежегодном собрании Американской академии офтальмологии и XXII Конгрессе Панамериканской ассоциации офтальмологов, совместно проведенных в Орландо, штат Флорида, 24-27 октября 1999 г.

Автор, ответственный за перепечатку, и оттиски: Луис Б. Кантор, доктор медицины, кафедра офтальмологии, Медицинская школа Университета Индианы, 702 Rotary Cir, комната 141, Индианаполис, IN 46202 (электронная почта: [email protected]).

1.Вахид SRitterband DCGreenfield DSLiebmann JMSeedor JARitch R Новые модели инфицирования организмов при позднем эндофтальмите, связанном с пузырями: обзор за десять лет. Глаз. 1998; 12910-915Google ScholarCrossref 2. Донненфельд EDPerry HDSnyder RWMoadel Кельский MJones H Проникновение офлоксацина внутрь и внутрь через роговицу, водянистую влагу и стекловидное тело. Arch Ophthalmol. 1997; 115173-176Google ScholarCrossref 3.

Ren QLi XHorng HShi R Количественное определение кеторолака и офлоксацина в плазме кролика с помощью ЖХ / МС / МС. Плакат представлен на: ежегодном собрании Американской ассоциации ученых-фармацевтов (AAPS) 29 октября — 2 ноября 2000 г. Индианаполис, Индиана

5. Гринфилд DSSuner IJMiller МПКангас Т.А.Пальмберг PFFlynn HW Младший Эндофтальмит после операции по фильтрации митомицином. Arch Ophthalmol. 1996; 114943–949Google ScholarCrossref 6.Beck Рван Кейзерлингк Дж. Фишер UGuthoff RDrewelow B. Проникновение ципрофлоксацина, норфлоксацина и офлоксацина в водянистую влагу с использованием различных способов местного применения. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1999; 23789-92Google ScholarCrossref 7.Cekic OBatman CTotan Y и другие. Проникновение офлоксацина и ципрофлоксацина в водянистую влагу после местного применения. Лазеры офтальмологические хирургические. 1999; 30465-468Google Scholar8.von Keyserlingk JBeck RFischer UHehl EMGuthoff RDrewelow B. Проникновение ципрофлоксацина, норфлоксацина и офлоксацина в водянистую влагу пациентов при различных способах местного применения. Eur J Clin Pharmacol. 1997; 53251-255Google ScholarCrossref 9. Таравелла MJBalentine JYoung DAStepp P Коллагеновый щит доставки офлоксацина в глаз человека. J Cataract Refract Surg. 1999; 25562-565Google ScholarCrossref 10.Ciulla TABeck ADTopping TMBaker А.С. Блебит, ранний эндофтальмит и поздний эндофтальмит после операции по фильтрации глаукомы. Офтальмология. 1997; 104986-995Google ScholarCrossref 11. Ханиоглу-Карги SBasci NSoysal HBozkurt AGursel EKayaalp O Проникновение офлоксацина в водянистую влагу человека различными путями. Eur J Ophthalmol. 1998; 833-36Google Scholar 12.Osato MSJensen HGTrousdale Доктор медицины и другие. Сравнительная активность офлоксацина и выбранных офтальмологических антимикробных препаратов in vitro в отношении изолятов глазных бактерий. Am J Ophthalmol. 1989; 108380-386 [опубликованная поправка появляется в Am J Ophthalmol. 1991; 112: 478-479] Google Scholar13.Wiedemann Б.Гримм H Восприимчивость к антибиотикам: распространенность видов и тенденции.Лориан ВЛед Антибиотики в лабораторной медицине. 4th Baltimore, Md Williams & Wilkins 1996; 900–1168Google Scholar14.Ayyala RSBellows ARThomas JVHutchinson Инфекции BT Bleb: клинически разные течения «блебита» и эндофтальмита. J Ophthalmic Nurs Technol. 1997; 16292–300.

Сравнение бактерицидной активности офлоксацина и ципрофлоксацина отдельно или в комбинации с цефтазидимом и пиперациллином против клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa

и только ципрофлоксацина и в комбинации с цефалоспорином цефалоспорина

000 и цефалоспорина

клинического цефалоспорина 2 изоляты P.aeruginosa.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Здоровые добровольцы. Двенадцать здоровых добровольцев, мужчин и женщин, предоставили

письменного информированного согласия до своего участия в исследовании. Протокол

и информированное согласие были одобрены институциональным наблюдательным советом

Хартфордской больницы. Перед зачислением все субъекты прошли медицинский осмотр —

, лабораторные анализы (включая химический профиль, общий анализ крови,

и анализ мочи) и предоставили полную историю приема лекарств.Соответствующие критериям участники

были не моложе 18 лет, не имели в анамнезе гиперчувствительности к исследованию

лекарств или родственных классов препаратов, не принимали никаких лекарств, кроме

противозачаточных таблеток, в течение 2 недель до и во время исследования период, и не были беременными

(подтверждено с помощью сывороточного теста на беременность). Субъекты были исключены из участия

, если при лабораторном скрининге были обнаружены значительные отклонения от нормы (

) (например,

).g., уровень креатинина сыворотки выше 2,0 мг / дл, уровень печеночной трансаминазы

более чем в два раза превышает лабораторный референсный диапазон). Во время исследования

периодов субъекты голодали в течение 6 ч до и 3 ч после введения дозы (ей)

, вокруг которой должен был производиться отбор образцов. Употребление алкогольных напитков возрастом

лет и курение во время исследования не разрешалось. Волонтеры

также воздерживались от напряженной деятельности в период обучения.Во время исследования субъекты были размещены в Центре клинических исследований больницы

.

