Вопросы вирусологии №3 2010 стр. 19
Вопросы вирусологии №3 2010*И. А. Ленева1, И. Т. Федякина2, М. Ю. Еропкин3, Н. В. Гудова1, А. А. Романовская4, Д. М. Даниленко3, С. М. Виноградова1, А. Ю. Лепешкин1, А. М. Шестопалов4
1Центр химии лекарственных средств —
ВНИХФИ, 2НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, Москва;
3ГУ НИИ гриппа РАМН, Санкт-Петербург; 4ФГУН ГНЦ ВБ
«Вектор» Роспотребнадзора Новосибирской обл.
Контактная информация:
*Ленева Ирина Анатольевна, д-р биол. наук, зав. лаб.; e-mail: [email protected]. 119815, Москва, ул. Зубовская, д. 7, стр. 1.
Изучение противовирусной активности отечественных противогриппозных химиопрепаратов в культуре клеток и на модели животных
Изучение противовирусной активности российских препаратов в культуре
клеток показало, что арбидол и рибавирин подавляли размножение различных
штаммов вирусов гриппа A, включая римантадинрезистентные и
озельтамивиррезистентные, а также вирусов гриппа B (концентрации препаратов,
ингибирующие размножение вируса на 50% (ИК
Римантадин в концентрации 1—5 мкг/мл полностью ингибировал
репродукцию эталонных и озельтамивиррезистентного штаммов вируса гриппа A,
не влияя на размножение вирусов гриппа B, римантадинрезистентных вирусов
гриппа A. Арбидол и рибавирин также подавляли репродукцию пандемических
вирусов A/California/04/2009(h2N1), A/California/07/2009(h2N1) и
A/Moscow/01/2009(h2N1) swl в культуре клеток MDCK (ИК
На модели гриппозной пневмонии у мышей, инфицированных адаптированным к ним
вирусом гриппа A/Аичи/2/69(h4N2), вы явлена активность арбидола, римантадина
и ингавирина. Профилактическая эффективность трех изученных препаратов была
сходной и наиболее выраженной при использовании их за 96 ч: предотвращена
смертность 40—50% животных и потеря их массы тела, увеличилась
продолжительность жизни в 1,3—1,5 раза.
Ключевые слова: вирусы гриппа, пандемический вирус гриппа A(h2N1), арбидол, римантадин, ингавирин, рибавирин, вирусингибирующая активность в культуре клеток, гриппозная пневмония мышей
ЛИТЕРАТУРА1.
2. Гуськова Т. А., Глушков Р. Г. Арбидол-иммуномодулятор, индуктор интерферона, антиоксидант. — М., 1999. — С. 93.
3. Колубухина Л. В., Меркулова Л. Н., Щелканов М. Ю. и др. Эффективность ингавирина при лечении гриппа у взрослых // Тер. арх. — 2009. — Т. 81, № 3. — С. 51—54.
4. Ленева И. А., Гуськова Т. А. Арбидол — эффективный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ: обзор результатов клинических исследований // Рус. мед. журн. — 2008. — Т. 16, № 29. — С. 1972—1976.
5. Логинова
С. Я., Борисевич С. В., Максимов В. А. и др. Изучение лечебной
эффективности нового отечественного препарата ингавирина в отношении
возбудителя гриппа A(h4N2) // Антибиотики и химиотер.
— 2008. — Т. 53,
№ 7—8. — С. 29—30.
6. Логинова С. Я., Борисевич С. В., Лыков М. В. и др. Изучение эффективности ингавирина in vitro в отношении мексиканского пандемического подтипа HINI вируса гриппа A/ штамма A/California/04/2009 и A/штамма A/California/07/ 2009 // Антибиотики и химиотер. — 2009. — Т. 54, № 3— 4. С. 15—20.
7. Львов Д. К., Бурцева Е. И., Прилипов А. Г. и др. Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ № 2452 от 24.05.2009) первого штамма A/ Moscow/01/2009(h2N1)sw1, подобного свиному вирусу A(h2N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в г. Москве // Вопр. вирусол. — 2009. — Т. 54, № 6. — С. 10— 14.
8. Методические
указания по изучению специфической противовирусной активности
фармакологических веществ: Руководство по экспериментальному
(доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р. У.
Хабриева. — М., 2005.
9. Романовская А. А., Дурыманов А. М., Шаршов К. А. и др. Изучение чувствительности вирусов гриппа A(h2N1), вызвавших заболевания в апреле—мае 2009 года, к противовирусным препаратам в культуре клеток MDCK // Антибиотики и химиотер. — 2009. — Т. 54, № 5—6. — С. 41—47.
10. Assay Guidance Manual. http://www/ncgc.nih.gov/guidance/ section2.html.
11. Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E. et al. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that bloks viral fusion // Curr. Med. Chem. — 2008. — Vol. 15. — P. 997—1005.
12. Glushkov R. G. Arbidol. Antiviral, immunostimulant, interferon inducer // Drug of the Future. — 1992. — Vol. 17. — P. 1079— 1081.
13. Hayden F. WHO guidelines on the use of vaccines and antivirals during influenza. –
Annex 5-Considerations for the use of antivirals during an influenza
pandemic, Geneva, 2—4 October, 2002.
14. Leneva I. A., Russell R. J., Boriskin Y. S. et al. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol // Antiviral Res. — 2009. — Vol. 81. — P. 132—140.
15. Monto A. Viral susceptibility and the choice of influenza antivirals // Clin. Infect. Dis. — 2008. — Vol. 47. — P. 346—348.
16. Shi L., Xiong H., He J. et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo // Arch. Virol. — 2007. — Vol. 152. — P. 1447.
17. Update: drug susceptibility of swine-origin influenza A(h2N1) viruses, April 2009. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009. — Vol. 58. — P. 433—435.
18. Wang M., Cai
B., Li L. et al. Efficacy and safety of arbidol in treatment of
naturally acquired influenza // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao.
— 2004.
— Vol. 26. — P. 289—293.
19. Watanabe W., Konno K., Ijichi K. et al. MTT colorimetric assay system for the screening of anti-orthomyxo- and anti-paramyxoviral agents // J. Virol. Meth. — 1994. — Vol. 48, N 2— 3. — P. 257—265.
20. Zlydnikov D. M., Kubar O. I., Kovaleva T. P. et al. Study of rimantadine in the USSR: a review of the literature // Rev. Infect. Dis. — 1981. — Vol. 3. — P. 408—421.
Чем нас лечат: Ингавирин. Одно действующее вещество на два препарата
Вирусология и ее вопросы
Другая статья из того же списка публикаций на сайте была опубликована в журнале «Российская стоматология» с импакт-фактором 0,139. Такой низкий показатель можно объяснить тем, что стоматология — довольно узкая область, где цитируемость по определению не может быть высокой. Но рядом с названием журнала даже не стоит пометка «рецензируемый». Если журнал узкоспециальный, это еще не значит, что статьи не должны перед публикацией проходить отбор, который производят не издатели, а коллегия экспертов-профессионалов.
Похожая ситуация и с журналом «Терапевтический архив», импакт-фактор которого, однако, намного выше и составляет целых 0,693 цитирования на статью.
У журнала «Вопросы вирусологии», где была также опубликована одна из статей, размещенных на сайте препарата, импакт-фактор составляет 0,415. Хотя журнал и является рецензируемым, в нем же была опубликована и статья о неэффективности Ингавирина в нетоксичных для клеток концентрациях (по крайней мере, так сообщается в ряде источников, полного текста самой статьи «Львов Д.К., Бурцева Е.И., Прилипов А.Г. и др. «Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ №2452 от 24.05.2009) первого штамма А/IIV-Moscow/01/2009(h2N1)swl, подобного свиному вирусу А(h2N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в Москве», Вопросы вирусологии, 2009, №5, стр.10-14» найти не удалось, а в абстракте статьи Ингавирин не упомянут вовсе).
Пожалуй, один из самых высокоимпактных журналов, в котором была опубликована статья про Ингавирин, стал Pharmaceuticals (Basel).
Сейчас его импакт-фактор составляет 5,30 — вполне приемлемый для медицинского журнала уровень, однако на момент публикации статьи (2011 год) этот показатель был равен всего 1,42.
«Из чего же, из чего же?», или «Двое из ларца»
Действующее вещество препарата обозначено как 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты. На какой белок-мишень вируса действует эта молекула, непонятно. Многочисленные статьи ответа на этот вопрос не дают.
Интересно отметить, что одно и то же вещество в одинаковой форме изначально позиционировалось производителями — компанией «Валента Фарм» — как два разных препарата, Дикарбамин и Ингавирин. Стоит отметить, что Дикарбамин изначально проходил испытания в качестве средства от рака. Вскоре после выпуска этих средств в продажу было признано незаконным согласно ФЗ от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Сравнение описаний Дикарбамина и Ингавирина тоже приводит к любопытным результатам. Одно и то же вещество в зависимости от упаковки начинает вести себя по-разному, например то «доступными способами в крови не определяется», то, напротив, «определяется через 10 минут в плазме крови», защищает то от вирусных заболеваний, то от последствий химиотерапии (причем оба препарата относятся к группе противовирусных и противовоспалительных средств).
Лицензия Дикарбамина была отозвана в 2013 году.
Врач: противовирусные препараты не помогут профилактике коронавируса
https://ria.ru/20200301/1565765471.html
Врач: противовирусные препараты не помогут профилактике коронавируса
Врач: противовирусные препараты не помогут профилактике коронавируса — РИА Новости, 02.03.2020
Врач: противовирусные препараты не помогут профилактике коронавируса
Профилактическое самолечение антивирусными препаратами не гарантирует, что человек не заразится коронавирусом COVID-19, заявила РИА Новости в Бангкоке… РИА Новости, 02.03.2020
2020-03-01T03:03
2020-03-01T03:03
2020-03-02T16:26
коронавирус covid-19
распространение коронавируса
таиланд
общество
/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content
/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content
https://cdn25.img.ria.ru/images/7e4/2/5/1564283269_0:149:3113:1900_1920x0_80_0_0_3ecc7476fb9a48b0f48bfc12a0838190.jpg
БАНГКОК, 1 мар – РИА Новости.
Профилактическое самолечение антивирусными препаратами не гарантирует, что человек не заразится коронавирусом COVID-19, заявила РИА Новости в Бангкоке таиландский врач-инфекционист Ванпхен Сутсамай, принявшая участие в международной конференции по проблемам резистентности инфекционных заболеваний к антибиотикам и антивирусным препаратам, которая прошла на этой неделе в столице Таиланда.»Профилактика заражения новым коронавирусом путем самолечения антивирусными препаратами не дает никакой гарантии от заражения», — сказала она агентству.При самолечении человек приобретает в аптеке противовирусный препарат, который рекламируется, как средство от вирусных респираторных заболеваний, продолжила эксперт.По словам инфекциониста, заболевший простудным заболеванием пациент не в состоянии без специального анализа определить, виновен ли в его болезни новый коронавирус, и, тем более, без помощи врача составить такую комбинацию антивирусных и иных препаратов, и определить необходимую дозировку – а дозировка всегда индивидуальна – чтобы вылечиться.
