Что такое бцж прививка расшифровка: от чего прививка, расшифровка, когда делают вакцину от туберкулеза в 2021 году — Талантика — город профессий

Содержание

Что такое БЦЖ?

Моя дочка, рассматривая «оспинку» на моей левой руке, спросила меня недавно: «А что это такое?». Я ответила: «Прививка». Она уточнила: «От чего?». А я и сама не знаю. У всех вроде бы есть такой след, но от чего конкретно прививали, не знаю. Кстати, у дочки тоже есть подобный рубчик. Мне сказали, что это БЦЖ, но как расшифровать эти три буквы?
Светлана Ивановна.

Консультацию дает главный внештатный фтизиатр-педиатр Минздрава Марий Эл Валентина ЭРЕНБЕРГ.

Этот знак-символ — след от проведенной прививки против туберкулеза (БЦЖ-знак). Вакцинация против туберкулеза основана на работах французских ученых Кальмета (Calmette) и Герена (Guerin), отсюда и произошло название вакцины — Bacille Calmette-Guerin, BCG (БЦЖ).
Всем здоровым новорожденным проводится вакцинация БЦЖ в роддоме на 3-7-й день жизни. Кроме того, по особым показаниям повторная прививка делается в 7 и 14 лет.
Период после прививки — очень ответственный для ребенка. Медработники проводят наблюдение, регистрируя размер и характер местной реакции в каждые три месяца. На месте прививки в верхней трети наружной поверхности левого плеча постепенно появляются изменения в виде покраснения, припухлости, гнойничка, корочки, характерного рубчика. Эти изменения ни в коем случае нельзя чем-либо обрабатывать или смазывать, потому что это — нормальный ответ организма на проведенную прививку.
При купании ребенка остерегайтесь механического повреждения, не натирайте руку мочалкой или губкой.
Если увидели припухлость в левой подмышечной впадине — срочно проконсультируйтесь с врачом!
До формирования рубчика нельзя парить ребенка в бане — может возникнуть осложненное течение прививки. Не забудьте показать место прививки врачу перед очередной профилактической прививкой.
Через 3-4 месяца на месте проведенной в роддоме прививки образуется рубчик. Он является показателем того, что ребенок защищен от заболевания тяжелыми формами туберкулеза.
Детям с 12 месяцев ставится реакция Манту для раннего распознавания туберкулеза.
Если ребенок в роддоме по какой-то причине не был привит, его прививают в поликлинике после снятия противопоказаний.
Часть детей после первой прививки в роддоме теряют иммунитет против туберкулеза. Таким детям дополнительную прививку (ревакцинацию) делают в 7 лет и по разрешению врача — в 14 лет. В этом случае местные прививочные изменения могут проявиться более ярко. И в этом случае не принимайте самостоятельных решений.

БЦЖ и коронавирус: защищает ли от COVID-19 прививка от туберкулеза? | События в мире — оценки и прогнозы из Германии и Европы | DW

Может ли известная с начала прошлого столетия прививка БЦЖ (бациллы Кальмета — Герена), применяемая для профилактики туберкулеза у детей, защитить организм и от опасного коронавируса SARS-CoV-2? Ученые сразу в нескольких странах мира, в том числе Германии, приступили к исследованиям в этой области.

Создание вакцины-кандидата VPM1002

При этом речь не идет о том, чтобы переквалифицировать вакцину БЦЖ в вакцину от SARS-CoV-2. Однако если подтвердится предположение ученых, что она усиливает естественный иммунитет человека к вирусным заболеваниям дыхательных путей, то не исключено, что прививку БЦЖ можно будет использовать с этой целью до тех пор, пока на рынке не появится специальная вакцина от коронавируса.

Штефан Кауфман

В пользу этой гипотезы говорят, помимо прочего, опубликованные в конце марта научным Обществом Макса Планка (Max-Plank-Gesellschaft) результаты лабораторных опытов на мышах. Они показали, в частности, что в крови грызунов, привитых вакциной БЦЖ, обнаруживалась меньшая концентрация вирусов гриппа группы А.

Профессор Штефан Кауфман (Stefan Kaufmann) руководит отделением иммунологии Института инфекционной биологии имени Макса Планка в Берлине, он — один из ведущих мировых специалистов в области исследований по защите от туберкулеза. Несколько лет назад под его руководством путем генетических изменений вакцины БЦЖ была создана вакцина-кандидат VPM1002, которая, по оценке немецких специалистов, может быть еще более эффективной в области борьбы с туберкулезом, чем вакцина БЦЖ.

Вакцина БЦЖ как способ укрепить иммунитет к коронавирусу

Как рассказал профессор Кауфман в интервью DW, теперь он и его коллеги готовятся к проведению клинических испытаний этой вакцины-кандидата. Цель — проверить, способна ли она также усилить иммунитет организма к вирусам гриппа и вирусным заболеваниям дыхательных путей, в том числе пневмонии COVID-19, которую вызывает коронавирус SARS-CoV-2. Ожидается, что в этих исследованиях примет участие медицинский персонал ряда клиник по всей Германии — как группа, особенно часто сталкивающаяся с источником подобной инфекции.

Так выглядит коронавирус под электронным микроскопом

По словам профессора Кауфмана, пока нельзя сказать, какое именно воздействие будет иметь прививка вакциной-кандидатом VPM1002. «В идеале привитые люди перестанут заболевать. Другой вариант воздействия — тот, при котором заболевание будет протекать у них в приглушенной форме», — поясняет он. «Сказать, что после прививки люди получат стопроцентную защиту, нельзя. Однако этого нельзя утверждать и в отношении других вакцин», — добавляет Кауфман.

По его словам, в случае успеха этих клинических испытаний — их первые результаты, вероятно, будут готовы уже к осени — вакцина VPM1002 может быть зарегистрирована на рынке в течение всего нескольких месяцев. «По отношению к заболеванию COVID-19 прививка VPM1002 не является классической вакцинацией, — отметил ученый в беседе с DW. — Если классическая вакцина всегда направлена на борьбу с определенным возбудителем инфекции, то VPM1002 служит скорее стимулированию естественного иммунитета человека».

Как долго сохраняется эффект от прививки БЦЖ?

Означает ли это, что люди, привитые в детстве вакциной БЦЖ, в условиях пандемии коронавируса лучше защищены от него, чем те, у кого нет такой прививки? На этот вопрос Штефан Кауфман не дает однозначного ответа. По словам профессора, сегодня нет доказательств того, что защита организма, которую обеспечивает прививка БЦЖ, сохраняется в течение десятилетий: «Думаю, что ее хватает примерно на год».

Проверка анализов на туберкулез

В ГДР прививку БЦЖ активно применяли для профилактики туберкулеза у детей. Но после воссоединения Германии вакцинацию БЦЖ отменили по всей стране, поскольку риск заболевания туберкулезом оценивался как очень низкий. Из-за этого сегодня в ФРГ доступ к этой вакцине ограничен.

Однако Институт инфекционной биологии имени Макса Планка является партнером индийского концерна Serum Institute of India — одного из крупнейших частных производителей вакцины БЦЖ в мире. Сегодня этот концерн производит также разработанную немецкими учеными вакцину-кандидат VPM1002. «Если будет подтверждена эффективность VPM1002 против коронавируса, Serum Institute of India сможет быстро наладить ее масштабное производство», — указывает Кауфман.

По информации научного онлайн-издания Sciencemag, кроме Германии, исследования в области возможного укрепления иммунитета против коронавируса SARS-CoV-2 с помощью прививки БЦЖ недавно начались в Нидерландах. Ожидается, что в ближайшее время к аналогичным исследованиям приступят ученые в Австралии и США. При этом в Соединенных Штатах, как и в Германии, по словам профессора Кауфмана, объектом исследования станет именно вакцина-кандидат VPM1002, а не классическая вакцина БЦЖ.

Прививка от пневмококков и препараты от ВИЧ как средство от коронавируса

Что касается дополнительной защиты от коронавируса при помощи прививки от пневмококка, которую, как известно, недавно сделали и канцлеру Германии Ангеле Меркель (Angela Merkel), то она, по словам профессора Кауфмана, не дает общей защиты от коронавирусов.

Меркель сделали прививку от пневмококка незадолго до того, как она ушла на домашний карантин

«Однако если пациент защищен такой прививкой от данного возбудителя типичных заболеваний дыхательных путей, ему не грозит так называемая коинфекция (заражение одной клетки различными видами вируса одновременно. — Ред.)», — уточнил профессор. Поэтому прививка от пневмококка особенно важна для пожилых людей.

В свою очередь эффективность препаратов от лихорадки Эбола и медикаментов против ВИЧ, рекомендуемых Минздравом России для защиты от коронавируса, еще предстоит проверить в ходе специальных исследований, подчеркивает Кауфман. «Иногда результат испытаний в лабораторной пробирке не подтверждается на практике», — заключил он.

Смотритетакже:

Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Охота на медведей
Чем занять детей, когда школы и детские сады закрыты неделями? Тысячи бельгийцев и голландцев решили немного развлечь малышей и выставили в окна плюшевых мишек в качестве «мишеней» для прогулочной «охоты». Многие медведи в окнах зарегистрированы на интерактивных картах. Так родители могут спланировать свою прогулку по «медвежьему маршруту». Мол, мы не бесцельно шатаемся по городу, а ищем мишек!
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Помощь уязвимым
Наибольшую опасность коронавирус представляет для пожилых людей. Чтобы уберечь их от инфицирования SARS-CoV-2, супермаркеты во многих странах ввели временные интервалы, когда только пожилые люди могут делать покупки.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Музыка против вируса
Турция выбрала другой путь: людям старше 65 лет и тем, кто страдает хроническими заболеваниями, запрещено покидать пределы своего дома. Для их же собственной безопасности! 25-летний житель Мерсина скрашивает вынужденное одиночество стариков игрой на гитаре. В других странах люди поют под окнами домов престарелых.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
«Италия, мы с тобой!»
Солидарность существует! В российском Беслане жители города зажгли свечи, сопереживая вместе с итальянцами, потерявшими родных и близких. В Парагвае, Польше и Боснии в ночной подсветке общественных зданий использованы цвета итальянского флага. В Китае моральную поддержку итальянцам демонстрирует раскрашенный в зеленый, белый и красный цвета автобус.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Надежда на небосклоне
Швейцария также солидарна с Италией. Маттерхорн, знаменитая гора и символ Швейцарии (расположена на границе с Италией), шлет в эти дни световой сигнал со свой вершины. А время от времени на пике появляется проекция #stayathome — как призыв серьезно относиться к пандемии и оставаться дома.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Веселый карантин
Литовский фотограф Адас Василяускас остался без работы из-за пандемии. Но он не стал унывать, а отправил дрон с камерой к окнам друзей и соседей (конечно, с их позволения). Оказалось, что они тоже не хотят придаваться унынию. Во время вынужденного затворничества, как выяснилось, можно загорать на крыше, тренироваться на балконе, устраивать маскарад и мечтать о следующем отпуске!
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Животные тоже страдают
Локдаун в Бангладеш. Бездомные животные остались без пропитания, потому что люди перестали покидать дома и их подкармливать. Поэтому уличных собак в Дакке теперь кормят добровольцы. Кстати, в Германии природоохранные организации предупредили о том, что голодная смерть угрожает местным городским голубям.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Признание медикам
Во многих странах медицинский персонал уже несколько недель работает на абсолютном пределе сил и возможностей. В Европе люди по вечерам открывают окна, выходят на балконы и аплодируют героям в белых халатах. Пакистанцы машут белыми флагами в знак уважения к медикам.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Посильная помощь
Волонтеры во всем мире сели за швейные машинки, чтобы шить простые защитные маски. Они не гарантируют защиту от заражения, но могут снизить темпы распространения вируса. Маски, которые шьют эти женщины в Сирии, предназначены для бедных в Алеппо.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Арт-профилактика
Каждый помогает так, как может. Мастера граффити из группы RBS Crew в Сенегале своими просветительскими рисунками на стенах домов в Дакаре наглядно показывают населению, как надо вести себя, чтобы замедлить распространение коронавируса. Чихать следует в локтевой сгиб! Это — одно из важных правил.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
С улыбкой против вируса
Кризис легче пережить в хорошем настроении. Так решил один 29-летний житель Вашингтона и отправился гулять по американской столице в костюме тираннозавра Рекса — чтобы развеселить людей и отвлечь их от мыслей о пандемии.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Спорные стилизации
В Германии путь к улыбке ведет через желудок! Конфеты в виде вирусов, пироги в форме рулонов туалетной бумаги, съедобные пасхальные зайцы в защитных масках… Но это была бы не Германия, если бы не было жалоб! Недовольные считают, что такие кулинарные изыски безвкусны и бестактны.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Рулон в подарок
Туалетная бумага пользуется сейчас особенно большим спросом не только в Германии. Один ресторан в штате Миннесота, США, добавляет рулон к каждому заказу на сумму больше 25 долларов. «Клиенты смеются, когда получают свой заказ. И сейчас этот смех — самое лучшее», — сказал владелец ресторана местному телеканалу. Интеллигентная маркетинговая стратегия!
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Сатира в знак протеста
Искусство реагирует на кризис и едкой сатирой. Бразильский художник Айра Окрешпу — не единственный, кто критикует президента Болсонару за его скептическое отношение к карантинным мерам. Поэтому художник изобразил его с красным носом клоуна: мол, это — единственная маска, которую президент носит ради защиты от коронавируса.
Автор: Ута Штайнвер, Элла Володина

Есть версия, что прививка БЦЖ дает иммунитет против Covid-19. Что говорят ученые и что мы знаем наверняка?

Николай Воронин
Корреспондент по вопросам науки

9 апреля 2020

Автор фото, Getty Images

В конце марта, когда эпидемия Covid-19 распространилась по всему миру, а число подтвержденных случаев стало измеряться сотнями тысяч, многие обратили внимание на подозрительное совпадение.

В разных государствах заболевание распространяется с разной скоростью. И почему-то коронавирус — во всяком случае на первый взгляд — проявляет значительно меньшую активность в странах, где детей в обязательном порядке прививают от туберкулеза при помощи вакцины БЦЖ, в том числе и в России.

Что это — простое совпадение? Или тут есть какая-то закономерность?

Учитывая масштаб эпидемии и страх перед новым вирусом, который у многих лишь подогревают введенные по всему миру беспрецедентные ограничительные меры, в соцсетях и на разного рода околонаучных сайтах мгновенно стали появляться самые разнообразные версии.

Кто-то всерьез полагает, что изобретенная 100 лет назад вакцина от туберкулеза может заодно защитить и от коронавирусной инфекции, о существовании которой ученые ничего не знали еще в декабре.

Автор фото, GETTY/Universal History Archive

Подпись к фото,

В начале 1960-х гг. в Китае проходила массовая кампания по вакцинации от туберкулеза

Другие, напротив, утверждают, что никакой связи нет и быть не может: совпадения случайны, а иммунитет от коронавируса, который якобы дает вакцина и в который многим так хочется верить, — выдумка, никаких научных подтверждений этому нет.

Так что говорит наука и что мы знаем наверняка?

Подозрительное совпадение

Примерно до середины февраля, пока практически не изученная болезнь бушевала только в Китае, казалось, что новый вирус косит всех без разбора широкой косой — правда, чаще отдавая предпочтение мужчинам.

Однако когда вирус добрался до самых отдаленных уголков планеты, стало очевидно, что в разных странах эпидемия развивается по-разному.

Где-то — как в Италии или США — число подтвержденных случаев заражения и погибших пациентов вскоре начинает расти не по дням, а по часам. А где-то — например, в Японии или Таиланде — эпидемия распространяется гораздо медленнее, несмотря на то что первых больных там выявили гораздо раньше.

На это влияет много факторов: огромную роль играет средний возраст населения, а также культурные нормы, состояние системы здравоохранения, опыт ранее пережитых эпидемий и т.д. Кроме того, описание течения эпидемий в конкретных странах зависит и от того, как организовано тестирование, каким образом ведется статистика и предоставляется информация.

Тем не менее ряд ученых и аналитиков предположили, что есть еще один фактор — скорость развития и тяжесть эпидемии в той или иной стране коррелируется с тем, делают ли там детям в обязательном порядке БЦЖ.

Эта теория основывается, главным образом, на публичной статистике заражения коронавирусом. Занимающиеся исследованиями медики говорят, что наличие БЦЖ у конкретного человека совершенно точно не дает ему иммунитета от нового вируса. Вакцинированные пациенты есть и среди тяжело больных, и в числе погибших от Covid-19.

В то же время нельзя исключать, что в ходе пандемии прививка может оказаться полезной в национальных масштабах: во всяком случае предварительные данные этой теории не противоречат.

Первое профильное исследование на эту тему было опубликовано в конце марта группой ученых из Нью-Йорка. Оно еще не было официально отрецензировано другими учеными, работающими в этой области, однако авторы работы делают очень смелое заявление.

«Наши данные дают основания предполагать, что вакцинация БЦЖ, по-видимому, значительно снижает смертность, связанную с Covid-19, — пишут они. — Мы также обнаружили, что, чем раньше та или иная страна начала практику вакцинации БЦЖ, тем значительнее снижается число смертей на каждый миллион жителей».

Эпидемиологи из Университета Техаса провели еще более масштабное исследование, изучив статистику 178 стран, и пришли к тому же выводу. По их подсчетам, число инфицированных на душу населения в странах с обязательной вакцинацией от туберкулеза ниже примерно в десять раз, а жертв Covid-19 — в 20 раз меньше, чем там, где БЦЖ больше не делают.

Что же это за вакцина такая, что в ней особенного?

«Прививка от всего»: попытка первая

Разработанная во Франции еще в 1921 году, БЦЖ (от французского Bacillus Calmette-Guérin — бацилла Кальмета-Герена) и сегодня остается единственной доступной и эффективной прививкой от туберкулеза, рекомендованной ВОЗ.

Действует она точно так же, как и любая другая вакцина. Здоровому человеку вводится ослабленный возбудитель инфекции, чтобы «познакомить» организм с потенциальной опасностью и выработать специфический иммунитет.

Специфический — значит направленный против какого-то конкретного вируса или бактерии, вызывающего то или иное заболевание. Именно поэтому прививок так много: для каждой болезни — своя.

Вакцина БЦЖ разработана именно для защиты от туберкулеза, и по идее ни от чего больше она защищать не может и не должна.

Однако пара ученых Петер Ааби и Кристина Стабелл Бенн (оба датчане, но работают преимущественно в Гвинее-Бисау) много лет изучают побочные эффекты вакцинирования и утверждают, что БЦЖ обеспечивает эффективную защиту и от других болезней, укрепляя иммунитет в целом.

Если верить их исследованиям, которые ведутся уже несколько десятилетий, люди, вакцинированные БЦЖ, становятся в среднем на 30% менее восприимчивы ко всем известным науке инфекциям без исключения. Будь то патогенный вирус, бактерия или грибок — без разницы: вероятность заражения снижается почти на треть.

Впрочем, все эти годы научное сообщество относилось к работам Ааби и Бенн довольно прохладно. Их публикации в научных журналах неоднократно критиковали за неточности методологии, а проведенное в 2014 году масштабное исследование ВОЗ окончательно постановило: если у БЦЖ и есть какие-то дополнительные преимущества, то они настолько малы, что их не стоит принимать в расчет.

На этом историю можно было бы считать закрытой. Но в 2020 году грянула пандемия коронавируса — и ученые заметили неожиданные цифры и странные корреляции.

Италия, США… кто следующий?

В мире не так много стран, где вакцинация от туберкулеза никогда не была обязательной и поголовной. Их можно буквально пересчитать по пальцам: Бельгия, Италия, Канада, Ливан, Нидерланды, США.

БЦЖ там ставят выборочно — отдельным категориям населения и лишь в рекомендательном порядке.

Две страны из этого списка давно входят в число печальных лидеров по числу подтвержденных случаев Covid-19. В США живет больше четверти всех «официально инфицированных» мира. В Италии, население которой впятеро меньше, — каждый десятый.

Еще три страны не входят в первую десятку по абсолютным цифрам, но идут друг за другом сразу после нее: Бельгия на 11-м месте, Нидерланды — на 12-м, Канада — 13-я.

При этом все три сильно опережают, скажем, Японию или Таиланд, где население в несколько раз больше, а первые случаи коронавируса были зафиксированы гораздо раньше. Если в 126-миллионной Японии за все время эпидемии от Covid-19 умерло меньше 100 человек, то в 11-миллионной Бельгии — уже свыше 2000.

В Институте экономического анализа, основанном экономистом Андреем Илларионовым, изучили статистику погибших и инфицированных из 36 стран, где «взрывная» стадия эпидемии коронавируса началась больше месяца назад, и сравнили их с проводимой там политикой вакцинации.

Приведенные Институтом расчеты показали: в шести «невакцинированных» государствах эпидемия Covid-19 разрастается значительно быстрее, чем в странах, где БЦЖ в обязательном порядке ставят до сих пор. Как по общему числу инфицированных на 1 млн населения, так и по количеству погибших.

Страны, где раньше прививку делали всем поголовно, но в какой-то момент перестали, по числу выявленных случаев не уступают «невакцинированным», но при этом доля смертельных исходов там меньше в несколько раз.

Похожий анализ провели эксперты Института биологии развития (ИБР) РАН и и казахстанского Университета Назарбаева. Там страны разделили не на три, а на две категории: те, где обязательная вакцинация БЦЖ не проводится по меньшей мере 30 лет (Бельгия, Германия, Испания, Нидерланды, Швейцария), и те, где она по-прежнему входит в национальный календарь прививок — как в ЕС (Болгария, Венгрия, Латвия, Польша, Румыния, Словакия), так и в других регионах (Гонконг, Индонезия, Казахстан, Китай, Мексика, Филиппины, Южная Корея, Япония).

В отличие от Илларионова, биологи намеренно не включили в список США и Россию, где эпидемия началась позже, однако в остальном результаты обоих исследований оказались очень близки.

«Во второй группе распространенность Covid-19 была существенно ниже, что подтверждает гипотезу о возможной протективности вакцины БЦЖ против Covid-19», — говорится в письме, которое ученые направили в журнал Lancet.

В то же время эксперты ИБР подчеркивают: «Различия между этими группами стран потенциально могут быть обусловлены другими факторами и лишь косвенно быть связанными с вакцинацией БЦЖ».

Ловушка цифр

Возможно ли, что столь очевидная связь, подтвержденная сразу несколькими исследованиями, объясняется каким-то другими причинами?

Безусловно, и статистика знает массу подобных примеров. Например, число пожарных машин, отправленных к месту возгорания, находится в прямой зависимости с ущербом от огня, поскольку оба показателя зависят в первую очередь от размеров пожара. Однако это совершенно не означает, что ущерб можно снизить, выслав на место меньше пожарных расчетов.

Профессор ИБР РАН Ирина Лядова приводит два возможных альтернативных объяснения тесной связи между БЦЖ и распространением коронавируса.

Во-первых, обязательную вакцинацию БЦЖ проводят страны с относительно высоким уровнем заболеваемости туберкулезом. Многие из них (хотя далеко не все) — очень небогатые государства, а это может снижать уровень и качество тестирования и создавать видимость более благополучной ситуации по Covid-19.

Во-вторых, на тяжесть эпидемии в разных странах сильно влияет скорость принятия и уровень введенных карантинных мер.

«Мы не можем полностью исключить наличие связи между этим показателем и политикой по БЦЖ-вакцинации, поскольку оба показателя зависят от исторически сложившихся особенностей организации эпидемиологических служб и систем здравоохранения», — отмечает она.

«Таким образом, полностью исключить то, что в странах, применяющих вакцину БЦЖ, более благоприятное течение эпидемиологического процесса связано не непосредственно с протективной активностью БЦЖ, а с другими факторами, пока нельзя», — заключает профессор Лядова.

«Тренированный иммунитет»

Есть ли у биологов в принципе какие-либо фундаментальные основания предполагать, что противотуберкулезная вакцина может помогать при других вирусных инфекциях?

Такие основания есть, и впервые этот механизм был описан в статье, опубликованной в журнале Science в 2016 г. Ее авторы из Нидерландов высказывали предположение, что память нашей иммунной системы может формироваться не только за счет мутации или рекомбинации каких-то генов (так работают прививки), но и без физических изменений в ДНК.

Работа группы ученых из Нидерландов так и называлась «Тренированный иммунитет», и про БЦЖ там не было ни слова. Однако проверить свою теорию исследователи решили именно с помощью этой прививки (и двойного слепого тестирования).

В итоге им удалось на практике доказать, что БЦЖ может защитить организм и от инфекции, не имеющей к туберкулезу никакого отношения. Сначала это сработало с желтой лихорадкой, а потом — и с другими вирусами. Вакцинированные заражались реже контрольной группы, а, даже подхватив инфекцию, болели не так тяжело и выздоравливали быстрее.

Но как насчет коронавируса? Значит ли это, что БЦЖ и тут может оказывать аналогичный эффект?

Все эксперты подчеркивают: утверждать, что вакцина действительно делает людей менее восприимчивыми к вирусу SARS-CoV-2, можно будет только по результатам соответствующих клинических испытаний.

Это единственный научный способ проверить, имеет ли обнаруженная корреляция причинно-следственную связь.

«Да, это лишь корреляция, но гипотеза имеет под собой научное основание — в виде как недавних, так и довольно старых исследований, опубликованных в серьезных журналах, — считает профессор кафедры иммунологии МГУ и член-корреспондент РАН Дмитрий Купраш. — Медики правильно делают, что проверяют эту гипотезу».

Испытания уже начались и проводятся сразу в нескольких странах. В Австралии, где БЦЖ не делают уже почти 40 лет, БЦЖ планируется поставить 4000 молодым сотрудникам больниц.

Хотя профессор Школы системной биологии в американском Университете Джорджа Мэнсона Анча Баранова высказывает сомнение, что защитный эффект БЦЖ от тяжелого течения болезни можно будет убедительно доказать на взрослых. Есть немало доказательств того, что прививка, сделанная в детстве более эффективна.

В ожидании результатов

В российском НИИ вакцин и сывороток подтверждают: доказательства связи вакцинации БЦЖ со сниженным риском различных немикобактериальных инфекций, аллергий, онкологических заболеваний и общей смертности действительно существуют.

«Подобные неспецифические эффекты вакцинации БЦЖ могут быть опосредованы клетками врожденной иммунной системы, а не специфическими Т-клетками памяти», — объясняет директор института, член-корреспондент РАН Оксана Свитич.

Если не вдаваться в подробности, после прививки клетки врожденного иммунитета достаточно долгое время остаются в активированном состоянии: они выделяют вещества, препятствующие воспалению, и приобретают способность «сдвигать» иммунный ответ, оказывая защиту от любых бактериальных и вирусных инфекций.

Кроме того, вакцина может стимулировать так называемый гетерологичный иммунитет, попутно активируя и специфические Т-лимфоциты других антигенов.

«Таким образом, вакцинация БЦЖ не может дать специфического защитного иммунитета против коронавируса, однако возможно неспецифическое защитное воздействие вследствие активации системы врожденного иммунитета», — считает Свитич.

В то же время она полагает, что даже в таком случае «это вряд ли скажется скорости распространения эпидемии в странах с разными подходами к вакцинации против туберкулеза».

Так это или нет, можно будет сказать лишь по результатам ретроспективных исследований, когда пандемия будет позади. Даже результаты текущих клинических испытаний появятся не раньше конца декабря.

Правовая информация. Эта статья содержит только общие сведения и не должна рассматриваться в качестве замены рекомендаций врача или иного специалиста в области здравоохранения. Би-би-си не несет ответственности за любой диагноз, поставленный читателем на основе материалов сайта. Би-би-си не несет ответственности за содержание других сайтов, ссылки на которые присутствуют на этой странице, а также не рекомендует коммерческие продукты или услуги, упомянутые на этих сайтах. Если вас беспокоит состояние вашего здоровья, обратитесь к врачу.

Пента | Прививки.уз — Предупредить. Защитить. Привить.

Новые инфо материалы по иммунизации во время пандемии COVID-19

для медицинский работников и родителей

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для РОДИТЕЛЕЙ

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для МЕДРАБОТНИКОВ

В ВОЗ отмечают 40-летие победы над оспой

и призывают проявить такую же солидарность в борьбе с COVID-19

Может ли БЦЖ вакцина помочь в борьбе с коронавирусом?

Международные исследования анализируют влияние БЦЖ вакцины на коронавирус

Совместное заявление ВОЗ и ЮНИСЕФ

Во время пандемии COVID-19 крайне важно сохранить услуги плановой иммунизации

В условиях пандемии COVID-19 вакцинацию необходимо продолжать, чтобы она сохраняла свою эффективность

Европейская неделя иммунизации — 2020

ГАВИ, ВОЗ, ЮНИСЕФ: успешное сотрудничество и новые планы

22-23 ноября 2019 года в конференц-зале гостиницы Hyatt Regency Tashkent при поддержке ВОЗ Министерство здравоохранения провело ежегодную национальную конференцию по иммунизации

Первый этап вакцинации против ВПЧ прошел успешно и эффективно

Минздрав провел конференцию по итогам первого этапа прививочной кампании против ВПЧ в Узбекистане.

Первые результаты вакцинации от ВПЧ!

Как вы знаете, с 21 октября 2019 года по всей республике проводится вакцинация против ВПЧ.

В Узбекистане дан старт вакцинации против вируса папилломы человека

В столице состоялась пресс-конференция, посвященная началу вакцинации против вируса папилломы человека.

Встреча с блогерами о ВПЧ

«Мероприятие полностью меня поглотило».