Противомикробные средства и способы их применения. Это исследование было открытым, рандомизированным, стационарным, шестисторонним перекрестным сравнительным исследованием. Субъекты были рандомизированы для получения одной схемы лечения в течение первого периода исследования

и получали другие схемы в последующие периоды. Схемы исследования составляли

, а именно: (i) 400 мг флоксацина (Floxin; Ortho Pharmaceutical Corporation,

Raritan, N.J.) внутривенно (внутривенно) каждые 12 часов (каждые 12 часов) (всего три дозы

), (ii) 400 мг ципрофлоксацина (Cipro; Miles Inc., West Haven, Коннектикут) вводят

внутривенно. каждые 12 часов (всего три дозы), (iii) 400 мг флоксацина внутривенно. каждые 12 часов (для

всего трех доз) плюс 1гофцефтазидим (Fortaz; Glaxo Pharmaceuticals,

Research Triangle Park, N.C.), вводимый внутривенно. каждые 8 ​​часов (каждые 8 ​​часов) (всего четыре дозы

), (iv) вводится 400 мг ципрофлоксацина i.v. каждые 12 часов (всего три дозы) плюс

1 г цефтазидима, вводимого внутривенно. каждые 8 ​​часов (всего четыре дозы), (v) 400 мг о-оксацина

, вводимого внутривенно. каждые 12 часов (всего три дозы) плюс 4 гпиперациллина (Pipracil;

Lederle Laboratories, Wayne, N.J.), вводимые внутривенно. каждые 8 ​​часов (всего четыре дозы) и

(vi) 400 мг ципро-оксацина внутривенно. каждые 12 часов (всего три дозы) плюс 4 г

пиперациллина внутривенно. q8h (всего четыре дозы). Пиперациллин (4 г) давали

каждые 8 ​​часов, так как это стандартная доза пиперациллина, используемая в нашем учреждении.Субъекты

получили три дозы каждого исследуемого лекарства в соответствии с его соответствующим графиком

до отбора образцов. Предварительно приготовленные растворы флоксацина и ципрофлоксацина вводили внутривенно в виде 1-часовой инфузии с помощью инфузионного насоса (Intelligent Pump;

Kendall McGraw, Irvine, CA). Цефтазидим и пиперациллин восстанавливали

с помощью и разбавляли в 5% глюкозе до конечного объема 100 мл и вводили

внутривенно в виде 30-минутных инфузий с помощью инфузионного насоса SideKick (Solo Pak, Boca

Raton, Fla.). Восстановление b-лактама проводили менее чем за 12 ч до введения препарата

, а затем b-лактам охлаждали до использования. Все лекарства

вводили через внутривенную канюлю, помещенную в переднекубитальную вену по

каждому субъекту. При одновременном введении с хинолоном растворы цефтазидима

и пиперациллина вводили через проксимальный порт Y-участка в наборе для первичного введения

. Для сопутствующих инфузий сначала вводили фторхинолон

, а вливание β-лактама начинали через 30 минут после инфузии хинолона

.Время окончания инфузии нескольких лекарств составляло примерно

(6,5 мин).

Отбор проб. Образцы венозной крови были собраны у каждого субъекта перед введением

лекарств в первый день каждого периода исследования и в предварительно

раз, завершенных после введения определенных доз антибиотика. Образцы для схем исследования только фторхин-

олон получали до введения

третьей дозы (перед дозой), сразу после инфузии (0 ч) и 1.0, 2,0,

4,0, 8,0, 10,0 и 12,0 ч после окончания инфузии. Для комбинированных схем было получено

образцов до введения третьей дозы агентов,

сразу после инфузий противомикробных препаратов (0 ч) и 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0,

и 8,0 ч после. конец настоя. После сбора 8-часового образца

была введена дополнительная доза b-лактама в течение 30 минут. После этой дозы отбор проб

продолжался, используя конец начальной инфузии в качестве контрольной точки;

проб было отобрано в 8.5, 9,0, 10,0 и 12,0 ч. Перед взятием образца крови

сразу после введения лекарства каждую канюлю

промывали 6 мл физиологического раствора. В каждый момент взятия пробы через канюлю отбирали 3 мл венозной крови

и отбрасывали перед сбором пробы.

Образцы собирали в пробирки для отделения сыворотки (Becton Dickinson Vacutainer

Systems, Резерфорд, штат Нью-Джерси) и оставляли для свертывания при комнатной температуре в течение 30 минут.

Затем сыворотку отделяли центрифугированием при 1600 3 g в течение 10 мин и хранили

при 270 ° C до анализа.

Тестовые организмы. Для тестирования были выбраны три клинических изолята P. aeruginosa, чувствительных ко всем из

исследуемых препаратов. Мы отобрали организмы с МПК флоксацина

в районе порога чувствительности (2 мг / мл) (16). Два микрограмма на

миллилитра также являются МПК флоксацина против 90% изолятов P. aeruginosa

, о которых сообщают Вольфсон и Хоппер (20), и, следовательно, обеспечивают сценарий

, который охватывает большинство клинических изолятов.Организмы

были протестированы против образцов сыворотки, не содержащих лекарств, для подтверждения отсутствия ингибирования роста

вторичного по отношению к неидентифицированным факторам ингибирования сыворотки.