«Это не говоря уже о том, что пациент, который пользуется самолечением в период вспышки, такой, как сейчас, это еще и огромный риск для окружающих», — добавила Сутсамай.На вопрос о лечении коронавируса препаратом «Арбидол» Сутсамай ответила, что к рекламе антивирусных препаратов следует относиться с большой осторожностью.Сутсамай не рекомендовала самостоятельно принимать этот препарат сейчас, в условиях вспышки, равно как и любой другой антивирусный препарат, поскольку это дает ложное чувство защищенности, хотя на самом деле никаких гарантий от заражения нет.»А в качестве профилактики коронавируса я могу порекомендовать только жесткое соблюдение правил гигиены – частое мытье рук с мылом, использование дезинфицирующих веществ, ношение медицинских масок», — сказала она.»И еще одно: с атакой любой инфекции может справиться человеческая иммунная система. Если эта система сильна, коронавирус не пройдет. Поэтому советую принимать природные средства, повышающие иммунитет, прежде всего – продукты питания с высоким содержанием витаминов и иммуностимуляторов», — сказала врач-инфекционист, имеющая также официальную квалификацию врача народной медицины.
https://ria.ru/20200301/1565765348.html
https://ria.ru/20200301/1565765217.html
таиланд
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
2020
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
Новости
ru-RU
https://ria.ru/docs/about/copyright.html
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
https://cdn22.img.ria.ru/images/7e4/2/5/1564283269_192:0:2923:2048_1920x0_80_0_0_244b2d9b866e56e756dad5be8e7a2cdc.jpgРИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
РИА Новости
internet-group@rian.
ru
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
коронавирус covid-19, таиланд, общество
БАНГКОК, 1 мар – РИА Новости. Профилактическое самолечение антивирусными препаратами не гарантирует, что человек не заразится коронавирусом COVID-19, заявила РИА Новости в Бангкоке таиландский врач-инфекционист Ванпхен Сутсамай, принявшая участие в международной конференции по проблемам резистентности инфекционных заболеваний к антибиотикам и антивирусным препаратам, которая прошла на этой неделе в столице Таиланда.«Профилактика заражения новым коронавирусом путем самолечения антивирусными препаратами не дает никакой гарантии от заражения», — сказала она агентству.
«Здесь не надо смешивать два понятия – положительные результаты «коктейля» из антивирусных препаратов, в том числе препаратов от ВИЧ, которых добились наши врачи в лечении пациентов с коронавирусом, и самолечение. Успех стал возможен после множества проб и ошибок, в условиях инфекционного отделения одной из крупных государственных больниц, где работают выдающиеся врачи-специалисты, и где есть хорошо оснащенная лаборатория», — пояснила Сутсамай.
При самолечении человек приобретает в аптеке противовирусный препарат, который рекламируется, как средство от вирусных респираторных заболеваний, продолжила эксперт.
1 марта 2020, 02:27Распространение коронавирусаВ Бразилии подтвердили второй случай заражения коронавирусом«Во-первых, такие препараты обычно применяют, когда человек уже болен. Это не вакцина от инфекции, и эффективность его приема в качестве профилактического средства чрезвычайно низка: если, скажем, пациенту удается рандомным приемом курса антивирусного препарата случайно подавить некую вирусную инфекцию, которая пока никак не проявилась, то через некоторое время после окончания приема препарата он так же открыт для других вирусов, как и до приема лекарства», — добавила она.
По словам инфекциониста, заболевший простудным заболеванием пациент не в состоянии без специального анализа определить, виновен ли в его болезни новый коронавирус, и, тем более, без помощи врача составить такую комбинацию антивирусных и иных препаратов, и определить необходимую дозировку – а дозировка всегда индивидуальна – чтобы вылечиться.
«Это не говоря уже о том, что пациент, который пользуется самолечением в период вспышки, такой, как сейчас, это еще и огромный риск для окружающих», — добавила Сутсамай.
На вопрос о лечении коронавируса препаратом «Арбидол» Сутсамай ответила, что к рекламе антивирусных препаратов следует относиться с большой осторожностью.
1 марта 2020, 02:09Распространение коронавирусаВ США зафиксировали еще семь возможных случаев заражения коронавирусом«Арбидол, а точнее умифеновир, хорошо известен и широко используется только в России и в Китае. У вас в стране доказано успешное противодействие этого препарата некоторым видам вирусного гриппа, но судить о его результативности в лечении коронавирусной пневмонии, которую вызывает COVID-19, пока очень рано, даже по поступающей сейчас массе материала о его клиническом использовании в Китае. Этот материал надо систематизировать и исследовать с точки зрения доказательной медицины, а времени на это сейчас у наших китайских коллег нет», — сказала она.
Сутсамай не рекомендовала самостоятельно принимать этот препарат сейчас, в условиях вспышки, равно как и любой другой антивирусный препарат, поскольку это дает ложное чувство защищенности, хотя на самом деле никаких гарантий от заражения нет.
«А в качестве профилактики коронавируса я могу порекомендовать только жесткое соблюдение правил гигиены – частое мытье рук с мылом, использование дезинфицирующих веществ, ношение медицинских масок», — сказала она.
«И еще одно: с атакой любой инфекции может справиться человеческая иммунная система. Если эта система сильна, коронавирус не пройдет. Поэтому советую принимать природные средства, повышающие иммунитет, прежде всего – продукты питания с высоким содержанием витаминов и иммуностимуляторов», — сказала врач-инфекционист, имеющая также официальную квалификацию врача народной медицины.
8 февраля 2020, 14:35Распространение коронавирусаСкорость распространения нового коронавирусаИнфографика
ПосмотретьЧто нужно знать о лекарствах для лечения COVID-19?
НУР-СУЛТАН.
КАЗИНФОРМ — У каждого лекарственного препарата есть свои противопоказания и побочные действия. Но мало кто об этом задумывается, глотая очередную таблетку или набирая в шприц сильный антибиотик. Мы прошлись по самым популярным группам препаратов и попытались разобраться, чего в них больше – пользы или вреда, передает МИа «Казинформ».
Начнем с того, что любой лекарственный препарат должен выписываться только врачом в зависимости от состояния здоровья больного, имеющихся у него симптомов и с учетом факторов риска, как наличие в анамнезе гипертонии, сахарного диабета или сердечно-сосудистых патологий. Если вы «сам себе врач» и при распаковке коробки смело выкидываете инструкцию по применению в урну, даже не открыв, то вам нужно знать следующее.
Жаропонижающие
В государственном реестре лекарственных средств зарегистрировано 86 наименований препаратов с международным непатентованным названием Парацетамол и парацетамолсодержащих в различных формах – в таблетках, суспензиях, суппозиториях, порошках от отечественных и зарубежных производителей. Выбора много. Здесь важно, какой выбор сделаете вы.
Например, любимый и знакомый всем парацетамол потенциально очень токсичен, особенно для печени и почек. Он повышает риск развития аллергических заболеваний и бронхиальной астмы при бесконтрольном и необоснованном применении. Запрещенный детям до 15 лет Аспирин может вызвать кишечные кровотечения. Если этот препарат принимать в период заболевания гриппом или ветрянкой, может развиться синдром Рея, или острая печеночная недостаточность с последующим летальным исходом. А любимый советский анальгин может нарушать образование клеток крови и провоцировать внутренние кровотечения и тяжелые аллергические реакции.
Ибупрофен — наименее опасный из всех жаропонижающих, хотя все же обладает риском гастропатического действия, которое проявляется тошнотой, рвотой, раздражением слизистой оболочки желудка. При бесконтрольном приеме он способен вызвать обострение хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения, бронхоспазм, задержку жидкости в организме, нарушения со стороны зрения. Сочетать его с парацетамолом не рекомендуется.
Клиническим протоколом Казахстана по лечению коронавирусной инфекции рекомендованы эти два жаропонижающих препарата, но в ограниченной дозировке и только при повышенной температуре – выше 38 градусов. Парацетамол дозировкой 500 мг или Ибупрофен — 200-400 мг, но не более 4 таблеток в сутки. И еще, вы должны знать, что лихорадка является защитной реакцией организма в ответ на инфекционно-воспалительный процесс.
С повышением температуры возбудители инфекции размножаются медленнее, а иммунная система активизируется — образуется больше иммуноглобулинов и интерферонов. Поэтому сбивать температуру нужно не всегда. До 38 градусов она, наоборот, помогает организму сопротивляться.
Противовирусные
Из 29 препаратов противовирусного характера, министерством здравоохранения рекомендуется только 23 лекарственных средства для комплексного лечения ОРВИ и ОРЗ. В их числе Арпефлю, Ремантадин, Эргоферон, Ингавирин, Арбидол и Кагоцел.
Во-первых, эффективность их при лечении COVID-19 не доказана и в клиническом протоколе лечения в амбулаторных условиях при легкой форме про прием противовирусных препаратов тоже ничего не сказано. Во-вторых, иммунитет с помощью этих препаратов поддерживается искусственно, и как только человек заканчивает их принимать, его организм оказывается полностью не защищенным, а значит, вероятность заболеть увеличивается в несколько раз.
Антибиотики
Вместе с противовирусными препаратами в ход без разбору идут антибиотики. А знаете ли вы, что вирусные инфекции ими лечить бесполезно, да и не рекомендуется при легких формах заболевания. При длительном применении это способствует выработке устойчивости к ним. А значит, при реальной необходимости или тяжелом течении болезни врачам будет тяжелее подобрать вам тактику лечения и препараты. К тому же, риск перегрузить печень и почки химическими веществами всегда очень высок, да и побочных действий много – от нарушения функций желудочно-кишечного тракта до негативных реакций со стороны нервной системы.
Если вы уже прибегли к этой терапии или вам ее назначил врач, то запомните эти правила.
Антибиотики надо принимать с пробиотиками; их всегда нужно пить курсом; перед первой инъекцией, если препарат раньше не использовался, необходимо сделать тест на чувствительность; детям и беременным не рекомендуется, только если они принимаются по показаниям и в правильном режиме; уколы лучше, чем таблетки; антибиотики несовместимы с алкоголем.
Препараты против COVID-19: казнить нельзя помиловать?
Сомнительные препараты
Ивермектин—подавляет коронавирус всего за 48 часов. Но на клеточных культурах, а не у человека! Многие препараты, действующие на животных, не проявляют сходного эффекта у человека, не говоря уже о клеточных культурах.
Камостат—не проверялся на человеке, а только на мышах, и не на не SARS-СoV-2, а на вирусе 2002 года SARS-СoV. У мышей, зараженных SARS-СoV, снижал смертность. Эффективность для человека в условиях нового штамма неизвестна.
Фамотидин— лекарство от язвенной болезни, якобы показавшее эффективность против COVID-19. Но исследование было проведено всего на 10 людях методом телефонного интервью, расспрашивающем о субъективном самочувствии!
Другое исследование выполнено на малой выборке пациентов (87 человек) и показывает снижение летальности исходов аж на 57%. Делать преждевременные выводы на основании столь малого количества данных пока рано.
Ремдесивир— кандидат №1 на роль действующего лекарства от SARS-СoV-2, поначалу даже подтвердил свой эффект в испытаниях, но…Надежду на этот препарат опроверг в своей разоблачительной статье Питер Гётше, эпидемиолог, пропагандист доказательной медицины, борец с коррупцией в западном здравоохранении. Суть материала: нет доказательств, что ремдесивир имеет ценность для лечения коронавирусной инфекции, зато мы видим, что производитель препарата компания Gilead имеет большие финансовые аппетиты.
Гелиокс— смесь кислорода и гелия, которую нахваливал президенту РФ Владимиру Путину академик Александр Чучалин. Однако сторонник доказательной медицины Василий Власов отнесся к этой идее иначе: «Появление в технологии нагревания газовой смеси — это новация, которая апеллирует преимущественно к скрепному характеру курной избы и русской бани. Некое высушивание легких с помощью горячей газовой смеси можно себе технологически представить, но это, вероятно, будет очень травматичная процедура».