Профилактика рака шейки матки и внедрение ВПЧ вакцины в Узбекистане

Все о вакцинации от ВПЧ

Встреча с Ассоциацией частных школ Узбекистана по внедрению ВПЧ вакцины

Научно-практическая конференция по профилактике, раннему выявлению и лечению рака шейки матки.

20 августа 2019 года В Ташкенте под слоганом «Будущее без рака шейки матки» прошла научно-практическая конференция по профилактике, раннему выявлению и лечению рака шейки матки.

Техническая поддержка Узбекистану в оценке температурных рисков в системе холодовой цепи для вакцин

В рамках оказания технической поддержки Узбекистану в достижении лучших стандартов качества и безопасности вакцин, с 13 по 24 августа 2019 года проходит миссия в составе консультантов ВОЗ г-жи Claire Frijs-Madsen и г-жи Erida Nelaj.

Рабочий визит делегации Республики Узбекистан по опыту внедрения внедрения вакцинации против ВПЧ в Молдове

«Это наши мамы, наши сестры, наши дочери, которых мы можем защитить от рака шейки матки уже сегодня благодаря вакцине от ВПЧ и программе скрининга», — неоднократно повторяли представители Молдовы.

Прививки: абсолютно исчерпывающая инструкция для взрослых и детей Даже для тех, кто не верит в вакцинацию

Антипрививочное движение продолжает шириться, а вместе с ним растети частота вспышек инфекций

Совсем недавно в рамках Европейской недели иммунизации состоялась очень необычная и интересная встреча

КПК | Прививки.уз — Предупредить. Защитить. Привить.

Новые инфо материалы по иммунизации во время пандемии COVID-19

для медицинский работников и родителей

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для РОДИТЕЛЕЙ

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для МЕДРАБОТНИКОВ

В ВОЗ отмечают 40-летие победы над оспой

и призывают проявить такую же солидарность в борьбе с COVID-19

Может ли БЦЖ вакцина помочь в борьбе с коронавирусом?

Международные исследования анализируют влияние БЦЖ вакцины на коронавирус

Совместное заявление ВОЗ и ЮНИСЕФ

Во время пандемии COVID-19 крайне важно сохранить услуги плановой иммунизации

В условиях пандемии COVID-19 вакцинацию необходимо продолжать, чтобы она сохраняла свою эффективность

Европейская неделя иммунизации — 2020

ГАВИ, ВОЗ, ЮНИСЕФ: успешное сотрудничество и новые планы

Первый этап вакцинации против ВПЧ прошел успешно и эффективно

Минздрав провел конференцию по итогам первого этапа прививочной кампании против ВПЧ в Узбекистане.

Первые результаты вакцинации от ВПЧ!

Как вы знаете, с 21 октября 2019 года по всей республике проводится вакцинация против ВПЧ.

В Узбекистане дан старт вакцинации против вируса папилломы человека

В столице состоялась пресс-конференция, посвященная началу вакцинации против вируса папилломы человека.

Встреча с блогерами о ВПЧ

«Мероприятие полностью меня поглотило».

Профилактика рака шейки матки и внедрение ВПЧ вакцины в Узбекистане

Все о вакцинации от ВПЧ

Встреча с Ассоциацией частных школ Узбекистана по внедрению ВПЧ вакцины

Научно-практическая конференция по профилактике, раннему выявлению и лечению рака шейки матки.

Техническая поддержка Узбекистану в оценке температурных рисков в системе холодовой цепи для вакцин

Прививки: абсолютно исчерпывающая инструкция для взрослых и детей Даже для тех, кто не верит в вакцинацию

Антипрививочное движение продолжает шириться, а вместе с ним растети частота вспышек инфекций

Совсем недавно в рамках Европейской недели иммунизации состоялась очень необычная и интересная встреча

Все о вакцинации. Виды вакцин

СОДЕРЖАНИЕ

Что такое вакцинопрофилактика? Это система мероприятий, осуществляемых в целях предупреждения, ограничения распространения и ликвидации инфекционных болезней путем проведения профилактических прививок. Вакцины защищают людей от очень тяжелых инфекционных болезней.

Еще несколько десятилетий назад врачам приходилось неустанно бороться с такими инфекциями, как натуральная оспа, полиомиелит, дифтерия, коклюш, корь, эпидемический паротит, краснуха. Многих больных спасти не удавалось, многие оставались инвалидами.

Все радикально изменилось с появлением вакцин. Мир полностью избавлен от натуральной оспы, во многих странах ликвидирован полиомиелит, резко сократилось число и тяжесть течения дифтерии, коклюша, кори, краснухи, эпидемического паротита. С помощью прививок врачи научились бороться с такой инфекцией, как гепатит В, который чрезвычайно опасен возможностью формирования хронического поражения печени (цирроз, рак).

Человеку свойственно быстро забывать неприятные для него вещи: вот и вспышки инфекционных заболеваний, уносившие тысячи, а иногда и миллионы, человеческих жизней, забылись. По мнению некоторых, эпидемии инфекций – это пройденный этап в человеческой истории.

К сожалению – нет!

При снижении порога вакцинации возможна новая вспышка инфекций.

Например:

1973-1974 года – натуральная оспа в Стокгольме;

1990-1999 года – дифтерия в СССР;

Вспышка кори в г. Екатеринбурге в 2016-17 годах у непривитых от кори лиц.

Благодаря вакцинопрофилактике появилась возможность защиты от 40 инфекционных заболеваний. Часть из этих прививок ставят всему населению, часть – по эпидемическим показаниям. Это зависит от опасности распространения инфекции на данной территории.

Обязательными на всей территории России являются прививки против туберкулеза (БЦЖ), коклюша, дифтерии, столбняка, кори, эпидемического паротита, краснухи, пневмококковой и гемофильной (ХИБ) инфекций. На территории Свердловской области в календарь прививок включены прививки против клещевого энцефалита (вся территория области является опасной по возможности инфицирования клещевым энцефалитом), ветряной оспы (велика заболеваемость этой инфекцией), гепатита А.

Дети, организм которых ослаблен в силу разных причин врожденного или приобретенного характера, особенно подвержены инфекции, болеют тяжело, часто с осложнениями и возможным неблагоприятным исходом. Такие дети нуждаются в защите от инфекционных болезней в первую очередь.

КАЛЕНДАРЬ ПРИВИВОК

Возраст	Наименование прививки
Новорожденные в первые 24 часа жизни	Первая вакцинация против гепатита В
Новорожденные (при выписке из родильного дома)	Вакцинация против туберкулеза
1 месяц	Вторая вакцинация против гепатита В
2 месяца	Первая вакцинация против пневмококковой инфекции Первая вакцинация против ротавирусной инфекции
3 месяца	Первая вакцинация против дифтерии, коклюша, столбняка Первая вакцинация против полиомиелита Первая вакцинация против гемофильной инфекции Вторая вакцинация против ротавирусной инфекции
4,5 месяца	Вторая вакцинация против дифтерии, коклюша, столбняка Вторая вакцинация против полиомиелита Вторая вакцинация против гемофильной инфекции Вакцинация против пневмококковой инфекции Третья вакцинация против ротавирусной инфекции
6 месяцев	Третья вакцинация против гепатита В Третья вакцинация против дифтерии, коклюша, столбняка Третья вакцинация против полиомиелита Третья вакцинация против гемофильной инфекции
9 месяцев	Первая вакцинация против менингококковой инфекции
11 месяцев	Вторая вакцинация против менингококковой инфекции
12 месяцев	Четвертая вакцинация против гепатита В Вакцинация против кори, краснухи, эпидемического паротита Вакцинация против ветряной оспы
15 месяцев	Ревакцинация против пневмококковой инфекции Первая вакцинация против клещевого энцефалита
18 месяцев	Первая ревакцинация против дифтерии, коклюша, столбняка Первая ревакцинация против полиомиелита Ревакцинация против гемофильной инфекции
20 месяцев	Вторая ревакцинация против полиомиелита Первая вакцинация против гепатита
21 месяц	Вторая вакцинация против клещевого энцефалита
26 месяцев	Вторая вакцинация против гепатита А
2 года 6 месяцев	Первая ревакцинация против клещевого энцефалита
6 лет	Ревакцинация против кори, краснухи, эпидемического паротита Вторая вакцинация против ветряной оспы
6-7 лет	Вторая ревакцинация против дифтерии, столбняка Ревакцинация против туберкулеза
13 лет (обоего пола)	Вакцинация против папилломавирусной инфекции
14 лет	Третья ревакцинация против дифтерии, столбняка Третья ревакцинация против полиомиелита

АКДС

– это вакцина, защищающая от трех тяжелых инфекций – от коклюша, дифтерии и столбняка.

Коклюш вызывается коклюшной палочкой. Заболевание характеризуется приступами спазматического кашля, поражением дыхательной, сердечно-сосудистой и нервной систем. Происходит скапливание густой стекловидной мокроты в бронхах, которую тяжело откашлять и взрослому человеку. Ребенок «заходится» в кашле. Опасен коклюш и своими осложнениями, которые развиваются у 30% — 50% и выше заболевших: воспалением легких (пневмонией), а у маленьких детей – поражением головного мозга (энцефалопатией) с возможными повторными судорогами. При заболевании коклюшем непривитых детей в возрасте до года умереть может каждый пятый ребенок.

Дифтерия – инфекция, которую вызывает дифтерийная палочка. Клинические проявления заболевания обусловлены действием дифтерийного токсина (продукта жизнедеятельности дифтерийной палочки). Могут поражаться миндалины, зев, гортань, нос, кожа, слизистые оболочки. У непривитых заболевание характеризуется тяжелым течением с последующим развитием осложнений со стороны сердечнососудистой и нервной системы.

От дифтерии среди непривитых умирают 10 – 20% заболевших. Антибиотики при лечении дифтерии неэффективны, лечение проводят специфической противодифтерийной сывороткой, введение которой само может вызвать тяжелые аллергические состояния.

Столбняк – инфекция, которую вызывает столбнячная палочка. Это заболевание с явлениями выраженной интоксикации нервной системы, проявляющейся в виде тонических и клонических мышечных судорог. Смерть наступает от паралича дыхательной мускулатуры. От столбняка умирают от 67 до 91% заболевших.

В состав вакцины входят: коклюшная убитая вакцина, дифтерийный и столбнячный анатоксины (иммунитет к дифтерии и столбняку вырабатывается против токсинов, обуславливающих заболевание).

Зачем нужна ревакцинация?

С годами иммунитет к заболеванию может несколько снизиться. Для поддержания иммунитета на уровне, способном защитить организм от инфекции, проводятся ревакцинации.

Введение любой вакцины вызывает ответную реакцию организма. Это начинает работать иммунная система в ответ на введение антигенов возбудителя. Иногда эти реакции имеют клинические проявления. Это обычные, нормальные вакцинальные реакции (процессы), под которыми понимают изменения в организме, развивающиеся с определенным постоянством после введения той или иной вакцины. Вакцинальные реакции бывают местными и общими.

Местная нормальная реакция – уплотнение тканей, краснота, не превышающая 8 см в диаметре, иногда легкая болезненность в месте введения вакцины; развивается сразу после введения препарата, проходит в течение 1-4 дней, встречается у 5 – 15 % привитых детей.

Общая нормальная реакция проявляется повышением температуры до 37,50 – 38,60С, иногда появляются нарушения сна, аппетита, недомогание.

К крайне редким тяжелым поствакцинальным реакциям относят: температуру более 400С, местную реакцию 8 см. в диаметре и более.

Крайне редко встречаются осложнения: аллергические реакции местные и общие, осложнения со стороны нервной системы (судороги, продолжительный пронзительный крик, энцефалопатия). Эти состояния при тщательном расследовании часто оказываются заболеваниями, начало которых по времени совпадает с вакцинальным процессом.

ИНФАНРИКС

– это вакцина, защищающая от трех тяжелых инфекций – от коклюша, дифтерии и столбняка.

Дифтерия – инфекция, которую вызывает дифтерийная палочка. Клинические проявления заболевания обусловлены действием дифтерийного токсина (продукта жизнедеятельности дифтерийной палочки). Могут поражаться миндалины, зев, гортань, нос, кожа, слизистые оболочки. У непривитых заболевание характеризуется тяжелым течением с последующим развитием осложнений со стороны сердечнососудистой и нервной системы. От дифтерии среди непривитых умирают 10 – 20% заболевших. Антибиотики при лечении дифтерии неэффективны, лечение проводят специфической противодифтерийной сывороткой, введение которой само может вызвать тяжелые аллергические состояния.

Столбняк – инфекция, которую вызывает столбнячная палочка. Это заболевание с явлениями выраженной интоксикации нервной системы, проявляющейся в виде тонических и клонических мышечных судорог. Смерть наступает от паралича дыхательной мускулатуры. От столбняка умирают от 67 до 91% заболевших.

В состав вакцины входят: коклюшная бесклеточная вакцина, дифтерийный и столбнячный анатоксины (иммунитет к дифтерии и столбняку вырабатывается против токсинов, обуславливающих заболевание). За счет того, что коклюшная вакцина, входящая в состав вакцины «инфанрикс» не имеет поверхностной оболочки, тяжелые реакции и осложнения встречаются после ее введения много реже, чем после АКДС.

Вакцинация проводится с трехмесячного возраста трехкратно с интервалом в 1,5 месяца, затем в 1 год 6 месяцев проводится первая ревакцинация. Вакцины АКДС и инфанрикс взаимозаменяемые. Учитывая сложную эпид. обстановку по коклюшу на территории Свердловской области, МЗ Свердловской области рекомендована 2 ревакцинация против коклюша вакциной «инфанрикс» в возрасте 6 лет. Инфанрикс вводится глубоко внутримышечно в передненаружную область бедра.

Зачем нужна ревакцинация? С годами иммунитет к заболеванию может несколько снизиться. Для поддержания иммунитета на уровне, способном защитить организм от инфекции, проводятся ревакцинации.

АДС

– это вакцина, защищающая от двух тяжелых инфекций – от дифтерии и столбняка.

В состав вакцины входят: дифтерийный и столбнячный анатоксины, (иммунитет к дифтерии и столбняку вырабатывается против токсинов, обуславливающих заболевание).

Так как в состав вакцины не входит коклюшная вакцина, АДС применяется для вакцинации против дифтерии и столбняка у детей младше 6 лет при наличии противопоказаний к введению вакцины АКДС и Инфанрикс. Вакцина в этом случае вводится двукратно с интервалом 1,5 месяца. АДС вводится глубоко внутримышечно в передненаружную область бедра.

Крайне редко (много реже, чем при АКДС) встречаются осложнения: аллергические реакции местные и общие, осложнения со стороны нервной системы (судороги, продолжительный пронзительный крик, энцефалопатия). Эти состояния при тщательном расследовании часто оказываются заболеваниями, начало которых по времени совпадает с вакцинальным процессом.

АДС-М

– это вакцина, защищающая от двух тяжелых инфекций – от дифтерии и столбняка.

Так как содержание дифтерийного и столбнячного анатоксинов в вакцине АДС-М уменьшено по сравнению с вакцинами АКДС, инфанрикс, АДС, вакцина АДС-М не годится для вакцинации детей до 6 лет и применяется только для вакцинации и ревакцинации детей старше 6 лет и взрослых. Хотя в крайне редких случаях, когда все названные вакцины противопоказаны, вакцина АДС-М применяется и для вакцинации против дифтерии и столбняка детям до 6 лет, которая проводятся двукратно с интервалом в 1,5 месяца.

Ревакцинации вакциной АДС-М проводятся в 7 лет, 14 лет и далее 1 раз в 10 лет пожизненно. АДС-М детям раннего и дошкольного возраста вводится внутримышечно в передненаружную область бедра, старшим детям и взрослым ее можно вводить глубоко подкожно.

Крайне редко(много реже, чем при АКДС) встречаются осложнения: аллергические реакции местные и общие, осложнения со стороны нервной системы (судороги, продолжительный пронзительный крик, энцефалопатия). Эти состояния при тщательном расследовании часто оказываются заболеваниями, начало которых по времени совпадает с вакцинальным процессом.

ПОЛИОМИЕЛИТНЫЕ ВАКЦИНЫ

Полиомиелит — это острая вирусная инфекция. Вызывается вирусами полиомиелита трех типов. Поражается в основном спиной мозг, но иногда и головной. Возникают параличи (ребенок не может ходить) или парезы конечностей (хромота). Заболевание ведет к инвалидизации (пораженная конечность плохо растет, слабеет, мышцы атрофируются).

Схема вакцинации: трехкратно с интервалом в 1,5 месяца на первом году жизни, ревакцинации в 1 год 6 месяцев, 1 год 8 месяцев и в 14 лет.

Крайне редко после введения инактивированной (неживой) вакцины против полиомиелита может быть местная реакция. Местная нормальная реакция – уплотнение тканей, краснота, не превышающая 8 см в диаметре, иногда легкая болезненность в месте введения вакцины; развивается сразу после введения препарата, проходит в течение 1-4 дней, встречается у 5 – 15 % привитых детей. Могут быть аллергические реакции при наличии аллергии к стрептомицину.

Введение живой полиомиелитной вакцины реакции обычно не вызывает. Очень редко, с частотой 1 на 1 000 000 доз, у детей с иммунодефицитным состоянием возможно развитие вакциноассоциированного паралитического полиомиелита.

Для профилактики этого осложнения все дети получают комбинированную схему вакцинации – первые 2 прививки проводятся инактивированной полиомиелитной вакциной, а третья вакцинация и все ревакцинации – живой. При этом инактивированная полиомиелитная вакцина создает хороший общий иммунитет к полиомиелиту, на его фоне живая полиомиелитная вакцина создает местный иммунитет, надежно защищающий от вируса полиомиелита. При такой схеме вакцинации вакциноассоциированный паралитический полиомиелит не возникает.

Вакцины для профилактики полиомиелита:

Живая полиомиелитная вакцина – БиВак полио. Вакцину закапывают в рот.
Имовакс – инактивированная полиомиелитная вакцина
Полиорикс — инактивированная полиомиелитная вакцина.
Полимилекс — инактивированная полиомиелитная вакцина

Инактивированные полиомиелитные вакцины вводятся внутримышечно в передненаружную область бедра. Живая полиомиелитная вакцина – в виде капель на корень языка ребенка.

ВАКЦИНА ПРОТИВ КОРИ

Корь — острое, чрезвычайно заразное вирусное заболевание, встречающееся только у людей. При контакте с вирусом вероятность развития болезни близка к 100%. Заболевание характеризуется высокой температурой тела, общим тяжелым состоянием, кашлем, насморком, отечностью век, светобоязнью, гнойными выделения из глаз и сыпью. Корь опасна тяжелыми осложнениями: тяжелыми пневмониями с поражением плевры и образованием абсцессов в легких, язвенно-некротическими поражениями слизистых оболочек полости рта и кишечника, вплоть до распада мягких тканей, гнойным отитом, судорогами, редко – воспалением головного мозга (энцефалит), после которого наступает инвалидизация ребенка. По всему миру от кори ежегодно погибает до миллиона детей. Корью может заразиться и взрослый. Причем заболевание у него протекает тяжелее, чем у детей.

Для вакцинации против кори используется отечественная живая коревая вакцина

Вакцинация против кори проводится детям в возрасте 1 год, ревакцинация – в 6 лет. Если ребенок не был привит своевременно, то вакцинация осуществляется в любом возрасте, ревакцинация — через 6 месяцев от вакцинации. Вакцина вводится подкожно под лопатку или в наружную область плеча.

Вакцина против кори малореактогенна, но живой вирус у некоторых людей (редко) вызывает специфические реакции. У небольшого числа привитых, начиная с 4-5 дня после прививки может подняться температура, с 8-го по 12-й день даже до высоких цифр (выше 39,00С), появиться насморк, кашель, единичные элементы сыпи. Это является допустимой (обычной) реакцией организма на введение живой коревой вакцины, и на 13-14-й день состояние ребенка нормализуется. Реакции на вторую дозу возникают еще реже.

ВАКЦИНА ПРОТИВ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА («свинки»)

Эпидемический паротит – острая вирусная инфекция, при которой в основном поражаются слюнные железы. Они распухают, ребенку больно жевать и глотать. Кроме слюнных желез вирус эпидемического паротита может вызвать поражение поджелудочной железы (панкреатит), а также головного мозга (менингит, менингоэнцефалит). У 20-30% заболевших мальчиков-подростков воспаляются яички (орхит), что может послужить причиной бесплодия. У 5% заболевших девочек могут быть воспалены яичники (оофорит).

Для вакцинации против эпидемического паротита используется отечественная живая паротитная вакцина

Вакцинация против эпидемического паротита проводится детям в возрасте 1 год, ревакцинация – в 6 лет. Если ребенок не был привит своевременно, то вакцинация осуществляется в любом возрасте, ревакцинация — через 6 месяцев от вакцинации. Вакцина вводится подкожно под лопатку или в наружную область плеча.

Вакцина против эпидемического паротита малореактогенна, но живой вирус у некоторых людей (редко) вызывает специфические реакции. У небольшого числа привитых возможно повышение температуры с 5 по 13-14-й день и очень редко – на один-два дня припухание слюнных желез. Это является допустимой (обычной) реакцией организма на введение живой паротитной вакцины, и на 13-14-й день состояние ребенка нормализуется.

ВАКЦИНА ПРОТИВ КРАСНУХИ

Краснуха – острая вирусная инфекция, характеризующаяся невысоким подъемом температуры, увеличением лимфатических узлов, особенно на затылке, и мелкопятнистой сыпи. Обычно краснуха у детей протекает легко, но в редких случаях может поражаться головной мозг с развитием энцефалита.

Заболевание опасно для беременных женщин. Если беременная заболевает краснухой, особенно в первые три месяца беременности, то нередко беременность заканчивается выкидышем, рождением мертвого ребенка или ребенка с синдромом врожденной краснухи (врожденный порок сердца, слепота, глухота, в последствии – умственная отсталость), при заражении на поздних сроках беременности у ребенка может возникнуть энцефалит.

Для вакцинации против краснухи используется живая краснушная вакцина

Вакцинация против краснухи проводится детям в возрасте 1 год, ревакцинация – в 6 лет. Если ребенок не был привит своевременно, то вакцинация осуществляется в любом возрасте. Вакцина вводится подкожно под лопатку или в наружную область плеча.

Вакцина против краснухи малореактогенна, но живой вирус у некоторых людей (редко) вызывает специфические реакции. У небольшого числа привитых возможно повышение температуры с 5 по 13-14-й день, появление сыпи, кашля, насморка, а у взрослых – болей в суставах. Это является допустимой (обычной) реакцией организма на введение живой краснушной вакцины, и на 13-14-й день состояние ребенка нормализуется.

ПРИОРИКС

Это вакцина, защищающая сразу от трех вирусных инфекций – кори, эпидемического паротита, краснухи.

Корь — острое, чрезвычайно заразное вирусное заболевание, встречающееся только у людей. При контакте с вирусом вероятность развития болезни близка к 100%. Заболевание характеризуется высокой температурой тела, общим тяжелым состоянием, кашлем, насморком, отечностью век, светобоязнью, гнойными выделения из глаз и сыпью. Корь опасна тяжелыми осложнениями: тяжелыми пневмониями с поражением плевры и образованием абсцессов в легких, язвенно-некротическими поражениями слизистых оболочек полости рта и кишечника, вплоть до распада мягких тканей, гнойным отитом, судорогами, редко – воспалением головного мозга (энцефалит), после которого наступает инвалидизация ребенка. По всему миру от кори ежегодно погибает до миллиона детей. Корью может заразиться и взрослый. Причем заболевание у него протекает тяжелее, чем у детей.

Эпидемический паротит – острая вирусная инфекция, при которой в основном поражаются слюнные железы. Они распухают, ребенку больно жевать и глотать. Кроме слюнных желез вирус эпидемического паротита может вызвать поражение поджелудочной железы (панкреатит), а также головного мозга (менингит, менингоэнцефалит). У 20-30% заболевших мальчиков-подростков воспаляются яички (орхит), что может послужить причиной бесплодия. У 5% заболевших девочек могут быть воспалены яичники (оофорит).

Краснуха – острая вирусная инфекция, характеризующаяся невысоким подъемом температуры, увеличением лимфатических узлов, особенно на затылке, и мелкопятнистой сыпи. Обычно краснуха у детей протекает легко, но в редких случаях может поражаться головной мозг с развитием энцефалита.

В состав вакцины «приорикс», производства ГлаксоСмитКляйн, Бельгия, входят живые вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи.

Вакцинация проводится детям в возрасте 1 год, ревакцинация – в 6 лет. Вакцина альтернативная, т.е. приобретается за счет средств родителей и по желанию родителей. Вакцина вводится подкожно под лопатку или в наружную область плеча.

Вакцина малореактогенна, но живой вирус у некоторых людей (редко) вызывает специфические реакции. У небольшого числа привитых возможно повышение температуры с 5 по 13-14-й день, появление сыпи, кашля, насморк, очень редко – на один-два дня припухание слюнных желез. Это является допустимой (обычной) реакцией организма на введение живой вакцины, и на 13-14-й день состояние ребенка нормализуется.

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ТУБЕРКУЛЕЗА

Туберкулез – бактериальная инфекция, вызываемая микобактериями туберкулеза человека или животного. Поражаются легкие, кости, кожа, мочеполовая система, нервная система, глаза, лимфатические узлы. Туберкулез не поражает только волосы и ногти! Наиболее тяжелой формой заболевания является туберкулезный менингит (воспаление мозговых оболочек).

В наши дни в мире ежегодно заболевают туберкулезом более 9 млн. человек и 3-4 млн. умирают от него.

В России заболеваемость туберкулезом ( в том числе детей) за последние годы выросла более, чем в 2 раза и продолжает расти.

Для туберкулеза характерно постепенное, часто незаметное начало заболевания. Клинические проявления туберкулезной инфекции могут быть разные. Но всегда это сопровождается явлениями интоксикации. И всегда требует лечения.

Для вакцинации против туберкулеза существует две вакцины: БЦЖ и БЦЖ-М

Вводят вакцины внутрикожно в наружную верхнюю треть руки. Кожу после введения вакцины не обрабатывают, повязку не накладывают. В месте введения вакцины в течение 3-6 месяцев последовательно развиваются пятно, гнойничковый элемент, корочка и рубчик. Наличие рубчика свидетельствует о правильном проведении прививки. Подъема температуры, ухудшения общего состояния не бывает.

Вакцинацию против туберкулеза проводят новорожденным в роддоме на 3-7 сутки жизни вакциной БЦЖ, или при наличии при наличии временных противопоказаний – после их отмены дома вакциной БЦЖ-М. До 2-х месячного возраста прививки против туберкулеза проводятся без предварительной реакции Манту, после 2-х месяцев жизни – при отрицательном результате р. Манту. Ревакцинацию вакциной БЦЖ (повторное введение) проводят при отрицательном результате туберкулиновой пробы в 7 лет и в 14 лет.

Возможные осложнения после введения вакцины БЦЖ и БЦЖ-М: лимфаденит, инфильтрат, холодный абсцесс, язва, келоидный рубец, остеит, генерализованный БЦЖ-ит. Осложнения встречаются не часто, но при появлении у ребенка каких-либо симптомов, жалоб необходимо обратиться к врачу.

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В

Гепатит В – вирусная инфекция, широко распространенная во всем мире, вызывающая поражение печени, вплоть до цирроза (гибели клеток печени с образованием рубцовой ткани) или рака печени. Вирус содержится в крови и любых жидкостях организма зараженного человека (слюна, сперма, вагин6альный секрет). Путей заражения гепатитом В много: при инъекциях, половым путем, при тесном контакте с больным в быту через парезы, раны, при использовании общих инструментов (ножниц, бритв, игл для татуировки), мочалок, расчесок, зубных щеток и т.п. Новорожденный ребенок может заразиться от больной (инфицированной ) матери. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно от гепатита В в мире погибает около 1 000 000 человек.

Вакцины против гепатита В не содержат вирус, созданы генно-инженерным путем, содержат белок пищевых дрожжей.

Первую прививку против гепатита В проводят в роддоме в первый день жизни ребенка, через 1 месяц – вторую вакцинацию, в 6 месяцев – третью. Детям, родившимся от матерей-носителей вируса гепатита В или больных гепатитом В, вакцинацию проводят 4-х кратно: в первый день жизни, в 1 месяц, в 2 месяца, в 12 месяцев. Все вакцины против гепатита В вводят внутримышечно: детям до 2 лет – в бедро, старше – в дельтовидную мышцу (высоко в руку).

На месте введения вакцины могут появиться уплотнение и краснота, которые проходят через несколько дней. Небольшое повышение температуры бывает редко и быстро проход.

Теоретически возможна аллергическая сыпь на вакцину при наличии аллергической реакции на пекарские дрожжи, но т.к. аллергическая реакция на пекарские дрожжи встречается крайне редко, аллергическая сыпь на вакцину тоже почти не регистрируется в мире.

БУБОКОКК

Это вакцина против коклюша, дифтерии, столбняка, гепатита В.

Гепатит В – вирусная инфекция, широко распространенная во всем мире, вызывающая поражение печени, вплоть до цирроза (гибели клеток печени с образованием рубцовой ткани) или рака печени. Вирус содержится в крови и любых жидкостях организма зараженного человека (слюна, сперма, вагин6альный секрет). Путей заражения гепатитом В много: при инъекциях, половым путем, при тесном контакте с больным в быту через парезы, раны, при использовании общих инструментов (ножниц, бритв, игл для татуировки), мочалок, расчесок, зубных щеток и т.п. Новорожденный ребенок может заразиться от больной (инфицированной) матери. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно от гепатита В в мире погибает около 1 000 000 человек.