Тест на чувствительность. МИК всех четырех противомикробных агентов для каждого изолята

определяли перед определением активности в соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам Na-

методами микроразведения

(16). МИК определяли в бульоне Мюллера-Хинтона с поправкой на катионы

(Difco Laboratories, Детройт, штат Мичиган.) с использованием исходного посевного материала 5 3 10

5

КОЕ / мл. P. aeruginosa ATCC 27853 служил организмом для контроля качества

для проверки точности наших процедур тестирования MIC. МИК для всех тестируемых организмов

,

выполняли каждый день, проводилось микробиологическое тестирование.

Определение бактерицидной активности. Сывороточные ингибирующие и бактерицидные титры

(SIT и SBT, соответственно) неизвестных образцов определяли для каждых

схем приема лекарств против трех штаммов P.aeruginosa (PSA 5, PSA 6 и

PSA 7). SIT и SBT были выполнены в двух экземплярах в соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам

(16). Вкратце, 100 мл образца

сыворотки помещали в первую колонку микротитровального лотка. Затем каждый образец

был серийно разбавлен 50 мл предварительно протестированных, не содержащих лекарств, инактивированных нагреванием, объединенных образцов сыворотки

. Наконец, в каждую лунку добавляли аликвоту 50 мл раствора микроорганизмов, приблизительно

mate 10

6

КОЕ / мл, в результате получая исходный посевной материал

приблизительно 5 3 10

5

КОЕ / мл. мл.Эти процедуры привели к серийным разведениям

неизвестных образцов 1: 2, 1: 4, 1: 8 и т. Д. До 1: 2048. После инкубации при 378 ° C в течение

24 ч регистрировали результаты SIT. Впоследствии от трех до пяти микролитров было извлечено из каждой лунки

, высеяно на агаре Мюллера-Хинтона (Difco Laboratories),

и SBT были определены через 24 часа инкубации при 378 ° C. Площадь под бактерицидной кривой

(AUBC) была рассчитана для каждого испытуемого для каждого тестируемого изолята — комбинации режима приема препаратов

, применяя правило трапеции к полученным обратным титрам

в зависимости от времени.

Аналитические процедуры. Концентрации лекарственного средства определяли для каждого образца сыворотки

с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии методами, описанными ниже

. Стабильность исследуемых лекарственных препаратов и внутренних стандартов была подтверждена в условиях анализа в течение ожидаемого времени проведения анализа. Кроме того, разбавление

объединенными образцами сыворотки, не содержащими лекарств, было выполнено по мере необходимости на отобранных образцах

, чтобы получить концентрации в пределах диапазона стандартных кривых.

Цефтазидим. Смесь 92: 8 (об. / Об.) Фосфатного буфера (0,05 М фосфат аммония

, доведенный до pH от 3,5 до 4,0) и ацетонитрила служила подвижной фазой

. Анализ выполняли с помощью колонки с обращенной фазой C

18

и детектора UV

, установленного на 257 нм. Был выбран объем инъекции 20 мл, и скорость потока

поддерживалась на уровне 1,2 мл / мин. Сульфат цефпирома использовали в качестве внутреннего стандарта

.Цефтазидим выделяли из 200 мл сыворотки после добавления

50 мл внутреннего стандарта и 100 мл 10% трихлоруксусной кислоты. Была построена стандартная кривая

в диапазоне от 0,5 до 30,0 мг / мл, и линейность была подтверждена с помощью линейной регрессии (r 5 0,9995). Коэффициенты вариации в течение дня (CV)

составляли 1,50 и 2,14% для растворов 2,0 мг / мл (n 5 10) и 25,0 мг / мл (n 5 10) check

соответственно. Значения межсуточной изменчивости составили 1.88 (n 5 8) и 1,15%

(n 5 8) для контрольных растворов 2,0 и 25,0 мг / мл соответственно.

Ципрофлоксацин. Концентрации ципрофлоксацина в сыворотке определяли с помощью детектирования флуоресценции флуо-

(l

ex

5 278 нм) в сочетании с колонкой C

18

с обращенной фазой. Смесь

85:15 (об. / Об.) Фосфатного буфера (pH 2,7) (0,01 М фосфат натрия

одноосновный и 0,005 М тетрабутиламмоний водород) и ацетонитрила служила подвижной фазой

.Был выбран объем инъекции 20 мл, и поддерживалась скорость потока

2,0 мл / мин. Внутренний стандарт пипемидовой кислоты (50 мл

, раствор 20 мг / мл) добавляли к 200 мл сыворотки. Ципрофлоксацин

экстрагировали из сыворотки путем добавления 200 мл 25% сульфата натрия и 3,5 мл метиленхлорида

с последующим добавлением 200 мл 0,1 М гидроксида натрия

к органической фазе. Стандартная кривая находилась в диапазоне от 0,1 до 4,0 мг / мл, и линейность

в этом диапазоне была подтверждена линейной регрессией (r 5 0.9996). Intraday

CV

составлял 2,34 и 0,52% для растворов 0,2 мг / мл (n 5 10) и 2,0 мг / мл (n 5 10) check

соответственно. Ежедневные изменения анализа на 1,99 (n 5 19) и 1,08% (n 5 19)

наблюдались для контрольных растворов 0,2 и 2,0 мг / мл, соответственно.

O оксацин. Концентрации O-оксацина в сыворотке определяли с помощью колонки с обращенной фазой

C

18

и измеряли с помощью детектирования флуоресценции (l

ex

5 282 нм).