Профессор подчеркивает особенность подхода международных проектов к клиническим испытания: «Для ситуации с применением гелиокса важна особенность кокрейновских обзоров: они синтезируют прямые экспериментальные доказательства «работает — не работает», а не соображения о том, что может «работать» потому, что у гелия текучесть выше». И делает вывод: «В то время, когда эффективных лекарств для лечения этой инфекции не существует, у всякого «Арбидола», «Эргоферона» и гелиокса появляется шанс…».
Тоцилизумаб (Актемра)—препарат от ревматоидного артрита, не доказал эффективности в лечении пневмонии, вызванной SARS-СoV-2.
Причем здесь ревматоидный артрит и пневмония? – спросите вы. А все дело в маленьком исследовании в Китае, которое показало его эффективность. Однако выборка пациентов была слишком мала, а контрольной группы не было совсем, поэтому к этому опыту всерьез не стоит относиться.
Несмотря на это, он послужил толчком для начала испытаний препарата в Италии. К сожалению, Итальянское агентство лекарственных средств (AIFA) досрочно прекратило исследования из-за неэфффективности. Однако производитель препарата, фармкомпания Roche, намерен продолжить собственные испытания. Что ж, поживем-увидим.
«Терапия надежды»
Дексаметазон—стероидное вещество, подавляет чрезмерный иммунный ответ. Эффективность препарата, похоже, доказана.
В слепом рандомизированном исследовании, проведенном в Оксфорде, приняло участие более 11500 больных. Оно было частью самого большого на сегодняшний день проекта по изучению препаратов в терапии COVID-19 под названием RECOVERY. Лечение дексаметазоном понижало смертность у трети пациентов на ИВЛ и у 1/5 пациентов, получавших оксигенотерапию.
Однако на тех, кто не нуждался в ИВЛ или оксигенотерапии, стероид не оказал никакого положительного воздействия. Также в статье нет информации о частоте или серьезности побочных эффектов применения дексаметазона, но из предыдущих исследований следует, что десятидневный курс может повысить риск развития других инфекций.
Несмотря на то, что исследование еще не прошло проверку научным сообществом, сразу после объявления его результатов Национальная служба здравоохранения Британии (National Health Service) внесла дексаметазон в перечень препаратов стандартного лечения пациентов с COVID-19.
Главный фармаколог Петербурга заявил о бесполезности противовирусных препаратов
В периоды увеличения числа заболевших ОРВИ и гриппом традиционно растут продажи иммуномодулирующих препаратов. Однако тёплая зима понизила опасность заражения и выручки. В результате в аптеках появилась реклама противовирусных препаратов как средств для защиты от коронавируса. Портал «Доктор Питер» со ссылкой на главного клинического фармаколога Санкт-Петербурга Александра Хаджидиса сообщает, что эффективность иммуномодуляторов в этом случае нулевая, как, впрочем, и при ОРВИ.
Эксперт отмечает, что настоящие препараты, стимулирующие иммунитет, действуют совершено иначе и имеют узкий спектр показаний, угнетающее действие и тяжёлые побочные эффекты. По этой причине использование глюкокортикостероидов, цитостатиков, внутривенных иммуноглобулинов и пр. оправдано только серьёзными случаями. Например, они уместны для помощи людям с врождёнными дефектами иммунитета или онкогематологическими заболеваниями. В противном случае резервы организма сами в состоянии активировать защитные силы и справиться с инфекцией за те же 5 – 7 дней, которые вы будете принимать противовирусное средство.
Хаджидис отмечает, что пока ни в России, ни в мире нет иммуномодулирующих препаратов с доказанной эффективностью против ОРВИ. Что же касается «Кагоцела», «Арбидола», «Циклоферона», «Ингавирина», «Полиоксидония» и ещё примерно десятка наименований, то большинство из них плохо изучены. Их эффективность не подтверждена клиническими испытаниями, а если они и проводятся, то в столь малых масштабах и странных условиях, что верить этим исследованиям нельзя.
Некоторые препараты из данного списка совсем недавно имели совершенно другое назначение. К примеру, «Кагоцел» (международное название – госсипол) был разработан как мужское противозачаточное, подавляющее сперматогенез. Но в конце 90-х исследователи ВОЗ выяснили, что его применение провоцирует мужское бесплодие. Препарат был запрещён, но возродился в статусе иммуномодулятора. «Ингаверин» рекомендовали в Минздраве для лечения гриппа, но ранее действующее вещество этого препарата использовалось в химиотерапии для кроветворения. Тестировали его только в лаборатории на мышах, что не может дать достоверных результатов для людей. «Арбидол» проходил клинические испытания, но их не достаточно, чтобы судить об эффективности. Так, FDA отказалось его регистрировать как лекарство.
Получается, что все эти иммуномодуляторы – не более чем гомеопатические средства с весьма сомнительной эффективностью. Зато денег за курс придётся потратить немало. Эти препараты являются маркетинговым продуктом.
Фармаколог рекомендует выбирать лекарства с обширной инструкцией. Чем больше информации по фармаконетике, противопоказаниям и побочным эффектам, тем лучше они изучены. Хотя из-за того, что вирусы постепенно приспосабливаются, ранее действенный «Ремантадин» теперь бесполезен. Осельтамивир и занамавир эффективны, но узконаправленны – они действуют только против вируса гриппа.
По данным LIVE24, точку зрения Хаджидиса разделяет и бывший главный санитарный врач России Геннадий Онищенко. Он сделал заявление, согласно которому «Арбидол» не эффективен при профилактике и лечении коронавируса.
Лечебная эффективность нового отечественного химиопрепарата Триазавирин в отношении возбудителя гриппа a (H5N1) Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»
Є
Лечебная эффективность нового отечественного химиопрепарата Триазавирин в отношении возбудителя гриппа А (Н5Ш)
С. Я. ЛОГИНОВА, С. В. БОРИСЕВИЧ, В. А. МАКСИМОВ, В. П. БОНДАРЕВ,
С. К. КОТОВСКАЯ1, В. Л. РУСИНОВ1, В. Н. ЧАРУШИН1, О. Н. ЧУПАХИН1
Филиал Федерального государственного учреждения «48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации» — «Вирусологический центр», Сергиев Посад 1 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования
«Уральский государственный технический университет — УПИ» имени первого Президента России Б. Н. Ельцина, Екатеринбург
Therapeutic Efficacy of Triazavirin, a Novel Russian Chemotherapeutic, Against Influenza Virus A (H5N1)
S. A. LOGINOVA, S. V. BORISEVICH, V. A. MAKSIMOV, V. P. BONDAREV,
S. K. KOTOVSKAYA, V. L. RUSINOV, V. N. CHARUSHKIN, O. N. CHUPAKHIN
Virusological Centre, Branch of Central Research Institute No. 48 of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Sergiev Posad B. N. Yeltsin Urals State Technical University, Ekaterinburg
Экспериментальное изучение терапевтической эффективности Триазавирина в отношении экспериментальной формы гриппа А у белых мышей, интраназально инфицированных вирусом гриппа, штамм А/курица/Курган/Рос-сия/02/05(Ы5Ш), в сравнении с препаратами сравнения (Осельтамивир, Ремантадин и Арбвдол®) выявило, что исследуемый препарат в терапевтической дозе 1 мг/кг эффективно защищает животных от гибели. Протективная лечебная эффективность Триазавирина (36,7+1,7%) приближается по лечебной эффективности к Осельтамивиру — (50,0+0,0%), сопоставима с Ремантадином (38,3+1,7%) и превосходит Арбидол® (11,7+1,7%). На протяжении всего срока наблюдения (вплоть до терминальной фазы) этот препарат подавляет уровень накопления вируса гриппа А в лёгких инфицированных белых мышей более чем на 3 ^.
Ключевые слова: грипп А (И5М1), Триазавирин, противовирусная эффективность, лечение.
Therapeutic activity of Triazavirin against experimental influenza A was studied on albino mice intranazally infected with influenza virus A/Chicken/Kurgan/Russia/02/05 (H5N1) vs. reference drugs (Oseltamivir, Remantadin and Arbidol®). The study showed that in a therapeutic dose of 1 mg/kg Triazavirin was efficient in protection of the animals from death. Its protective therapeutic efficacy (36.7+1.7%) was close to that of Oseltamivir (50.0+0.0%), comparable with that of Remantadin (38.3+1.7%) and higher than that of Arbidol® (11.7+1.7%). During the whole observation period (up to the terminal phase) Triazavirin inhibited the influenza virus A accumulation in the lungs of the infected albino mice by more than 3 lg.
Key words: influenza virus A (H5N1), Triazavirun, antiviral efficacy, therapy.
В настоящее время в мире периодически регистрируются эпизоотии гриппа А, подтип Н5Ш, в странах Юго-Восточной Азии, Ближнего и Среднего Востока, Европы и Африки. Вирус преодолел межвидовой барьер и вызывает тяжёлые заболевания людей (505 человек) с летальностью около 59,4% (по состоянию на 31 августа 2010 г.) [1]. Интенсивная циркуляция вируса гриппа А (Н5Ш) среди диких и домашних птиц в 63 странах мира обосновывает актуальность поиска новых эффективных не-
© Коллектив авторов, 2010
Адрес для корреспонденции: 141306 Московская обл., Сергиев Посад-6.
специфических защитных препаратов в отношении гриппа А (Н5Ш).
Ранее в ходе экспериментальных исследований была установлена высокая противовирусная активность Триазавирина в культуре клеток МДСК в отношении вируса гриппа А (Н5Ш) [2]. Это явилось основанием для оценки защитной эффективности этого препарата на лабораторных животных.
Целью настоящей работы явилось доклиническое изучение лечебной эффективности препарата Триазавирин, относящемуся к группе соединений триазоло-а8-триазинов, в отношении вируса гриппа А (Н5Ш).
О
Є
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Изучение лечебной эффективности триазавирина в отношении экспериментальной формы гриппа у белых мышей, интраназально инфицированных вирусом гриппа А (H5N1)
Пpeпapaт Cxeмa введения Дoзa пpeпapaтa, 4acTOra гибели пpeпapaтa мг/кг животньк Зaщитнaя эффективность от гибели, %, Х±ах Увеличение cpeднeй щодолжи-тельности жизни, А, cyi™, X±ffx
Триазавирин +24 ч,+48 ч, +72 ч, WG 37/6G 38,3+1,7 2,4+G,G
+96 ч, +12G ч, + 144 ч
5G 42/6G 3G,G+G,G 2,2+G,1
1G 39/6G 35^^ 2,8+G,1
1 4G/6G 36,7+1,7 2,8+G,1
Арбидол® То же 135 53/6G 11,7+1,7 G,5+G,1
Тамифлю® —//— 25 3G/6G 5G,G+G,G 3,5+G,1
Ремантадин —//— 3G 37/6G 38,3+1,7 3,8+G,2
Kонтроль дозы — — 6G/6G — —
Kонтроль стада — — G/6G — —
Материал и методы
Вирус. Использовали вирус гриппа, штамм А/курица/Курган/Россия/2/05 (H5N1), выделенный в октябре 2005 года специалистами филиала ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России — ВЦ» из биопроб павших кур Утятской птицефабрики Курганской области. Штамм был охарактеризован с помощью биологических [3] и молекулярно-биологических методов исследования [4] и депонирован в Специализированную коллекцию Филиала ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России — ВЦ».
Исследуемые препараты. Препарат Триазавирин синтезирован специалистами ИОС Уральского отделения РАН, г. Екатеринбург, Россия.
В качестве контроля использовали:
— Арбидол® — производства ЗАО «Мастерлек», Россия, серия 770905.
— Ремантадин — производства ООО «РОЗФАРМ», Россия, серия 1209.