Вакцина применяется в том случае, если ребенку необходимо сделать АКДС и вакцинацию против гепатита В, вводится глубоко внутримышечно в передненаружную область бедра.

МОНОВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕМОФИЛЬНОЙ ТИПА b ИНФЕКЦИИ (ХИБ-ИНФЕКЦИИ)

Гемофильная типа b (Хиб) инфекция является причиной 40% всех гнойных менингитов у маленьких детей, умирает 5 – 25% всех заболевших, 40% переболевших инвалидизируется в результате поражения нервной системы, зрения, слуха (развивается глухота). Инфекция вызывает также воспаление легких, суставов, полости рта, является причиной повторных гнойных отитов, респираторных заболеваний. Болеют в основном дети от 2 месяцев до 5 лет и дети с нарушением иммунитета в любом возрасте.

Схема вакцинации против гемофильной типа b (Хиб) инфекции:

— дети, начинающие получать прививки против Хиб-инфекции с 3 до 6 месяцев прививаются трехкратно с интервалов в 1,5 месяца с ревакцинацией в 1 год 6 месяцев;

— дети, начинающие получать прививки против Хиб-инфекции с 6 до 12 месяцев прививаются двукратно с интервалов в 1,5 месяца с ревакцинацией в 1 год 6 месяцев;

— дети старше года прививаются однократно

Для вакцинации против гемофильной типа b (Хиб) инфекции используются две вакцины: Хиберикс (ГласкоСитКляйн, Бельгия) и Акт-хиб (Санофи Пастер, Франция). Вакцины против гемофильной типа b (Хиб) инфекции вводятся внутримышечно или подкожно.

Общая нормальная реакция проявляется повышением температуры до 37,50 – 38,60С (до 1% привитых детей).

Вакцины не имеют специальных противопоказаний, кроме гиперчувствительности к ее компонентам и сильной реакцией на предыдущую дозу. ВИЧ-инфекция не является противопоказанием.

ПЕНТАКСИМ

Это вакцина против коклюша (бесклеточная), дифтерии, столбняка, полиомиелита (инактивированная) и гемофильной инфекции типа b.

Полиомиелит — это острая вирусная инфекция. Вызывается вирусами полиомиелита трех типов. Поражается в основном спиной мозг, но иногда и головной. Возникают параличи (ребенок не может ходить) или парезы конечностей (хромота). Заболевание ведет к инвалидизации (пораженная конечность плохо растет, слабеет, мышцы атрофируются).

Гемофильная типа b (Хиб) инфекция является причиной 40% всех гнойных менингитов у маленьких детей, умирает 5 – 25% всех заболевших, 40% переболевших инвалидизируется в результате поражения нервной системы, зрения, слуха (развивается глухота). Инфекция вызывает также воспаление легких, суставов, полости рта, является причиной повторных гнойных отитов, респираторных заболеваний. Болеют в основном дети от 2 месяцев до 5 лет и дети с нарушением иммунитета в любом возрасте.

Вакцина вводится глубоко внутримышечно в передненаружную область бедра.

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА А

Гепатит А – острое вирусное заболевание, поражающее печень. Проявляется заболевание слабостью, снижением аппетита, рвотой, желтой окраской кожи, обесцвеченным стулом, темной окраской мочи. Бывает затяжное и осложненное течение гепатита А. Наиболее тяжело болеют люди с хроническими заболеваниями печени, у них возможен смертельный исход.

Для профилактики гепатита А применяются убитые отечественные (ГЕП-А-ин-ВАК, с 3-х лет) и зарубежные (Хаврикс, с 1 года, и Аваксим, с2 лет) вакцины.

Схема вакцинации две прививки с интервалом 6 – 18 месяцев. Вакцина вводится внутримышечно (предпочтительно) или подкожно.

Крайне редко встречаются осложнения: аллергические реакции местные и общие. Эти состояния при тщательном расследовании часто оказываются заболеваниями, начало которых по времени совпадает с вакцинальным процессом.

ВЕТРЯНАЯ ОСПА

Ветряная оспа -это острое инфекционное заболевание, передающееся воздушно-капельным путем. Инфекция крайне заразна. Она характеризуется лихорадкой, умеренно выраженной интоксикацией и распространенной везикулезной сыпью. Кроме часто встречающейся легкой формы ветряная оспа может протекать в виде среднетяжелой и тяжелой форм, когда резко выражены симптомы интоксикации, может быть поражение головного мозга. А также бывают геморрагическая форма (могут быть кровоизлияния в кожу, слизистые, носовые кровотечения, кровавая рвота), гангренозная форма (некрозы и глубокие язвы на месте пузырьков). Осложнения при ветряной оспе встречаются редко. К ним относятся пневмонии, круп, энцефалиты, менингоэнцефалиты, миелиты, невриты. Возможно присоединение бактериальной инфекции.

Для вакцинации против ветряной оспы используются следующие живые вакцины:

Варилрикс (ГласкоСмитКляйн, Бельгия)
Окавакс ( Институт Бикен, Япония)

Схема вакцинации: вакцинация в год и ревакцинация в 6 лет, при вакцинации против ветряной оспы детей старше 6 лет – прививки проводятся двукратно с интервалом в 6 небель. Вакцины против ветряной оспы вводятся подкожно.

У детей, перенесших ветряную оспу, вакцина уменьшает частоту опоясывающего лишая.

Вакцина малореактогенна, но живой вирус у некоторых людей (редко) вызывает специфические реакции. У небольшого числа привитых возможно повышение температуры с 5 по 13-14-й день, появление сыпи. Это является допустимой (обычной) реакцией организма на введение живой вакцины, и на 13-14-й день состояние ребенка нормализуется.

В исключительно редких случаях (частота 1:1 000 000) в период от нескольких дней до трех недель после вакцинации может развиться идеопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ

Пневмококковая инфекция – вызывается бактериями и характеризуется тяжелыми заболеваниями ушей (отит), легких, других органов, заражением крови (сепсис), поражением мозговых оболочек (менингит). Пик заболеваемости наблюдается на 1 – 2 году жизни и у пожилых людей. Иммунизация рекомендуется детям первых лет жизни, пожилым людям, пожилым людям, пациентам в учреждениях постоянного пребывания, больным при отсутствии селезенки, онкологических заболеваниях, сахарным диабетом, хронической почечной патологией, ВИЧ. Вакцина показана часто болеющим, детям с увеличением аденоидов, с бронхолегочной патологией, инфицированным туберкулезом.

Для вакцинации против пневмококковой инфекции используется три вакцины: превенар и синфлорикс, разрешенные к применению с 2-х месячного возраста, и пневмо-23, разрешенная к применению с 2-х летнего возраста.

Схема вакцинации:

Вакцинация проводится двукратно (в 2 мес. и 4,5 мес.) с ревакцинацией в 1 год 3 месяца. Если ребенок прививается на втором году жизни – двукратно без ревакцинации. У лиц старше 2 лет – однократно.

Вакцины против пневмококковой инфекции вводятся внутримышечно, детям первых лет жизни в передненаружную поверхность бедра.

К редко встречающимся осложнениям при использовании вакцины «превенар» относятся отек Квинке, бронхоспазм, судороги, дерматит, зуд, крапивница.

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА

Клещевой энцефалит – природно-очаговое (характерно только для определенных территорий) вирусное заболевание с преимущественным поражением центральной нервной системы. Переносчиками и резервуарами клещевого энцефалита являются иксодовые клещи. Заражение возможно при употреблении в пищу сырого коровьего или козьего молока. Вирус сохраняется в клещах в течение всей их жизни и передается от поколения к поколению, что делает клещей природным очагом инфекции. Заражение клещевым энцефалитом может произойти и без посещения леса – клещ может быть принесен домой с ветками, цветами, на шерсти домашних животных, на одежде людей. При заболевании вирус поражает головной и спиной мозг, характерны упорные головные боли, судороги, параличи. Заболевание никогда не проходит бесследно, у переболевших на всю жизнь остаются осложнения различной степени тяжести.

Наша область является эндемичной по этому заболеванию, т.е. опасность инфицирования клещевым энцефалитом на территории Свердловской области (в т.ч. и в нашем городе) довольно велика.

Для вакцинации детского населения применяются следующие вакцины:

«ФСМЕ-ИММУН Инжект» Австрия, разрешенная к применению с годовалого возраста;
«ЭНЦЕПУР» Германия, разрешенная к применению с годовалого возраста;
Вакцина против клещевого энцефалита культуральная очишенная концентрированная инактивированная сухая (г. Москва), разрешенная к применению с 4-х летнего возраста;
КлещЭвак (г. Москва), разрешенная к применению с годовалого возраста.
«ЭнцеВир Нео детский» (Россия)

Схема вакцинации: вакцинация двукратно с интервалом для отечественной вакцины 1-6 месяцев, для импортной 1-2 месяца; первая ревакцинация для всех вакцин через год после вакцинации, отдаленные ревакцинации 1 раз в 3 года. Вакцины вводятся внутримышечно, а отечественная для старших возрастов может быть введена подкожно в подлопаточную область.

После первой дозы иногда наблюдается кратковременное повышение температуры, головная боль, боли в конечностях, тошнота и рвота. На следующие дозы эти симптомы наблюдаются еще реже.

Крайне редки аллергические реакции.

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГРИППА

Грипп – это острое инфекционное вирусное заболевание, передающееся воздушно-капельным путем, поражающее верхние дыхательные пути.

По своей социальной значимости он находится на первом месте среди всех болезней человека. Заболеваемость гриппом и ОРВИ превышает суммарную заболеваемость всеми остальными инфекциями: даже вне эпидемии грипп и ОРВИ составляют до 40% всех заболеваний взрослых и более 60% заболеваний среди детей. Ежегодно по всему земному шару фиксируется ни одна сотня тысяч смертей. Каждые 2-3 года возникают эпидемии. Во время эпидемии каждый пятый россиянин болеет гриппом.

Случаются и пандемии, когда заболевает большинство населения по всему земному шару. Такое массовое инфицирование населения происходит при возникновении нового типа вируса, имеющего незнакомые для иммунной системы человека антигены, т.е. когда у всего населения земного шара нет иммунитета к данному вирусу. Пандемии опасны из-за своего масштаба, из-за тяжести заболевания у многих. Так пандемия 1918-1919 гг. унесла 20 миллионов жизней.

Иммунитет после перенесенного гриппа кратковременный, типоспецифический (т.е. только к тому типу вируса, который вызвал заболевание). Повторные заболевания, вызванные этим же типом вируса возможны через 2-5 лет.

Наиболее частым осложнением гриппа является вторичная бактериальная пневмония. Именно от нее погибает большинство детей младшего возраста, пожилых людей и больных, страдающих хроническими заболеваниями. Пневмония развивается спустя 4-14 дней после исчезновения симптомов гриппа.

Кроме пневмонии встречаются и другие респираторные осложнения: круп (ларинготрахеит), средний отит, синусит, ринит. Грипп также может спровоцировать обострение хронических заболеваний легких (астма, бронхит), декомпенсацию сердечно-сосудистых заболеваний (миокардит, перикардит), почечной недостаточности или эндокринных расстройств (сахарный диабет).

Для профилактики гриппа используются живые, инактивированные, субъединичные и сплит-вакцины.

В Свердловской области преимущественно для вакцинации против гриппа используются субъединичные и сплит-вакцины.:

Гриппол и Гриппол-плюс. Применяется с 6-ти месячного возраста.
Совигрипп. Применяется с 6-ти месячного возраста.
Ультрикс. Применяется с 6 лет.
Флюарикс (Бельгия) Применяется с 12-ти месяцев.
Инфлювак (Нидерланды) Применяется с 6-ти месяцев.
Агриппал (Италия) Применяется с 6-ти месяцев.
Бегривак (Германия) Применяется с 6-ти месяцев.
Ваксигрип (Франция) Применяется с 12-ти месяцев.

Инактивированные вакцины вводят внутримышечно или глубоко подкожно в верхнюю треть наружной поверхности плеча.

Говоря обо всех этих вакцинах, хотелось бы отметить, что в состав данных вакцин не входит вирус ни в живом, ни в убитом виде. Все перечисленные вакцины содержат только поверхностные антигены вируса, на которые и вырабатывается иммунитет. Заболевание они вызывать не могут. Наличие же симптомов вирусной инфекции после прививки у некоторых людей связано с тем, что прививки против гриппа делаются в период роста респираторной инфекции. Это просто ОРВИ, которая была бы и без прививки. Это случайное совпадение. От гриппа же прививки эти защищают очень надежно, даже если иммунитет после прививки формируется на фоне ОРВИ. При этом не утяжеляется течение респираторной инфекции. Прививки против гриппа лучше делать до начала эпидемического сезона гриппа.

Прививочные реакции и осложнения. Живые вакцины в течение 3 суток после вакцинации у 2% привитых могут вызывать повышение температуры до 37,50С, легкое недомогание, головную боль, катаральные явления. При подкожном введении убитых вакцин допускается кратковременное повышение температуры выше 37,50С или инфильтратов до 50 мм не более, чем у 3% привитых. При впрыскивании вакцины в нос также возможно кратковременное повышение температуры. Субъединичные и сплит-вакцины дают слабые кратковременные реакции.

Возможны аллергические реакции при наличии анафилактической реакции на куриный белок. В этом случае прививки против гриппа противопоказаны.

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

В настоящее время известно более 120 типов вируса паппиломы человека, некоторые из них вызывают бородавки на коже, но более 30 типов инфицируют половой тракт. Инфицирование женщин вирусом паппиломы человека является важнейшим фактором канцерогенеза шейки матки. Этот вирус был выявлен в 99,7% биоптатов у женщин с раком шейки матки. Рак шейки матки занимает второе место среди злокачественных опухолей репродуктивных органов у женщин и уступает только раку молочной железы.

По региональному календарю прививки против папилломавирусной инфекции рекомендованы девушкам с 13 летнего возраста.

Для иммунопрофилактики используется две вакцины:

Гардасил (Мерк Шарп и Доум) – 1 доза (0,5 мл) содержит белок L1 типов 6 и 18 (по 20 мкг), 11 и 16 (по 40 мкг), сорбент –маморфный алюминия гидроксифофатсульфат. Схема введения: 0-2-6 мес.
Церварикс (ГласкоСмитКляйн) — 1 доза (0,5 мл) содержит белок L1 типов 6 и 18 (по 20 мкг), 50 мкг 3-О-дезацил 1-4-монофосфорил липид А, алюминия 0,5 мг, 0,624 мг дигидрофосфат-динидрата. Схема введения: 0-1-6 мес.

Вакцины вводятся внутримышечно.

Из всех реакций на вакцину чаще регистрируется боль в месте инъекции и головная боль, кратковременное повышение температуры, тошнота, рвота, боли в мышцах и суставах. Крайне редко могут быть сыпи, зуд, воспаление органов малого таза.

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ РОТОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Ротовирусная инфекция – основная причина острого гастроэнтерита, к возрасту 5 лет ею переболевают практически все дети. Эпидемии наблюдаются в зимне-весенний период. В мире ротовирус уносит более 600000 детских жизней в год.

Инкубационный период составляет до пяти суток, при этом острый период начинается с третьего-седьмого дня. Для восстановления после перенесённой болезни ребёнку требуется до пяти суток.

Для данного заболевания характерно острое начало. Основными его признаками являются рвота, резкое повышение температуры тела, часто возникает понос. Стул при данном патологическом состоянии довольно характерный. В первый день он жидкий, желтый, затем приобретает глинообразную окраску. Обычно среди заболевших отмечается появление насморка, покраснение горла и болезненные ощущения при глотании. Для острого периода характерно отсутствие аппетита, а также состояние упадка сил. Ротовирусная инфекция у детей имеет следующее течение: утром отмечается вялость, капризность, тошнота, возможна рвота (иногда со слизью). Аппетит значительно снижен, после принятия пищи рвота характеризуется присутствием кусочков непереваренной еды, также она возникает при употреблении жидкости в объёме свыше пятидесяти миллилитров. В течение дня повышается температура тела, причём к вечеру она может достигать тридцати девяти градусов. Длительность состояния с повышенной температурой может составлять пять дней.

Самолечение грозит развитием осложнений и более тяжёлым течением заболевания. К таким осложнениям относят присоединение к вирусу бактериальной инфекции, отмирание клеток головного мозга (при значительном повышении температуры). В тяжёлых случаях может отмечаться летальный исход.

В Российской Федерации зарегистрировано две вакцины против ротовирусной инфекции:

Роторикс (Англия)
РотаТек (Швецария)

Реактогенность обеих вакцин низкая. Вакцины живые в виде капель в рот. Крайне редко в поствакцинальный период может быть повышение температуры, разжижение стула, иногда – рвота.

Первую прививку против ротовирусной инфекции необходимо поставить в возрасте с 6 до 12 недель, все три – до 32 недель. Вакцинация проводится трехкратно с интервалом между прививками в 1 месяц.

Прививка АКДС (дифтерия, коклюш, столбняк) в Днепре

Впервые вакцина назначается на 2 месяце жизни ребенка, каждая последующая не менее чем через 45 суток после предыдущей. Первая ревакцинация осуществляется через год после последней прививки.

Реакция на прививку АКДС

Независимо от состояния здоровья ребенка, реакция иммунитета на препарат возможна и этого не стоит бояться. Это случается из-за того, что в организм вводится инородный материал и защитная система организма обязана на это отреагировать. Поэтому, считается, что прививка от дифтерии, столбняка или коклюша может вызывать типичные реакции (не вызывающие опасений) и нетипичные (те, с которыми лучше обратиться в больницу).
Возможные реакции, которые могут наблюдаться в течении нескольких дней:

местные реакции в места укола появляется из-за того, что нарушена целостность кожного покрова и мышцы. К тому же, в этом месте лимфоциты начинают воздействовать на чужеродные элементы;
температура может повышаться до 39 С из-за коклюшного компонента препарата. Однако высокая температура, которая не спадает в течении более 2 дней — тревожный симптом, с которым следует обращаться в больницу;
реакции, подобные реакциям на вирусную инфекцию.

Нетипичные реакции, при возникновении которых, обращайтесь к врачу:

судороги нередко наблюдаются при повышенной температуре или неврологии. Бывают как единичные, так и частые. Вне зависимости от вида судорог следует немедленно за неотложной помощью;
ухудшение состояние здоровья возникает при скрытом течении какого-либо заболевания на момент вакцинации, в следствии чего иммунитет не в состоянии нормально принять компоненты вакцины;
аллергические проявления на компоненты вакцины проявляются как симптомы отравления. Зачастую эти признаки проходят довольно быстро, но присутствует риск анафилактического шока — поэтому не стоит медлить, обратитесь сразу же в медучреждение.

Как подготовиться к прививке

Перед прохождением процедуры вакцинации одной из важнейших задач родителей является подготовка ребенка. Необходимо пройти обследование о врача — это делается для того, чтобы выявить наличие или отсутствие заболеваний у ребенка. Причина заключается в том, что прививка от столбняка, коклюша и дифтерии оказывает дополнительную нагрузку на иммунитет. Поэтому при не выявленных болезнях возможно появление серьезных побочных эффектов, о которых мы писали выше.

Куда делают прививку

Прививка от коклюша, столбняка и дифтерии должна вводиться внутримышечно. Это вызвано тем, что компоненты препарата должны высвобождаться с правильной скоростью для формирования иммунитета.
Детям вакцина АКДС вводится в бедро, поскольку мышцы ног лучше развиты у малышей. В более взрослом возрасте прививка осуществляется в плечо при хорошо развитой мышечной системе.

Противопоказания для прививки АКДС

Общие противопоказания:

острые заболевания у ребенка с температурой;
иммунодефицит;
непереносимость компонентов вакцины.

Временные противопоказания, в виде острых заболеваний исключаются путем назначения лечения, и после полного восстановления состояния здоровья проводится вакцинация.
Для соблюдения схемы вакцинации при повышенной температуре или неврологических симптомах, может назначаться инъекция препаратом без коклюшной составляющей.
Не позволяет осуществлять прививку АКДС — наличие аллергических или неврологических реакций на компоненты препарата.

Вакцины АКДС в клинике Семейный Доктор

Прививка АКДС в Днепре в МЦ «Семейный Доктор» осуществляется европейскими препаратами, зарегистрированными в Украине:
Препараты производства «Санофи Пастер С.A.», Франция: «Тетраксим» (АаКДС-ИПВ), «Пентаксим» (АаКДС-ИПВ-Хиб), «Гексаксим» (АаКДС-ИПВ-Хиб-ГепВ).

Препараты производства «ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз С.А.», Бельгия: «Инфанрикс (АаКДС), «Инфанрикс ИПВ» (АаКДС-ИПВ), «Инфанрикс Гекса» (АаКДС-ИПВ-Хиб-ГепВ), «Бустрикс» (АаКДС-м), «Бустрикс полио».

В состав перечисленных выше вакцин, включен ацелюлярный(безклеточный) коклюшный компонент, благодаря чему снижается риск возникновения реакций на прививку в более чем 30 раз (в отличии от цельноклеточных вакцин).
Разовая доза вакцины составляет 0,5 мл, упаковка представлена шприцом со специальной конструкцией, который оснащен иглой, благодаря которой боль от инъекции становится минимальной. Кроме того, такой шприц не может быть использован дважды и его формат исключает введение излишнего количества препарата.
После инъекции не следует торопиться домой — некоторое время за ребенком должен наблюдать медперсонал, который сможет вовремя предпринять меры при появлении аллергических реакций.

Медицинский центр Семейный Доктор

Комфорт и удобные условия для пациентов и посетителей;
Внимательный персонал;
Оформление справок и больничных листов для наших пациентов;
Ведется предварительная запись, которая исключает формирование очередей и гарантирует экономию времени;
Ведение электронной медицинской документации.

ДОВЕРЬТЕ СВОЕ ЗДОРОВЬЕ СПЕЦИАЛИСТАМ МЦ «СЕМЕЙНЫЙ ДОКТОР»!

стенограмма видео: эффективна ли BCG против коронавируса? Доктор Ашиш Камат разговаривает с Радждипом

Радждип Сардесай : … это появляется, возможно, обнадеживает. Вакцина БЦЖ, которую большинство индийцев получают в очень молодом возрасте при рождении, которая используется для профилактики туберкулеза, теперь вводится медицинским работникам. И есть надежда, что это во многих частях мира действительно может стать способом борьбы с коронавирусом.

Новое исследование, проведенное профессорами онкологического центра Артура Андерсона под руководством индейца доктора Х.Ашиш Камат, уроженец Мумбаи, предполагает, что в штатах, которые обеспечили иммунизацию БЦЖ, меньше шансов иметь интенсивный вирус COVID. Вот что предлагается. Взгляните на наш рисунок, и он точно расскажет вам, почему вакцина БЦЖ повышает иммунитет. Многие считают, что это исследование, проведенное в 178 странах, безусловно, предполагает, что вакцина БЦЖ может стать шагом вперед.

Как это на самом деле будет работать? Ко мне присоединился очень особенный гость, доктор Ашиш Камат присоединился ко мне из Хьюстона из Центра Андерсона.Ашиш, много внимания уделяется вашему исследованию, которое связывает потенциальную вакцину БЦЖ с интенсивностью COVID. Большое спасибо за то, что присоединились к нам. В вашем исследовании, Ашиш, говорится, что страны, в которых нет политики вакцинации БЦЖ, показывают в 10 раз больше заболеваемости и смертности от COVID-19 по сравнению с теми, в которых есть вакцинация. На каком основании вы пришли к такому выводу?

Ашиш Камат : Итак, Радждип, мы сделали очень интересное наблюдение. Как вы знаете, я уролог-онколог и лечу в основном пациентов с раком мочевого пузыря, и БЦЖ уже много десятилетий используется при раке мочевого пузыря.И мы заметили, что у пациентов, которые получают БЦЖ, наблюдается повышение иммунитета, и вот как это работает. Это иммунотерапия.

Итак, мы думали о проведении этого клинического испытания, и Михай Нетеа из Нидерландов связался со мной через некоторых из своих стажеров здесь, в Хьюстоне, и думал о проведении этого клинического испытания среди медицинских работников в США и Европе. А затем мы подумали о том, чтобы посмотреть на фактические данные о заболеваемости COVID-положительными случаями и сопоставить их с историей о вакцинации БЦЖ.Документ, на который вы ссылались, в основном был написан одним из моих бывших стажеров, Полом Хегарти, который теперь работает урологом-консультантом в системе NHS Великобритании.

И, как вы отметили, мы обнаружили, что в странах, где есть активная или почти активная программа вакцинации БЦЖ, уровень заболеваемости и смертности от COVID-19 намного ниже, почти в десять раз ниже. Это мышление основано на здравом механистическом обосновании, потому что на протяжении многих-многих лет проводились многочисленные исследования, которые показывают, что БЦЖ действительно улучшает иммунитет и реакцию на инфекции, от золотистого стафилококка до вирусных инфекций, от гриппа до желтой лихорадки.Так что этому есть какое-то механическое объяснение.

Радждип Сардесай : Но пока нет клинических испытаний, которые бы доказали какую-либо связь, я прав? Или вы все сейчас проходите клинические испытания, чтобы попытаться выяснить, есть ли связь между вакциной БЦЖ и интенсивностью COVID?

Ашиш Камат : Совершенно верно. Несмотря на то, что данные очень обнадеживают, и даже доклиническая работа и небольшие рандомизированные исследования пациентов с желтой лихорадкой были очень обнадеживающими, мы не можем основывать рекомендации только на наблюдениях.Итак, мы приступаем к клиническому испытанию БЦЖ в качестве защиты от SARS CoV-2, испытанию BADAS здесь, в Соединенных Штатах, и оно уже было начато под другим названием в Австралии и в Европе. Итак, нам нужно посмотреть на результаты данных клинических испытаний. И сначала мы сосредоточимся на людях с высоким риском, медицинских работниках, находящихся на переднем крае в отделениях интенсивной терапии, в отделениях неотложной помощи и т. Если мы увидим сигнал в этом коротком испытании, то цель состоит в том, чтобы распространить его на население в целом.

Радждип Сардесай : Но что это может быть о вакцине БЦЖ, доктор?Камат, что предполагает снижение интенсивности COVID в странах, вакцинированных БЦЖ? Я знаю, что вы назвали Японию, Бразилию и Индию тремя в отличие от тех, у которых нет этой вакцины: США, Италия и Испания. Потому что в прошлом, доктор Камат, БЦЖ рассматривалась как эффективное средство профилактики менингита, распространения туберкулеза у детей. Что такого особенного в BCG, что дает некоторую надежду на то, что она может бороться с таким вирусом, как COVID?

Ашиш Камат : Итак, врожденный иммунитет, индуцируемый БЦЖ у людей, отражается в эпигенетических изменениях в их иммунных клетках.Этот эффект наблюдается не только у новорожденных. У некоторых людей это было зарегистрировано через 25-40 лет после вакцинации БЦЖ. Итак, есть мнение, что вакцинация БЦЖ либо при рождении, либо в более молодом возрасте, либо даже у пожилых людей, как это делается в некоторых домах престарелых, действительно защищает человека от любой вирусной инфекции. И, конечно же, COVID — это вирус, коронавирус, и, следовательно, БЦЖ также будет вызывать неспецифический импульс иммунного ответа на коронавирус. Это мыслительный процесс, стоящий за этим.

Радждип Сардесаи : Доктор Камат, конечно же, есть исследователи из Международного противотуберкулезного центра Макгилла в Монреале, которые предполагают, что это может создать ложное чувство безопасности, привести к бездействию. В такой стране, как Индия, есть универсальная политика вакцинации БЦЖ, это может привести к самоуспокоенности. Это страх? Люди, которые слушают вас сегодня в вашей родной стране в Индии, скажут: «Вау! Может быть, именно поэтому в настоящий момент вирус кажется низкой интенсивностью по сравнению с показателями смертности в Индии и остальном мире.«Собираемся ли мы успокаиваться, или есть опасения по этому поводу?

Ашиш Камат : Вы поднимаете очень хороший вопрос, и я всегда говорю:« Вы не можете основывать рекомендации только на наблюдении ». не рекомендую, иначе я бы на самом деле предостерегал от самоуспокоенности. Нам действительно нужно подождать и посмотреть, что покажет исследование. Мы должны получить результаты в ближайшее время. населения в целом, то это будет действительно важная информация для правительств, прежде чем они будут вносить какие-либо изменения в политику.

Радждип Сардесаи : Поскольку вы знаете доктора Камата, в настоящее время мы наблюдаем относительно низкие показатели смертности в Индии. Мы также видим, что интересно, доктора Камата относительно низкие показатели смертности в Африке. Это еще один континент, на котором проводится строгая политика вакцинации, особенно против малярии. Итак, мы говорим, что это может создать элемент иммунитета, если вы сделаете эти вакцины в раннем возрасте?

Ашиш Камат : Совершенно верно. Ваше наблюдение о том, что у людей наблюдается общее повышение неспецифического врожденного иммунитета, защитит страны, которые, как вы упомянули, Индия и Африка, которые действительно нуждаются в защите.Поскольку, как только заболеваемость в этих странах начнет расти, инфраструктура может оказаться не в состоянии поддерживать рост числа пациентов. Так что, если заболеваемость останется низкой, то, как следствие, смертность останется низкой, и это надежда. И снова, как вы упомянули, в этой защите нуждаются страны, которые были вакцинированы в прошлом.