Подвижная фаза состояла из фосфатного буфера (pH 2,7) (0,01 M одноосновного фосфата натрия

и 0,005 M гидросульфата тетрабутиламмония) и

ацетонитрила, смешанных в соотношении 87:13 (объем / объем). Был выбран объем инъекции 20 мл

, и скорость потока поддерживалась на уровне 1,4 мл / мин. В качестве внутреннего стандарта использовали пипемидовую кислоту

. O оксацин экстрагировали из 250 мл сыворотки (содержащей

из 50 мл внутреннего стандарта) добавлением 200 мл хлороформа, а затем

добавлением 200 мл 0.1 М гидроксид натрия к органической фазе. Была выбрана стандартная кривая

в диапазоне от 0,05 до 5,0 мг / мл, а линейность составила

, подтвержденная линейной регрессией (r 5 0,9995). Дневная CV, полученная для контрольных растворов

0,2 ​​мг / мл (n 5 10) и 3,0 мг / мл (n 5 10), составляла 0,96 и 0,77%,

соответственно. Значения межсуточной изменчивости 1,70% (n 5 19) и 2,18% (n 5 19)

были отмечены для контрольных растворов 0,2 и 3,0 мг / мл, соответственно.

Пиперациллин.Образцы сыворотки пиперациллина разделяли на колонке с обращенной фазой C

18

и измеряли с помощью УФ-детекции (15254 нм). В качестве подвижной фазы использовали смесь 76:24 (об. / Об.)

0,02 М фосфатного буфера (pH 3,0) (0,01 М моно-фосфат натрия

и 85% фосфорная кислота) и ацетонитрила.

Был выбран объем инъекции 30 мл (60 мл для ожидаемых концентраций менее 0,25

мг / мл), и скорость потока поддерживалась на уровне 1.0 мл / мин. Внутренний стандартный мезлоциллин

(50 мл раствора по 500 мг / мл) добавляли к 200 мл сыворотки

. Пиперациллин экстрагировали из сыворотки путем добавления 200 мл 0,4 М соляной кислоты

и 3,5 мл метилендихлорида с последующим введением

2504 KLEPSER ET AL. АНТИМИКРОБ.АГЕНТЫ ХИМА.

Бактерицидное действие левофлоксацина по сравнению с ципрофлоксацином и спарфлоксацином

Цель

Изучить и сравнить активность левофлоксацина in vitro с активностями ципрофлоксацина и спарфлоксацина.

Методы

Были выполнены следующие эксперименты: (1) сравнительные исследования скорости убийства тремя хинолонами различных штаммов Streptococcus pneumoniae в концентрации, соответствующей 1-часовому уровню в сыворотке после дозы 500 мг. в людях; (2) сравнительные исследования скорости уничтожения левофлоксацином и ципрофлоксацином различных штаммов Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa в тех же концентрациях, что и выше; (3) сравнительные исследования скорости убийства левофлоксацином при четырех различных концентрациях эталонных и клинических штаммов Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, E.coli и P. aeruginosa.

Результаты

Левофлоксацин показал статистически значимо более высокую бактерицидную активность, чем спарфлоксацин, через 2 и / или 3 часа против всех штаммов Streptococcus pneumoniae. По сравнению с ципрофлоксацином, левофлоксацин показал статистически значимо более высокую бактерицидную активность через 2 и / или 3 часа против всех штаммов Streptococcus pneumoniae , за исключением штамма, устойчивого как к пенициллину, так и к цефотаксиму.Никаких различий в скорости гибели левофлоксацина и ципрофлоксацина не наблюдалось в отношении Staphylococcus aureus, E. coli и P. aeruginosa , с почти полным уничтожением через 3 часа штаммов P. aeruginosa и через 6 часов для штаммов E .coli . При концентрациях левофлоксацина выше 4xMIC не наблюдалось зависимого от концентрации уничтожения против Staphyloccus aureus, E. coli и P. aeruginosa.

Заключение

Было показано, что левофлоксацин активен как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.Что касается значений МИК, ципрофлоксацин был наиболее активным препаратом против грамотрицательных организмов, а спарфлоксацин — против штаммов Streptococcus pneumoniae , но левофлоксацин проявлял аналогичную или даже лучшую бактерицидную активность против исследуемых штаммов по сравнению с двумя другими фторхинолонами. при сравнении кривых Киллинга.

Ключевые слова

Хинолоны

левофлоксацин

спарфлоксацин

ципрофлоксацин

кривые гибели

Фармакодинамика

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (Резюме 0)

Европейское клиническое общество.Опубликовано Elsevier Ltd.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Канадская аптека: Купить Motrin Online

Мотрин Описание продукта

---

Использование лекарств

Мотрин относится к классу лекарств, известных как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Мотрин обеспечивает комбинированный терапевтический эффект, включающий противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие.

Motrin используется для снятия боли в спине, суставах, мышцах, головной, зубной и боли, вызванной повреждением или растяжением соединительных тканей.Кроме того, Мотрин помогает снизить частоту и продолжительность симптомов первичной или вторичной дисменореи, простуды и гриппа.

Максимальный симптоматический ответ на Motrin достигается примерно через 60 минут после перорального приема. Для симптоматического лечения боли от легкой до умеренной рекомендуется принимать дозу мотрина 300 мг или 400 мг каждые 4 часа. Для облегчения острой боли можно использовать однократные дозы мотрина 800 мг, но не более 3200 мг препарата в сутки.

Пропущенная доза

Если вы пропустили назначенную дозу мотрина, примите НПВП, как только вспомните.Но если пришло время для следующей дозы Motrin, не принимайте его вообще. На следующий день возобновите прописанную дозу Motrin.

Дополнительная информация

Мотрин предотвращает выработку активного липидного соединения простагландина, который считается главным медиатором боли и воспаления. Простагландин участвует в широком спектре функций организма, поэтому продолжительность применения таблеток Мотрина следует минимизировать.