— Осельтамивир (Тамифлю®) — производства фирмы Хоффманн — Ля Рош Лтд., Швейцария, серия В 1154.
Лабораторные животные. Для моделирования экспериментальной формы гриппа А использовали белых мышей массой 10—12 г, полученных из вивария филиала ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России — ВЦ».
Наблюдение за инфицированными животными проводили в течение 14 суток. Титрование возбудителя гриппа А проводили на 10-суточных РКЭ.
Оценка противовирусной эффективности используемых лекарственных препаратов осуществлена в соответствии с требованиями [5]. Основными критериями оценки эффективности in vivo являлись:
— показатели защиты лабораторных животных от гибели;
— среднее время жизни животных в группе;
— снижение уровня накопления вируса в лёгких (A, lg).
Результаты и обсуждение
Оценку терапевтической эффективности Триазавирина в отношении вируса гриппа, штамм А/курица/Курган/2/05 (H5N1) проводили in vivo на белых мышах массой 10—12 г инфицированных интраназально в дозе 10—15 ЛД50. В качестве инфицирующего препарата использовали аллантоисную жидкость инфицированных РКЭ с биологической активностью 5,5 lg ЦПД50/мл, 8,3lg ЭЛД50/мл, 6,3 lg ЛД50МИЦ /мл.
Препараты вводили белым мышам перорально через 24 часа после заражения животных и далее в течение пяти дней.
-Q-
Влияние лечебного применения препаратов на репродукцию вируса гриппа в лёгких белых мышей.
При применении Триазавирина в качестве лечебного средства в дозе 1 мг/кг массы животного защитная эффективность составила в среднем 36,7%; в дозе 10 мг/кг — 35,0%, 50 мг/кг — 30,0%; и 100 мг/кг — 38,3% (таблица). В группе животных, которые принимали Триазавирин, значительно увеличивался показатель СВЖ на 2,8; 2,8; 2,2 и 2,4 суток соответственно.
Таким образом, по лечебной схеме Триазавирин выявил свою эффективность при применении в диапазоне доз от 1 до 100 мг/кг массы животного.
При применении Осельтамивира в дозе 25 мг/кг защитная эффективность составила в среднем 50%. При этом наблюдали удлинение среднего времени
О
жизни на 3,5 суток. Ремантадин в дозе 30 мг/кг выявил высокую лечебную эффективность. Защита от гибели инфицированных животных составила в среднем 38,3%, увеличение среднего времени жизни — 3,8 суток. Терапевтическая эффективность Арбидола составила 11,7%.
Триазавирин, Ремантадин и Осельтамивир в первые сутки после инфицирования полностью подавляют размножение вируса гриппа А (рисунок).
Далее на протяжении длительного срока наблюдения (вплоть до терминальной фазы) Триазавирин, Ремантадин и Осельтамивир подавляют уровень накопления вируса гриппа А в лёгких инфицированных белых мышей более чем на 3 Арбидол эффективно подавляет размножение вируса гриппа в органе-мишени в первые сутки после инфицирования, однако,
ЛИТЕРАТУРА
1. http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_ 2010_08_31/еп/тдех.Ыш1.
2. Логинова С. Я., Борисевич С. В., Максимов В. А. и др. Изучение противовирусной активности Триазавирина в отношении возбудителя гриппа А (Н5№) в культуре клеток. Антибиотики и химиотер 2007; 52: 11—12: 18—20.
3. Сыромятникова С. И., Борисевич С. В., Хамитова М. Ф. и др. Обоснование выбора штамма гриппа А, подтип Н5№, предназначенного для оценки защитной эффективности существующих и вновь разрабатываемых в Российской Федерации лекарственных средств и медицинских иммунобиологических препаратов: Труды
начиная с 3-х суток эффективность ингибирования значительно снижается и к 5—6 суткам — практически отсутствует.
Следовательно, новый химиопрепарат Триазавирин в соответствии с требованиями (терапевтическая защитная эффективность препаратов должна составлять не ниже 30% [3]) обладает терапевтической эффективностью в отношении вируса гриппа А (Н5Ш). Его про-тективная эффективность при применении по лечебной схеме приближается к эффективности Осельтамивира, сопоставима с Ремантадином и превосходит Арбидол®.
По результатам доклинических исследований предложено на этапе клинических испытаний использовать лечебную дозу Триазавирина 1 мг/кг в отношении гриппа А (Н5Ш) (равноэквивалентная доза для человека составляет 6 мг).
второго съезда военных врачей медико-профилактического профиля «Современные проблемы военной профилактической медицины, пути их решения и перспективы развития», 15—17 ноября 2006г., г. Санкт-Петербург. Вест Росс Военно-мед акад 2006; 1: 15: Приложение: 184—185.
4. Мельников Д. Г., Меркулова О. В., Маношкин А. В. и др. Лабораторная диагностика гриппа А (Н5№) во время эпизоотий 2005—2007 гг. на территории Российской Федерации: Мат докл международной научно-практической конференции «Проблемы совершенствования межгосударственного взаимодействия в подготовке к паццемии гриппа». 9—10 октября 2008 г., Новосибирск. Новосибирск, 2008; 34—35.
5. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: 2005.
-О-
[Исследование противовирусной активности российских противогриппозных средств на клеточных культурах и животных моделях]
Изучение противовирусной активности российских противогриппозных средств в культивируемых клетках MDCK показало, что арбидол и рибавирин подавляли репродукцию различных штаммов вируса гриппа A, включая устойчивые к римантадину и озельтамивиру варианты, а также вирусы гриппа B (IC50 2 -8,5 мкг / мл). Римантадин в концентрациях 1-5 мкг / мл полностью подавлял размножение эталонных и устойчивых к озельтамивиру штаммов вируса гриппа A и не влиял на размножение вирусов гриппа B и вирусов гриппа A, устойчивых к римантадину.Арбидол и рибавирин также подавляли репродукцию вирусов пандемического гриппа A / California / 04/2009 (h2N1), A / California / 07/2009 (h2N1) и A / Moscow / 01/2009 (h2N1) swl в культивируемых клетках MDCK. (IC50 = 1,5-4,0 мкг / мл), в то время как римантадин не влиял на их воспроизводство. Культивированные клетки не показали значительной противовирусной активности ингавирина в нетоксичных концентрациях (до 200 мкг / мл) против всех исследуемых штаммов вирусов гриппа A и B, включая штаммы вируса пандемического гриппа A (h2N1).Активность римантадина, арбидола и ингавирина была обнаружена на модели пневмонии гриппа у мышей, инфицированных принятым вирусом гриппа A / Aichi / 2/69 (h4N2). Превентивная эффективность трех тестируемых агентов была сходной и наиболее выраженной, когда они использовались за 96 часов до заражения, за счет предотвращения 40-50% гибели животных и потери их массы тела и увеличения их выживаемости в 1,3-1,5 раза. Арбидол и римантадин были более эффективными при использовании для лечения и профилактики в дозах 30 и 10 мг / кг / день соответственно, защищая инфицированных животных от 60-80% гибели, увеличивая их выживаемость на 1.В 7-2 раза, предотвращая потерю массы тела по сравнению с контролем. Те же эксперименты с ингавирином показали, что это средство менее эффективно, чем арбидол и римантадин. Таким образом, арбидол и римантадин обладают выраженной противовирусной инфекцией как в культуре клеток, так и в модели гриппозной пневмонии. Обнаруженная эффективность ингавирина на интегральной модели пневмонии мышиного гриппа без его активности в культивируемых клетках, вероятно, связана с другими фармакологическими свойствами препарата, а не с его прямым вирусоспецифическим действием.
Противовирусные препараты от гриппа (гриппа) и сопутствующая информация
Примечание. Предоставленная информация может измениться, и ее не следует использовать в качестве замены индивидуальной оценки поставщиком медицинских услуг или в качестве основного средства диагностики гриппа или определения лечения.
Введение
Термин грипп относится к заболеванию, вызываемому вирусом гриппа. Это обычно называется гриппом, но многие различные заболевания вызывают симптомы гриппа, такие как лихорадка, озноб, ломота и боли, кашель и боль в горле. Инфекция, вызванная вирусом гриппа, может вызывать различные формы заболевания, от легких симптомов простуды до типичного гриппа. Некоторые люди могут подвергаться повышенному риску бактериальных осложнений гриппа, таких как пневмония, инфекции ушей или носовых пазух или инфекции кровотока.
Существует ряд препаратов, одобренных FDA для лечения и профилактики гриппа. Ежегодная вакцинация является основным средством профилактики и борьбы с гриппом.
Антибиотики используются для лечения болезней, вызываемых бактериями, такими как ангина, туберкулез и многие виды пневмонии. Антибиотики не лечат вирусные заболевания, такие как грипп, простуда и боль в горле.
Грипп и COVID-19
Всемирная пандемия заболевания под названием COVID-19 изменила взгляд людей на «гриппоподобные» симптомы.COVID-19 вызывается другим вирусом, не вирусом гриппа, а коронавирусом, который называется SARS-CoV-2. COVID-19 и грипп могут иметь одни и те же симптомы, но могут вызывать разные риски осложнений в некоторых разных группах риска и могут нуждаться в разных тестах, лечении и профилактических мерах. Эти сходства и различия могут быть важны для медицинских работников и людей, которые считают, что они могли подвергнуться воздействию или могут иметь одно из этих заболеваний. CDC опубликовал несколько сравнений между этими двумя заболеваниями; информация быстро накапливается и меняется.Возможное влияние мер по предотвращению воздействия COVID-19 на циркуляцию гриппа до конца не изучено. Ожидается, что одобренные в настоящее время противовирусные препараты от гриппа не окажут положительного воздействия на COVID-19.
Информация FDA о сезонном гриппе
Посетите Сезонный грипп (грипп) и FDA
Использование противовирусных препаратов для лечения гриппа
Вспышки гриппа происходят каждый год и обычно достигают уровня эпидемии в определенное время сезона.Обычно неосложненный грипп проходит с антивирусным лечением или без него, но может вызывать значительный дискомфорт и ограничивать активность, пока продолжается.
Многие люди с неосложненным гриппом принимают лекарства, отпускаемые без рецепта, отдыхают и принимают много жидкости, чтобы облегчить симптомы. Противовирусные препараты, отпускаемые по рецепту, могут сократить время, необходимое для улучшения симптомов, а некоторые также используются в отдельных ситуациях, чтобы снизить вероятность заболевания у людей, подвергшихся воздействию вируса гриппа.Своевременное медицинское обследование важно для раннего лечения гриппа, поскольку противовирусные препараты могут принести наибольшую пользу пациентам, которые начинают терапию в течение 48 часов после появления симптомов.
Симптомы гриппа могут имитировать другие инфекции, требующие другого лечения (например, бактериальная пневмония, которую следует лечить антибиотиками). Если симптомы серьезны или ухудшаются, или если имеется хроническое заболевание, важно пройти обследование у врача.Лабораторные тесты могут помочь обнаружить вирус гриппа. Однако отрицательный тест не всегда исключает возможность заражения вирусом гриппа, а положительный тест не исключает возможности других заболеваний и не заменяет клиническую оценку.
Осложнения гриппа могут включать бактериальные инфекции, вирусную пневмонию, а также аномалии сердечной и других систем органов. Люди с хроническими заболеваниями (включая ожирение), дети младше 5 лет (и особенно дети младше 2 лет), пациенты 65 лет и старше, жители учреждений долгосрочного ухода, коренные американцы и коренные жители Аляски, а также беременные женщины могут подвергаться повышенному риску осложнений.Осложнения гриппа и других заболеваний, напоминающих грипп, могут потребовать другого лечения и, в некоторых случаях, неотложной медицинской помощи. Противовирусные препараты не исключают риска развития осложнений. Некоторые осложнения могут быть опасными для жизни. Были сообщения о людях с другими типами инфекций, которым стало хуже, потому что они лечились только от гриппа, а не от других инфекций.