Радждип Сардесаи : В BCG, когда я читал об этом и, как я уже сказал, это непрофессионал, который теперь смотрит на кого-то, кто является экспертом, организм определяет патоген, эффективно активирует иммунную систему.Следовательно, может ли одна вакцина … Вам понадобится конкретная вакцина против COVID-19 на каком-то этапе? Или вы считаете, что существующие вакцины сами по себе могут бросить вызов COVID-19?

Ашиш Камат : Вы сказали, что непрофессионал, но вы говорили как ученый, и это очень, очень важный момент, на который мы и другие обращаем внимание. Эффект BCG, например, у пациентов с раком мочевого пузыря неспецифичен, но он снижает частоту рецидивов рака мочевого пузыря из-за эффекта иммуностимуляции.

Мы полагаем, что BCG поможет в значительной степени. Конечно, как я уже сказал, мы должны это доказать, но конкретные вакцины против COVID-19 абсолютно необходимы. К сожалению, разработка этих вакцин требует времени. И даже разговаривая с моими друзьями-экспертами в CDC и других местах, мне сказали, что надежным способом он не будет здесь по крайней мере девять-12 месяцев. Так что до тех пор использование имеющихся у нас инструментов, будь то БЦЖ или какая-либо другая неспецифическая вакцина, было бы чрезвычайно, чрезвычайно полезным.

Радждип Сардесай : Поскольку были сообщения, которые я читал там, когда мы сравнивали Индию с Соединенными Штатами, где вы врач, у индейцев, похоже, есть врожденный иммунитет. Мы слышали этот аргумент несколько недель назад. Есть что-то в строении тела индейцев, вы учились в больнице KEM в Мумбаи в первые годы работы в MBBS, что у индейцев есть определенный иммунитет по сравнению с западным миром, особенно с США. Есть ли вообще что-нибудь, на что стоит серьезно смотреть в этом направлении?

Ашиш Камат : Итак, конечно, мы, индийцы, всегда любим думать, что мы сильнее и устойчивее ко многим проблемам, но есть тесты, которые можно провести, чтобы действительно увидеть, есть ли у кого-то постоянный иммунитет. это было предоставлено BCG, и я уверен, что вы знаете об этом.Это PPD-тест, тест на очищенное производное белка. Так что, конечно, это первый простой шаг, чтобы узнать, сохранил ли кто-то иммунитет к БЦЖ. Но сделать широкое заявление о том, что индейцы более устойчивы к инфекции, следовательно, и они должны делать X, Y и Z — это то, о чем я бы очень нерешительно заявлял. И я бы действительно не рекомендовал делать такое заявление зрителям вашего шоу.

Радждип Сардесаи : Итак, где вы, с вашего выгодного положения, видите Индию в данный момент, доктор?Камат? Где на данном этапе вы видите Индию, учитывая тот факт, что в настоящий момент мы, кажется, наблюдаем не экспоненциальный рост, а постепенный рост случаев COVID-19? И смертей около 111, в то время как мы зарегистрировали около 3000 случаев.

Ашиш Камат : Верно. Ага. Нет, я вижу цифры из Индии, и, конечно, цифры варьируются от 3000 до 4000 инцидентов и от 115 до 122 смертей. Хотя очевидно, что любая смертность — это плохо, низкие цифры обнадеживают.

Я думаю, что вопрос о том, куда конкретно направляется население Индии, я бы честно поручил опытным урологам и специалистам по инфекционным заболеваниям в самой Индии. Я знаю, что программа BCG активно работает и с энтузиазмом рассматривается в различных учреждениях Индии. Я общался с несколькими экспертами. Но я бы действительно подождал, пока они проанализируют имеющиеся у них данные, проведут небольшое тестирование, а затем дадут рекомендации. Я думаю, мы должны это сделать в ближайшее время, глядя на то, что происходит.

Радждип Сардесай : Позвольте мне добавить последний вопрос, доктор Камат, кто-то только что написал в Твиттере, слушая, как вы говорите: «BCG выйдет на рынок завтра». Я уверен, что это не произойдет в одночасье. Но вы верите, что это что-то … поскольку вы проводите клинические испытания на Западе, что-то, что стоит изучить и в этой стране, чтобы попытаться провести исследование, связывающее вакцинацию с уровнем интенсивности COVID?

Ашиш Камат : Да. Я действительно считаю, что исследования должны проводиться в Индии.Какое население Индии вы смотрите, еще предстоит определить. Вы бы обратились к пожилому населению, которое подвергается риску? Вы бы обидели медицинских работников? Не могли бы вы сделать и то и другое параллельно, потому что заболеваемость COVID-19 в Индии низкая, очевидно, что медицинские работники не подвержены такому воздействию, как в Италии, США или других местах. Таким образом, вакцинация может получить пользу от пожилых людей, которые подвержены более высокому риску побочных эффектов. Если можно, отвечу на ваш вопрос о нехватке BCG?

Радждип Сардесай : Вправо.

Ашиш Камат : В США с 2014 года наблюдается дефицит БЦЖ. БЦЖ не хватает пациентам с раком мочевого пузыря. К счастью, в других частях мира, и Индия является одной из них, дефицита BCG нет. Итак, очевидно, что в Индии должно быть достаточно БЦЖ для проведения исследования в Индии.

Но в Соединенных Штатах наблюдается нехватка средств, и я фактически обратился к большой группе защиты интересов пациентов, Сети защиты интересов больных раком мочевого пузыря, и мы получили поддержку от наших пациентов, которые очень щедры и буквально сказали: «Если вам нужно отвлечься. если бы мы лечили пациентов в помощь медицинским работникам, мы бы на 100% отставали от них.»

Радждип Сардесай : Потому что, доктор Камат, пожилые люди во всем мире гораздо больше пострадали с точки зрения смертности, и Индия ничем не отличается. Даже при том, что в Индии те, у кого обнаруживается COVID-инфекция, находятся в диапазоне от 20 до 55. Таким образом, мы предполагаем, что пожилые люди в настоящий момент являются наиболее уязвимыми для смертности. Итак, где вакцина, следовательно, вписывается в это? Тот факт, что чем вы старше, тем больше вероятность того, что вы столкнетесь с интенсивным COVID… Чем вы старше, тем сильнее вирус.

Ашиш Камат : Совершенно верно. Вот почему я упоминал ранее, что в некоторых исследованиях, которые проводились с БЦЖ в прошлом, например, вакцинация против рецидива желтой лихорадки или гриппа, они фактически проводились у пожилых людей в возрастной группе 65+. . А в западном мире это было сосредоточено на пациентах или людях, находящихся в учреждениях помощи или домах престарелых. Итак, это явно одна из демографических характеристик населения, на которую можно смотреть в такой стране, как Индия.

Радждип Сардесай : Доктор Камат, большое вам спасибо. Мы с нетерпением ждем ваших клинических испытаний и их результатов. Вы и ваши коллеги-врачи начали глобальную дискуссию. И, может быть, хотя бы раз, Индия с ее программой BCG окажется на правильной стороне кривой. Доктор Ашиш Камат, больница KEM, MBBS, из Мумбаи, сейчас на вершине своей карьеры в MD Anderson. Большое спасибо, что присоединились ко мне из Хьюстона. Интересное наблюдение: возможная связь между вакциной БЦЖ, которую большинство из нас получает, с интенсивностью коронавируса.

Прити Чаудхари : Всем привет, Прити Чаудхари здесь. Надеюсь, вам понравится это видео. Чтобы получать последние новости и анализ, ставьте лайки и подписывайтесь на канал India Today на YouTube, и не забудьте нажать значок колокольчика, чтобы оставаться в курсе. Спасибо за просмотр.

Просмотреть видео: Эффективна ли BCG против коронавируса ?; Д-р Ашиш Камат разговаривает с Радждипом | Новости сегодня

Источник: (6 апреля 2020 г.). Эффективна ли БЦЖ против коронавируса ?; Д-р Ашиш Камат разговаривает с Радждипом | Новости сегодня [видео файл].https://www.youtube.com/watch?feature=youtu.be&amp=&v=SsQ-uanAR6w&app=desktop

Материалы по теме:
Прочтите: Исследование BADAS: BCG как защита от SARS-CoV-2: рандомизированный многоцентр Испытание
Слушайте: Испытание BADAS: Вакцинация БЦЖ против SARS-CoV-2 для защиты медицинских работников с помощью усиленных тренированных иммунных реакций — Ашиш Камат

Транскрипционное профилирование микобактериальных антиген-индуцированных ответов у младенцев, вакцинированных БЦЖ при рождении

BMC Med Genomics.2009; 2: 10.

, ¹, ², ², ³, ⁴, ², ¹ и ²

Хелен А. , ORCRB, Оксфордский университет, больница Черчилля, Оксфорд, OX3 7DQ, UK

Alana Keyser

² Южноафриканская инициатива по вакцине против туберкулеза, Институт инфекционных заболеваний и молекулярной медицины и Школа здоровья детей и подростков, Кейптаунский университет Таун, Южная Африка

Марк Боумейкер

² Южноафриканская инициатива по созданию вакцины против туберкулеза, Институт инфекционных заболеваний и молекулярной медицины и Школа здоровья детей и подростков, Кейптаунский университет, Южная Африка

Питер Сэйлз

³ Trudeau Institute Inc., Saranac Lake, NY, USA

Gilla Kaplan

⁴ Лаборатория микобактериального иммунитета и патогенеза, Научно-исследовательский институт общественного здравоохранения, Ньюарк, Нью-Джерси, США

Грег Хасси

² Южноафриканский институт вакцины против туберкулеза Инфекционные болезни и молекулярная медицина, Школа здоровья детей и подростков, Университет Кейптауна, Южная Африка

Адриан В.С. Хилл

¹ Институт Дженнера, ORCRB, Оксфордский университет, Больница Черчилля, Оксфорд, OX3 7DQ, Великобритания

Willem A Hanekom

² Южноафриканская инициатива по созданию вакцины против туберкулеза, Институт инфекционных болезней и молекулярной медицины и Школа здоровья детей и подростков, Кейптаунский университет, Южная Африка

¹ Институт Дженнера, ORCRB, Университет Оксфорд, больница Черчилля, Оксфорд, OX3 7DQ, Великобритания

² Южноафриканская инициатива по вакцине против туберкулеза, Ins титул инфекционных болезней и молекулярной медицины и Школа здоровья детей и подростков, Университет Кейптауна, Южная Африка

³ Trudeau Institute Inc., Saranac Lake, NY, USA

Автор, отвечающий за переписку.

Поступило 23 июня 2008 г .; Принято 24 февраля 2009 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинала.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Дополнительные материалы

Дополнительный файл 1 Праймеры, разработанные для подтверждения дифференциальной экспрессии генов, идентифицированных с помощью анализа микрочипов. Подробная информация о последовательностях праймеров, температурах отжига праймеров и размерах продуктов ПЦР.

GUID: D9C0FB2B-C853-488F-AADF-D9BF259AA0A7

Дополнительный файл 2 BCG и PPD p -значения. Логарифм кратное изменение, p -значения, скорректированные p -значения, модерируемые t-статистика и модерированные значения B-статистики для каждого гена, дифференциально выраженного между стимулированными и нестимулированными PBMC, с скорректированным значением p <0.01.

GUID: EE69319B-AB9D-457F-A8FB-ABFE539D85BD

Дополнительный файл 3 Венн списки BCGvPPD. Список генов, дифференциально экспрессируемых при стимуляции БЦЖ и PPD, по данным анализа Венна.

GUID: C14F0C1D-2212-48D2-9DE0-593E69D40E64

Дополнительный файл 4 Гены с более чем двухкратной разницей в экспрессии в ответ на стимуляцию БЦЖ по сравнению с PPD. Подробная аннотация генов, по-разному экспрессируемых при стимуляции БЦЖ и PPD.

GUID: F8B2096B-943B-4D08-AEC4-A5FC8C350CB7

Дополнительный файл 5 Гены в категориях GO. Списки генов, которые попадают в различные категории GO, с инвентарным номером и символом гена.

GUID: 088FE7B6-4608-40D9-ACB4-059CEFF5AB61

Дополнительный файл 6 Экспресс-списки путей . Списки генов, представленных в путях Кегга (символы генов).

GUID: 3CFF46B3-CB25-4D67-8E8E-2E44F20F6709

Реферат

Предпосылки

Новые вакцины против туберкулеза (ТБ), недавно испытанные на людях, были разработаны для повышения иммунитета, индуцированного нынешней вакциной BacilleBacillus Mycois. Кальмет-Герен (BCG).Поскольку вакцинация БЦЖ широко используется у младенцев, эта группа населения, вероятно, станет первой, в которой будут проводиться испытания эффективности новых вакцин. Однако наше понимание сложности иммунитета к БЦЖ у младенцев недостаточно, что затрудняет интерпретацию иммунных ответов, вызванных вакциной.

Методы

Чтобы лучше понять иммунитет, индуцированный БЦЖ, мы выполнили профили экспрессии генов у пяти 10-недельных младенцев, регулярно вакцинированных БЦЖ при рождении.РНК экстрагировали из 12-часового BCG-стимулированного или очищенного белкового производного PBMC, стимулированного туберкулином (PPD), выделенного из крови новорожденных, собранных через 10 недель после вакцинации. РНК гибридизовали с чипом Sentrix ^® HumanRef-8 Expression BeadChip (Illumina) для измерения экспрессии> 16000 генов.

Результаты

Мы обнаружили, что стимуляция ex vivo PBMC с помощью PPD и BCG индуцировала в значительной степени сходные профили экспрессии генов, за исключением того, что BCG индуцировала большую активацию макрофагов.Сигнальный путь рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), включая PPAR-γ, участвующий в активации альтернативного противовоспалительного макрофагального ответа, подавлялся после стимуляции обоими антигенами. Напротив, была отмечена повышающая регуляция генов, связанных с классическим провоспалительным ответом макрофагов. Дальнейший анализ выявил снижение экспрессии молекул клеточной адгезии (CAM), включая интегрин альфа M (ITGAM), который, как известно, важен для проникновения микобактерий в макрофаг.Интересно, что больше генов лейкоцитов подвергалось подавлению, чем повышению.

Заключение

Наши результаты предполагают, что комбинация подавленных и активируемых генов может быть ключевой в определении развития защитного иммунитета к туберкулезу, индуцированного вакцинацией БЦЖ.

Общие сведения

Во всем мире два миллиона человек умирают от туберкулеза (ТБ) каждый год, и, по оценкам, два миллиарда человек, треть населения мира, латентно инфицированы Mycobacterium tuberculosis ( M.тб) . Туберкулез является ведущей идентифицируемой причиной смерти среди ВИЧ-инфицированных [1]: по оценкам, четверть миллиона смертей среди ВИЧ-инфицированных в год связаны с туберкулезом. Улучшенная вакцина против туберкулеза была бы наиболее эффективным вмешательством в борьбе с болезнью. Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), впервые использованная в качестве вакцины для человека в 1921 году, является одной из наиболее широко применяемых вакцин в мире. БЦЖ обеспечивает 80% защиту от тяжелого детского туберкулеза; однако защита от легочного туберкулеза различна и в большинстве случаев недостаточна для всех возрастов [2].Поэтому существует острая необходимость в разработке улучшенных противотуберкулезных вакцин. Появилось множество новых вакцин-кандидатов, которые демонстрируют некоторую защиту у мышей, зараженных вирулентным M.tb [3]. Большинство новых вакцин-кандидатов разработаны для повышения иммунитета, который был вызван предыдущей вакцинацией БЦЖ; однако об иммунитете, индуцируемом БЦЖ у взрослых, известно недостаточно. Еще меньше известно об иммунитете у вакцинированных новорожденных . В этом исследовании была предпринята попытка восполнить некоторые пробелы в наших знаниях путем изучения профилей экспрессии мРНК после вакцинации новорожденных БЦЖ.

ДНК-микрочипы все чаще используются для оценки профилей экспрессии мРНК, связанных с взаимодействиями хозяин-патоген. В области исследований ТБ микроматрицы использовались для изучения изменений в экспрессии генов в макрофагах, инфицированных ТБ [4,5]. Также были изучены различия в ответах хозяина между больными туберкулоидной и лепроматозной лепрой [6], а также между пациентами с легочным и диссеминированным туберкулезом [7]. В целом, отчеты о применении массивов у младенцев скудны и включают оценку различий в профилировании транскрипции между острой и выздоравливающей инфекцией гриппа младенцев в качестве инструмента для различения острых инфекционных состояний у младенцев [8,9].Более того, микроматричный анализ младенческих PBMC не использовался в исследованиях туберкулеза, возможно, из-за больших объемов крови, обычно требуемых для матричного анализа. PBMC все чаще используются в качестве суррогатной ткани для молекулярной диагностики заболеваний, затрагивающих менее доступные ткани, такие как легкие, почки и сердце. Это связано с тем, что изменения в PBMC, вероятно, отражают патологические и иммунологические изменения, которые происходят в других частях тела [10]. Точно так же было обнаружено, что целые популяции PBMC полезны для оценки различий в транскрипционных ответах, индуцированных различными микобактериальными антигенами [7,11].Здесь мы описываем разработку анализа экспрессии генов для обнаружения антиген-специфических ответов в PBMC вакцинированных БЦЖ младенцев. Наша цель состояла в том, чтобы оценить специфические различия в профилях экспрессии мРНК, индуцированных двумя микобактериальными антигенами, M. bovis, BCG и M.tb , очищенным производным белка туберкулина (PPD), чтобы направлять использование антигена в будущих более детальных исследованиях. Первый антиген состоит из цельной жизнеспособной авирулентной микобактерии, которая может фагоцитироваться и процессироваться моноцитами в PBMC для представления как белковых, так и небелковых антигенов.Напротив, PPD состоит только из растворимых белков вирулентного M.tb .

Методы

Участники исследования и сбор крови

В исследование были включены здоровые 10-недельные младенцы из региона Кейптаун, Южная Африка. Всех младенцев регулярно вакцинировали внутрикожной БЦЖ (Statens Serum Institute, Копенгаген) в течение 48 часов после рождения. Младенцы, рожденные от ВИЧ-положительных матерей, младенцы, заведомо инфицированные ВИЧ, младенцы с подозрением на или подтвержденное заболевание ТБ, а также младенцы с любыми другими активными или хроническими заболеваниями на момент включения в исследование были исключены.Участие людей соответствовало требованиям Министерства здравоохранения и социальных служб США и руководящим принципам надлежащей клинической практики. Это включало утверждение протокола комитетом по этике исследований Университета Кейптауна и Советом по институциональному обзору (IRB) UMDNJ. Письменное информированное согласие было получено от всех матерей, чьи дети принимали участие в исследовании. У каждого здорового младенца собирали до 10 мл цельной крови.

Выделение, инкубация и очистка РНК РВМС

РВМС выделяли из периферической венозной крови центрифугированием в градиенте плотности и криоконсервировали.Позже PBMC оттаивали, промывали в RPMI 1640 (Biowhittaker, Walkersville, MD, USA) и «отдыхали» в течение 6 часов при 1 × 10 ⁶ клеток в 1 мл 10% объединенной сыворотки AB человека в RPMI 1640 с добавлением L -глутамин в концентрации 2 мМ (Biowhittaker), при 37 ° C и в 5% CO ₂. Затем к клеткам добавляли PPD (20 мкг / мл) или BCG, восстановленные из флакона с вакциной, как описано ранее [12], с MOI 0,18. РВМС, инкубированные только со средой, служили отрицательным (нестимулированным) контролем. Инкубацию продолжали в течение 12 часов при 37 ° C и в 5% CO ₂, после чего клетки собирали и обрабатывали с помощью набора QIAamp RNA Blood Mini (Qiagen, Hilden, Германия) в соответствии с инструкциями производителя для выделения РНК.РНК обрабатывали ДНКазой с использованием набора для расщепления ДНКазой на колонке (Qiagen, Hilden, Германия). Среднее значение 0,37 мкг (0,19-0,52 мкг) РНК было получено из 1 × 10 ⁶ PBMC. Доза БЦЖ и продолжительность инкубации были найдены оптимальными в пилотных экспериментах, в которых оценивали повышающую регуляцию нескольких цитокинов Т-хелперов типа 1 (Th2), апоптоза и регуляторных генов с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени (данные не показаны). РНК подвергали криоконсервации при -80 ° C для последующего использования в экспериментах с ДНК-микромассивом и ОТ-ПЦР.

Протокол амплификации РНК

Среднее значение 124 нг (диапазон 63–174 нг) экстрагированной РНК было амплифицировано с использованием набора для амплификации РНК Illumina (Ambion, Остин, Техас, США) на основе протокола Eberwine [13].Метка биотин-16-UTP была включена в амплифицированную РНК во время процесса транскрипции in vitro (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Вудбридж, Онтарио, Канада). Амплификация дала выходы от 1 мкг до 25 мкг. Амплифицированную РНК (1000 нг на матрицу) гибридизовали с чипом Illumina HumanRefSeq-8 BeadChip в соответствии с инструкциями производителя (Illumina, Сан-Диего, Калифорния, США). Чип-бусинка HumanRefSeq-8 состоит из 24 000 последовательностей, представляющих 16 238 генов из тщательно подобранной части базы данных эталонных последовательностей NIH http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/RefSeq/. Каждая последовательность представлена в массиве не менее 30 раз. Массивы сканировали с помощью конфокального сканера считывателя шариковых матриц Illumina в соответствии с инструкциями производителя. Обработка и анализ данных массива выполнялись с использованием программного обеспечения Illumina BeadStudio.

ОТ-ПЦР в реальном времени

Среднее значение 124 нг (диапазон 63–174 нг) РНК было обратно транскрибировано в кДНК с использованием oligo-dT и Omniscript Kit (Qiagen). кДНК хранили при -20 ° C до использования. ПЦР в реальном времени выполняли с использованием Roche LightCycler ^® и мастермикса Quantitect (Qiagen).

Количественно очищенный и разбавленный продукт ПЦР использовали для построения кривых внешнего стандарта для каждой пары праймеров. Значения числа циклов были преобразованы в число копий с использованием этих кривых после амплификации. Все праймеры (синтезированные Integrated DNA Technologies, Торонто, Канада) были разработаны для охвата последовательностей интрон-экзон, чтобы различать мРНК и геномную ДНК (дополнительный файл 1). В каждой реакции использовали 1 мкл кДНК. Условия цикла состояли из начальной стадии активации продолжительностью 15 минут при 95 ° C, затем 45 циклов продолжительностью 15 секунд при 94 ° C, 20 секунд при 60 ° C и 15 секунд при 72 ° C, использовались для каждой пары праймеров.Для контроля за изменением количества кДНК между образцами количество копий интересующего гена делили на количество копий гена домашнего хозяйства HPRT. Все реакции ПЦР проводили в двух экземплярах.

Анализ данных

Данные были нормализованы с помощью программного обеспечения VSN2 «Стабилизация и калибровка дисперсии для данных микроматрицы», которое доступно как часть проекта BioConductor (проект программного обеспечения с открытым исходным кодом для предоставления инструментов для анализа геномных данных) [14 ] Файлы данных доступны в репозитории данных Gene Expression Omnibus: {«type»: «entrez-geo», «attrs»: {«text»: «GSE14408», «term_id»: «14408»}} GSE14408.Перед идентификацией дифференциально экспрессируемых генов был проведен кластерный анализ K-средних (программное обеспечение kmeans, BioConductor) для выявления образцов с выбросами. Было обнаружено, что нестимулированные образцы сгруппированы вместе, а стимулированные образцы сгруппированы вместе (с небольшим различием между БЦЖ и PPD) без выбросов, поэтому все образцы были включены в последующий анализ.

Дифференциально экспрессируемые гены были идентифицированы с использованием eBayes, который является компонентом программного пакета Limma: Linear Models for Microarray data (BioConductor) [15].eBayes — это эмпирическая байесовская модель, которая оценивает истинный сигнал экспрессии путем заимствования информации из генов и повышения стабильности анализа [16]. Статистика для дифференциальной экспрессии, предоставляемая eBayes, включает (логарифмическое) кратное изменение, модерируемую статистику t- (такая же, как t-статистика, за исключением того, что стандартные ошибки модерируются по генам), p -значение (на основе модерируемого t -статистика), скорректированное значение p (скорректированная частота ложных открытий p -значение) и B -статистическое значение (логарифм шансов того, что ген выражается дифференциально).

Уровень экспрессии генов, дифференциально экспрессируемых при стимуляции БЦЖ (с скорректированным значением p <0,01), сравнивали с генами, дифференциально экспрессируемыми при стимуляции PPD (со скорректированным значением p <0,01), используя двухсторонний Корреляция Спирмана (SPSS).

Подмножество генов с скорректированным значением p <0,01 и> 2-кратной дифференциальной экспрессией в PBMC, стимулированных PPD и BCG, отбирали для подтверждения экспрессии с помощью RT-PCR в реальном времени.Дифференциально экспрессируемые гены также оценивали в соответствии с категориями онтологии генов (GO) (Onto-Express), и анализ пути проводился с использованием Pathway-Express [17].

Результаты

Повышенная или пониженная регуляция генов после инкубации PBMC с БЦЖ или PPD

В исследование были включены пять 10-недельных младенцев, регулярно вакцинированных БЦЖ при рождении. Анализ микромассивов ДНК выполняли с использованием амплифицированной РНК, очищенной из криоконсервированных PBMC, которые позже размораживали и инкубировали только с BCG, PPD или средой (нестимулированной) в течение 12 часов.Используя кластеризацию K-средних по трем условиям инкубации и используя все гены, нестимулированные образцы кластеризовались вдали от образцов, стимулированных БЦЖ и PPD (рисунок). Однако образцы, стимулированные БЦЖ и PPD, не были разделены этим анализом (рисунок). В целом БЦЖ индуцировала дифференциальную экспрессию 411 генов (p <0,01, eBayes) по сравнению с нестимулированным контролем. Из 411 генов 136 были активированы, а 275 - подавлены (дополнительный файл 2). PPD индуцировал дифференциальную экспрессию в 291 гене (p <0.01, eBayes, Дополнительный файл 2). Из 291 гена 95 были активированы, а 196 - подавлены. Из значительно дифференциально экспрессируемых генов 74 и 73 гена были активированы более чем в 2 раза BCG и PPD, соответственно; Гены 201 и 127 были подавлены более чем в 2 раза в этих соответствующих условиях (дополнительный файл 2). Мы пришли к выводу, что профили экспрессии генов, полученные при стимуляции PBMC с помощью BCG, недостаточно отличались от профилей экспрессии, полученных при стимуляции клеток с помощью PPD, чтобы образцы могли попасть в отдельные кластеры.

Тепловая карта профилей экспрессии генов с более чем 2-кратным изменением экспрессии в ответ на стимуляцию БЦЖ по сравнению с нестимулированным контролем . Гены были упорядочены в соответствии с их кластером, определенным алгоритмом k-средних. Значения увеличиваются от зеленого к красному через черный. Условия инкубации и идентификаторы участников приведены под тепловой картой, например, «UNS.028» относится к PBMC, инкубированным без каких-либо специфических антигенов (нестимулированных) у участника 28.

Подробное сравнение профилей экспрессии, индуцированных BCG и PPD

Под оба условия стимуляции: интерлейкин 6 (IL-6), гранулоцитарный моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и член семейства интерлейкина 1 8 (IL1F9) показали наибольшее увеличение экспрессии.Гены с наибольшим снижением экспрессии в обоих условиях включают белок, связывающий жирные кислоты 4 (FABP4), рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1) и трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-β1) (дополнительный файл 2).

Затем мы сравнили дифференциальную экспрессию генов после стимуляции БЦЖ (411 генов) и стимуляции PPD (291 ген) по сравнению с нестимулированными контролями. Большая часть генов экспрессировалась в обоих условиях стимуляции, при этом только 33 гена экспрессировались в ответ только на PPD (рисунок и дополнительный файл 3).Большинство генов были экспрессированы в эквивалентной степени, и наблюдалась сильная корреляция между PPD и стимуляцией БЦЖ (r = 0,965, P <0,000001; рисунок). Только 29 генов по-разному экспрессировались более чем в 2 раза в двух условиях стимуляции (дополнительный файл 4). БЦЖ вызывала более чем 2-кратное изменение экспрессии фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов (G-CSF), матриксной металлопротеиназы 1 (MMP1), гуанилатсвязывающего белка 1 (GBP1) и GM-CSF, по сравнению с PPD. В свою очередь, PPD индуцировал более чем 2-кратное увеличение экспрессии хемокина (мотив CXC), лиганда 5 (CXCL5), тромбомодулина (THBD), цитокиноподобного ядерного фактора n-pac (N-PAC) и тромбоспондина 1 (THBS1), по сравнению с с BCG.Большая разница была замечена в количестве генов, подавляемых BCG и PPD. БЦЖ снижала экспрессию 21 гена более чем в 2 раза по сравнению с PPD (дополнительный файл 4).

Пропорциональное распределение генов Венна с p-значением <0,01, выраженное в ответ на стимуляцию БЦЖ или PPD . Диаграмма Венна показывает перекрытие в экспрессии генов между 411 генами, индуцированными БЦЖ, и 291 генами, индуцированными стимуляцией PPD.

Сравнение экспрессии генов, индуцированной в ответ на стимуляцию PPD и BCG .Данные были нормализованы с использованием метода стабилизации дисперсии (VSN2), и гены, значительно индуцированные стимуляцией PPD и BCG, по сравнению с нестимулированным контролем, были объединены в единый список генов: показан разброс этих генов в ответ на любую стимуляцию. Для оценки корреляции использовался ранговый тест Спирмена (r = 0,965, p <0,000001). Линии указывают на разницу в выражении более чем в 2 раза.

Мы пришли к выводу, что большинство генов, активируемых или подавляемых стимуляцией БЦЖ, также активируются или подавляются стимуляцией PPD по сравнению с нестимулированным контролем.