Хранение
Анальгетик Мотрин следует хранить в плотно закрытом контейнере при контролируемой комнатной температуре до 25 ° C.

Информация по безопасности Motrin

---

Предупреждения

Требования к дозировке у пациентов с различными типами боли и воспаления могут меняться день ото дня в зависимости от обезболивающего ответа, обострения заболевания, физического и эмоционального стресса. Минимальные эффективные дозы Motrin рекомендуются пациентам с отеками или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе.

Заявление об ограничении ответственности
Вся информация, приведенная в обзоре противовоспалительного средства Motrin, предназначена исключительно для информационных целей.Эта информация не предназначена для замены профессиональных медицинских рекомендаций терапевта или другого медицинского специалиста. Интернет-аптека ни при каких обстоятельствах не несет ответственности за любой ущерб, который может быть вызван неправильным использованием информации о жаропонижающем средстве Motrin.

Побочные эффекты Motrin

---

Сообщается о любых нежелательных эффектах при применении таблеток Motrin как о редких и обычно не причиняющих вреда организму. От 1% до 3% пациентов, принимающих Мотрин, могут жаловаться на такие нежелательные эффекты, как: снижение аппетита, задержка воды, тошнота, изжог, диарея, расстройство живота, диспепсия, рвота, головная боль, нервозность, головокружение, сыпь, зуд, шум в ушах. , или слабость.

У небольшой части пациентов, принимающих Мотрин, могут наблюдаться следующие нежелательные эффекты: депрессия, бессонница, спутанность сознания, сонливость, крапивница, выпадение волос, мелена, гастрит, гепатит, ленивый глаз, помутнение зрения, нейтропения или переохлаждение.

Сравнительные исследования фторхинолонов в лечении инфекций мочевыводящих путей на JSTOR

Abstract

Рассмотрены результаты сравнительных исследований фторхинолонов для лечения неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих путей (ИМП).Несколько рандомизированных сравнительных исследований показали, что при неосложненных ИМП норфлоксацин, ципрофлоксацин и офлоксацин были не менее эффективны, чем триметоприм-сульфаметоксазол (TMP-SMZ) и амоксициллин, и обычно более эффективны, чем налидиксовая кислота, пипемидовая кислота и нитрофурантоин. Однако сравнительные испытания схем однократного приема были ограничены. Несколько рандомизированных сравнительных исследований показали, что при осложненных ИМП норфлоксацин, ципрофлоксацин и офлоксацин были не менее эффективны, чем амоксициллин и TMP-SMZ, и обычно более эффективны, чем пипемидовая кислота.Более того, предварительные результаты показывают, что фторхинолоны могут быть эффективными для перорального лечения осложненных ИМП, которые трудно вылечить, особенно вызванных синегнойной палочкой. Необходимы сравнительные исследования, чтобы установить ценность фторхинолонов при хроническом бактериальном простатите. Нет убедительных данных о лечении ИМП фторхинолоном у пациентов с почечной недостаточностью. Возникновение резистентных патогенов во время терапии фторхинолонами было нечастым, но могло бы быть более частым при осложненных ИМП, вызванных P.aeruginosa.

Информация об издателе

Oxford University Press — это отделение Оксфордского университета. Издание во всем мире способствует достижению цели университета в области исследований, стипендий и образования. OUP — крупнейшая в мире университетская пресса с самым широким присутствием в мире. В настоящее время он издает более 6000 новых публикаций в год, имеет офисы примерно в пятидесяти странах и насчитывает более 5500 сотрудников по всему миру. Он стал известен миллионам людей благодаря разнообразной издательской программе, которая включает научные работы по всем академическим дисциплинам, библии, музыку, школьные и университетские учебники, книги по бизнесу, словари и справочники, а также академические журналы.

Какие фторхинолоновые антибиотики не следует использовать для лечения инфекции мочевыводящих путей (ИМП)?

Мочевой инфекции тракта (ИМП), как сообщается, привели к почти 7 миллионам офисных посещений, 1 миллион посещений отделений неотложной помощи и до 100 000 госпитализации ежегодно с ежегодными затратами в 1,6 миллиарда долларов.1 Большинство из них случаи встречаются у женщин, и почти каждая третья женщина имеет по крайней мере 1 ИМП до возраст от 24 лет. Для мужчин риск увеличивается после 65 лет. годы.1 Другие факторы риска, предрасполагающие пациентов к ИМП, включают: младенец, беременность, диабет, постоянные мочевые катетеры, спинной мозг травмы, иммунодефициты и лежащие в основе урологические аномалии.1 Независимо от того, испытывает ли пациент сложную или неосложненная ИМП, 3-7-дневный курс многих фторхинолоновых антибиотиков привел к тому, что уровень эрадикации превысил 90% .2 Однако эти данные действительно не распространяется на все фторхинолоны, имеющиеся в настоящее время на рынке (ципрофлоксацин (Cipro), гемифлоксацин (Factive), левофлоксацин (Levaquin), моксифлоксацин (Авелокс), норфлоксацин (Нороксин), офлоксацин (Флоксин)).Который фторхинолоны можно использовать для лечения ИМП?

Оф доступные фторхинолоны, только ципрофлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, и офлоксацин одобрены для лечения ИМП. 2–4 Как и предыдущие Из списка следует, что гемифлоксацин и моксифлоксацин — единственные два, у которых нет Разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения ИМП. 5,6 Интересно, что гемифлоксацин продемонстрировал превосходную активность in vitro против многие бактерии, которые, как известно, вызывают ИМП (за исключением Proteus mirabilis ) по сравнению с офлоксацином.7 Данные in vitro для моксифлоксацин также проявляет хорошую антимикробную активность против аналогичных бактерий. Почему же тогда эти фторхинолоны не эффективны in vivo во время фактического лечение ИМП, вызванных этими же микроорганизмами?