Вирусы гриппа могут стать устойчивыми к определенным противовирусным препаратам против гриппа, и все эти препараты обладают побочными эффектами.Если вы испытываете новые симптомы во время лечения или ваши симптомы не исчезают или ухудшаются во время лечения, обратитесь к врачу.
Для получения дополнительной информации и рекомендаций общественного здравоохранения о циркулирующем вирусе гриппа, включая образцы устойчивости к конкретным лекарствам, посетите сайт Flu.gov или веб-сайты CDC и ВОЗ.
Лекарства от гриппа, одобренные FDA
Примечание. Противовирусные препараты от гриппа не заменяют вакцину. Они используются в дополнение к вакцинам при планировании борьбы с гриппом в области общественного здравоохранения.Противовирусные препараты были одобрены для лечения острого неосложненного гриппа и для некоторых профилактических целей.
Существует четыре одобренных FDA противовирусных препарата от гриппа, рекомендованных CDC для использования против недавно циркулирующих вирусов гриппа.
Два старых препарата, амантадин (дженерик) и римантадин (флумадин и дженерик) исторически были одобрены для лечения и профилактики вирусной инфекции гриппа А. Но многие штаммы вируса гриппа, включая вирус гриппа h2N1 2009 г., теперь устойчивы к этим препаратам.CDC не рекомендовал использовать амантадин и римантадин для недавно циркулирующих вирусов гриппа, хотя рекомендации могут измениться, если в будущем произойдет повторное появление определенных штаммов вирусов с типами чувствительности, благоприятствующими такому использованию.
Использование исследуемых лекарственных средств против гриппа
Клинические испытания оценивают безопасность и эффективность неутвержденных продуктов или новые способы использования одобренных продуктов. Информацию об открытых клинических исследованиях можно найти на сайте ClinicalTrials.губ.
Ресурсы для информации о лекарственных препаратах
Информацию о правилах расширенного доступа, других аспектах разработки и анализа лекарств, а также ресурсы о статусе одобрения лекарств и составов можно найти по адресу:
Отчеты о нехватке лекарств
Контакты для получения информации о препаратах, применяемых для лечения гриппа
- Для получения информации о лекарствах, используемых для лечения гриппа, обращайтесь
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов
Центр оценки и исследований лекарственных средств
Управление связи
Отдел информации о лекарствах
Телефон: 888-info-FDA | 301-827-4573
Факс: 301-827-4577
Электронная почта: druginfo @ fda.hhs.gov
Дополнительные ресурсы
фармацевтических препаратов | Бесплатный полнотекстовый | Активность ингавирина (6- [2- (1H-имидазол-4-ил) этиламино] -5-оксогексановая кислота) против респираторных вирусов человека в экспериментах in vivo
1. Введение
Респираторные вирусные инфекции являются наиболее частой причиной медицинских консультаций в мире. Они могут быть связаны с широким спектром клинических проявлений, начиная от самоограниченных инфекций верхних дыхательных путей и заканчивая более тяжелыми состояниями, такими как пневмония.Таким образом, профилактика этих инфекций и борьба с ними остаются основными клиническими целями. В настоящее время известно около 200 респираторных вирусов, которые можно сгруппировать в одно семейство ДНК-вирусов (Adenoviridae) и четыре семейства РНК-вирусов (Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Picornaviridae и Coronaviridae).
Вирус гриппа A (IAV) является высокоинфекционным агентом, вызывающим острые легочные заболевания. Вспышки инфекций, вызываемых высокопатогенным вирусом гриппа, и появление в 2009 г. новой пандемической ВГА вызвали новый интерес к исследованиям гриппа.По состоянию на май 2010 г. более 214 стран и заморских территорий или сообществ сообщили о лабораторно подтвержденных случаях ВГА h2N1 2009, включая более 18 097 смертельных случаев [1]. Противовирусные препараты занимают важную нишу в лечении этого заболевания [2,3]. Они нацелены на вирус-специфические компоненты и являются эффективным средством лечения при введении на ранней стадии инфекции или вскоре после контакта с вирусом [3].
В настоящее время для химиотерапии IAV приняты два основных класса противогриппозных препаратов.Производные адамантана (амантадин и римантадин) нацелены на ионный канал M2 IAV и не эффективны против вируса гриппа B [4]. Более того, быстрое появление лекарственной устойчивости среди вирусов гриппа с середины 1990-х годов значительно снизило эффективность этих соединений [5]. Все протестированные пандемические вирусы h2N1 также оказались устойчивыми к лекарствам [6].
Ингибиторы нейраминидазы (NAI, осельтамивир, занамивир и перамивир) обладают более широким спектром активности, включая вирусы гриппа A и B [7].Тем не менее, с 2007 года наблюдается быстрое появление и передача лекарственно-устойчивых вирусов [5,8,9]. Несколько штаммов, устойчивых к NAI, были также изолированы от пандемического вируса h2N1 [10]. Следовательно, существует потребность как в выявлении новых и эффективных противовирусных препаратов, так и в мониторинге чувствительности циркулирующих вирусов к противовирусным соединениям, используемым в клиниках.
Парамиксовирусы включают важные вирусы, связанные с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей у людей.Среди них следует отметить респираторно-синцициальный вирус человека (RSV) и вирусы парагриппа человека (HPIV).
RSV является основной причиной заболеваний нижних дыхательных путей у недоношенных детей (≤35 месяцев гестации), младенцев в возрасте до 6 месяцев и пожилых людей, находящихся в специализированных учреждениях. Результатом RSV-инфекции обычно являются легкие инфекции верхних дыхательных путей; однако более тяжелые состояния, такие как пневмония и бронхиолит, встречаются у 25–40% детей. Примерно 1% младенцев, инфицированных RSV, нуждаются в госпитализации [11,12].
Описаны четыре различных серотипа вирусов парагриппа человека [13]. Эти вирусы могут вызывать заболевания верхних дыхательных путей у людей всех возрастных групп, хотя маленькие дети в возрасте от 6 месяцев до 3 лет представляют более тяжелые заболевания [13].
Аденовирусы (AdV) — это вирусы без оболочки. Несмотря на мультиорганный тропизм, некоторые типы AdV имеют преимущественный тропизм для дыхательных путей и могут вызывать широкий спектр респираторных симптомов, включая насморк, фарингит, тонзиллит, бронхит и пневмонию.В целом, инфекции AdV являются легкими или проходят самостоятельно и проходят в течение двух недель без долгосрочных осложнений. Однако эти вирусы являются важной причиной смертности и заболеваемости у пациентов с ослабленным иммунитетом, включая новорожденных и реципиентов трансплантата костного мозга [11].
Некоторые соединения можно использовать для лечения инфекций RSV, AdV и HPIV. Рибавирин подавляет репликацию вируса с помощью нескольких механизмов, включая ингибирование вирусной полимеразы, ингибирование образования 5′-кэпа мРНК и ингибирование дегидрогеназы IMP, что приводит к снижению внутриклеточных концентраций GTP [14].Нет одобренных терапевтических средств против инфекций AdV. Однако некоторые противовирусные препараты широкого спектра действия, такие как рибавирин и аналог нуклеозидов цидофоир, использовались для лечения тяжелых инфекций Ad у хозяев с ослабленным иммунитетом [11]. Кроме того, для этой цели использовались ингибиторы слияния, антисмысловые олигонуклеоиды и стероиды, ни один из них не был одобрен для клинического применения.
Ранее было показано, что низкомолекулярное соединение Ингавирин [6- [2- (1H-имидазол-4-ил) этиламино] -5-оксогексановая кислота, также известное ранее как Ингамин] обладает противогриппозной активностью в отношении вирусы гриппа A (h4N2), A (H5N1) и B в модели на животных [15,16] и против пандемических штаммов вируса гриппа A / California / 04/2009 и A / California / 07/2009 [17–19] .В экспериментах с ИАВ h2N1 ингавирин снижал индуцированный вирусом цитопатогенный эффект в культуре клеток от 50 до 79% по сравнению с контрольными клетками. Мыши, инфицированные ИА h4N2 или h2N1 (2009 г.) и получавшие ингавирин, продемонстрировали более низкую смертность (примерно 40%) и увеличенную среднюю продолжительность жизни (примерно 4 дня) по сравнению с животными, получавшими плацебо. Взятые вместе, эти данные позволяют предположить, что ингавирин является перспективным инструментом для лечения инфекций IAV, в частности, вызванных пандемическими вирусами.Более того, ингавирин продемонстрировал активность в экспериментах in vitro и in vivo против аденовируса человека и вируса парагриппа [20,21]. Тем не менее точный механизм его клинической эффективности далек от полного понимания.
Здесь мы суммируем результаты исследований защитной активности ингавирина на моделях летальной гриппозной пневмонии, вызванной пандемическим вирусом гриппа A (h2N1) 2009, легкой пневмонии, вызванной HPIV, и диссеминированной инфекции, вызванной аденовирусом, и представляем новые данные. о его противовирусной активности в отношении респираторных вирусов человека.На основании этих результатов можно сделать выводы о диапазоне его действия и дальнейшем применении против конкретных заболеваний.
2. Материалы и методы
2.1. Соединения
Ингавирин (6- [2- (1H-имидазол-4-ил) этиламино] -5-оксогексановая кислота, рис. 1) был предоставлен в чистом виде производителем (Valenta Pharmaceuticals, Москва, Россия). В качестве препаратов сравнения в экспериментах использовали тамифлю (осельтамивир фосфат, LaRoche, Швейцария), 6-азацитидин (Институт молекулярной биологии и генетики, Киев, Украина) и рибавирин (ICN Biochemicals, США).
2.2. Вирусы
Вирус гриппа A / California / 07/09 (h2N1) был получен из коллекции вирусов Исследовательского института гриппа. Перед экспериментами вирус был адаптирован к мышам посредством трех последовательных пассажей в ткани легких мышей с последующим пассажем через аллантоисную полость 10–12-дневных куриных эмбрионов и последним пассажем через мышей [22]. Гомогенат легких в девяти объемах стерильного физиологического раствора с фосфатным буфером использовался в качестве заражающего материала в дальнейших экспериментах.
Вирус парагриппа человека (hPIV) типа 3 (штамм HA1) и аденовирус человека (AdV) типа 5 были получены из коллекции вирусов Научно-исследовательского института гриппа и размножены в MA-104 (ATCC CRL-2378) или HEp-2. (ATCC CCL-23) соответственно при 36 ° C в 5% CO 2 .
2.3. Животные
В экспериментах с вирусом гриппа использовали самок мышей Balb / c весом 16–20 граммов из лабораторной животноводческой фермы Рапполово. Сирийских хомяков, выведенных в НИИ гриппа, использовали для экспериментов с hPIV и AdV.Эксперименты на животных были запланированы в соответствии с принципами ухода за лабораторными животными (Руководство по уходу и использованию лабораторных животных, National Academy Press: Вашингтон, округ Колумбия, США, 1996) и одобрены институциональным этическим комитетом.
2.4. Титрование вируса
Перед исследованием защитной активности ингавирина на животных адаптированный к мышам вирус гриппа был титрован на предмет его летального действия. Для этой цели мышам (по 10 в каждой экспериментальной группе) интраназально под анестезией вводили 50 мкл последовательных десятичных разведений (от 10 -1 до 10 -5 ) гомогената легких инфицированных вирусом мышей.Разведение, которое вызывало гибель 50% животных через 14 дней после заражения (LD 50 ), рассчитывали, как описано ранее [23], и использовали в последующих экспериментах.