Подтверждение паттернов экспрессии с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени

Для подтверждения паттернов экспрессии генов, идентифицированных с помощью массива, была проведена ОТ-ПЦР в реальном времени для конкретных генов с использованием общей РНК от 5 младенцев, использованных для анализа массива, и с использованием РНК от 10 дополнительных 10-недельных младенцев, регулярно вакцинированных БЦЖ при рождении (всего 15 младенцев для анализа RT-PCR). РВМС от последних младенцев были обработаны так же, как РВМС от младенцев, РНК которых была исследована в исследовании массива.Праймеры были сконструированы против выбранных транскриптов, и было определено число копий каждого гена относительно гена домашнего хозяйства HPRT. Было обнаружено соответствие между результатами микрочипа ДНК и результатами ОТ-ПЦР в реальном времени в отношении экспрессии как высоко, так и умеренно экспрессируемых генов в ответ на БЦЖ (рисунок) и PPD (рисунок). Когда медиана экспрессии массива от 5 младенцев, выбранных для анализа массива, сравнивалась со средней экспрессией ОТ-ПЦР от общей когорты из 15 младенцев, значимая корреляция была обнаружена после обоих PPD (r = 0.806, p = 0,005, тест Спирмена) и стимуляция БЦЖ (r = 0,697, p = 0,025, тест Спирмена). Хотя величина ответа была больше на БЦЖ, чем на PPD, вариабельность ответа на стимуляцию БЦЖ также была больше.

Сравнение экспрессии генов с высокой и умеренной экспрессией с использованием микрочипов ДНК и ОТ-ПЦР в реальном времени . Показана экспрессия генов по отношению к среде, для BCG (A) и PPD (B). В анализе микроматрицы участвовали 5 младенцев, тогда как в анализе ОТ-ПЦР в реальном времени участвовали эти 5 детей плюс еще 10 младенцев (всего n = 15).Коробчатые диаграммы представляют медианное значение плюс 95 ^-е, 75 ^-е, 50 ^-е и 25 ^-е процентили.

Мы пришли к выводу, что паттерны экспрессии генов, обнаруженные с помощью анализа массива, могут быть подтверждены анализом ОТ-ПЦР в реальном времени.

Онтология генов, дифференциально экспрессируемых в ответ на стимуляцию BCG

Транскрипты, дифференциально экспрессируемые в ответ на стимуляцию как BCG, так и PPD, были проанализированы с использованием инструмента Gene Ontology (GO) Onto-Express, инструмента анализа, доступного в ансамбле Onto-Tools [18].Поскольку между двумя условиями стимуляции была небольшая разница в экспрессии генов, результаты GO, полученные для BCG и PPD, были очень похожими (дополнительный файл 5). Следовательно, только результаты GO для 411 генов, экспрессируемых в ответ на БЦЖ, показаны на рисунке.

Анализ генной онтологии генов, дифференциально экспрессируемых в ответ на стимуляцию БЦЖ, по сравнению с нестимулированным контролем (n = 411) . (A) Термины генной онтологии для ответа на родительский термин стимула.(B) Термины генной онтологии для родительского термина «Ответ на внешний стимул».

База данных GO позволяет классифицировать ген на основе его функции, то есть биологической, клеточной или молекулярной функции. Наибольшая доля генов, сопоставленных с GO: Ответ на внешний стимул (120 генов), p = <1,0 × 10 ^-5 (рисунок). Дополнительное картирование показало сильную статистическую значимость для GO: Ответ на стресс (74 гена), p = <1,0 × 10 ^-5 (рисунок), который включает большое количество генов воспалительного иммунного ответа (дополнительный файл 5).

Анализ путей дифференциально экспрессируемых генов

Pathway-Express (PE) — это инструмент анализа путей в ансамбле Onto-Tools, использующий доступную информацию о путях Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG) [17,19]. Этот инструмент генерирует, во-первых, значение вероятности ( p) на основе количества генов, присутствующих в конкретном пути. Во-вторых, фактор возмущения (гамма p ) вычисляется с учетом (i) нормализованного кратного изменения гена и (ii) количества генов перед его положением на основе пути.Затем значение p и значение гаммы p объединяются для получения импакт-фактора, который можно использовать для ранжирования путей в порядке их биологической значимости. После стимуляции БЦЖ 21 путь имел статистически значимое значение гамма p <0,01, а 17 путей имели значение гамма p <0,01 после стимуляции PPD (таблица). Путь с самым высоким импакт-фактором после стимуляции БЦЖ - это молекулы клеточной адгезии (CAM) с подавлением 4 генов после стимуляции БЦЖ (дополнительный файл 6).Путь с самым высоким импакт-фактором после стимуляции PPD - это путь клонирования гемопоэтических клеток (дополнительный файл 6). Четыре пути были значимыми после стимуляции БЦЖ, но не после PPD (таблица).

Таблица 1

Анализ уровня пути генов, дифференциально экспрессируемых после стимуляции БЦЖ.

Фактор воздействия Pathway 9047 Молекулы 9045 CAM Путь передачи сигнала толл-подобного рецептора -07 Сигнальный путь MAPK Gn455 сигнальный путь 116671
9045 9045 9047 9045 9045 цитотоксичность, опосредованная клетками-киллерами 90 II455 905 9.0 9045

	Стимуляция БЦЖ					Стимуляция PPD
Название пути	Рейтинг	^c p -значение	^d гамма p -значение	Rank	^Факторb Фактор Путь	^c p -значение	^d гамма p -значение

4/133	0,153	9.00E-19	—	—	—	—	—

Цитокин-рецептор 9047 9045 Взаимодействие с цитокином 9047	34/259	1.31E-12	3.51E-14	15	7.2	27/259	-5.50E-14	0.006
90matageoietpo
3	30.6	14/88	8.34E-11	1.57E-12	1	27,3	12/88	2.68E-10	3.86E-11
											4	26,4	14/102	6,39E-10	9,56E-11	4	18,3	9/102	2.11E-06 2,14457

Fc epsilon RI сигнальный путь	5	21.6	2/77	0,336	9.24E-09	11	10,2	2/77	0,211	4.24E-04
											путь сигнала 9045	6	21,3	13/153	8.33E-07	1.22E-08	6	14,0	8/153	3.24E-04	1.21E-05	7 904
Болезнь трансплантат против хозяина	7	20.1	5/42	4.65E-04	4.03E-08	3	18,6	5/42	9.93E-05	1.67E-07
											8	17,0	13/265	2,78E-04	7,67E-07	5	16,0	9/265	0,003	9045 9045 9045E04 0,003	1,98
Сигнальный путь TGF-beta	9	16.9	1/89	0,752	8.29E-07	10	10,6	3/89	0,079	3.01E-04

15,8	1/97	0,781	2,29E-06	2	26,2	1/97	0,662	1,15E-10
90p0457												14.1	6/84	0,002	1.13E-05	7	13,4	4/84	0,014	2.24E-05
											66
											I 12	13,9	6/44	5.76E-05	1.33E-05	8	12,9	5/44	1.25E-04	3.43E-05
Путь передачи сигналов рецептора Т-клеток	13	13.1	6/93	0,003	2.84E-05	13	8,8	3/93	0,085	0,001

8/69	1.14E-05	5.14E-05	9	12.0	7/69	1.16E-05	8.11E-05

											15	11.4	5/131	0,054	1,34E-04	14	7,9	3/131	0,179	0,003

3/44	0,031	0,001	17	6,6	1/44	0,388	0,009

Adipocytok0	4/72	0,026	0,001	—	—	—	—	—
											4/69	0,022	0,002	12	9,5	3/69	0,041	7,85E-04

каскадов и коагуляции 46	6/69	7.06E-04	0,004	—	—	—	—	—

7 9045 9047 9047 9045 9047 9047 9047 / 42	0,027	0,008	16	6,9	3/42	0,011	0,008

Острый миелоидный лейкоз 4.8	5/57	0,002	0,008	—	—	—	—	—

Мы пришли к выводу, что стимуляция БЦЖ снижает экспрессию белков, важных для клеточной адгезии. анализ этого пути является полезным инструментом для анализа профилей экспрессии, индуцированных микобактериальными антигенами.

Экспрессия генов, связанных с макрофагами

Микобактерии — это внутриклеточные патогены, которые в первую очередь инфицируют макрофаги.Реакция макрофагов (Mφ) на микобактериальную инфекцию может иметь решающее значение для определения того, исчезла ли инфекция или переходит ли инфекция в заболевание. Макрофаги представляют собой гетерогенную популяцию клеток с различными функциями. Mφ1 поддерживает защитный ответ Th2, тогда как Mφ2 демонстрирует плохую способность к презентации антигена и подавляет функцию Th2 [20-23]. Мы обнаружили, что многие гены, активируемые как BCG, так и PPD в PBMC наших младенцев, ранее были связаны со взрослыми макрофагами Mφ1, включая IL-1β, IL-8, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерферон-индуцируемый белок 10 (IP10), воспалительный белок макрофагов (MIP) -1β и хемокин, полученный из макрофагов (MDC) (таблица) [4,21,24-26].Путем анализа генов, подавляемых микобактериальными антигенами, мы обнаружили дополнительные доказательства поляризации макрофагов: гены в сигнальном пути рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), связанного с поляризацией макрофагов в фенотип Mφ2, подавлялись после стимуляции с помощью PPD и BCG, (Дополнительные файлы 2 и 3) [22,23]. Стимуляция БЦЖ подавляла CD36, PPAR-γ и ретиноид-рецептор (RXR) в сигнальном пути PPAR, предположительно смещая моноциты в сторону развития фенотипа Mφ1.

Таблица 2

Гены, идентифицированные как усиленный ответ на стимуляцию антигеном в предыдущих исследованиях с микобактериальными антигенами.

Genbank

Символ

* Сложите PPD

* Сверните BCG

* BCG поверх PPD

* BCG поверх PPD 38″, «term_text»: «NM_007115»} } NM_00711549″, «term_text»: «NM_002462»} } NM_00246252″, «term_text»: «NM_000636»} } NM_000636


{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000600», «term_id»: «1531243779», «term_text»: «NM_000600»}} NM_000600	Ил-6	67.97	83,42	1,23	Mφ1, Mφ, DC	M.tb, BCG	Chaussabel et. al . 2003 Verrek et. al . 2006 Begum et. al . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000576», «term_id»: «1653962476», «term_text»: «NM_000576»} } NM_000576	IL-1 β	17,34	15,10	0,87	Mφ1, Mφ, DC, спленоциты морской свинки	M.tb, BCG, PPD	Chaussabel et. al . 2003 Verrek et. al . 2006 Begum et. al . 2004 Khajoee et. al . 2006 Дерево et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_001511», «term_id»: «1653960476», «term_text»: «NM_001511»} } NM_001511	GRO-1, CXCL1	27,12	16,89	0,62	Mφ1, Mφ, DC	M.tb, BCG	Chaussabel et. al . 2003 Khajoee et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002421», «term_id»: «15180″, «term_text»: «NM_002421»} } NM_002421	MMP1	7,21	17,18	2,38	Mφ1, Mφ, DC	M.tb, BCG	Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002089», «term_id»: «151	52″, «term_text»: «NM_002089»} } NM_002089	GRO-2, CXCL2, MIP-2A	19.24	24.10	1,25	Mφ1, Mφ, DC	M.tb	Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002090», «term_id»: «1653960532», «term_text»: «NM_002090»} } NM_002090	GRO-3, CXCL3	15,94	9,91	0,62	Mφ1	M.tb	Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000594», «term_id»: «15119″, «term_text»: «NM_000594»} } NM_000594	TNF-α	4.86	9,49	1,95	Mφ1, Mφ, DC	M.tb, BCG	Chaussabel et. al . 2003 Verrek et. al . 2006 Begum et. al . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000963», «term_id»: «15165″, «term_text»: «NM_000963»} } NM_000963	PTGS2, COX2	10,35	13,17	1,27	Mφ, DC	M.tb	Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002984», «term_id»: «15181″, «term_text»: «NM_002984»} } NM_002984	MIP-1β, CCL4	4,19	5,47	1,31	Mφ1, Mφ, DC	M.tb	Chaussabel et. al . 2003 Verrek et. al . 2006 Клифф и др. . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_007115», «term_id»: «151	TNFAIP6.	9,10	7,12	0,78	Mφ, DC	M.tb, BCG	Chaussabel et. al . 2003 Khajoee et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000584», «term_id»: «15174″, «term_text»: «NM_000584»} } NM_000584	IL-8	3,62	3,60	0,99	Mφ1, Mφ, DC, спленоциты морской свинки, CD4 +	M.tb, BCG, PPD	Chaussabel et. al . 2003 Verrek et. al . 2006 Khajoee et. al . 2006 Дерево et. al . 2006 Клифф и др. . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_139266», «term_id»: «189458858», «term_text»: «NM_139266»} } NM_139266	STAT-1	2,41	4,52	1,88	Mφ, постоянный ток Mφ	M.tb PPD	Chaussabel et. al . 2003, Begum et. al . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_015714», «term_id»: «15148″, «term_text»: «NM_015714»} } NM_015714	GOS-2	4,36	4,26	0,98	Mφ, DC	M.tb	Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_004184», «term_id»: «15130″, «term_text»: «NM_004184»} } NM_004184	WARS	1.52	2,29	1,51	Mφ, DC Спленоциты морских свинок	M.tb PPD	Chaussabel et. al . 2003 Дерево et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000595», «term_id»: «1677556741», «term_text»: «NM_000595»} } NM_000595	LTA	2,31	2,28	0,99	Mφ, DC	M.tb	Chaussabel et.al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_001955», «term_id»: «15158″, «term_text»: «NM_001955»} } NM_001955	EDN1	1,93	3,41	1,77	Mφ, DC	M.tb	Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_001565», «term_id»: «15153″, «term_text»: «NM_001565»} } NM_001565	IP-10, CXCL10	2.28	3,56	1,56	Mφ, DC	M.tb	Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002462», «term_id»: «151
MX1	1,26	1,59	1,26	Mφ, DC	M.tb	Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002164», «term_id»: «15159″, «term_text»: «NM_002164»} } NM_002164	INDO	3.01	2,42	0,80	Mφ, DC		Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002460», «term_id»: «15127″, «term_text»: «NM_002460»} } NM_002460	IRF4	1,56	1,89	1,21	Mφ, DC	M.tb	Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002990», «term_id»: «151^{56″, «term_text»: «NM_002990»} } NM_002990}	MDC, CCL22	3.53	3,12	0,88	Mφ1	M.tb	Verrek et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_005746», «term_id»: «15155″, «term_text»: «NM_005746»} } NM_005746	PBEF	3,36	2,37	0,71	Mφ	BCG	Begum et. al . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002187», «term_id»: «1732746226», «term_text»: «NM_002187»} } NM_002187	Ил-12п40	1.98	2,66	1,35	Mφ	BCG	Begum et. al . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_004591», «term_id»: «151 92″, «term_text»: «NM_004591»} } NM_004591	CCL20, MIP3A	24,49	37,96	1,55	Mφ2	BCG	Khajoee et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000636», «term_id»: «151
SOD2	4.25	3,61	0,85	Mφ1	BCG	Khajoee et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_004049», «term_id»: «15106″, «term_text»: «NM_004049»} } NM_004049	BCL2A1	2,75	2,55	0,93	Mφ1 CD8 +	BCG, M.tb	Khajoee et. al . 2006 Cliff et. al .2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002053», «term_id»: «15187″, «term_text»: «NM_002053»} } NM_002053	GBP1	2.31	5.25	2.28	Bovine PBMC	PPD	Meade et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000758», «term_id»: «15138″, «term_text»: «NM_000758»} } NM_000758	GM-CSF	36.79	77,65	2,11	Спленоциты морских свинок	PPD	Tree et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000575», «term_id»: «1706360124», «term_text»: «NM_000575»} } NM_000575	IL-1alpha	21,60	22,38	1,04	Спленоциты морских свинок	PPD	Tree et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_003745», «term_id»: «4507232», «term_text»: «NM_003745»} } NM_003745	SOCS-1	1.65	2,37	1,44	CD8 +	M.tb	Клифф и др. . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_172219», «term_id»: «1677529943», «term_text»: «NM_172219»} } NM_172219	CSF3, G-CSF	2,93	9,17	3,13	CD8 +	M.tb	Cliff et al . 2004

Мы пришли к выводу, что стимуляция PBMC PPD и BCG приводит к генной модуляции, которая поддерживает развитие фенотипа Mφ1.

Обсуждение

БЦЖ, вероятно, останется краеугольным камнем будущих стратегий вакцинации против туберкулеза. Поэтому мы использовали микроматричный анализ для определения профилей экспрессии генов PBMC, вакцинированных БЦЖ, после стимуляции ex vivo с помощью БЦЖ или PPD. В целом, мы продемонстрировали удивительно похожий профиль экспрессии после стимуляции двумя реагентами. Наше исследование, первое исследование экспрессии генов, индуцированной микобактериями, в такой молодой вакцинированной детской популяции, показывает, что большее количество генов подвергалось подавлению в ответ на стимуляцию ex vivo любым антигеном по сравнению с генами с повышенной регуляцией.В отсутствие лучшего биомаркера измерение белка IFN-γ после стимуляции микобактериальным антигеном остается методом выбора для оценки «взятия» противотуберкулезной вакцины и эффективности противотуберкулезной вакцины [27]. В нашем исследовании мРНК IFN-γ была активирована в 2,12 раза в ответ на стимуляцию PPD и в 2,19 раза при стимуляции БЦЖ, но не достигла скорректированного значения p <0,01. Было несколько удивительно, что мы не наблюдали более сильной индукции мРНК IFN-γ в ответ на стимуляцию PPD и BCG.Однако в наших исследованиях мы постоянно наблюдали, что кратное увеличение антиген-специфической мРНК IFN-γ ниже, чем у белка IFN-γ. Скорее всего, это связано с тем, что базальный уровень экспрессии мРНК IFN-γ маскирует увеличение продукции мРНК IFN-γ антигенспецифическими клетками. Другие также обнаружили, что экспрессия белка IFN-γ не всегда напрямую коррелирует с экспрессией мРНК IFN-γ [28]. IFN-γ можно контролировать на транскрипционном, посттранскрипционном и трансляционном уровнях, что также может объяснять несоответствие в продукции IFN-γ белка и мРНК [29,30].

В нашем исследовании как для BCG, так и для PPD гены с наибольшим увеличением экспрессии включали IL-6, GM-CSF и IL1F9. IL-6 и GM-CSF являются хорошо известными провоспалительными белками, а IL1F9, член семейства белков провоспалительного IL-1, связывается с рецепторным белком 2, связанным с рецептором IL-1 (IL-1Rrp2), и индуцирует ядерный фактор. каппа B (NFκB) [31]. NFκB представляет собой фактор транскрипции, который действует как главный регулятор провоспалительного иммунного ответа, управляя индукцией многих цитокинов типа 1, включая IL-6 и IL-8.

Гены с наибольшим снижением экспрессии включали FABP4, рецептор M-CSF, GSN и TGF-β1. FABP сильно активируется в бронхиальном эпителии человека Th3 цитокинами IL-4 и IL-13 и подавляется IFN-γ [32]. Мы предполагаем, что подавление FABP4 в нашем исследовании может быть связано с индукцией белка IFN-γ при стимуляции PPD и BCG. Что касается M-CSF, моноциты, инфицированные микобактериями и культивированные с этим цитокином, продуцируют высокие уровни IL-10 и не могут стимулировать Т-клетки [33].Подавление рецептора M-CSF может предотвратить дифференцировку моноцитов в клетки, продуцирующие IL-10, под действием M-CSF. GSN необходим для быстрых подвижных реакций в клетках, участвующих в воспалении, а заживление ран и подавление этого гена может привести к подавлению воспалительных иммунных ответов [34]. Поскольку TGF-β1 является ключевым цитокином в поддержании толерантности [35–37], подавление TGF-β1 может приводить к меньшему иммунному подавлению ответов эффекторных Т-клеток.

Мы ожидали обнаружить большие различия между ответами на стимуляцию ex vivo с помощью БЦЖ и PPD, учитывая, что BCG — это живая бактерия, а PPD — смесь секретируемых белков из M.tb . Однако несколько генов дифференциально экспрессировались более чем в 2 раза в ответ на стимуляцию БЦЖ по сравнению с PPD. Стимуляция БЦЖ индуцировала в 2 раза больше G-CSF и GM-CSF, оба цитокина участвовали в активации и дифференцировке моноцитов в макрофаги. Стимуляция PPD индуцировала более высокие уровни тромбомодулина (THBD) и тромпоспондина (THBS1), которые участвуют в иммунной регуляции [38,39]; например, у мышей с мутацией в гене THBD наблюдается неконтролируемое воспаление легких в ответ на микобактериальную инфекцию [39].В целом, величина ответа на стимуляцию БЦЖ была выше, чем у PPD, что может быть связано с различиями в составе и концентрации антигена или может быть отражением повышенной активации толл-подобных рецепторов липидными компонентами клеточной стенки БЦЖ. Анализ пути выявляет снижение экспрессии молекул клеточной адгезии (CAM) в ответ на БЦЖ ex vivo, но не на стимуляцию PPD ex vivo. Гены этого пути включают CD86, молекулу адгезии активированных лейкоцитарных клеток (ALCAM), ITGAM и клаудин 1 (CLDN1).CD86 — это костимулирующая молекула, важная для активации Т-клеток. Взаимодействие ALCAM с CD6, присутствующим на зрелых Т-клетках, важно для пролиферации Т-клеток [40]. Следовательно, подавление CD86 и ALCAM может представлять иммуносупрессивные механизмы, используемые при инфицировании микобактерий. ITGAM является субъединицей рецептора комплемента CR3, экспрессируется на моноцитах и макрофагах и является одним из множества рецепторов, используемых микобактериями для проникновения в макрофаг [41]. Следовательно, подавление ITGAM может помочь защитить клетки от заражения микобактериями.Молекула клеточной адгезии CLDN1 недавно была описана как рецептор для проникновения вируса гепатита С в клетку [42]; его роль в патогенезе микобактерий неясна. Возможно, что различия в врожденных ответах на БЦЖ по сравнению с PPD были бы отмечены, если бы тестируемые PBMC были получены до вакцинации BCG и индукции приобретенного специфического для микобактерий Т-клеточного ответа. Однако в этом исследовании, когда младенцы были вакцинированы в течение 48 часов после рождения, мы не смогли собрать образец крови до вакцинации БЦЖ.

Путь передачи сигналов PPAR, связанный с развитием альтернативных (Mφ2) макрофагов, подавлялся как БЦЖ, так и PPD. Гены, связанные с клетками Mφ1, были активированы, что свидетельствует о сильной предвзятости в отношении развития клеток Mφ1 у младенцев, вакцинированных БЦЖ. Макрофаги Mφ1 и Mφ2 могут быть получены in vitro посредством культивирования CD14 + положительных клеток с GM-CSF и M-CSF соответственно. Мы обнаружили сильную повышающую регуляцию GM-CSF и понижающую регуляцию рецептора M-CSF в PBMC, стимулированных BCG и PPD.Эти данные убедительно свидетельствуют об индукции условий, благоприятных для развития защитного Mφ1, а не ингибирующего Mφ2.

Многие из генов PBMC младенцев, активируемые в нашем исследовании, также были признаны активированными в ответ на стимуляцию микобактериальным антигеном в предыдущих исследованиях взрослых макрофагов [4,21,24,26], взрослых дендритных клеток [4] , CD4 и CD8 Т-клетки [25], а также спленоциты морских свинок [43] и бычьи PBMC [11] (таблица). Было особенно поразительное сходство между списками генов, полученными от детей, вакцинированных БЦЖ, и списками, созданными Chaussabel, et al., ., которые инкубировали M.tb с моноцитами и дендритными клетками [4]. Ву, и др., . использовали ОТ-ПЦР в реальном времени для изучения 17 иммунных генов у младенцев, вакцинированных различными штаммами БЦЖ при рождении, и обнаружили, что датская БЦЖ индуцировала IFN-γ, IL-12β и IL-27 [44]. Датская БЦЖ также использовалась для вакцинации младенцев в нашем исследовании, и мы увидели умеренное (~ 2 раза) увеличение IFN-γ и IL-12β, но не IL-27, в ответ на стимуляцию BCG и PPD. Разница в наших результатах может быть связана с моментом выделения PBMC: 10 недель после вакцинации BCG в нашем исследовании по сравнению с 12 месяцами после вакцинации Wu, et al .Кроме того, мы рестимулировали БЦЖ или PPD, тогда как Wu, et al. . в своих анализах использовали белки фильтрата культуры M. tb в качестве антигена.

Заключение

Раннее выявление перспективных вакцин-кандидатов в клинических испытаниях фазы I и II имеет важное значение, если мы хотим ускорить разработку новых противотуберкулезных вакцин и наиболее эффективно использовать ценные ресурсы. Первая волна новых противотуберкулезных вакцин для клинических испытаний была разработана в качестве бустерных вакцин для БЦЖ, и начальные испытания эффективности этих вакцин в фазе II будут проводиться среди населения, вакцинированного БЦЖ, до контакта с туберкулезом.Младенцы в Африке — хорошая целевая группа для таких испытаний эффективности, поскольку они недавно были вакцинированы БЦЖ. Младенцы менее подвержены риску заражения туберкулезом по сравнению с детьми старшего возраста или взрослыми. Понимание исходных реакций на вакцинацию БЦЖ поможет разработать новые стратегии вакцинации. Мы успешно использовали микроматричный анализ для изучения иммунных ответов здоровых младенцев, вакцинированных БЦЖ при рождении. Анализ профилей экспрессии, в частности генов с пониженной регуляцией, дал новое понимание путей, активируемых ex vivo воздействием БЦЖ и PPD, которые дополняют наши знания об иммунном ответе младенцев на вакцинацию БЦЖ.

Вклад авторов

HF участвовал в разработке исследования, проводил исследования на микроматрицах и анализ данных, а также составлял рукопись. AK участвовал в дизайне исследования и проводил исследования на микроматрицах и RT-PCR в реальном времени. МБ помог с анализом данных и помог написать рукопись. GH организовал этические разрешения и сбор клинических образцов. PS, GK и AVSH участвовали в разработке исследования и помогли составить рукопись. WH участвовал в разработке исследования, руководил анализом данных и помогал составить рукопись.Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Дополнительный материал

Дополнительный файл 1:

Праймеры, разработанные для подтверждения дифференциальной экспрессии генов, идентифицированных с помощью анализа микрочипов. Подробная информация о последовательностях праймеров, температурах отжига праймеров и размерах продуктов ПЦР.

Дополнительный файл 2:

BCG и PPD p -значения. Логарифм кратное изменение, p -значения, скорректированные p -значения, модерируемые t-статистика и модерированные значения B-статистики для каждого гена, дифференциально выраженного между стимулированными и нестимулированными PBMC, с скорректированным значением p <0.01.

Дополнительный файл 3:

BCGvPPD Venn lists. Список генов, дифференциально экспрессируемых при стимуляции БЦЖ и PPD, по данным анализа Венна.

Дополнительный файл 4:

Гены с более чем двукратной разницей в экспрессии в ответ на стимуляцию БЦЖ по сравнению с PPD. Подробная аннотация генов, по-разному экспрессируемых при стимуляции БЦЖ и PPD.

Дополнительный файл 5:

Гены в категориях GO. Списки генов, которые попадают в различные категории GO, с инвентарным номером и символом гена.

Дополнительный файл 6:

Экспресс-списки путей. Списки генов, представленных в путях Кегга (символы генов).