В Короче говоря, лекарство эффективно только в том случае, если оно достигает желаемого места действие. Процесс тестирования чувствительности позволяет антибиотику размещать непосредственно в присутствии рассматриваемых бактерий. В фармакокинетика лекарства обычно не позволяет так легко доставить лекарственного средства в ткани, на которые нацелена.Таким образом, эффективность, наблюдаемая в лабораторные исследования не всегда приводят к клинической эффективности. Гемифлоксацин и моксифлоксацин неэффективны для лечения ИМП, потому что они не достигают адекватной концентрации в моче. 5-7 Фторхинолоны показаны при ИМП, выводятся с мочой в виде более 40% неизмененного препарата. в то время как гемифлоксацин составляет менее 35%, а моксифлоксацин — только 20%. 5-7 Следовательно, гемифлоксацин и моксифлоксацин не достигают места действия в концентрации, достаточные, чтобы привести к скорости эрадикации, сравнимой со многими другие варианты лечения.Таким образом, их нельзя использовать или полагаться на них. для этого указания.

Это важное наблюдение для врачей. сделать, чтобы избежать неуместной экстраполяции данных из одного фторхинолон другому при лечении определенного состояния. Другой примеры включают активность против Pseudomonas aeruginosa или лечение внебольничная пневмония (ВП) с применением фторхинолоновых антибиотиков; не все фторхинолоны эффективны в этих ситуациях. Признание врачами таких различий в классе лекарств может привести к неэффективное лечение пациента и может поставить врача в риск для медицинских / юридических действий.

Каталожные номера:

1. Фоксман Б. Эпидемиология инфекций мочевыводящих путей: заболеваемость, заболеваемость и экономические затраты. Am J Med 2002; 113: 5S-13S.
2. Уоррен JW, Abrutyn E, Hebel JR et al. Рекомендации по противомикробной терапии неосложненного острого бактериального цистита и острого пиелонефрита в женщины. Американское общество инфекционных болезней (IDSA). Clin Infect Dis 1999; 29: 745-58.
3. Ципрофлоксацин (Cipro®)-вкладыш продукта.Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. Уэйн, штат Нью-Джерси. Апрель 2009.
4. Левофлоксацин (Levaquin®) вкладыш в упаковку продукта. Орто-Макнил-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Раритан, Нью-Джерси. Декабрь 2008.
5. Гемифлоксацин (Factive®)-вкладыш в упаковку продукта. Oscient Pharmaceuticals Corporation. Уолтем, Массачусетс. Октябрь 2008 г.
6. Набер СК, Хаммер М., Кинциг-Шипперс М. и др. Выведение с мочой и бактерицидная активность гемифлоксацина и офлоксацина после однократного пероральная доза у здоровых добровольцев.Противомикробные агенты Chemother 2001; 45: 3524-30.

Фторхинолоновые антибиотики | О компаниях Cipro, Levaquin и Avelox

Исследователи впервые обнаружили это семейство антибиотиков в 1960-х годах, но только в конце 1980-х годов Ципро и другие современные фторхинолоны впервые появились на рынке.

В то время врачи в основном прописывали лекарства для лечения инфекций мочевыводящих путей. С тех пор они стали антибиотиками при многих инфекциях.

Фактически, согласно последней статистике Центров по контролю и профилактике заболеваний, американские врачи выписали около 29,7 миллиона рецептов на фторхинолоновые антибиотики в 2016 году.

Эти препараты являются сильнодействующими, и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило их для лечения или профилактики серьезных бактериальных инфекций, включая сибирскую язву, чуму и бактериальную пневмонию.

Другие одобренные применения включают лечение:

• Инфекции кожи и кожных структур
• Инфекции костей и суставов
• Осложненные внутрибрюшные инфекции
,00
• Инфекционная диарея
• Брюшной тиф (кишечная лихорадка)
,00
• Неосложненная шейная и уретральная гонорея
• Хронический бактериальный простатит
• Инфекции нижних дыхательных путей
,00
• Инфекции мочевыводящих путей
• Острый неосложненный цистит
,00
• Острый бактериальный синусит
,00
• Острый пиелонефрит
,00
• Острое бактериальное обострение хронического бронхита
,00
• Острый бактериальный синусит.

Дипломированная медсестра Эми Келлер описывает несколько применений фторхинолонов.

Обзор безопасности FDA 2016 года показал, что антибиотики связаны с побочными эффектами, приводящими к отключению сухожилий, мышц, суставов, нервов и центральной нервной системы.По данным агентства, эти побочные эффекты могут возникать от нескольких часов до недель после приема лекарств и потенциально могут быть постоянными. Наиболее серьезные побочные эффекты фторхинолонов считаются редкими. Некоторые могут быть фатальными.

Лекарства содержат самое серьезное предупреждение FDA, предупреждение о черном ящике, в отношении тендинита, разрыва сухожилия, периферической невропатии, воздействия на центральную нервную систему и обострения миастении. В декабре 2018 года FDA потребовало новое предупреждение о повышенном риске разрыва аорты или разрывов, которые могут привести к опасному кровотечению или даже смерти.Люди, которые пострадали от повреждений аорты после приема фторхинолонов, подали иски на Cipro, Levaquin и Avelox.