2,5. Защитная активность ИНГАВИРИНА
Для оценки противогриппозной активности ингавирина in vivo мышей инфицировали пятью LD 50 (20 мышей) или одним LD 50 (30 мышей) ранее титрованного вируса (см. « Титрование вирусов »). Ингавирин разводили в физиологическом растворе до доз 15, 20 или 30 мг / кг массы тела / день и применяли перорально через желудочный зонд один раз в день на первый, второй, третий, четвертый и пятый день после инфицирования (стр.я.). Чтобы изучить влияние схемы лечения на защитную активность, отдельные группы животных обрабатывали дважды (дни 1 и 2) ингавирином по 30 мг / кг, а затем тремя дозами по 15 мг / кг (дни 3, 4 и 5). . Общее количество ингавирина, полученного животными в этой группе, было равно таковому в группе 20 мг / кг. Контрольный препарат Тамифлю (конечная доза 20 мг / кг массы тела) растворяли в физиологическом растворе и вводили 20 мышам (пять LD 50 ) или 30 мышам (одна LD 50 ) перорально в объеме 200 мкл.Контрольным животным вводили стерильный физиологический раствор.
Животных всех опытных групп взвешивали ежедневно. Подсчитывали смертность в каждой группе животных. Каждую группу ежедневно проверяли на наличие мертвых животных в течение двух недель после инокуляции. На основании полученных данных были рассчитаны процент смертности, индекс защиты (соотношение смертности в контрольной группе к смертности в экспериментальной группе) и средний день смерти (MDD).
На третий день p.i. десять мышей из каждой группы, инфицированной одним вирусом LD 50 , были умерщвлены, их грудная клетка открылась и легкие изолированы.Пять легких использовали для титрования вируса и пять других — для гистологического исследования (см. Раздел «Гистологическое исследование»).
Для определения инфекционного титра вируса в легочной ткани легкие гомогенизировали в десяти объемах стерильного физиологического раствора с фосфатным буфером. Серийные разведения (10 -1 -10 -7 ) готовили из каждого гомогената. Клетки MDCK, выращенные в 96-луночных планшетах, инокулировали 0,2 мл каждого разведения и инкубировали при 36 ° C в течение 48 часов в 5% CO 2 .После инкубации собирали супернатант и тестировали на наличие вируса гриппа путем смешивания жидкости в круглодонных лунках с равными объемами 1% суспензии куриных эритроцитов в физиологическом растворе. Титр вируса в легких считался конечным разведением, когда он вызывал положительную реакцию гемагглютинации в лунке, и титр вируса выражался в log 10 EID 50 /20 мг ткани. Активность соединений оценивали по их способности снижать инфекционный титр вируса в легочной ткани.
Для изучения анти-hPIV активности ингавирина сирийских хомячков в возрасте от четырех до пяти недель инфицировали 0,05 мл (10 4 TCID 50 ) вируса парагриппа человека (hPIV) интраназально, как описано в [24]. Ингавирин применяли, как описано выше. В 3-й и 7-й день р.и. животных умерщвляли и их легкие использовали для титрования вируса в клетках MA-104 и гистологического анализа (см. ниже), соответственно. Титр вируса определяли методом ELISA с использованием моноклональных антител против hPIV (PPDP Ltd., Санкт-Петербург, Россия).
Активность соединения против AdV тестировали, как описано ранее [25].
2.6. Гистологическое исследование
Легкие животных фиксировали в 4% -ном фосфатно-солевом буфере формальдегида, обезвоживали в стандартном этаноле и заливали парафином. Нарезали срезы размером четыре микрометра и окрашивали гемотоксилин-эозином.
В случае заражения гриппом клетки бронхиального эпителия были разделены на четыре морфологически различных категории: (i) интактные клетки без признаков репликации вируса; (ii) клетки с начальными стадиями образования вирусспецифических включений; (iii) клетки с развитыми вирусными включениями; и (iv) мертвые клетки, которые выглядели как промежутки между другими клетками с денудацией базальной мембраны.Рассчитывались доли каждой категории клеток среди клеток эпителиального слоя бронхов. Морфометрические значения оценивали два независимых наблюдателя.
3. Результаты
3.1. Инфекция гриппа
Инокуляция животных адаптированным вирусом гриппа привела к развитию гриппозной пневмонии. Клинические признаки заболевания были типичны для тяжелой формы гриппа и включали атаксию, тремор, одышку, а также снижение потребления воды и пищи, что привело к похуданию.В 15 день р.и. в зависимости от заражающей дозы вируса наблюдалась гибель 55–90% инфицированных животных.
Защитную активность ингавирина оценивали при применении один раз в день в течение пяти дней после инокуляции вируса. Не наблюдалось неспецифической смертности в контрольных группах неинфицированных животных, получавших физиологический раствор, и неинфицированных мышей, получавших ингавирин. Применение ингавирина привело к снижению смертности (до 18–67%), а также увеличению среднего дня смерти (1,2–4.1 день) по сравнению с контрольными животными (в зависимости от дозы вируса и соединения). Мыши, получавшие эталонное соединение Тамифлю, также продемонстрировали значительно более низкую смертность (индекс защиты 80%) и увеличение средней продолжительности жизни (до 5,4 дней) по сравнению с контрольными значениями (Таблица 1). Кроме того, лечение животных ингавирином, аналогично контрольному соединению Тамифлю, привело к нормализации динамики веса животных (фиг. 2), что привело к аналогичным профилям веса по сравнению с неинфицированными животными.
Как показывает титрование вируса в легких мышей, на третий день p.i. вирус реплицировался в легочной ткани до 10 5,1 EID 50 /20 мг ткани. Применение контрольного соединения Тамифлю снизило вирусный титр примерно в 320 раз (10 2,6 EID 50 /20 мг ткани). Обработка животных ингавирином также приводила к снижению титров вируса (примерно 10 3,5 EID 50 /20 мг), что статистически идентично активности осельтамивира (таблица 1).
Чтобы оценить влияние ингавирина на структуру легочной ткани, морфологический анализ выполняли на третий день p.i. Легкие инфицированных вирусом мышей были уплотненными и отечными. У всех инфицированных мышей было экссудативное диффузное альвеолярное повреждение с интерстициальным отеком, фибринозным экссудатом в альвеолах, воспалительной инфильтрацией, некрозом бронхиолярного эпителия и шелушением. Клетки бронхиального и бронхиолярного эпителия содержали вирусные включения или отсутствовали при денудации базальной мембраны [Рисунок 3 (а)].
Применение ингавирина, аналогичного контрольному соединению Тамифлю, привело к нормализации структуры легочной ткани, в частности, к ограничению отека и повреждения альвеол, уменьшению количества мусора в просвете бронхов и защите эпителия бронхов от смерти [Рис. 3 (б), таблица 1].
Чтобы изучить механизм защитной активности ингавирина, мы более внимательно изучили клетки бронхиального эпителия, которые считаются основными мишенями для вируса гриппа.Морфометрический анализ клеток показал, что почти 100% эпителиальных клеток интактных мышей представлены интактными клетками.
Инокуляция вирусом гриппа привела к увеличению количества клеток трех других групп (т.е. клеток с начальными включениями, расширенными включениями и мертвыми клетками), что свидетельствует о сильном цитотоксическом действии вируса. Применение как ингавирина, так и эталонного соединения осельтамивира сильно уменьшало количество мертвых клеток и увеличивало количество интактных клеток бронхиального эпителия.На основании этих результатов мы предполагаем, что это соединение способно защищать клетки от повреждений, вызванных вирусом (рис. 4).
3.2. Инфекция, вызванная вирусом парагриппа
Заражение сирийских хомяков вирусом парагриппа человека (hPIV) приводит к легкому бронхиту, бронхиолиту и пневмонии без летального исхода. Вирус может быть извлечен из легких на 3-й день после инъекции, а специфическое повреждение тканей можно наблюдать на 7-й день.
Как показывает титрование вируса, применение как ингавирина, так и эталонного соединения рибавирина привело к снижению инфекционного титра hPIV в легких. ткань.Рибавирин продемонстрировал самую высокую активность в снижении титра, хотя обе дозы ингавирина также привели к статистически значимому снижению (таблица 2).
У хомяков, инфицированных hPIV, не было обнаружено видимых признаков болезни до умерщвления, но гистологически пневмония постоянно вызывалась. Поражения легких состояли из рассеянных эндобронхиальных экссудатов, состоящих из мононуклеарных и полиморфно-ядерных клеток, перибронхиальных и периваскулярных инфильтратов округлых клеток и обширных областей интерстициальной пневмонии.Бронхиальный эпителий имел специфический внешний вид, содержащий группы высоких гигантских клеток, выступающих в просвет бронхов [Рис. 5 (a, b)]. Животные, получавшие ингавирин и рибавирин, демонстрировали почти нормальную структуру легочной ткани с небольшим количеством инфильтрирующих клеток [Фигуры 5 (c, d)].
3.3. Инфекция аденовирусом человека
Поскольку аденовирусы человека не вызывают респираторных инфекций у животных, мы изучили противовирусную активность ингавирина, используя ранее разработанную модель диссеминированной аденовирусной инфекции новорожденных сирийских хомяков, вызываемой аденовирусом человека 5 типа [25].Подобно инфекции hPIV, защитную активность оценивали титрованием вируса в органах-мишенях и гистологическим анализом архитектуры ткани.
Подкожное заражение новорожденных сирийских хомяков привело к репликации вируса в легких и печени животных. Результаты титрования вируса в клетках HEp-2 на 3-е сутки p.i. суммированы в таблице 3.
Как видно, лечение AdV-инфекции контрольным соединением 6-AC привело к ограничению репликации вируса как в печени, так и в легких животных, что согласуется с нашими предыдущими результатами [25].Применение ингавирина привело к умеренному (примерно один десятичный порядок), но статистически значимому снижению титра вируса как в печени, так и в легких животных.
При гистологическом исследовании печени инфицированных животных выявлены очаги некроза. Морфологически это были участки деструкции паренхимы, вызванные специфическим поражением гепатоцитов, и неспецифическим разрушением ткани из-за местной воспалительной реакции. Специфические поражения клеток печени проявлялись в увеличении ядер клеток, их деформации и появлении эозинофильных и базофильных вирусоспецифичных ядерных телец включения.Реактивные изменения ткани были вызваны воспалительным разрушением гепатоцитов и инфильтрацией тканей лейкоцитами. У инфицированных животных, получавших ингавирин, были меньшие очаги воспаления и неповрежденные гепатоциты, в отличие от гепатоцитов с высокой вакуолизацией у контрольных животных (рис. 6).
Чтобы количественно оценить защитный эффект ингавирина, мы измерили размер очагов некроза в печени и подсчитали количество AdV-инфицированных клеток в каждом очаге (таблица 4).
Как показал морфометрический анализ, применение ингавирина уменьшало средний размер очагов вирус-индуцированного воспаления и сильно уменьшало количество инфицированных клеток. Интересно, что эффект более высокой дозы препарата (45 мг / кг / день) был меньше, чем эффект более низкой дозы (30 мг / кг / день), что свидетельствует об особом режиме активности этого соединения.