Ссылки

Корбетт Э.Л., Ватт С.Дж., Уокер Н., Махер Д., Уильямс Б.Г., Равильоне М.К., Дай С. Растущее бремя туберкулеза: глобальные тенденции и взаимодействие с эпидемией ВИЧ. Arch Intern Med. 2003. 163: 1009–1021. [PubMed] [Google Scholar]
Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, Wilson ME, Burdick E, Fineberg HV, Mosteller F.Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза. Мета-анализ опубликованной литературы. ДЖАМА. 1994; 271: 698–702. [PubMed] [Google Scholar]
Скейки Ю.А., Садофф Дж. Достижения в стратегиях вакцинации против туберкулеза. Nat Rev Microbiol. 2006. 4: 469–476. [PubMed] [Google Scholar]
Chaussabel D, Semnani RT, McDowell MA, Sacks D, Sher A, Nutman TB. Уникальные профили экспрессии генов макрофагов и дендритных клеток человека для филогенетически различных паразитов. Кровь. 2003. 102: 672–681.[PubMed] [Google Scholar]
Xu Y, Xie J, Li Y, Yue J, Chen J, Chunyu L, Wang H. Использование микроматрицы кДНК для изучения экспрессии клеточных генов, измененной Mycobacterium tuberculosis. Чин Мед Ж. (англ.) 2003; 116: 1070–1073. [PubMed] [Google Scholar]
Bleharski JR, Li H, Meinken C, Graeber TG, Ochoa MT, Yamamura M, Burdick A, Sarno EN, Wagner M, Rollinghoff M, et al. Использование генетического профилирования при лепре для выявления клинических форм болезни. Наука. 2003; 301: 1527–1530. [PubMed] [Google Scholar]
Ким Д.К., Пак Г.М., Хван И.И., Ким Г.Дж., Хан С.К., Шим Ю.С., Йим Дж.Дж.Микромассивный анализ экспрессии генов, связанных с внелегочным распространением туберкулеза. Респирология (Карлтон, Вик) 2006; 11: 557–565. [PubMed] [Google Scholar]
Кавада Дж., Кимура Х., Камачи Й., Нисикава К., Танигучи М., Нагаока К., Курахаши Х., Кодзима С., Моришима Т. Анализ профилей экспрессии генов с помощью олигонуклеотидного микрочипа у детей с гриппом. Журнал общей вирусологии. 2006; 87: 1677–1683. [PubMed] [Google Scholar]
Рамило О., Оллман В., Чунг В., Мехиас А., Ардура М., Глейзер С., Витковски К. М., Пикерас Б., Банчеро Дж., Палука А. К. и др.Паттерны экспрессии генов в лейкоцитах крови различают пациентов с острыми инфекциями. Кровь. 2007; 109: 2066–2077. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Mohr S, Liew CC. Транскриптом периферической крови: новый взгляд на болезнь и оценку риска. Тенденции молекулярной медицины. 2007. 13: 422–432. [PubMed] [Google Scholar]
Meade KG, Gormley E, Park SD, Fitzsimons T, Rosa GJ, Costello E, Keane J, Coussens PM, MacHugh DE. Профиль экспрессии генов мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) крупного рогатого скота, инфицированного Mycobacterium bovis, после антигенной стимуляции in vitro очищенным производным белка туберкулина (PPD) Vet Immunol Immunopathol.2006. 113: 73–89. [PubMed] [Google Scholar]
Ханеком В.А., Хьюз Дж., Мавинкурв М., Мендилло М., Уоткинс М., Гамильдиен Х., Гелдерблоэм С.Дж., Сидибана М., Мансур Н., Дэвидс В. и др. Новое применение метода определения внутриклеточных цитокинов цельной крови для количественного определения частоты Т-лимфоцитов в полевых исследованиях. Журнал иммунологических методов. 2004. 291: 185–195. [PubMed] [Google Scholar]
Ван Гельдер Р.Н., фон Застров М.Э., Йул А., Демент В.С., Бархас Дж. Д., Эбервин Дж. Х. Амплифицированная РНК синтезируется из ограниченного количества гетерогенной кДНК.Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 1990; 87: 1663–1667. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Huber W., von Heydebreck A, Sultmann H, Poustka A., Vingron M. Стабилизация дисперсии применяется к калибровке данных микрочипа и количественной оценке дифференциального выражения. Биоинформатика. 2002; 18: S96–104. [PubMed] [Google Scholar]
Смит Г.К., Мишо Дж., Скотт Х.С. Использование точек репликации внутри массива для оценки дифференциальной экспрессии в экспериментах с микрочипами.Биоинформатика. 2005; 21: 2067–2075. [PubMed] [Google Scholar]
Smyth GK. Линейные модели и эмпирические байесовские методы для оценки дифференциальной экспрессии в экспериментах с микрочипами. Stat Appl Genet Mol Biol. 2004; 3: Статья 3. [PubMed] [Google Scholar]
Draghici S, Khatri P, Tarca AL, Amin K, Done A, Voichita C, Georgescu C, Romero R. Подход системной биологии для анализа на уровне путей. Геномные исследования. 2007; 17: 1537–1545. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Draghici S, Khatri P, Martins RP, Ostermeier GC, Krawetz SA.Глобальное функциональное профилирование экспрессии генов. Геномика. 2003. 81: 98–104. [PubMed] [Google Scholar]
Khatri P, Voichita C, Kattan K, Ansari N, Khatri A, Georgescu C., Tarca AL, Draghici S. Onto-Tools: новые дополнения и улучшения в 2006 году. Исследование нуклеиновых кислот. 2007: W206–211. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Verreck FA, de Boer T., Langenberg DM, Hoeve MA, Kramer M, Vaisberg E, Kastelein R, Kolk A, de Waal-Malefyt R, Ottenhoff TH. Макрофаги типа 1, продуцирующие IL-23 человека, способствуют, но макрофаги типа 2, продуцирующие IL-10, подрывают иммунитет к (микобактериям).Proc Natl Acad Sci USA. 2004. 101: 4560–4565. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Verreck FA, de Boer T., Langenberg DM, Zanden L. van der, Ottenhoff TH. Фенотипическое и функциональное профилирование провоспалительных макрофагов типа 1 и противовоспалительного типа 2 человека в ответ на микробные антигены и костимуляцию, опосредованную IFN-гамма и CD40L. J Leukoc Biol. 2006. 79: 285–293. [PubMed] [Google Scholar]
Бухель М.А., Дерудас Б., Ригамонти Э., Диеварт Р., Брозек Дж., Хаулон С., Завадски С., Джуд Б., Торпье Г., Маркс Н. и др.Активация PPARgamma превращает человеческие моноциты в альтернативные макрофаги M2 с противовоспалительными свойствами. Клеточный метаболизм. 2007. 6: 137–143. [PubMed] [Google Scholar]
Welch JS, Ricote M, Akiyama TE, Gonzalez FJ, Glass CK. PPARgamma и PPARdelta отрицательно регулируют определенные подмножества липополисахаридов и генов-мишеней IFN-gamma в макрофагах. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2003. 100: 6712–6717. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Бегум Н.А., Исии К., Курита-Танигучи М., Танабэ М., Кобаяси М., Мориваки И., Мацумото М., Фукумори Ю., Адзума И., Тойосима К. и др.Mycobacterium bovis BCG гены, специфичные для клеточной стенки, дифференциально экспрессируемые гены, идентифицированные с помощью дифференциального отображения и вычитания кДНК в макрофагах человека. Infect Immun. 2004. 72: 937–948. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Cliff JM, Andrade IN, Mistry R, Clayton CL, Lennon MG, Lewis AP, Duncan K, Lukey PT, Dockrell HM. Дифференциальная экспрессия генов определяет новые маркеры активации CD4 + и CD8 + Т-клеток после стимуляции Mycobacterium tuberculosis. J Immunol. 2004. 173: 485–493.[PubMed] [Google Scholar]
Khajoee V, Saito M, Takada H, Nomura A, Kusuhara K, Yoshida SI, Yoshikai Y, Hara T. Новые роли остеопонтина и хемокинового лиганда 7 CXC в защите от микобактериальной инфекции. Clin Exp Immunol. 2006. 143: 260–268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hanekom WA, Dockrell HM, Ottenhoff TH, Doherty TM, Fletcher H, McShane H, Weichold FF, Hoft DF, Parida SK, Fruth UJ. Иммунологические результаты испытаний новой противотуберкулезной вакцины: рекомендации группы ВОЗ.PLoS Med. 2008; 5: e145. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Cai X, Castleman WL. Повышенное содержание белка IFN-гамма в жидкости бронхоальвеолярного лаважа крыс F344, обработанных анти-IP-10 антителом, после вирусной инфекции Сендай. J Interferon Cytokine Res. 2002; 22: 1175–1179. [PubMed] [Google Scholar]
Young HA, Bream JH. IFN-гамма: последние достижения в понимании регуляции экспрессии, биологических функций и клинического применения. Curr Top Microbiol Immunol. 2007; 316: 97–117.[PubMed] [Google Scholar]
Ben-Asouli Y, Banai Y, Pel-Or Y, Shir A, Kaempfer R. Человеческая мРНК гамма-интерферона ауторегулирует свою трансляцию через псевдоузел, который активирует индуцируемую интерфероном протеинкиназу PKR. Клетка. 2002; 108: 221–232. [PubMed] [Google Scholar]
Towne JE, Garka KE, Renshaw BR, Virca GD, Sims JE. Интерлейкин (IL) -1F6, IL-1F8 и IL-1F9 передает сигнал через IL-1Rrp2 и IL-1RAcP, чтобы активировать путь, ведущий к NF-kappaB и MAPK. Журнал биологической химии.2004; 279: 13677–13688. [PubMed] [Google Scholar]
Шум Б.О., Маккей С.Р., Горгун С.З., Фрост М.Дж., Кумар Р.К., Хотамислигил Г.С., Рольф М.С. Белок, связывающий жирные кислоты адипоцитов aP2, необходим при аллергическом воспалении дыхательных путей. J Clin Invest. 2006; 116: 2183–2192. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Макино М., Маеда Ю., Фукутоми Ю., Мукаи Т. Вклад GM-CSF в усиление стимулирующей Т-клетки активности макрофагов. Микробы и инфекции / Институт Пастера. 2007; 9: 70–77.[PubMed] [Google Scholar]
Witke W, Sharpe AH, Hartwig JH, Azuma T., Stossel TP, Kwiatkowski DJ. Гемостатический, воспалительный и фибробластный реакции притупляются у мышей, лишенных гельсолина. Клетка. 1995; 81: 41–51. [PubMed] [Google Scholar]
Li MO, Sanjabi S, Flavell RA. Трансформирующий фактор роста-бета контролирует развитие, гомеостаз и толерантность Т-клеток с помощью регуляторных Т-клеточно-зависимых и независимых механизмов. Иммунитет. 2006. 25: 455–471. [PubMed] [Google Scholar]
Lin JT, Martin SL, Xia L, Gorham JD.TGF-бета 1 использует различные механизмы для подавления экспрессии IFN-гамма в CD4 + Т-клетках при праймировании и повторном вызове: дифференциальное участие Stat4 и T-bet. J Immunol. 2005; 174: 5950–5958. [PubMed] [Google Scholar]
Marie JC, Letterio JJ, Gavin M, Rudensky AY. TGF-beta1 поддерживает супрессорную функцию и экспрессию Foxp3 в CD4 + CD25 + регуляторных Т-клетках. J Exp Med. 2005; 201: 1061–1067. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE. Тромбоспондин вызывает активацию латентного трансформирующего фактора роста бета, секретируемого эндотелиальными клетками, по новому механизму.Журнал клеточной биологии. 1993; 122: 923–932. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Weijer S, Wieland CW, Florquin S, Poll T. van der. Мутация тромбомодулина, которая нарушает выработку активированного протеина С, приводит к неконтролируемому воспалению легких во время туберкулеза мышей. Кровь. 2005; 106: 2761–2768. [PubMed] [Google Scholar]
Циммерман А. В., Йустен Б., Торенсма Р., Парнес Дж. Р., ван Леувен Ф. Н., Фигдор К. Г.. Долговременное участие CD6 и ALCAM необходимо для пролиферации Т-клеток, индуцированной дендритными клетками.Кровь. 2006. 107: 3212–3220. [PubMed] [Google Scholar]
Ernst JD. Рецепторы макрофагов для Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun. 1998; 66: 1277–1281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Evans MJ, von Hahn T., Tscherne DM, Syder AJ, Panis M, Wolk B., Hatziioannou T, McKeating JA, Bieniasz PD, Rice CM. Клаудин-1 — это корецептор вируса гепатита С, необходимый для поздней стадии проникновения. Природа. 2007; 446: 801–805. [PubMed] [Google Scholar]
Tree JA, Elmore MJ, Javed S, Williams A, Marsh PD.Разработка микроматрицы, связанной с иммунным ответом морских свинок, и ее использование для определения ответа хозяина после вакцинации БЦЖ против Mycobacterium bovis. Infect Immun. 2006; 74: 1436–1441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Wu B, Huang C, Garcia L, Ponce de Leon A, Osornio JS, Bobadilla-del-Valle M, Ferreira L, Canizales S, Small P, Kato-Maeda M, et al. Уникальные профили экспрессии генов у младенцев, вакцинированных различными штаммами бациллы Mycobacterium bovis Calmette-Guerin. Infect Immun.2007. 75: 3658–3664. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Полное интервью, стенограмма: Является ли BCG-jab Covid-19 серебряной пулей? — Доктор Гонсало Отазу из NYIT.

Число заболевших коронавирусом в мире растет с каждым днем; ученые отчаянно ищут серебряную пулю, чтобы остановить болезнь или, по крайней мере, предотвратить ее гибель. Поскольку вирус новый и так быстро распространился из Китая в остальной мир; ученые играют в догонялки и ищут малейшие доказательства того, что некоторые люди могут быть избавлены от всей тяжести эпидемии.Выяснилось, что пожилые люди чаще умирают от осложнений коронавируса, чем молодые, и судя по тому, как вирус гриппа в основном влияет на людей в холодные месяцы; ученые предсказывают, что люди в более теплых странах, таких как Южная Африка, могут ожидать менее серьезных вспышек. Более высокий уровень смертности среди мужчин также объясняется вакцинацией девочек-подростков для предотвращения осложнений во время беременности. А теперь исследование профессора Нью-Йоркского технологического института доктора Гонсало Отазу показало, что существует взаимосвязь между странами, которые требуют, чтобы граждане получали Bacillus Calmette-Guérin (вакцина БЦЖ) для предотвращения туберкулеза и ниже. смертность от коронавируса.Южная Африка ввела обязательную вакцину столетней давности с 1940-х годов, и многие запомнят ее как печать на плече. Это явно хорошая новость для Южной Африки, где уровень инфицирования и смертности все еще относительно низок по сравнению со вспышками в Италии и США. В Великобритании вакцину БЦЖ вводят только людям, которые путешествуют в районы высокого риска и в некоторые районы Лондона. Доктор Отазу сказал основателю Biznews Алеку в подкасте Inside Covid-19, что необходимо провести клинические испытания, чтобы выяснить, действительно ли существует причинно-следственная связь между прививкой БЦЖ и низким уровнем смертности от COVID-19.Это не означает, что южноафриканцам следует стать менее осторожными, поскольку он подчеркнул важность сочетания этого с социальным дистанцированием, и многие пациенты с ВИЧ / СПИДом не получают эту вакцинацию. — Линда ван Тилбург

Добро пожаловать к доктору Гонсало Отазу, который работает в Нью-Йоркском технологическом институте. Доктор Отазу, вы, некоторые из ваших учеников и ваш коллега, составили отчет об исследовании, дающем надежду многим людям во всем мире, с акцентом на вакцину против туберкулеза БЦЖ.Что заставило вас взглянуть на это в первую очередь?

Я был удивлен — как и многие другие — тем, насколько по-разному распространяется болезнь и сильными различиями между странами. Мое внимание привлекли японцы, у которых были одни из первых заболевших. Однако болезнь не распространилась так широко по сравнению с другими развитыми странами, как Италия, которая сильно пострадала. Между этими странами есть много различий, но я знал, что вакцинация БЦЖ обладает этим свойством, которое ранее описывалось как наличие широкого иммунитета.Поэтому, когда я посмотрел на политику всеобщей вакцинации, сразу же бросилось в глаза то, что страны, которые особенно сильно пострадали от Covid-19, оказались странами, которые никогда не применяли политику вакцинации БЦЖ.

С этого и началось это исследование. Мы собрали много — по крайней мере, настолько полно, насколько это возможно, учитывая обстоятельства (более чем в 100 странах) — и сравнили политику BCG с количеством смертей на миллион человек. Вот когда мы увидели эти отношения.Тем не менее, позвольте мне указать, что наше исследование является корреляционным исследованием, возможно, что этому может быть какое-то другое объяснение. Например, это может быть то, что страны, в которых проводится политика вакцинации БЦЖ, могут иметь более молодое население. Мы проводим некоторый анализ, который мог бы это принять во внимание. Вот почему очень важно дождаться результатов текущих клинических испытаний, которые в контролируемой популяции были рандомизированы; некоторые люди получат плацебо, а некоторые — БЦЖ — тогда мы сможем узнать, действительно ли существует причинно-следственная связь.

В Южной Африке — с 1940 года — нам делали вакцинацию БЦЖ. Ясно, что в этой стране есть опасения, учитывая высокий уровень ВИЧ / СПИДа, что любая небольшая помощь — любая небольшая надежда — которая может быть реализована, очень тепло приветствуется. Если ваше исследование окажется точным, возникнет ли потенциально проблема, связанная с тем, что ВИЧ / СПИД представляют большую угрозу?

Это действительно хороший момент. Фактически, Центр по контролю за заболеваниями не рекомендует использовать вакцинацию БЦЖ в группах населения с ослабленным иммунитетом.Так что это фактор, который необходимо принять во внимание. Но позвольте мне указать на кое-что очень важное — хотя в Восточной Азии есть страны, которым удалось взять под контроль болезнь или сократить число случаев — в этих странах была политика вакцинации БЦЖ, но все эти страны внедрили социальное дистанцирование, карантин и повсеместное тестирование. Я не знаю ни одной страны, которая — только благодаря политике вакцинации БЦЖ — смогла бы контролировать болезнь.Все эти меры могут дополнять политику вакцинации БЦЖ, но, опять же, мы должны дождаться результатов клинических испытаний.

Д-р Гонсало Отазу

В подготовленном вами исследовательском отчете вы провели очень интересное различие между Италией и Японией. Не могли бы вы провести нас через это?

На самом деле мы проводим больше анализа; Я хотел бы отметить некоторые сравнения между Италией и Индией. Одно из возможных объяснений, которое было выдвинуто, заключается в том, что страны, которые пострадали раньше, пострадали от эпидемии сильнее.Так, например, Италия; эти страны могли быть поражены рано, и спред

болезни будут одинаковыми — независимо от страны. Однако первый зарегистрированный случай был таким же в Индии, как и в Италии, хотя количество случаев в Италии намного выше для численности населения.

Насколько больше — на миллион человек — инфицирование (и даже смертность) в Италии, чем в Индии?

В Италии по состоянию на 30 марта; на 60-миллионное население умер 11 591 человек, тогда как в Индии — в тот же день 30 марта — число смертей составило 32 на страну с населением 1 человек.38 миллиардов человек.

Так много раз для страны, не вакцинированной БЦЖ?

Да, но есть много различий, и может быть что-то еще, чего мне не хватает — это не касается возрастного распределения — но есть и другие вещи, которые могут быть там. Вот почему контролируемое клиническое исследование имеет решающее значение для выяснения, является ли эта корреляция причинно-следственной связью.

На графике из Университета Джона Хопкинса показаны уровни смертности на 100 000 населения, причем самые высокие показатели смертности в странах, не вакцинирующих БЦЖ, наглядно иллюстрируют выводы исследования NYIT.

А как насчет стран, где вакцинация была спорадической, и снова — в своем отчете — вы сравнивали Испанию с Данией?

Я бы не сказал спорадически; исторически использовалась вакцинация БЦЖ, но затем в некоторых странах, когда снизился уровень заболеваемости туберкулезом, произошла смена политики, потому что, если все население было вакцинировано БЦЖ, вы бы не узнали, есть ли у кого-то на самом деле вакцинация. инфекция. Вот почему в некоторых странах это остается в их политике, как, например, в Испании, где у них была такая политика — которую они придерживались в течение более длительного времени — и тем самым охватила большую часть своего населения.

Что касается стран, которые пришли на вечеринку поздно (с вакцинацией БЦЖ), как, например, Иран в 1984 году, вы подчеркиваете, что это также подтверждает выводы, сделанные в вашем первоначальном отчете.

Верно. Как и в случае с Ираном, где существует универсальная политика вакцинации, она началась только в 1984 году.

Итак, если вы посмотрите на это в целом, то, судя по свидетельствам, которые, кажется, доступны из США, Нидерландов, Бельгии, Италии — стран, которые никогда не вакцинировали (которые никогда не применяли вакцинацию БЦЖ) — пострадали больше всего .Есть ли какие-либо другие причины, по которым это может иметь место; они не практиковали социальное дистанцирование? Были ли они ранее затронуты?

Это хорошие моменты. Прямо сейчас я нахожусь на карантине здесь, в Нью-Йорке, поэтому в этих странах практиковалось социальное дистанцирование, и они являются развитой страной. Это богатые страны с передовыми медицинскими технологиями, доступными людям. Однако уровень смертности высок. Но могут быть и другие факторы — вот почему рандомизированное исследование должно учитывать все те факторы, о которых я даже не могу сейчас думать.

А какие бы это были испытания?

Прежде всего позвольте мне внести ясность: я не участвую ни в каких клинических испытаниях. Итак, когда я обнаружил эти корреляции — которые я представлю в нашем отчете — мы обнаружили, что на самом деле были другие исследователи, которые начали или собирались начать клинические испытания. Итак, я не принимаю непосредственного участия в исследованиях, но, насколько я понимаю, в этих клинических испытаниях используется медицинский персонал, который сейчас находится на передовой, подвергаясь воздействию вируса.Это будет способствовать дальнейшим исследованиям вакцинации БЦЖ.

Значит, это не люди, которые были вакцинированы в детстве или младенчестве, но, если они вакцинированы сейчас, есть ли вероятность, что это им тоже может помочь?

Я не знаком с точными деталями испытаний, но могу предположить, что они разделят население, потому что некоторые люди, которые являются иммигрантами в этой стране, возможно, уже прошли вакцинацию. Я не знаю, включены ли они.

В вашем отчете было еще кое-что, где вы упомянули, что мышей (животных) использовали для тестирования. Как именно это сработало?

Обычно у вас есть вакцина от определенного заболевания, поэтому вы вводите эту вакцину у активированных организмов, тогда организм создает защиту от этого, а затем в следующий раз, когда вы заражаетесь (наша память о том, что очень специфично для этого конкретного патогена), вы получаете ответ — это обычные механизмы, при которых действуют вакцины. В случае БЦЖ это называлось обучающимся иммунитетом, который представляет собой широкий ответ на большинство патогенов.Итак, помните, в США запасы БЦЖ, разработанной для лечения туберкулеза, потом люди обнаружили, что она имеет широкую защиту от других патогенов. Таким образом, люди обнаружили это в экспериментах на животных, но они также обнаружили это в испытаниях по наблюдению за людьми, в которых они сравнивают популяции детей в Гвинее-Бисау, где дети получили вакцинацию БЦЖ; через шесть месяцев уровень смертности снизился по сравнению с детьми, не получившими прививок.

Если бы вы советовали президенту Южной Африки — помните, что у нас население 58 миллионов человек, мы находимся в изоляции, сейчас у нас 10 день изоляции, 7.7 миллионов человек инфицированы ВИЧ — страна переехала очень рано или условно, но уровни инфицирования и смертности, условно говоря, очень низкие. Какие последствия вашего исследования должны быть приняты во внимание теми, кто принимает эти решения?

Опять же, это корреляционное исследование. Так что я бы не стал основывать никакую политику на этом исследовании. К счастью, эти клинические испытания уже проводятся, и эти клинические испытания дадут нам ответ, на котором вы могли бы основывать свою политику.

Так что еще рано действовать, но это очень обнадеживающий знак в мире, который сейчас полон страха.

Когда я увидел эту корреляцию, моей целью было начать клинические испытания — стоит взглянуть на клинические испытания — к счастью, во всем мире были и другие исследователи, у которых была такая же идея и которые уже начали клинические испытания.

Вы обновляете свое исследование по мере продвижения?

Да, я занимаюсь этим.Итак, последние данные, которые у нас есть, будут на 30 марта — это данные, которые я вам только что сообщил. Это было довольно загружено, и я не могу найти данные для завершения, но мы собираемся выпустить обновленную версию.

И обнаруживаете ли вы, что это подтверждает исходную гипотезу?

Ой! да.

(Посещено 34 600 раз, 11 посещений сегодня)

Спрятано на виду: эффекты вакцинации БЦЖ при пандемии COVID-19

Обзор

Чтобы получить представление о механизме возникновения инфекции SARS-CoV-2, гене Профили экспрессии вируса систематически анализировали с помощью биоинформатических методов.В этом исследовании был проверен в общей сложности 161 DEG, в том числе 113 с повышенной и 48 с пониженной регуляцией. Биологические функции этих DEG были исследованы на основе данных о функции GO и обогащении путей. Дальнейший анализ показал значительную активацию 45 различных путей KEGG при инфекции SARS-CoV-2, перекрывающихся с путями, подавляющими активность после вакцинации БЦЖ. Помимо анализа путей, это исследование описывает потенциальные киназы, факторы транскрипции, miRNA и lncRNA, дифференциально экспрессируемые при инфекции Sars-CoV-2 (, рис. 2 и 5, ).Некоторые кандидаты DEG, включая IL-6, CCL20, CSF2, ICAM и CXCL1 / 2 , были выделены из-за их ключевой роли в респираторно-вирусной инфекции, туберкулезе и общей иммунной функции. Чтобы выяснить взаимосвязь между инфекцией COVID-19 и вакцинацией БЦЖ, общие пути были разделены на следующие группы: воспалительные и иммунорегуляторные, сигнальные и инфекционные пути.

Общие воспалительные и иммунорегуляторные пути

Из инфицированных SARS-CoV-2 клеток анализ выявил несколько активированных генов, обогащенных воспалительными путями, наиболее значимо в путях IL-17 и NOD-подобных рецепторов.Напротив, те же самые пути были подавлены в группе, вакцинированной БЦЖ, что позволяет предположить, что вакцинация БЦЖ может компенсировать аспекты нарушения регуляции пути при инфекции SARS-CoV-2. Семейство IL-17 обеспечивает защитный врожденный иммунитет против внешних патогенов и играет центральную роль в самоочищении внутриклеточных патогенов ^37,38. Кроме того, известно, что Т-хелперные клетки (Th27), которые сами продуцируют Il-17, играют ключевую роль в патогенезе хронических воспалительных заболеваний и разрушении аутоиммунной ткани ³⁹.

Повышенные ответы Th27 и пути IL-17 наблюдаются у пациентов с COVID-19 и связаны с «цитокиновыми штормами», всплеском провоспалительных молекул, которые связаны с синдромом острого респираторного дистресса (ARDS), обычно наблюдаемым у этих пациентов. пациенты ⁴⁰. Было показано, что вакцинация БЦЖ обеспечивает защитный иммунитет на модели макака-резус за счет снижения созревания клеток Th27, тем самым подавляя ответ Th27 и предотвращая выработку IL-17 ^23,41. Кроме того, IL-17A и IL-17F индуцируют экспрессию провоспалительных генов NF -κ B, MAPK в синергии с TNF-α и IL-6. Семейство генов IL-17 также устраняет самореактивные Т-клетки за счет продукции колониестимулирующего фактора гранулоцитов ( G-CSF ) и нескольких хемокинов, активированных в инфицированных Sars-CoV-2 клетках, включая CXCL1, CXCL2, CCL20 и Ил-17 ^39,42 (Рисунок 9 ).

Другой главный путь активации воспалительного процесса, сигнальный путь NOD-подобного рецептора, выявляет различные патогены и стимулирует врожденные иммунные ответы против них, управляя последующей активацией цитокинов, NF- κ B и путей MAPK.Повышающая регуляция передачи сигналов NOD-подобного рецептора без соответствующей регуляции отрицательной обратной связи может вносить вклад в патологическое повреждение ткани ⁴³. Врожденный и адаптивный иммунный ответ на вторгающийся патоген зависит от способности организма распознавать чужеродные элементы и стимулируется инфламмасомами, которые представляют собой внутриклеточные мультибелковые комплексы, такие как NOD-подобные рецепторы (NLR) ⁴⁴. NLRC5 (сокращение от домена CARD семейства NOD-подобных рецепторов, содержащего 5) регулирует экспрессию класса I главного комплекса гистосовместимости в ходе инфекции.В соответствии с этим в исследовании сообщалось, что нокдаун NLRC5 привел к снижению уровней CD8 + клеток в вирусе гриппа A ⁴⁵. Наше исследование выявляет значительную активацию путей передачи сигналов IL-17 и NOD-подобных рецепторов в иммунном ответе COVID-19, путей, которые были заметно подавлены при вакцинации БЦЖ.

Общие пути передачи сигналов

Аналогичным образом, несколько путей передачи сигналов были активированы в Sars-CoV-2 и обратно снижены в группе, вакцинированной БЦЖ, с сигнальными путями TNF, NF-κB, MAPK и JAK / STAT, обеспечивающими наибольшее количество сигналов. Статистическая значимость.Повышающая регуляция передачи сигналов TNF активно участвует в сложной регуляции иммунных клеток. После тримеризации с TNFR1 (экспрессируется почти повсеместно) или TNFR2 (экспрессируется в основном в иммунных клетках) сигнальный путь TNF может активировать сигнальные пути NF-κB и MAPK ниже него. При вирусной инфекции белки NF-κB регулируют транскрипцию многих генов, включая антимикробные пептиды, цитокины, хемокины, белки стресс-ответа и антиапоптотические белки ⁴⁶.В исследовании ближневосточного респираторного синдрома (MERS), вирусной инфекции, вызванной членом семейства коронавирусов, исследователи обнаружили, что вирус подавляет антивирусные цитокины (TNF-альфа), поскольку он индуцирует провоспалительные цитокины (Il-1 beta, Il -6, Ил-8) при первичном заражении ⁴⁷. В исследовании тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), еще одного члена семейства коронавирусов, TNF-альфа аналогичным образом подавлялся и индуцировал активацию NF-κB ⁴⁶. У возбудителя SARS ACE2 был определен как функциональный рецептор вируса посредством регуляции TNF-альфа, что в конечном итоге позволило проникнуть вирусу и способствовало респираторному патогенезу.В целом, литература о других членах семейства коронавирусов указывает на нарушение сигнального пути TNF, что согласуется с заметной активацией пути передачи сигналов TNF, отмеченной в наших выводах. В вакцинированных БЦЖ моделях in vitro воздействие на мононуклеарные клетки периферической крови человека (PBMC) обработки БЦЖ усиливало экспрессию IL-6 и TNF-α в ответ на стимуляцию липополисахаридом ²². Аналогичным образом, взрослые, иммунизированные БЦЖ, вырабатывали высокую экспрессию TNF-α и IL-1β через 3 месяца после вакцинации ²³.В дополнение к устойчивому цитокиновому ответу через 3 месяца, продукция гетерологичных Th2 и Th27 оставалась повышенной через 1 год после вакцинации БЦЖ, что позволяет сделать вывод, что вакцина вызвала долгосрочные иммунные ответы на патогены помимо M.tb отдельно ²³.