Из-за рисков FDA объявило, что пациенты с острым бактериальным синуситом, обострением хронического бронхита и неосложненными инфекциями мочевыводящих путей должны использовать эти лекарства только тогда, когда альтернативных вариантов лечения не существует.

ПРЕОДОЛЕНИЕ ФТОРОХИНОЛОНОВ

Доктор.Махьяр Этминан, эпидемиолог из Университета Британской Колумбии, сказал, что злоупотребление этими препаратами похоже на «попытку убить муху из автоматического оружия».

Как и другие антибактериальные препараты, фторхинолоны не лечат вирусные инфекции, такие как простуда, грипп или бронхит, у здоровых людей. Их следует использовать «только для лечения или профилактики инфекций, которые, как доказано или подозреваются, вызваны бактериями», согласно этикетке препарата.Это необходимо для уменьшения развития устойчивых к лекарствам бактерий и для поддержания эффективности антибактериальных препаратов.

Доктор Линдси Р. Баден, врач-инфекционист из больницы Бригама и женщин, согласна с FDA. Она сказала Consumer Reports, что врачи часто назначают слишком много фторхинолонов, потому что они действуют против многих типов бактерий.

«Фторхинолоны играют важную роль в лечении серьезных инфекций, например, вызванных бактериями, устойчивыми к другим типам антибиотиков», — сказал Баден Consumer Reports.Но в случае менее серьезных инфекций их «обычно следует зарезервировать для лечения второй или даже третьей линии после того, как другие антибиотики не помогли», — сказала она.

Как действуют эти антибиотики

Фторхинолоны действуют путем прямого вмешательства в бактериальную ДНК, говорится в статье исследователя Кэти Дж. Олдред с кафедры биохимии и медицинского факультета медицинского факультета университета Вандербильта.Она и ее коллеги написали, что эти типы лекарств влияют на ферменты гиразу и топоизомеразу IV. Эти ферменты создают бактериальную ДНК, но они также могут ее разрушить. Антибиотики усиливают способность этих ферментов разрушать ДНК, превращая их в токсичные соединения, которые «отравляют» клетки.

Исследователи считают, что действие этих лекарств также снижает вероятность того, что бактерии станут устойчивыми к ним, по сравнению с другими антибиотиками, такими как пенициллин и тетрациклин, согласно статье исследователя Дэвида С.Хупера в клинических инфекционных болезнях. Например, бактерии, которые не может убить пенициллин, могут быть чувствительны к ципрофлоксацину, согласно этикетке препарата.

Некоторые бактерии, которые борются с фторхинолонами, включают:

• Bacillus anthracis
• Campylobacter jejuni
• Enterococcus faecalis
• Клебсиелла пневмония
• Сальмонелла тиф
• Streptococcus pneumoniae

Пациентам, принимающим эти антибиотики, следует пить много жидкости.Они могут принимать лекарство с едой или без нее.

Виды фторхинолонов

Шесть фторхинолонов в настоящее время одобрены для использования в США в форме таблеток, инъекций и кремов для местного применения: ципрофлоксацин, офлоксацин, гемифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и делафлоксацин.

Самыми популярными фирменными препаратами в классе являются:

• Ципро и Ципро XR (ципрофлоксацин)
• Авелокс (моксифлоксацин)
• Левакин (левофлоксацин)

Другие фторхинолоны, такие как Factive (гемифлоксацин), Baxdela (делафлоксацин) и общий бренд Ofloxacin, не так широко используются. Максакин (ломефлоксацин), Раксар (гидрохлорид грепафлоксацина) и Загам (спарфлоксацин) больше не доступны в Соединенных Штатах.

Между тем компания Merck прекратила выпуск препарата Нороксин (норфлоксацин) в 2014 году.Janssen Pharmaceuticals сообщила в FDA, что прекратит производство левакина и флоксацина (офлоксацина).

Ципро, Ципро XR, Proquin XR

Ципро — наиболее широко используемый из всех фторхинолонов. По данным фармацевтов С. Кристофера Джонса и его коллег из Управления по надзору и эпидемиологии FDA, с 2004 по 2010 год розничные аптеки в США выписали около 122,5 миллионов рецептов на это лекарство. Только в 2015 году врачи в США написали 20 писем.По последним данным CDC, 3 миллиона рецептов на пероральные препараты.

Ципрофлоксацин, активный ингредиент в Cipro, также является активным ингредиентом в версиях с расширенным высвобождением, Cipro XR и Proquin XR. FDA первоначально одобрило это лекарство в 1987 году. Это фторхинолон второго поколения. Врачи часто назначают его для лечения легких и умеренных инфекций дыхательных путей и мочевыводящих путей, но он также помогает при других состояниях, включая гонорею, инфекционную диарею и сибирскую язву.

Таблетки Ципро выпускаются с дозировкой 250 и 500 мг.

Ципро выпускается в следующих формулах и дозах:

Устные таблетки

100 мг, 250 мг, 500 мг и 750 мг

Таблетки с пролонгированным высвобождением

500 мг и 1000 мг (доступны только как дженерики)

Внутривенное

от 200 мг до 400 мг

Оральная подвеска

5% пероральная суспензия: 250 мг ципрофлоксацина на 5 мл после восстановления

10% пероральная суспензия: 500 мг ципрофлоксацина на 5 мл после восстановления

Левакин

Левакин — второй по популярности препарат в классе.По данным Управления по надзору и эпидемиологии FDA, с 2004 по 2010 год американцы получили около 88,1 миллиона рецептов на левофлоксацин. Это фторхинолон третьего поколения. FDA первоначально одобрило препарат в 1996 году.