4. Обсуждение
В настоящем исследовании мы продемонстрировали защитный эффект низкомолекулярного соединения ингавирина против летальной инфекции вируса гриппа, вызываемой вирусом пандемического гриппа A (h2N1), у мышей и нефатальных патологий сирийских хомяков. вызвано вирусом парагриппа человека и аденовирусом человека.Было исследовано влияние дозы на защитную активность соединения и репликацию вируса в ткани. Защитное действие ингавирина проявлялось в снижении инфекционного титра вируса в легочной ткани, продлении жизни инфицированных животных, нормализации динамики веса в ходе заболевания, снижении смертности животных, получавших лечение, по сравнению с контрольной группой плацебо и нормализация структуры тканей легких и печени. В случае заражения гриппом защитная активность ингавирина оказалась сходной с таковой у контрольного соединения Тамифлю.
В наших экспериментах ингавирин продемонстрировал защитную активность против летальной гриппозной пневмонии у мышей. В некоторых дозах защитный эффект был равен активности осельтамивира, который является признанным на международном уровне препаратом, который доказал свою эффективность против этого IAV. В целом наши результаты хорошо согласуются с ранее полученными данными [15–19], в которых было показано, что ингавирин обладает защитным действием против вирусов гриппа A и B.
Krug и Aramini [26] предположили, что два возможных домена Нуклеопротеины вируса гриппа (NP), один из которых расположен в хвостовой петле, а другой — в РНК-связывающей бороздке, обнаруженной между доменами головы и тела на внешней поверхности тримера NP, представляют собой потенциальные противовирусные мишени.Домен, расположенный в хвостовой петле, имеет решающее значение для олигомеризации NP, что, в свою очередь, необходимо для эффективной транскрипции и репликации вирусного генома. Следовательно, инактивация этого домена может быть эффективной для подавления репликации вируса. Действительно, некоторые эксперименты предполагают, что ингавирин нацелен на нуклеопротеин гриппа (NP). В недавнем исследовании [27] было показано, что ингавирин взаимодействует с NP вируса гриппа, предотвращая, таким образом, олигомеризацию NP, необходимую для репликации вируса. В третьем исследовании несколько аналогов микаламида А были идентифицированы как NP-направленные ингибиторы репликации вируса гриппа [28].Было показано, что эти соединения связываются с N-концевым 13-аминокислотным хвостом, который опосредует ядерный транспорт NP и его связывание с вирусной РНК. Более того, Kao et al. [29] сообщили об идентификации низкомолекулярного соединения, нуклеозина, которое запускает агрегацию NP и ингибирует его ядерное накопление. Нуклеозин препятствовал репликации вируса гриппа A in vitro с наномолярной концентрацией и защищал мышей, зараженных летальными дозами птичьего гриппа A H5N1. Эти данные предполагают, что связывание соединения с этой мишенью может ингибировать репликацию вируса путем ингибирования функций NP.Ни аналоги микаламида А, ни нуклеозин не демонстрируют структурного сходства с ингавирином, что позволяет нам предположить, что во взаимодействии с ингавирином может быть задействован другой домен (ы) вирусного NP.
С другой стороны, было показано, что применение ингавирина приводит к изменению морфологии вирионов, обнаруживаемых в бронхоальвеолярном лаваже инфицированных мышей [30]. Контрольные животные продуцировали вирионы в основном сферической формы, в то время как у животных, получавших ингавирин, вероятно, образовывались нитчатые частицы с пониженной инфекционностью.Эти результаты предполагают, что ингавирин может вмешиваться в процесс сборки вируса и / или отпочкования, что приводит к снижению вирусной нагрузки.
В нашем исследовании активность осельтамивира оказалась ниже, чем в аналогичных экспериментах Smee et al. [31]. Это может быть связано с более высокой дозой вируса, другим вирусом, используемым в наших экспериментах, и другим графиком применения препарата (один раз в день вместо двух в [31]). В то же время прямые противовирусные эффекты ингавирина Выявленное по снижению инфекционного титра вируса в легочной ткани оказалось в десять раз меньше, чем у Тамифлю, несмотря на аналогичный уровень защиты от летальности (Таблица 1).Это противоречие может указывать на то, что другие механизмы, помимо прямой противовирусной активности, могут вносить вклад в результирующую защиту животных от летальности, вызванной IAV.
Инфекция вирусом гриппа варьируется по степени тяжести от бессимптомной инфекции до серьезного заболевания с системными особенностями. Тяжелая форма гриппа проявляется вирусоспецифическими реакциями с дальнейшим развитием реактивных процессов. Эти процессы индуцируются реплицирующимся вирусом в клетках-мишенях и реализуются через механизмы хозяина, включая иммунные реакции, окислительный стресс и другие свободнорадикальные процессы, усиление протеолитической активности, резкое повышение уровня провоспалительных цитокинов и многое другое [32].
В клиниках одной из основных причин тяжелой и сложной гриппозной пневмонии, в том числе со смертельным исходом, является несвоевременное и / или неадекватное лечение [33,34]. В этих случаях течение заболевания определяется механизмами, которые изначально индуцируются вирусом, но в конечном итоге реализуются хозяином, включая, в частности, тяжелое воспаление («цитокиновый шторм») [35–37]. Эксперименты с использованием нокаут-инфицированных вирусом гриппа мышей с инактивированными генами воспалительных путей, такими как интерлейкин 1α / β, хемокиновые рецепторы макрофагов CCR5 и CCR2, циклооксигеназа 1 и 2 [38-40] ясно продемонстрировали, что помимо уровня вируса ‘репликация в легких, интенсивность реакций хозяина в значительной степени влияет на течение и исход болезни.Поэтому в тяжелых случаях гриппа в комплексную терапию следует включать как прямые противовирусные, так и патогенетические препараты, в частности те соединения, которые ограничивают цитокиновый шторм, отеки легких, воспаление и повреждение тканей [41]. Например, недавно была продемонстрирована высокая защитная активность 7-гидроксикумарина (7-HC) [42]. Было продемонстрировано, что 7-HC обладает противовирусными свойствами благодаря своей способности снижать уровень провоспалительных цитокинов у инфицированных животных, тем самым облегчая тяжелую инфекцию гриппа.В то же время 7-HC не снижал уровень репликации вируса в анализах уменьшения бляшек, что позволяет предположить, что его защитная активность, включая снижение репликации вируса в легких мыши, имеет сложную природу и может быть опосредована сигнальными и реактивными путями клеток. Можно предположить, что, помимо способности напрямую снижать уровень репликации вируса в легких (таблица 1), ингавирин может обладать схожими свойствами, основываясь на результатах исследования морфологии легких мышей, показывающих, что лечение ингавирином значительно снижает степень заражения. повреждение тканей, воспаление и отек (Рисунок 3, Таблица 1).Дальнейшие исследования влияния ингавирина на различные патогенетические пути были бы полезны для понимания механизма его действия. Ингавирин следует рассматривать как важную часть противогриппозной профилактики и терапии, особенно в тяжелых случаях заболевания.
В наших экспериментах ингавирин также продемонстрировал противовирусную активность против двух других используемых вирусов, hPIV и AdV [19,20]. Поскольку эти вирусы филогенетически отличаются друг от друга и отсутствуют вирусные компоненты, общие для всех трех вирусов, использованных в исследовании, можно сделать вывод, что это лекарство нацелено на компоненты и пути, ответственные за развитие клеточной и тканевой патологии во время вирусной инфекции.Действительно, во всех трех случаях он продемонстрировал высокую степень цитопротекции и способность нормализовать архитектуру ткани. Его применение предотвращало гибель инфицированных вирусом гриппа клеток бронхиального эпителия, индуцированную hPIV цитопатологию в легких и вирус-индуцированную вакуолизацию гепатоцитов при заражении AdV у хомяков. Более того, в наших предыдущих экспериментах [21] мы продемонстрировали способность ингавирина предотвращать вызванное AdV повреждение клеток в культуре. Несмотря на образование типичных внутриядерных вирус-специфических включений, клетки, обработанные ингавирином, не образовывали вакуолей в цитоплазме и других морфологических признаков цитопатогенности.Следовательно, в дополнение к другим механизмам противовирусного действия, ингавирин обладает цитопротекторной активностью, которая предотвращает разрушение инфицированных клеток и поддерживает функцию органа-мишени, тем самым сводя к минимуму вызванное вирусом повреждение тканей и симптомы токсичности в ходе болезнь.
Следует отметить, что токсичность Ингавирина не наблюдалась при дозах до 3000 мг / кг. Также никаких признаков эмбриотоксичности не наблюдалось в предыдущих исследованиях [43]. Для сравнения, LD 50 для Тамифлю оценивается в 100–250 мг / кг в зависимости от пути и схемы инокуляции и вида животных [44].Более того, в клинических исследованиях Ингавирин не выявил побочных эффектов при применении у больных гриппом [45]. Таким образом, ингавирин можно рассматривать как нетоксичное соединение с низким риском передозировки.
5. Выводы
В совокупности наши данные позволяют предположить, что ингавирин является нетоксичным противовирусным средством широкого спектра действия со сложным механизмом действия. Дальнейшее изучение тонкого механизма его защитной активности позволит оптимизировать структуру препарата и, возможно, разработать новый класс соединений для профилактики и лечения вирусных инфекций.
ПРАЙМ PubMed | [Эффективность ингавирина in vivo против пандемического вируса гриппа A (h2N1 / 09) v]
Цитата
Шишкина, Л.Н., соавт. «[In vivo эффективность ингавирина против пандемии вируса гриппа a (h2N1 / 09) v]». Антибиотики и химотерапия = Антибиотики и химиотерапия [sic], vol. 55, нет. 5-6, 2010, стр. 32-5.
Шишкина Л.Н., Небольсин В.Е., Скарнович М.О. и др. [Эффективность ингавирина против пандемического вируса гриппа A (h2N1 / 09) v in vivo]. Антибиотик Химиотер . 2010; 55 (5-6): 32-5.
Шишкина Л.Н., Небольсин В.Е., Скарнович М.О., Кабанов А.С., Сергеев А.А., Ердынеева У.Б., Серова О.А., Демина О.К., Агафонов А.П., Ставский Е.А., Дроздов И.Г. (2010 г.) ). [Эффективность ингавирина против пандемического вируса гриппа A (h2N1 / 09) v in vivo]. Антибиотики и химотерапия = Антибиотики и химиотерапия [sic] , 55 (5-6), 32-5.
Шишкина Л.Н., и др. [In vivo эффективность ингавирина против пандемического вируса гриппа a (h2N1 / 09) v]. Антибиотик Химиотер. 2010; 55 (5-6): 32-5. PubMed PMID: 21033472.