Ниже TNF сигнальный путь NF-κB аналогичным образом влияет на широкий спектр биологических процессов, включая адаптивные иммунные, воспалительные и стрессовые реакции. При вирусной инфекции белки NF-κB регулируют транскрипцию многих генов, включая антимикробные пептиды, цитокины, хемокины, белки стресс-ответа и антиапоптотические белки ⁴⁶.Среди генов с повышенной регуляцией COVID-19, участвующих в пути NF-κB, были CSF-2 и IL-6 , факторы транскрипции и медиаторы врожденной иммунной системы ^55,56. Повышающая регуляция CSF — 2 , продуцируемая эндотелиальными и иммунными клетками, аналогичным образом усиливается при других респираторных заболеваниях, включая Mycoplasma pneumoniae и M.tb , путем стимулирования нейтрофильной и макрофагальной воспалительной реакции. Повышенная регуляция IL-6 была отмечена у других членов семейства коронавирусов, включая патогенный агент, ответственный за SARS.В мышиных моделях спайковый белок коронавируса SARS, который эволюционно консервативен в Sars-CoV-2, индуцировал повышенную регуляцию IL-6 через путь NF-κB. Более высокие уровни провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, ФНО, ЦСЖ-2, ИЛ-1b и ИЛ-8, отмечаются у пациентов с COVID-19, и их повышение является предиктором тяжести пневмонии ⁵⁷.

Кроме того, передача сигналов MAPK была усилена в группе, инфицированной Sars-CoV-2, тогда как обратная регуляция была снижена в группе, вакцинированной БЦЖ.MAPK регулирует клеточные процессы пролиферации, стрессовые реакции, а также иммунную защиту ^44,48,49. Сигнальный каскад MAPK активируется в ответ на внешние стрессовые сигналы 3-х киназ MAP (изоформы ERK, JNK и p38) с последующей стимуляцией провоспалительных цитокинов с помощью передачи сигналов JNK и p38 ^50-52. В ядре активированные JNK и p38 способствуют множеству эффекторных белков, включая NF-κB, c-Jun, STAT1 ⁵³. Эти эффекторные белки вовлечены в вирусные инфекции, такие как грипп A и HSV-1, и их нарушение регуляции патогенами связано с нарушением противовирусного ответа со стороны хозяина ^53,54.Подавление пути MAPK в группе, вакцинированной БЦЖ (, фиг. 10, ), может быть способно частично обратить вспять усиление, индуцированное вирусом SARS-CoV-2. Кроме того, наши результаты показали, что тремя главными активными киназами в группе SARS-CoV-2 были MAKP14, MAPK3 и MAPK1 , что еще раз подтверждает центральную роль MAPK в вирусном патогенезе инфекции SARS-CoV-2 ( Рисунок 6 ).

Передача сигналов JAK-STAT, которая является основным путем, участвующим в передаче сигналов цитокинов и последующем воспалении, также была активирована при инфекции SARS-CoV-2.IFNs индуцируют сигнальный путь JAK / STAT, который, в свою очередь, активирует транскрипцию широко распространенной иммунной защиты. По этой причине несколько вирусов эволюционировали, чтобы нацеливаться на сам путь JAK / STAT ⁵⁸. Несколько исследований недавно подтвердили потенциальную пользу коммерчески доступных ингибиторов Jak 1 и 2 в качестве противовоспалительного лечения в случаях COVID-19 ⁵⁸; тем не менее, в научном сообществе есть опасения, что ингибиторы JAK могут способствовать развитию вируса SARS-CoV-2, поскольку это было зарегистрировано в отношении вирусов герпеса.Вакцинация БЦЖ может иметь ключевое значение для ослабления пути JAK / STAT без полного нарушения опосредованного интерфероном ответа. Эксперименты in vitro показывают, что вакцинация БЦЖ индуцирует 2 члена семейства супрессоров передачи сигналов цитокинов (SOCS), SOCS1 / 3, вызывая регулятор отрицательной обратной связи сигнального каскада JAK / STAT посредством регуляции IFN-гамма ⁵⁹.

В целом, хотя передача сигналов TNF, NF-κB, MAPK и JAK / STAT была усилена при инфекции SARS-CoV-2, они были значительно подавлены при BCG, что позволяет предположить, что вакцинация BCG может быть нацелена на эти же пути.Точный механизм остается неясным, но идентификация этих путей и их целей является ключом к смягчению патогенеза и заслуживает дальнейшего исследования.

Сигнальные пути инфекционных и человеческих заболеваний

Кроме того, в текущем исследовании вакцинация БЦЖ подавляла несколько путей, связанных с путями вирусных и бактериальных воспалительных заболеваний, включая грипп A, корь, вирус простого герпеса 1, легионеллез и туберкулез, число которых увеличивалось. -регулируется при инфекции SARS-CoV-2.Предыдущие исследования продемонстрировали неспецифические эффекты БЦЖ против вирусной инфекции ²¹ и бактериальных инфекций ^{32, 60}. В одном исследовании мыши, вакцинированные БЦЖ, показали общую повышенную устойчивость к энцефаломиокардиту, мышиному гепатиту, простому герпесу 1 и 2 типа, ящуру и вирусам гриппа A0 и A2 ⁶¹. Молекулы межклеточной адгезии (или CD54), включенные в DEG с повышенной регуляцией, представляют собой рецепторы, используемые для проникновения патогенов в клетки-хозяева, которые способствуют передаче межклеточных сигналов и выживанию вируса в клетке-хозяине.При риновирусной инфекции человека и вирусе гриппа ICAM-1 участвует в снятии оболочки вирусного белка, доставляя геном вирусной РНК в цитоплазму клеток-хозяев через липидный бислой ^62,63. Другие исследования подтверждают это, показывая, что большинство вирусов взаимодействуют и индуцируют экспрессию ICAM-1, включая ВИЧ, вирус парагриппа человека и риновирусную инфекцию ^64-66. Присутствие цитокинов, таких как IFN-γ, TGF-бета и TNF-α, индуцирует экспрессию ICAM на макрофагах для активации Т-клеток, это наблюдалось в макрофагах, инфицированных ТБ человека ⁶⁷.Иммунотерапия БЦЖ клеток опухоли мочевого пузыря показала индуцированную микобактериями экспрессию молекул ICAM-1, тем самым вызывая иммунный ответ за счет улучшенной презентации антигена Т-лимфоцитам ⁶⁸. Считается, что БЦЖ ингибирует активацию инфламмасом с помощью металлопротеаз цинка с целью повышения иммуногенности ^60,69 и остается в настоящее время стандартной терапией неинвазивного рака мочевого пузыря.

Роль VDR и других обогащенных факторов транскрипции

По сравнению с ложно обработанными клетками, клетки, инфицированные SARS-CoV-2, демонстрировали значительное обогащение фактора транскрипции VDR , одного из основных нижестоящих ядерных рецепторов сигнальной трансдукции в пути KEGG туберкулеза , и был в значительной степени связан с активируемыми DEG, а именно NFKB2, NFKBIA и IRAK2 , которые связаны с путями передачи сигналов NF-κB и Toll-подобных рецепторов.Обычно VDR связывается с кальцитриолом, активной формой витамина D. Комплекс VDR-кальцитриол взаимодействует с ретиноид-X-рецептором с образованием гетеродимера, способного регулировать транскрипционную активность, что приводит к нескольким плейотропным транскрипционным эффектам. Точно так же экспрессия гена VDR постоянно повышалась во время ВИЧ ⁷⁰ и инфекции вируса гриппа ⁷¹. Ранее сообщалось, что передача сигналов VDR может подавлять экспрессию генов цитокинов в активированных Т-клетках, в результате чего снижается воспалительный ответ ^28,72.Часть механизма действия вакцины БЦЖ против туберкулеза заключается в увеличении выработки витамина D, который связывается с его ядерным рецептором VDR , что приводит к образованию антимикробных пептидов (кателицидин и бета-дефенсин) и гибели внутриклеточных M. тб ⁴⁴. Короче говоря, витамин D играет важную роль в модулировании врожденного и адаптивного иммунного ответа наряду с его классической ролью в здоровье костей. Задолго до того, как была осознана научная основа, витамин D бессознательно и эмпирически использовался для помощи больным туберкулезом, которых отправляли в санатории для воздействия солнечного света и прописывали печени трески — лекарства, богатые витамином D ⁷³.С тех пор витамин D был хорошо охарактеризован благодаря своим иммуномодулирующим свойствам, включая регуляцию IFN-гамма, ключевого активатора ответа макрофагов ⁷⁴ и стимулирования продукции регуляторных Т-клеток ⁷⁵. Помимо своей роли в M.tb ⁷⁶, кателицидин является высококонсервативным белком, который, как было показано, направляет противовирусную активность при некоторых респираторных вирусных инфекциях, включая респираторно-синцитиальный вирус, риновирус человека (HRV) и грипп A ^{77 -82}. In vitro , витамин D, как было показано, противодействует подавлению кателицидина, вызванному M.tb , за счет фактического восстановления уровней кателицидина и стимулирования дифференцировки клеток Th2. После вакцинации БЦЖ уровень витамина D остается повышенным, что указывает на то, что уровень витамина D повышается спустя долгое время после первоначальной прививки. Было высказано предположение, что повышенный уровень кальцитриола рекрутирует дендритные клетки из места инокуляции в лимфатические узлы, обеспечивая устойчивый ответ ²⁴.Это служит возможным механизмом защитных эффектов вакцинации БЦЖ в отношении постоянно повышенной концентрации витамина D в плазме, присутствующей в течение 9 месяцев, как сообщают авторы ²⁴. Основным осложнением инфекции COVID-19 является воспаление воздушных мешков легких, приводящее к пневмонии. Дефицит витамина D вносит вклад в патогенез острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) ⁸³. Биотрансформация в активную форму витамина D-1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриол) ферментом 1-α-гидроксилазы (CYP27B1), обнаруженным в клетках печени, и экспрессия иммунных клеток VDR , подтверждают важную роль витамина D в иммунная регуляция; как при врожденном, так и при адаптивном иммунном ответе ^25-28,72.. Мутация в однонуклеотидном полиморфизме гена VDR , о котором сообщалось у детей, была связана с ответом на вирусную инфекцию у детей ⁸². Принимая во внимание эти данные, усиление транскрипции VDR в SARS-CoV-9 может вносить вклад в нарушение регуляции этого ответа за счет усиления цитокинового ответа, прерывания микробных пептидов и стимулирования иммунной инвазии в легкие; Таким образом, хорошо изученная роль VDR в вакцинации БЦЖ может служить потенциальным биомаркером заболевания COVID-19.

В дополнение к VDR наш биоинформатический анализ показал нарушение регуляции множества факторов транскрипции при инфекции SARS-CoV-2. В частности, были активированы TAL2, DACh3 и AFF2 , чья функциональная роль в вирусном иммунном ответе неясна, в то время как HEY2, KLF2, EGR2 и ZBTB16 были недостаточно экспрессированы и, как ранее сообщалось, играли заметную роль в тонкая настройка иммунного ответа. HEY2 был самым подавляющим геном в нашем списке.Это известный репрессор транскрипции, регулирующий развитие сердечно-сосудистой системы, нейрогенез и онкогенез ⁸⁴. Недавнее исследование продемонстрировало роль HEY2 в воспалении, а именно хроническом периодонтите, посредством отрицательной регуляции экспрессии IL-6, IL-1β и TNF-α ⁸⁵. KLF2 является ключевым игроком в дифференцировке, транспортировке, покое и выживании Т-клеток, помимо регуляции функции эндотелия. Мыши с дефицитом KLF2 испытали фенотип активированных Т-клеток с сильно сниженными Т-лимфоцитами на периферии и повышенной восприимчивостью к инфекции ВИЧ-1 ^86,87. EGR2 Фактор транскрипции может контролировать адаптивный врожденный иммунитет и приводить к функциональным нарушениям Т-клеток ⁸⁸. После заражения вирусом гриппа у мышей с нокаутом EGR2 наблюдалось длительное выделение вируса, нарушение Т-клеточного ответа CD4 +, инфильтрация Т-клеток предшественника памяти типа CD8 + в легкие с пониженным содержанием IFN-γ, TNFα и гранзимом B ⁸⁹ . Фактор транскрипции ZBTB16 может опосредовать убиквитинирование и последующую протеасомную деградацию белков-мишеней ⁹⁰.Анализ обогащения факторов транскрипции раскрывает множество факторов транскрипции, модулирующих дерегулированные гены в клетках, инфицированных SARS-CoV-2. RELA , хорошо известный антивирусный фактор транскрипции, был самым обогащенным фактором транскрипции для DEG после заражения SARS-CoV-2. Ранее сообщалось, что он способствует росту цитопатических РНК-вирусов за счет увеличения продолжительности жизни инфицированных клеток и служит репликативной нишей для внутриклеточных патогенов ⁹¹. Также было показано, что TP63 является клеточным регулятором жизненного цикла ВПЧ ⁹².

МикроРНК, малые ядрышковые РНК и псевдогены

В настоящем исследовании мы наблюдали некоторые нарушенные регуляции miRNA и подчеркнули взаимосвязь между сетями DEG и miRNA, которые могут объяснять транскриптомные изменения, очевидные в экспрессии SARS-CoV-2. Особо следует отметить, что mir-26a-5p, miR-26b-5p и miR-124-3p были хорошо охарактеризованы в связи с их участием в вирусных и бактериальных воспалительных путях, в частности, при гриппе A, RSV и M.tb. , были отмечены здесь своим предполагаемым респираторным патогенезом.При инфекции M.tb miR-26a-5p может модулировать чувствительность макрофагов к IFN-гамма ³. В другом исследовании было показано, что эта же микроРНК подавляется в вирусе гриппа A у людей, что способствует вирусному патогенезу ⁴. Другой член семейства, miR-26b-5p, может ингибировать репликацию вируса везикулярного стоматита (VSV) и вируса Сендай (SeV), индуцируя экспрессию IFN типа 1 ⁵. RSV действует, повышая регуляцию miR-26b, которая, в свою очередь, ингибирует Toll-подобный рецептор TLR4, ключевой индикатор адаптивного иммунного ответа ⁶.Подобный эффект на TLR наблюдается в патогенезе M.tb в альвеолярных макрофагах, где микроРНК-124 негативно регулирует передачу сигналов TLR. Клетки, инфицированные SARS-CoV-2, демонстрируют сверхэкспрессию miR-23a, которая, как ранее было показано, способствует репликации вируса простого герпеса человека 1 типа посредством подавления регуляторного фактора 1 интерферона (IRF1), врожденной противовирусной молекулы ⁹⁷. В целом, выделенный кластер микроРНК, вероятно, регулирует вирусные пути, относящиеся к инфекции SARS-CoV-2.Следовательно, посттранскрипционная регуляция некоторых генов, измененных в клетках, инфицированных SARS-CoV-2, заслуживает экспериментальной проверки.

Было обнаружено, что в клетках SARS-CoV-2 нарушена регуляция малых ядрышковых РНК и псевдогенов. SnoRNA могут служить источником коротких регуляторных видов РНК, участвующих в контроле процессинга и трансляции различных мРНК. Несмотря на то, что их точная роль в COVID-19 и туберкулезе неясна и сложна, было обнаружено, что эти нкРНК активируются в инфицированных вирусом клетках человека.Они могут направлять химические модификации структурных РНК и играть роль в межклеточной коммуникации ⁹⁸. Сообщалось, что SnoRNA обладают парадоксальным эффектом; они могут действовать как медиаторы противовирусного ответа хозяина и, с другой стороны, используются вирусами для уклонения от врожденного иммунитета и завершения своего жизненного цикла ⁹⁸. Кроме того, различные группы псевдогенов были активированы в клетках человека при запуске воспаления с помощью известного клеточного белка, включая вирусные частицы и фрагменты стенок бактериальных клеток, что подчеркивает уникальные функции псевдогенов в иммунном ответе хозяина ⁹⁹.

Ограничения

Насколько нам известно, наше исследование является первым, в котором исследуются регуляторные механизмы, лежащие в основе иммунного ответа хозяина против инфекции SARS-CoV-2, и обеспечивается предполагаемая защитная роль вакцинации БЦЖ. В целом, в этом исследовании было выявлено несколько DEG с высокой степенью связи в сети PPI, которое показало сильную обратную корреляцию между инфекцией SARS-CoV-2 и вакцинацией БЦЖ с повышающей регуляцией в первом и понижающей регуляцией во втором.Эта обратная зависимость предполагает, что вакцинация БЦЖ может опосредовать ключевые пути заражения SARS-CoV-2 через NSE. Тем не менее, важно признать некоторые ограничения введения вакцины БЦЖ, в том числе неоднородность ответа БЦЖ из-за фармакогеномных вариаций пациентов, противопоказания к вакцинации БЦЖ для пациентов с ослабленным иммунитетом и наличие на рынке различных штаммов вакцин БЦЖ ¹⁰⁰. Хотя точные механизмы, с помощью которых БЦЖ вызывает защитные эффекты, полностью не изучены, ее эффективность при инфекционных, онкогенных и воспалительных заболеваниях хорошо документирована и может вызывать аналогичные эффекты при COVID-19.

Исследование подтверждает эффективность вакцины БЦЖ | Последние новости Индия

Еще одно исследование установило, что вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена) увеличивает способность иммунной системы бороться с коронавирусной болезнью (Covid-19).

Согласно препринту исследования, доступному на medRxiv, сервере открытого доступа для медицинских наук, некоторым сотрудникам Эмирейтс Интернэшнл Больница в Объединенных Арабских Эмиратах была сделана бустерная вакцина БЦЖ в начале марта.К концу июня персонал больницы был проверен на Covid-19 с помощью теста полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР).

Участники были разделены на две группы: ревакцинированные и невакцинированные. «… Результаты: 71 субъект получил ревакцинацию. В этой группе не было случаев инфицирования Covid -19. 209 субъектов не получили вакцинацию, из них 18 положительных ПЦР-подтвержденных случаев Covid -19. Уровень инфицирования в непривитой группе составил 8.6% по сравнению с нулем в группе, получавшей бустер-вакцинацию… », — говорится в исследовательской работе, которая еще не прошла рецензирование.

«Наши результаты продемонстрировали потенциальную эффективность бустерной вакцины БЦЖ, в частности бустерной, в предотвращении инфекций Covid-19 среди населения с повышенным риском», — добавляет статья.

Это, по крайней мере, пятое исследование, показывающее возможные преимущества вакцины БЦЖ, которую вводили большинству индийских детей на протяжении десятилетий.

БЦЖ защищает от детского туберкулеза (ТБ) в таких странах, как Индия, где ее вводят новорожденным в рамках программы иммунизации.

Низкий уровень заболеваемости Covid-19 в Индии частично объясняется вакцинацией БЦЖ, которая является частью Национальной программы иммунизации в течение примерно 50 лет.

Индия проводит собственное исследование эффективности вакцины.

«Одной из причин низкой смертности от Covid-19 в Индии считается вакцина БЦЖ, которая вводится при рождении всем детям с 1962-63 годов. Это должно установить исследование ICMR, которое проводится среди пожилого населения. AIIMS, Дели, является одним из пробных сайтов.Работа началась, и комитет по этике также получил разрешение. Вакцина будет вводиться на основе OPD, особенно людям из горячих точек », — сказал д-р А.Б. Дей, руководитель отдела гериатрии AIIMS, Дели.

Индийский совет медицинских исследований — Национальный институт исследований туберкулеза (ICMR-NIRT) инициировал многоцентровое исследование, чтобы выяснить, может ли БЦЖ снизить тяжесть Covid-19 среди людей в возрасте 60 лет и старше, проживающих в горячих точках.

Около 1000 здоровых добровольцев старше 60 лет набираются в шести штатах с высоким бременем заболевания Covid-19, и будут наблюдаться в течение шести месяцев.«Процесс начался в NIRT, который определен как узловой институт, возглавивший исследование. Пока рано комментировать результаты, но мы поделимся информацией, когда появятся новые данные », — сказал д-р Раджникант Шривастава, официальный представитель ICMR.

Штаты, где было запланировано исследование, — это Тамил Наду, Махараштра, Гуджарат, Мадхья-Прадеш, Раджастан и Дели.

Однако исследователи исследования medRxiv признают, что существуют определенные ограничения, которые могут в некоторой степени повлиять на результаты.

«… например, отсутствие четкого понимания и документации любых смешивающих факторов между двумя группами, которые могли повлиять на передачу и уровень инфицирования, размер выборки и несоответствие между количеством субъектов в двух группах. Коморбидность персонала, а также любые безрецептурные добавки, которые персонал мог бы принимать в попытках предотвратить заражение Covid-19, не были зарегистрированы. Несмотря на ограничения этого исследования, мы считаем, что наши результаты о 8,6% по сравнению с нулевым процентом инфицирования достаточно значительны, чтобы предполагать многообещающую эффективность современной бустерной вакцины БЦЖ в профилактике инфекции Covid19 », — говорится в статье. .