По данным The New York Times, в 2010 году это был самый продаваемый антибиотик в Соединенных Штатах. Как и Cipro, он лечит инфекции дыхательных путей и мочевыводящих путей. Он также лечит другие заболевания, включая чуму, сибирскую язву, бронхит и пневмонию.

Таблетки левакина выпускаются в дозировке 250, 500 и 750 мг.

Janssen Pharmaceuticals прекратила производство левакина, по данным FDA, хотя агентство не уточняет, почему производитель прекратил его производство. Хотя компания прекратила выпуск всех версий фирменного препарата в декабре 2017 года, он все еще может быть доступен в аптеках до 2020 года, согласно новостному агентству RTV6 в Индианаполисе.

«Решение о прекращении приема препарата Левакин было принято в связи с широкой доступностью альтернативных вариантов лечения и нашим вниманием к разработке инновационных лекарств, предназначенных для удовлетворения неудовлетворенных потребностей пациентов», — сказала RTV6 Келси Бакхольц, пресс-секретарь Janssen.

Дженерик левофлоксацина все еще доступен в США.

Авелокс

Третьим по популярности фторхинолоном в США является Авелокс, препарат четвертого поколения. По оценкам Управления по надзору и эпидемиологии FDA, около 24.С 2004 по 2010 год 3 миллиона человек получили рецепты на моксифлоксацин.

FDA одобрило это лекарство в 1999 году для лечения нескольких устойчивых к лекарствам типов Streptococcus pneumoniae, бактерий, вызывающих пневмонию, ушные инфекции и менингит, среди других состояний. Он также лечит кожные инфекции, целлюлит и внутрибрюшные инфекции.

Авелокс выпускается в виде таблеток по 400 мг, а также в виде раствора для внутривенного введения.

Авелокс выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 400 мг и раствора для внутривенного введения.Пациенты, которые используют Авелокс IV, будут получать лекарство в виде медленной внутривенной инфузии в течение 60 минут. Этикетка с лекарством предостерегает от смешивания препарата с другими лекарствами в пакете для внутривенного вливания или внутривенной линии.

Другие фторхинолоны

По данным Управления по надзору и эпидемиологии FDA, с 2004 по 2010 год на

Factive, Floxin и их генерики приходилось около 1,6 миллиона рецептов. Затем Janssen Pharmaceuticals прекратила выпуск бренда Floxin.

FDA одобрило новейший фторхинолон Baxdela в 2017 году.Нороксин, Максакин, Раксар и Загам больше не продаются в США в виде торговых марок или дженериков.

Фактив

Factive выпускается в таблетках по 320 мг и лечит хронический бронхит и пневмонию.

Флоксин

Janssen Pharmaceuticals прекратила выпуск ушных капель под торговыми марками Floxin и Floxin Otic, но лекарства по-прежнему доступны под названием офлоксацин, дженерик.Офлоксацин выпускается в таблетках по 200, 300 и 400 мг.

Баксдела

Melinta Therapeutics производит Baxdela. FDA одобрило его для лечения острых бактериальных инфекций кожи и кожных структур в 2017 году. Препарат выпускается в таблетках по 450 мг и инъекциях по 300 мг.

Нороксин

Компания «Мерк» прекратила выпуск препарата Нороксин в 2014 году по неясным причинам. Он был доступен в таблетках по 400 мг для лечения заболеваний, передающихся половым путем, и инфекций мочевыводящих путей.

Максакин

Maxaquin больше не продается в США. Обычная дозировка составляла 400 мг в день. Препарат вызвал фототоксичность у 44% пациентов.

Raxar

Glaxo Wellcome отозвала Raxar с рынка в 1999 году, поскольку проверка безопасности показала, что препарат может вызывать неблагоприятные сердечные события, сообщает The Los Angeles Times. В заявлении для The Times компания заявила, что «больше не убеждена, что преимущества Raxar перевешивают потенциальный риск для пациентов, учитывая доступность альтернативных антибиотиков.«

Zagam

Mylan Laboratories прекратила выпуск Zagam в 2001 году. Компания указала на отсутствие продаж, написал доктор Дэвид Хупер в статье UpToDate для медицинской базы данных Вольтерса Клувера. Побочные эффекты, связанные с приемом препарата, включают фототоксичность и сердечные приступы. Обычная доза составляла 200 мг в сутки для лечения обострений хронического бронхита и внебольничной пневмонии.

Лекарственные взаимодействия

Фторхинолоны взаимодействуют с несколькими лекарственными средствами, некоторые из которых, согласно этикеткам с лекарствами, приводят к летальному исходу.Например, прием некоторых противодиабетических препаратов одновременно с этими антибиотиками может привести к серьезной гипогликемии, которая может привести к смерти. Прежде чем принимать один из этих антибиотиков, пациенты должны рассказать своему врачу обо всех лекарствах, витаминах и добавках, которые они принимают.

Примеры лекарств, которые взаимодействуют с фторхинолонами 1212

11

Взаимодействие лекарств	Взаимодействие
Теофиллин	серьезные и смертельные реакции
Варфарин и другие антикоагулянтные препараты	иногда серьезные антикоагулянтные препараты и кровотечение
Фенитоин	Изменения уровня фенитоина, судороги или передозировка
Метотрексат	Токсичность метотрексата
Лекарства, которые удлиняют интервал QT	Duo		проблемы с Duo	909
НПВП	Судороги при высоких дозах фторхинолонов

Поговорите с фармацевтом или врачом, чтобы узнать полный список возможных взаимодействий и узнать, как их избежать.