TY — JOUR T1 — [Эффективность ингавирина против пандемического вируса гриппа A (h2N1 / 09) v in vivo]. АУ — Шишкина, Л Н, AU — Небольсин В. Э., АУ — Скарнович М О, АУ — Кабанов А С, AU — Сергеев, А А, AU — Ердынеева, У Б, AU — Серова, О А, AU — Демина, О К, АУ — Агафонов, А П, AU — Ставский, Э А, AU — Дроздов И.Г., PY — 2010/11/2 / entrez PY — 2010/11/3 / pubmed PY — 2010/11/10 / medline СП — 32 EP — 5 JF — Антибиотики и химиотерапия = Антибиотики и химиотерапия [sic] JO — Антибиотик Химиотер ВЛ — 55 IS — 5-6 N2 — Ингавирин продемонстрировал свою эффективность в подавлении штаммов вируса пандемического гриппа A / California / 04/2009 (h2N1) v, A / California / 07/2009 (h2N1) v, A / Moscow / 225/2009 (h2N1) v и A / Moscow / 226/2009 (h2N1) v.а также штамм вируса гриппа A / Aichi / 2/68 (h4N2) в легких инфицированных мышей. После перорального приема ингавирина титры штаммов вируса гриппа в гомогенатах легких снизились. SN — 0235-2990 UR — https://www.unboundmedicine.com/medline/citation/21033472/[in_vivo_efficacy_of_ingavirin_against_pandemic_a__h2n1/09_v_influenza_viruspting__ БД — ПРЕМЬЕР DP — Unbound Medicine ER —
Пимодивир — обзор | Темы ScienceDirect
5.1 Вирус гриппа
Одобренные противовирусные препараты против гриппа нацелены на две различные вирусные функции (Li et al., 2015; Шоу и Палезе, 2013). Первый — это поровый белок M2, который необходим для подкисления вируса внутри пузырьков, в которые инвагинируется вирус гриппа при связывании клеток (Pinto and Lamb, 2006; Schnell and Chou, 2008). Кислые условия необходимы для запуска слияния мембраны везикул / вирусной оболочки с помощью белка HA (Gamblin and Skehel, 2010; Shaw and Palese, 2013). Второй противовирусной мишенью гриппа является нейраминидаза (NA), белок, связывающий сиаловую кислоту, необходимый для отделения вируса при выходе из клетки (Palese et al., 1974а, б; Шоу и Палезе, 2013). Третья вирусная функция, на которую нацелен новый класс противовирусных препаратов, — это РНК-зависимая РНК-полимераза гриппа (RdRp). Ингибитор пимодивир предотвращает связывание кэпированной мРНК хозяина и их последующее эндонуклеолитическое расщепление, которое требуется RdRp для инициации транскрипции генов гриппа (Byrn et al., 2015; Clark et al., 2014). Новые противовирусные препараты этого класса в настоящее время проходят фазу III тестирования, и скоро станет известно больше о клинической устойчивости к этим противовирусным препаратам (клинические испытания.gov / ct2 / show / NCT03376321).
Два адамантана, амантадин и римантадин, составляют класс лекарств, нацеленных на белок M2, чтобы предотвратить его активность протонной помпы (Shaw and Palese, 2013). Однако у этих препаратов очень низкий барьер для устойчивости, что позволяет вирусу легко уклоняться от них (рис. 2А). В связи с этим, по-видимому, существует небольшая стоимость пригодности для замен, которые придают устойчивость к адамантанам (Hayden et al., 1991; Simonsen et al., 2007). Этот класс соединений использовался десятилетиями (Wingfield et al., 1969), но с 2003 года циркулирующие подтипы гриппа A (h2N1 и h4N2) в основном устойчивы к адамантанам (Anton et al., 2016; Bright et al., 2005; Dong et al., 2015; Dunning et al., 2014), а значит, эти препараты больше не используются. Несмотря на это, из этого класса лекарств было извлечено несколько ценных уроков относительно устойчивости к противовирусным препаратам. В нескольких ранних анализах был сделан вывод о низкой частоте устойчивости к адамантанам среди циркулирующих изолятов, за исключением пациентов (и птиц на птичьих рынках Азии), получавших амантидин или римантадин (Belshe et al., 1989; Ziegler et al., 1999). Таким образом, естественных полиморфизмов с устойчивостью к адамантанам не существовало. Тем не менее, аминокислотные замены, обеспечивающие устойчивость к адамантану, распространились по множеству подтипов (Dong et al., 2015) и во многих странах даже в отсутствие использования адамантанов людьми, с одним из возможных объяснений — широкое использование в птицеводстве (He et al. , 2008). Возможно, аминокислотные замены, связанные с устойчивостью к адамантану, имеют избирательное преимущество из-за повышенной приспособленности, ведущей к их повторному ассортименту и распространению (Simonsen et al., 2007). С этой возможностью согласуется наблюдение, что заболевание было несколько более длительным у людей с устойчивостью к адамантану по сравнению с теми, у кого были вирусы, чувствительные к адамантану (Hayden et al., 1991), что свидетельствует о несколько более вирулентном вирусе.
Препараты против гриппа класса ингибиторов нейраминидазы (NAI) показали лучшие показатели устойчивости, чем адамантаны. Четыре препарата были одобрены в разных регионах мира; двумя наиболее изученными являются пролекарство, вводимое перорально, карбоксилат осельтамивира и занамивир для ингаляций.
Препятствия на пути возникновения резистентности к препаратам класса NAI высоки. В большом исследовании среди взрослых и детей с гриппом A и B, получавших осельтамивир (исследование IRIS), общая частота возникновения резистентности к лечению была низкой (2,2%), хотя более высокие показатели наблюдались у детей (Whitley et al., 2013). Выведение резистентного к осельтамивиру вируса гриппа A (h2N1) pdm09 с заменой h375Y NA (нумерация N1) происходило немного медленнее, чем у нерезистентного вируса, но симптомы исчезли аналогичным образом при наличии или отсутствии устойчивости (Whitley et al., 2013). Вариант, устойчивый к осельтамивиру h375Y, менее пригоден, чем чувствительные вирусы (Pinilla et al., 2012). Однако во всем мире в течение сезонов гриппа 2007–2009 гг. Сообщалось о высокой распространенности устойчивых к осельтамивиру A / Brisbane / 59/2007 (h2N1) -подобных вирусов (субклад 2B), несущих варианты NA h375Y. Хотя эпидемиологические исследования не показали доказательств связи между развитием резистентности и использованием осельтамивира, такие варианты все еще циркулируют (Bloom et al., 2010; Gamblin and Skehel, 2010; Hauge et al., 2009; Rameix-Welti et al., 2008; Whitley et al., 2013). Эти варианты получили вторичные пермиссивные или компенсаторные мутации (изображение C на рис.1), которые увеличивают приспособленность этого вируса, позволяя сиаловой кислоте лучше связываться в активном сайте NA, несмотря на вызывающую устойчивость замену в этом кармане (Bloom et al., 2010; Butler et al., 2014; Hurt, 2014). Интересно, что устойчивые к осельтамивиру варианты с заменами h375Y чувствительны к занамивиру (Hurt, 2014; Spanakis et al., 2014), который, в отличие от осельтамивира, не требует изменения конформации для облегчения связывания в кармане NA (Hurt, 2014) , (Varghese et al., 1998). Отбор in vitro вариантов, устойчивых к занамивиру, который имеет большее фармакофорное сходство с сиаловой кислотой (Varghese et al., 1998), естественным субстратом для NA, приводит к большему дефициту репликационной способности, который дополнительные замены не могут компенсировать и Таким образом, замены, устойчивые к занамивиру, выбираются с гораздо меньшей частотой в клинических условиях, хотя они используются гораздо реже, чем осельтамивир.
На основании данных эпиднадзора за гриппом, хотя варианты выявляются, корреляция между наличием меньших вариантов в начале противовирусной терапии и выявлением устойчивости отсутствует (Stephenson et al., 2009; Whitley et al., 2013). За исключением очень молодых, пожилых людей и людей с ослабленным иммунитетом, нет никакой связи между появлением меньших вариантов и продолжением клинических симптомов или колебаниями ВН. Таким образом, клиническое наблюдение и мониторинг для выявления устойчивости к гриппу являются сложной задачей.Оценка факторов риска — состояние иммунодефицита, новый вирус, тяжелая инфекция, приводящая к госпитализации, использование субклинических доз противовирусных препаратов или вспышка известных устойчивых вариантов — может помочь в мониторинге. Оценка должна состоять из исследования образцов до и после лечения в случае появления подозрения на резистентность de novo (Li et al., 2015).
% PDF-1.4 % 604 0 объект > эндобдж xref 604 67 0000000016 00000 н. 0000002585 00000 н. 0000002750 00000 н. 0000003267 00000 н. 0000003409 00000 п. 0000003915 00000 н. 0000004633 00000 н. 0000005087 00000 н. 0000005513 00000 н. 0000006014 00000 н. 0000006629 00000 н. 0000007099 00000 н. 0000007211 00000 н. 0000007325 00000 н. 0000007417 00000 н. 0000007521 00000 н. 0000008095 00000 н. 0000009504 00000 н. 0000009637 00000 н. 0000009796 00000 н. 0000010239 00000 п. 0000010266 00000 п. 0000010941 00000 п. 0000011201 00000 п. 0000011686 00000 п. 0000011937 00000 п. 0000013354 00000 п. 0000014410 00000 п. 0000015548 00000 п. 0000016594 00000 п. 0000017709 00000 п. 0000018786 00000 п. 0000019224 00000 п. 0000020362 00000 п. 0000020432 00000 п. 0000020538 00000 п. 0000053707 00000 п. 0000053972 00000 п. 0000054514 00000 п. 0000059770 00000 п. 0000064416 00000 п. 0000070831 00000 п. 0000094808 00000 п. 0000095796 00000 п. 0000095859 00000 п. 0000110511 00000 п. 0000112732 00000 н. 0000127384 00000 н. 0000127615 00000 н. 0000127670 00000 н. 0000127753 00000 н. 0000127823 00000 н. 0000127905 00000 н. 0000131381 00000 н. 0000131654 00000 н. 0000131827 00000 н. 0000131854 00000 н. 0000132152 00000 н. 0000132241 00000 н. 0000134150 00000 н. 0000134473 00000 н. 0000134873 00000 н. 0000134961 00000 н. 0000138089 00000 н. 0000138464 00000 н. 0000002393 00000 н. 0000001668 00000 н. трейлер ] / Назад 396620 / XRefStm 2393 >> startxref 0 %% EOF 670 0 объект > поток hb«b« Ab, _8 @ _z $ (5H-.o3Y * sLTf8 `Ta [a {c9 =
AjxŌyj00ux% hƨ
Новые исследования арбидола
Health UA 10 4 2006 Английский (профессиональный перевод .pdf)Специфические молекулярно-биологические действия противовирусного препарата Арбидол
Арбидол — противовирусный препарат, эффективный против штаммов гриппа группы A и B. Молекулярно-биологический действие, которое отличает Арбидол от других препаратов, заключается в его способности подавлять размножение вирусов на ранних стадиях; препарат действует, изменяя регуляция клеточного метаболизма.Арбидол отличается от римантадина молекулярным механизмом противовирусного действия.
Оригинальный русский документ .pdf
Volprosy Virusologii Том: 51 Выпуск: 5 2006 Страницы 4-7 Английский перевод в настоящее время недоступен
Противовирусная этиотропная эффективность против гриппа A подтипа H5N1
Н.А. Ленева, А.М. Шустер
В статье проанализированы данные экспериментального исследования эффективности противовирусных препаратов (амантадин, рементадин, озельтамивир, занамивир, арбидол, рибавирин) в культивируемых клетках и на модели мышиной гриппозной пневмонии против вирусов гриппа A подтипа H5N1.В нем также приводятся данные об их использовании для лечения людей во время птичьего промысла. вспышка гриппа. Механизм действия средств, фармакокинетика, побочные реакции и их потенциал. сопротивление учитываются.
Оригинальный русский документ .pdf
Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа, том. 43, No. 1, pages 371-375 (2007) Английский перевод в настоящее время недоступен
Определение арбидола в плазме крови человека с помощью LC-ESI-MS
Лю, X., Хуанг, Ю.В., Ли, Дж., Ли, X.B., Би, К.С., Чен, X.H.
Реферат: Чувствительный, специфический и точный метод определения арбидола у человека. была разработана плазма. Арбидол и внутренний стандарт экстрагировали из образцов плазмы методом жидкостно-жидкостной экстракции. с диэтиловым эфиром. Хроматографическое разделение проводили на аналитической колонке Shiseido C «1» 8 3 @ мм. (100 мм x 2,0 мм внутренний диаметр) при скорости потока 0,3 мл / мин изократически. Детектирование проводилось на одиночной квадрупольной массе. спектрометр с выбранным режимом ионного мониторинга (SIM) через источник ионизации электрораспылением (ESI).