Вакцина
BCG для медицинских работников как защита от COVID 19 — Полный текст
Дизайн исследования: плацебо-контролируемое адаптивное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование.
Исследуемая популяция: Медицинские работники высокого риска с прямыми контактами с пациентами, определяемые как помощники врача, респираторные терапевты, медсестры, врачи или другие медицинские работники, работающие в отделениях неотложной помощи, отделениях интенсивной терапии и в больницах, где проходят лечение пациенты, инфицированные COVID.
Вмешательство: Участники будут рандомизированы между внутрикожным введением вакцины БЦЖ или плацебо в соотношении 1: 1.
Набор, рандомизация, назначение лечения и ослепление
Стандартное электронное письмо, утвержденное IRB, будет отправлено руководителям отделов с описанием исследования. Координатор исследования свяжется с заинтересованными участниками по телефону с помощью устного сценария, одобренного IRB, чтобы представить исследование, подтвердить право на участие и предоставить дальнейшие инструкции о том, как получить доступ и подписать одобренный IRB ICD через REDCap, используя свои собственные электронные устройства. . Важно, чтобы исследователи получили согласие через REDCAp, чтобы: а) избегать прямого контакта между людьми и соблюдать навязанные рекомендации по социальному дистанцированию; б) минимизировать потери восстановленной БЦЖ, позволяя исследовательскому персоналу планировать вакцинацию в контролируемых условиях. мода.Регистрация пациента для участия в исследовании произойдет сразу после получения согласия и будет включать ввод исходной информации в систему электронного сбора данных (RedCap).
После подтверждения права на участие и подписания ICD участником и сохранения в REDCap координатор исследования рандомизирует участника и сообщит назначение лечения медсестре, проводящей вакцинацию. Затем медсестра назначит встречу и сообщит участнику дату и время вакцинации.Все подходящие участники получат внутрикожные инъекции БЦЖ: плацебо в соотношении 1: 1.
И участники, и исследователи не будут знать назначения лечения во время исследования. Однако в экстренных случаях, когда важно знать полученное лечение, исследователь и / или участник могут связаться с неослепленным персоналом исследования, который предоставит неслепые данные. Все участники получат информацию о назначении лечения в конце исследования после завершения анализа данных.
Неслепой персонал не будет участвовать в сборе и анализе данных исследования, кроме исходных критериев приемлемости.
Окончание исследования определяется как последняя запись пациента в электронную систему сбора данных.
Информированное согласие и право на участие
Будут проводиться следующие типы процедур, как указано ниже:
История болезни будет получена из истории болезни пациента / из истории болезни. Для доступа к этим записям будет получено информированное согласие.Если информация не может быть получена или недоступна из истории болезни пациента / клинической карты, она будет получена путем собеседования с пациентом. Медицинский осмотр будет проводиться исключительно для выявления существующих шрамов от вакцинации БЦЖ.
Оценка симптомов будет проводиться с помощью электронного опроса, проводимого для участников каждые 1-3 дня.
ВИЧ и беременность будет собрана как информация, предоставленная самими пациентами. Если неизвестно, будет проведен анализ мочи на беременность.
Назофарингеальные, оральные и / или ректальные мазки будут собраны для теста ОТ-ПЦР на инфекцию SARS-CoV2, если в ходе исследования появятся симптомы, соответствующие Covid-19.
Если участник не знает свой статус PPD / IGRA в течение последних 24 месяцев (все поставщики медицинских услуг должны иметь эту информацию), IGRA может быть проведена для оценки соответствия требованиям.
Участники исследования могут сдать кровь с помощью флеботомии (для серологического теста на заболевание Covid-19 и PBMC для иммунных коррелятов) или предоставить палочку из пальца и высушенное пятно крови (для серологического теста на Covid-19).
Данные будут собираться в четырех временных точках / периодах: (1) после получения согласия, (2) на исходном уровне, (3) в течение периода наблюдения и (4) в конце исследования.
Данные, которые должны быть собраны во время скрининга, включают историю болезни, результаты физического осмотра, результаты ОТ-ПЦР и результаты серологических тестов.
Данные, которые должны быть собраны во время базовой регистрации, включают подтверждение права на участие, демографическую информацию, факторы риска, рандомизацию, подтверждение вакцинации БЦЖ / плацебо, любые немедленные реакции на вакцинацию БЦЖ / плацебо.
Данные, которые должны быть собраны во время последующего наблюдения, включают периодические опросы о наличии гриппоподобных симптомов, результаты теста ОТ-ПЦР, если они были проведены, результаты серологических тестов, если тест положительный на Covid-19, информацию о течении болезни и статус исхода болезни .
ПОСЛЕ ПОЛУЧЕНИЯ СОГЛАСИЯ СОБИРАЕТСЯ СЛЕДУЮЩЕЕ:
Дата подписания формы информированного согласия
Роль в больнице
Отделение в больнице
Тест rt-PCR для SARS-CoV2 результат
Серологический тест на Covid-19 результат
Количество рубцов БЦЖ (при визуальном / физическом осмотре)
История болезни *
Предыдущие результаты тестов PPD и IGRA
История заболевания туберкулезом
История предыдущего тестирования на ВИЧ
Результат анализа мочи на беременность (если применимо)
Планы беременности через 30 дней
Планирование прекращения работы через 3 месяца / отпуск через 6 месяцев
Текущий сахарный диабет
Текущее хроническое заболевание почек
В настоящее время принимает иммунодепрессанты
Живут с ВИЧ-инфицированным, с ослабленным иммунитетом, принимают иммунодепрессанты
Химиотерапия за последние 3 месяца
История трансплантации органа / костного мозга
Доступ к смартфону
БАЗОВЫЙ СБОР ДАННЫХ / ПРОЦЕДУРЫ
Будут проведены следующие процедуры и собраны данные, как указано ниже:
Анкета для получения информации о возрасте, поле, демографической информации, с кем они живут, статусе курения, принимаемых в настоящее время лекарствах и других сопутствующих заболеваниях
Затем
участников будут рандомизированы для получения однократной дозы вакцины БЦЖ или плацебо.
Будет проведена вакцинация
БЦЖ или плацебо.
Данные проверки на соответствие критериям будут перенесены в испытание.
Будут собраны следующие дополнительные точки данных:
Возраст
Пол
Гонка
Этническая принадлежность
Национальность
С кем они живут
Высота
Масса
Статус курения / употребление табака
Употребление алкоголя
Текущий список лекарств
Текущий список сопутствующих заболеваний
Сахарный диабет в анамнезе
Артериальная гипертензия в анамнезе
История инсульта
История болезни почек
История ХОБЛ
Назначение рандомизации
БЦЖ / введено плацебо
ПОСЛЕДУЮЩИЕ ПРОЦЕДУРЫ И СБОР ДАННЫХ:
За участниками будут следить, чтобы определить, заразились ли они SARS-CoV2:
Участники будут заполнять периодические опросы через электронную систему каждые 1-3 дня, чтобы оценить наличие каких-либо симптомов гриппа, включая боль в горле, лихорадку, головную боль, недомогание и кашель.Обратите внимание, что это часть рутинного эпиднадзора за Covid-19 у медицинских работников в США. В формах согласия будет запрашиваться согласие на доступ к этой информации опроса.
Любой положительный ответ на опрос приведет к сбору мазков из носоглотки, полости рта и / или прямой кишки для анализа на Covid-19 с помощью rt-PCR
Всем участникам, независимо от ответов на опрос, будет проводиться серологический анализ на Covid-19 с 4-недельными интервалами в течение периода последующего наблюдения (6 месяцев)
Если участник завершил период последующего наблюдения и не дал положительного результата теста на заболевание, его участие в исследовании завершено
Если тест участника действительно дает положительный результат на заболевание, его статус болезни будет выяснен на срок до двух месяцев или до тех пор, пока результат не станет доступен с помощью одного из следующих механизмов: (1) электронный опрос, если они не были госпитализированы, в том числе вопросы о том, сколько дней они болеют, о ежедневной лихорадке и других симптомах; или (2) (2) если они поступают в больницу, порядковые результаты по тяжести заболевания будут извлечены из системы электронных медицинских записей больницы.
В течение первой недели наблюдения всех участников будут активно спрашивать о любых побочных эффектах; после этого участники будут сообщать о нежелательных нежелательных явлениях с помощью электронного опроса. Нежелательные явления, связанные с вакцинами, будут классифицироваться с использованием руководства FDA (https://www.fda.gov/media/73679/download) и отмечены с использованием рекомендованных ВОЗ нежелательных явлений после иммунизации (AEFI; https: // Vacine-safety- training.org/classification-of-aefis.html).
Участники будут иметь возможность сдать 12 мл крови для плазмы (серология) и PBMC для вторичного анализа иммунных коррелятов и для будущего анализа на основе covid19-специфических IgM и IgG.Если они не сдадут 12 мл крови, для исходной серологии на COVID19 потребуется прокол из пальца.
Сухое пятно крови (DBS): все участники являются медработниками и будут самостоятельно собирать образцы DBS на 4, 8, 12, 16, 20 и 24. Конверты для хранения DBS предоставляются при регистрации и могут быть оставлены на работе и подобранные координаторами исследования, чтобы минимизировать отвлекающие факторы.
COVID-специфическая РНК обнаруживается в стуле в течение ~ 21 дня, когда у человека развивается инфекция (https: // doi.org / 10.1038 / s41586-020-2196-x). У участников будет возможность брать мазки из стула ежемесячно, если они бессимптомны, или еженедельно, если у них развиваются симптомы. Тестирование нуклеиновой кислоты будет выполнено ретроспективно для поддержки второстепенных целей.
Если у участников появятся симптомы, соответствующие COVD19, будет проведено ПЦР-тестирование на COVID19. Им будет предоставлена возможность сдать 12 мл крови для плазмы и PBMC через 2 недели после исчезновения симптомов.
Неделя 12 (+/- 2 недели) участникам будет предоставлена возможность сдать 12 мл крови для плазмы и PBMC для вторичного анализа иммунных коррелятов и для будущего вторичного анализа на основе ковид-специфических IgM и IgG.
Неделя 24 (+/- 2 недели), участникам будет предоставлена возможность сдать 12 мл крови для плазмы и
PBMC для вторичного анализа иммунных коррелятов и для будущего вторичного анализа на основе ковид-специфических IgM и IgG.
За исключением введения вакцины БЦЖ или плацебо и вышеупомянутого DBS и флеботомии, участники не будут подвергаться инвазивным процедурам в исследовательских целях.
Следующие точки данных будут собраны в течение периода наблюдения И НА
ВРЕМЯ ОКОНЧАНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Боль в горле (собраны в нескольких временных точках)
Лихорадка (собирается в нескольких временных точках)
Головная боль (накопленная в нескольких временных точках)
Недомогание (накоплено в нескольких временных точках)
Кашель (собранный в нескольких временных точках)
Тест rt-PCR на результат SARS-CoV2 (как указано)
Серологический тест на результат Covid-19 (каждые 2 недели)
Количество дней больных
Ежедневная лихорадка
Другие симптомы Covid-19
Поступил в больницу
Требуемый кислород
Лечится в реанимации
Требуемая вентиляция
Смерть
Тяжелая пневмония
Дыхательная недостаточность
Острый респираторный дистресс-синдром
Сепсис
Септический шок
* Уже собирается в рамках планового наблюдения за медицинскими работниками.Запрашивает доступ к этой информации в форме информированного согласия.
Субъекты могут покинуть исследование в любое время по любой причине, если они пожелают сделать это без каких-либо последствий. Исследователь может принять решение об исключении субъекта из исследования по неотложным медицинским причинам. Участники, получившие плацебо, не будут ослеплены в конце исследования, и в ожидании рекомендации DSMB им будет предложена возможность получить вмешательство БЦЖ.
Участник будет заменен только в случае выбывания до введения вакцины БЦЖ / плацебо.
Тренированный иммунитет, индуцированный вакциной БЦЖ, и COVID-19: Protective или Bysta
Введение
Коронавирусы (CoV) известны с 1930-х годов, и они вызывают широкий спектр заболеваний как у животных, так и у людей. С 1960-х годов было идентифицировано семь человеческих альфа- и бета-КоВ. Однако опасные для жизни патогенные штаммы начали передаваться от животных к людям в конце 2002 года, вызывая тяжелые респираторные расстройства. ^1–4 Эти штаммы представляют собой бета-КоВ, такие как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), который возник в 2002/2003 году в Китае, а десятью годами позже коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ) появился в Ближневосточный регион.^1–3,5–7 В конце 2019 года в Ухане (Китай) появился новый штамм коронавируса, а в феврале 2020 года он был назван коронавирусом-2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) из-за филогенетического сходства ( 79,5%) с SARS-CoV. ⁸ Этот вирус быстро распространился между странами и внутри других стран, вызвав коронавирусную болезнь-2019 (COVID-19) и вызвав чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения. В марте 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила вспышку COVID-19 глобальной пандемией.⁹ По данным ВОЗ на 14 февраля 2021 года, эта глобальная вспышка COVID-19 привела к примерно 108 246 992 подтвержденным случаям заболевания и более 2386717 смертельным исходам во всем мире. ¹⁰ Чтобы быстро сдержать эту вспышку, последовательность генома SARS-CoV-2 была выявлена в течение нескольких недель после появления вируса. Параллельно с несколькими репозиционированными противовирусными препаратами (такими как ремдесивир), ^11–28 несколько многообещающих вакцин-кандидатов (таких как Ad5-nCoV, ²⁹ мРНК-1273, ³⁰ PiCoVacc и INO-4800 ³¹) проходят клинические испытания. учился.В настоящее время доступны вакцины против COVID-19, такие как вакцина Pfizer-BioNTech COVID-19, вакцина Moderna COVID-19, вакцина Janssen (Johnson & Johnson) COVID-19 и вакцина AstraZeneca / Oxford COVID-19. ³²
Учитывая острую необходимость усиления иммунного ответа населения и противодействия быстро распространяющейся пандемии COVID-19, ^33,34 индукция тренированного иммунитета может быть потенциальным защитным подходом против инфекций до разработки эффективной терапии.³⁵ Тренированный иммунитет означает длительную гиперактивацию врожденной иммунной системы (моноцитов, макрофагов и естественных киллеров (NK) клеток) по отношению к неродственным инфекциям. Вакцина Bacillus Calmette – Guérin (БЦЖ), которая десятилетиями использовалась против туберкулеза (ТБ), является одним из наиболее ярких примеров индукции тренированного иммунитета. БЦЖ показывает пониженную восприимчивость к неродственным инфекционным агентам, особенно к инфекциям дыхательных путей, таким как вирус гриппа A, респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и вирус простого герпеса 2 типа (HSV2).^36–41 Интересно, что страны с обязательной вакцинацией БЦЖ коррелируют с низким числом подтвержденных случаев COVID-19, а также со снижением смертности. ^42–46 Эту обратную корреляцию можно отнести к долгосрочному усилению механизмов врожденного иммунитета (тренированный иммунитет, индуцированный БЦЖ). Однако сравнение стран, где вакцина БЦЖ используется, со странами, где она не используется, может зависеть от различных факторов, включая демографические характеристики, социально-экономический статус, уровень тестирования на COVID-19, стадию пандемии в каждой стране, клиническую помощь, профилактику инфекций. и политики контроля.Кроме того, климатические и городские различия между странами влияют на подтвержденные случаи COVID-19. ^47,48 Более того, поскольку он все еще находится в разгаре пандемии COVID-19 и число случаев заболевания продолжает расти даже в странах с вакциной БЦЖ, считается слишком рано делать незрелые выводы, основанные только на экологических исследованиях. Следовательно, чтобы сделать выводы относительно вакцины БЦЖ и COVID-19, необходимы клинические исследования в поддержку экологических исследований. ВОЗ заявила, что нет никаких доказательств того, что вакцина БЦЖ может защитить от COVID-19, и они все еще ждут результатов клинических испытаний.⁴⁹ В обзоре использован сборник опубликованных статей о КоВ и вакцинации БЦЖ. В этом обзоре основное внимание уделяется индуцированной БЦЖ перекрестной защите и приобретению обученного иммунитета, а также корреляции между этим обученным иммунитетом, индуцированным вакциной БЦЖ, на COVID-19.
Коронавирусы, симптомы и прогноз COVID-19
Коронавирусы (CoV) — это группа вирусов, поражающих людей и животных. Существует четыре CoV (229E, NL63, OC43 и HKU1), которые характеризуются низкой патогенностью.Более патогенными CoV, вызывающими смертельные заболевания, являются SARS-CoV, который возник в Китае, и MERS-CoV, который возник в регионе Ближнего Востока. ^{1–3,5–7,50,51} В настоящее время мы живем в условиях глобального кризиса, вызванного SARS-CoV-2. ^50,52–54 В декабре 2019 года ВОЗ зарегистрировала первые случаи COVID-19 на рынке морепродуктов в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай. ⁸ В течение месяца вирус распространился из Ухани в другие районы Китая и за его пределами.
Передача от человека к человеку часто происходит при тесном контакте.⁵⁵ Первоначально передача происходит воздушно-капельным путем, образующимся при чихании, кашле или даже разговоре. Загрязненные капли оседают в различных частях тела, таких как нос, рот, легкие и глаза. ^56,57 Кроме того, вирус может распространяться при прикосновении к загрязненным поверхностям или предметам. ^56,58 SARS-CoV-2 может инфицировать желудочно-кишечный тракт, и он был выделен из фекальных мазков. ²⁶ Следовательно, вирус может распространяться фекально-оральным путем.^26,59,60 Передача по воздуху возможна в определенных условиях.
Симптомы COVID-19 у разных людей различаются — от бессимптомной инфекции до серьезной дыхательной недостаточности. ⁶¹ Лихорадка, кашель, утомляемость, легкая одышка, боль в горле, головная боль и конъюнктивит являются общими симптомами болезни. ^62–64 Поражение желудочно-кишечного тракта с диареей, тошнотой и рвотой было зарегистрировано в более низком проценте случаев. Ли и др. ⁶⁵ предположили, что SARS-CoV-2 может иметь нейроинвазивный потенциал, поскольку проникновение вируса в центральную нервную систему может способствовать развитию дыхательной недостаточности у некоторых пациентов.Сообщенные гипосмия и гипогевзия, испытываемые людьми с COVID-19, также могут указывать на потенциальный нейротропизм этого вируса. ⁶⁶ Нейроинвазивная способность SARS-CoV-2 остается плохо изученной. ⁶⁷ Смертность от COVID-19 ниже, чем от SARS-CoV (10%) и MERS-CoV (35%). ^58,68 Однако пока рано оценивать реальную смертность от этого заболевания, учитывая быстрое распространение COVID-19. Старость, ишемическая болезнь сердца, гипертония, сахарный диабет, хронические заболевания легких, рак и пациенты, получающие иммунодепрессанты, являются основными факторами риска неблагоприятных исходов.⁵⁹
Вакцина БЦЖ и ее влияние на вирусные инфекции
БЦЖ как живая аттенуированная вакцина против туберкулеза была разработана из вирулентного штамма Mycobacterium bovis ( M. bovis ) в Институте Пастера в Париже. В 1950-х годах клинические испытания вакцины БЦЖ были начаты как в Великобритании, так и в США, и, соответственно, использование вакцины БЦЖ было рекомендовано Великобританией, но в США оно было ограничено только группами высокого риска. С тех пор большинство стран следовали политике вакцинации БЦЖ.Распространение вакцины БЦЖ во многих лабораториях по всему миру и повторное пересевание в разные страны привело к появлению фенотипически различных штаммов вакцин. ⁶⁹ Продолжающиеся исследования пытаются определить влияние геномного разнообразия среди штаммов вакцины БЦЖ.
Существует доступная база данных о политике и практике BCG во всем мире, BCG World Atlas. ⁷⁰ Вакцина БЦЖ никогда не использовалась в национальной программе вакцинации Италии.Испания, Германия и Великобритания прекратили систематическую вакцинацию БЦЖ в 1981, 1998 и 2005 годах соответственно. ⁷¹ В настоящее время страны, в которых действует обязательная политика BCG, включают Аргентину, Бразилию, Болгарию, Чили, Китай, Египет, Эстонию, Иран, Ирландию, Японию, Мексику, Польшу, Сингапур, Южную Африку, Тайвань, Таиланд и Турцию. ^70,71 Для получения информации о текущей и прошлой политике и практике вакцинации БЦЖ для более чем 180 стран используются Атлас мира BCG и интерактивная карта.⁷⁰ БЦЖ назначается новорожденным с высоким защитным эффектом против туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза, но этот эффект значительно ниже против легочного туберкулеза. В случае взрослых вакцинация БЦЖ не защищает в полной мере от легочного туберкулеза, что может объяснить, почему туберкулез является одной из основных причин смерти во всем мире.
Интересно, что БЦЖ также снижает младенческую смертность, что может быть связано с неспецифической перекрестной защитой от других, неродственных патогенов. ⁷² Вакцина БЦЖ показывает более низкий риск развития инфекций дыхательных путей, таких как вирус гриппа A, RSV и HSV2.^36–41 Кроме того, благодаря вакцинации БЦЖ исследования в Западной Африке показали значительное снижение смертности от малярии, сепсиса, респираторных инфекций и проказы. В целом во многих странах наблюдается снижение детской смертности из-за вакцинации БЦЖ. ⁷³ Кроме того, БЦЖ может использоваться при лечении других заболеваний, таких как рак мочевого пузыря, бородавки, лейшманиоз, кандидоз и астма. ⁷⁴ В таблице 1 показано неспецифическое воздействие вакцины БЦЖ на различные вирусные инфекции.Кроме того, вакцина БЦЖ помогает в производстве других вакцин против патогенных бактерий и вирусов. Это связано с его безопасностью в течение длительного времени для вакцинированных новорожденных, детей и взрослых, а также с тем, что антигены БЦЖ могут действовать как адъюванты, вызывая врожденные и адаптивные иммунные ответы. ⁷³ У людей ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что вакцинация БЦЖ может оказывать нецелевое защитное действие против вирусных инфекций. Было проведено множество исследований, чтобы объяснить механизмы, лежащие в основе этих нецелевых защитных эффектов БЦЖ.^37,75,76
Таблица 1 Обзор неспецифических эффектов вакцины БЦЖ, описанных при различных вирусных инфекциях (адаптировано из Moorlag et al. ⁷⁷)
Иммунный ответ на вакцину БЦЖ
Как правило, вакцины работают за счет активации адаптивного иммунного ответа и формирования иммунологической памяти об антиген-специфических Т- и В-клетках, направленных на патогены. ⁹⁵ После вакцинации БЦЖ бациллы распознаются и идентифицируются в месте инокуляции нейтрофилами, макрофагами и дендритными клетками (DC), чтобы запустить иммунный ответ (Рисунок 1), где патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP) выражаются микобактериями (такие как пептидогликан, арабиногалактан и миколиновые кислоты) взаимодействуют с рецепторами распознавания образов (PRR), экспрессируемыми на клетках врожденного иммунитета, стимулируя макрофаги, созревание DC и высвобождение провоспалительных цитокинов.^96–99
Рисунок 1 Схематическое изображение иммунного ответа, вызванного вакцинацией БЦЖ.
Примечания: Во-первых, нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки распознают БЦЖ в месте посева. Затем активированные дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы, активируя адаптивные иммунные клетки. CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клетки активируются, высвобождая IFN-γ и гранзимы. Активация В-клеток приводит к образованию клеток памяти и плазматических клеток с высвобождением антиген-специфических антител.
PRR, которые участвуют в распознавании и интернализации БЦЖ, включают toll-подобные рецепторы (TLR), рецепторы, подобные домену олигомеризации нуклеотидов (NOD), рецепторы комплемента (CR3 и CR4), рецепторы CD14 и рецепторы C-типа. лектины, такие как специфичная для дендритных клеток молекула межклеточной адгезии, захватывающая неинтегрин (DC-SIGN). ^96,99 Созревание и миграция DC к ближайшим вторичным лимфоидным тканям или селезенке связаны с повышенной экспрессией костимулирующих молекул (CD40, CD80, CD83 и CD86).¹⁰⁰ Антиген (Ag) 85, который обнаружен в клеточной стенке БЦЖ и M. tuberculosis , запускает выработку фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкина 1-бета (IL-1β) и IL-6, что приводит к провоспалительному состоянию для активации иммунных клеток. ¹⁰¹
Адаптивный иммунный ответ развивается, когда антигенпрезентирующие клетки (DC, макрофаги и B-клетки) представляют антигенные пептиды на MHC и первичных T-клетках в лимфатических узлах. ¹⁰² В лимфатических узлах DC, инфицированные BCG, высвобождают IL-6, IL-12 и TNF-α, а также запускают активацию CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клеток с высокой продукцией IFN-γ.¹⁰³ Через десять недель после вакцинации в крови микобактерии CD8 ⁺ Т-клетки пролиферируют и высвобождают IFN-γ и экспрессируют гранзимы. ¹⁰⁴ Кроме того, IFN-γ, TNF-α и IL-2 высвобождаются активированными Th2 CD4 ⁺ Т-клетками. ¹⁰⁵ Более того, нейтрофилы, инфицированные БЦЖ, объединяются с ДК (инфицированные БЦЖ), стимулируя ответы антиген-специфичных Т-клеток. ¹⁰⁶ Высвобожденный IFN-γ активирует В-клетки и приводит к образованию клеток памяти и плазматических клеток, высвобождая антиген-специфические антитела, которые способны опсонизировать БЦЖ и M.tuberculosis , подавляющий рост внутриклеточных бактерий. ¹⁰⁷
Вакцина БЦЖ перепрограммирует врожденный иммунитет (тренированный иммунитет)
Как следствие вакцинации БЦЖ усиленный неспецифический ответ на неродственные патогены опосредуется индукцией клеток врожденного иммунитета, включая моноциты / макрофаги и NK-клетки, и не зависит от Т- и В-клеточных ответов (тренированный иммунитет) (рис. 2). Тренированный иммунитет после вакцинации БЦЖ связан с повышенным продуцированием провоспалительных цитокинов (например,г. TNF-α, IL-1β и IL-6), достигая значительной защиты от различных вирусных инфекций. ^108,109
Рисунок 2 Тренированный иммунитет, опосредованный эпигенетическим репрограммированием моноцитов.
Одним из молекулярных механизмов, лежащих в основе тренированного иммунитета, является эпигенетическое перепрограммирование моноцитов посредством модификаций гистонов (метилирование и ацетилирование гистона) в регуляторных элементах конкретных генов (таких как TNF-α, IL-6 и IL-1β). ).^43,109,110 Эта модификация гистонов приводит к увеличению доступности хроматина и облегчению транскрипции генов, что связано с усилением антимикробных реакций и улучшением функции клеток. ¹¹⁰ Соответственно, когда моноциты, обученные эпигенетической БЦЖ, подвергаются воздействию другого патогена (вирусов и бактерий как патоген-ассоциированные молекулярные структуры), PPR легко и быстро распознают его, что приводит к увеличению продукции цитокинов (например, TNF-α, IL-1β и Ил-6). ⁹⁵ Кроме того, метаболическое перепрограммирование приводит к избирательному накоплению или истощению некоторых метаболитов, которые регулируют эпигенетические изменения.
Вакцина БЦЖ как средство против COVID-19
SARS-CoV-2 — вирус с одноцепочечной РНК. Жизненно кодируемый структурный белок в его цепи РНК — это гликопротеин Spike (S), который состоит из трех гетеродимеров S1-S2, которые связываются с рецептором пневмоцитов типа II ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяева путем эндоцитоза, а затем размножается в цитоплазме, что приводит к апоптозу клеток из-за стресса, связанного с производством белка. Коронавирусная РНК сама по себе работает как PAMP и распознается PRR или TLR, что приводит к хемокинетическому выбросу, который вызывает миграцию и активацию нейтрофилов, что приводит к разрушению стенок альвеолярных капилляров.На микроскопическом уровне это приводит к потере границы раздела между внутриальвеолярным пространством и окружающей стромой, и впоследствии жидкости просачиваются и заполняют альвеолярные мешочки. ¹¹¹ Тренированный иммунитет может иметь потенциальный защитный эффект от COVID-19.
Изучена связь некоторых вакцин (например, БЦЖ, пневмококка взрослых и сезонного гриппа взрослых) со смертностью от COVID-19, что позволяет предположить, что у лиц, вакцинированных БЦЖ, уровень смертности снизился.^43,112 БЦЖ, как наиболее яркий пример индукции тренированного иммунитета, демонстрирует защиту широкого спектра действия, которая действует не только против туберкулеза, но и против других инфекций, особенно инфекций дыхательных путей. ^36–41,72 Интересно, что несколько экологических исследований показали, что существует обратная корреляция между вакцинацией БЦЖ и распространенностью и смертностью от COVID-19, что свидетельствует о потенциальном защитном эффекте БЦЖ против COVID-19. ^{42–46,113–116}
Взаимодействие между врожденной и адаптивной иммунной системой играет решающую роль в защите от вирусных инфекций.Хотя в текущем обзоре основное внимание уделяется обученному иммунитету, связанному с вакциной БЦЖ, в отношении COVID-19, недавно было сообщено о другом механизме перекрестной защиты, поскольку вакцина БЦЖ может генерировать перекрестно-реактивные Т-клетки против SARS-CoV-2, поскольку было показано, что БЦЖ содержат 9-аминокислотные последовательности, аналогичные SARS-CoV-2, и эти близкородственные пептиды обладают сродством связывания от умеренного до высокого с обычными молекулами HLA класса I. ¹¹⁷
Кроме того, вакцинация БЦЖ может модулировать противовоспалительные цитокиновые и хемокиновые ответы, предотвращая госпитализацию и приводя к менее тяжелым случаям COVID-19.^118,119 Это можно объяснить предположением, что вакцина БЦЖ модулирует врожденную иммунную систему.
На основании этих исследований, страны, включившие вакцину БЦЖ в свои национальные программы вакцинации (страны БЦЖ), показывают меньшее количество подтвержденных случаев COVID-19 на миллион жителей, чем страны, в которых нет политики вакцинации БЦЖ (страны, не применяющие вакцину БЦЖ) (Рисунок 3). ^43,116,120 Кроме того, количество смертей на миллион жителей в странах BCG ниже, чем в странах, не принимающих BCG (рис. 3C и D).^43,116,120 Escobar et al. ⁸ показали, что каждое увеличение индекса БЦЖ на 10% было связано со снижением смертности от COVID-19 на 10,4%. Также Gallagher et al. ¹¹² обнаружили, что снижение логарифмической (10) смертности на 64% на 10 миллионов населения связано с вакцинацией БЦЖ. Более того, наблюдалась отрицательная корреляция между случаями и летальным исходом COVID-19 и годами после введения БЦЖ. ¹²¹ Исследование (опубликованное в октябре 2020 года) также выявило меньшее количество случаев COVID-19 в странах BCG, включая Афганистан, Индию, Бангладеш, Непал и Японию, по сравнению со странами, не входящими в BCG, включая США, Великобританию, Канаду, Италию и Испанию.¹²²
Рисунок 3 Защитный эффект вакцины БЦЖ против COVID-19.
Примечания: ( A ) случаев COVID-19 в разных странах, начиная со дня, когда количество случаев превысило 2 случая на миллион, до нескольких месяцев пандемии (апрель 2020 г.). Кривые для стран без программы вакцинации БЦЖ показаны на желтом фоне, а кривые для стран с программой вакцинации БЦЖ при рождении — на розовом фоне, ( B ) Подтвержденных случаев / на миллион жителей в странах, принимающих и не применяющих вакцину БЦЖ, ( C ) смертей на миллион жителей и ( D ) коэффициенты смертности в странах, где и не применяют вакцину BCG.Этот показатель основан на данных, собранных до апреля 2020 года. ** Статистически значимые различия между группами. Воспроизведено по материалам Covián C, Retamal-Díaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Может ли вакцинация БЦЖ вызвать защитный тренированный иммунитет против SARS-CoV-2? Границы иммунологии . 2020; 11: 970. Авторские права © 2020 Ковиан, Ретамаль-Диас, Буэно и Калергис. Лицензия Creative Commons Attribution License (CC BY). ⁴³
Отрицательная корреляция между плановой вакцинацией младенцев БЦЖ и распространением COVID-19 среди молодых людей была зафиксирована в разных странах в нескольких исследованиях.^123–125 Вакцинация БЦЖ в возрасте до 25 лет показала защитный эффект против COVID-19. ^121,123,125 В 27 странах, где применялась вакцина БЦЖ (при рождении или в детстве), смертность была ниже, чем в 23 странах, не принимающих вакцину БЦЖ (P <0,001). ¹²³
Большинство этих корреляционных экологических исследований проводились в первые несколько месяцев пандемии COVID-19. ^42–46,126 Как и в любом наблюдательном эпидемиологическом исследовании, собранные данные (такие как данные на Рисунке 3) интерпретируются только как гипотеза, для подтверждения которой требуются дальнейшие подробные исследования.Таким образом, необходимы дальнейшие исследования с учетом различий между странами, включая демографические характеристики, социально-экономический статус, климат, уровень тестирования, стадию пандемии и протоколы профилактики инфекций.
Важно отметить, что клинические исследования также необходимы, чтобы сделать вывод о роли вакцины БЦЖ против COVID-19. ⁴⁹ Соответственно, некоторые страны начали клинические исследования, чтобы подтвердить, может ли вакцина БЦЖ защитить медицинских работников от инфекции SARS-CoV-2, и набор участников этих клинических испытаний начался (таблица 2).^127,128 В таблице 2 показаны различные клинические испытания по всему миру, в которых планируется рандомизировать кумулятивно более 10 000 медицинских работников, прошедших вакцинацию БЦЖ. В каждом исследовании измеряются разные первичные исходы. В случае австралийского и американского дизайнов они оценивают частоту COVID-19 и симптомы заболевания; однако голландская группа в первую очередь обращает внимание на прогулы медицинских работников. Четвертое обсервационное исследование случай-контроль, проведенное в Египте, начало набор положительных случаев COVID-19 и сравнивает тяжесть заболевания у пациентов грудного отдела грудной клетки.¹²⁹ Другое исследование в Германии проводится с целью проверить, может ли VPM1002 (рекомбинантный вакцинный штамм, полученный из БЦЖ) защитить медицинских работников или пожилых пациентов от COVID-19. ¹³⁰
Таблица 2 Характеристики продолжающихся клинических испытаний вакцины БЦЖ для профилактики COVID-19.
Основываясь на результатах этих клинических исследований, мы можем подтвердить, есть ли защитный эффект вакцинации БЦЖ от COVID-19.Однако для ответа на многие вопросы об этой защите потребуются дальнейшие исследования. Во-первых, как долго сохраняется гетерологичный иммунитет, вызванный вакциной БЦЖ, после вакцинации БЦЖ? И если этот натренированный иммунитет продержится несколько месяцев после вакцинации, то постепенно снизится. Во-вторых, когда лучше всего проводить вакцинацию БЦЖ? И если вакцинация БЦЖ в раннем возрасте (в возрасте до девяти месяцев) лучше влияет на респираторные инфекции и COVID-19, чем более поздние прививки? ^43,131 Важно, чтобы эти вопросы были тщательно изучены, чтобы ответить на все высказанные опасения относительно недостаточности доказательств между вакцинацией БЦЖ и защитой от COVID-19.¹³² Кроме того, все еще необходимы механистические исследования, чтобы расшифровать механизмы, лежащие в основе корреляции между тренированным иммунитетом, индуцированным БЦЖ, и COVID-19.
До сих пор ВОЗ по-прежнему рекомендует использовать вакцину БЦЖ против COVID-19 только в рандомизированных контролируемых исследованиях по ряду причин: а) неопределенная способность БЦЖ защищать от COVID-19, б) нехватка вакцины БЦЖ, в ) ложное ощущение безопасности; г) на вакцину БЦЖ может повлиять последующее введение другой вакцины; д) повышение иммунитета с помощью БЦЖ может усугубить COVID-19 у некоторых пациентов в критическом состоянии.^133,134 Другой важный аспект относится к усилению врожденного иммунного ответа на БЦЖ и осложнений у пациентов с COVID-19 из-за чрезмерного цитокинового ответа. Эта гипотеза требует дальнейшего уточнения, поскольку было замечено, что у здоровых людей, вакцинированных БЦЖ, вырабатывается тренированный иммунитет, который усиливает противомикробные свойства и снижает вирусную нагрузку, что приводит к уменьшению воспаления и симптомов. ^44,135 Напротив, пожилые люди как группа высокого риска имеют недостаточный противовирусный ответ, что приводит к высокой вирусной нагрузке и системному воспалению.Предположение о том, что индукция тренированного иммунитета БЦЖ может обеспечить защиту от COVID-19, должно быть оценено в рандомизированных клинических испытаниях.
Интересно, что индукция квалифицированного иммунитета против COVID-19 может не ограничиваться БЦЖ, поскольку предполагается, что пероральные полиовакцины защищают от неродственных вирусных инфекций, а рекомбинантная вакцина на основе БЦЖ (VPM1002) также может рассматриваться для клинических испытаний. ¹³⁶ Таким образом, вакцина БЦЖ или другие обученные индукторы иммунитета, которые обеспечивают неспецифическую защиту, будут важным инструментом в ответ на COVID-19 и будущие пандемии.
Заключение
В настоящее время пандемия COVID-19 поставила весь мир в беспрецедентный кризис, который требует быстрой разработки эффективной вакцины или лечения. БЦЖ, как живая аттенуированная вакцина, снижает младенческую смертность из-за неспецифической перекрестной защиты от других неродственных патогенов, включая инфекции дыхательных путей. В течение первых месяцев пандемии несколько эпидемиологических исследований выявили обратную корреляцию между вакцинацией БЦЖ и заболеваемостью и смертностью от COVID-19.Поскольку ведутся споры о неспецифической защите БЦЖ, ожидается, что результаты нескольких текущих клинических испытаний в разных странах подтвердят корреляцию между вакцинацией БЦЖ и COVID-19, и следует соблюдать осторожность при интерпретации связанных результатов. Прежде чем размышлять о практике и политике вакцинации, необходимо получить убедительные доказательства любой защитной роли вакцинации БЦЖ.
Благодарности
Все рисунки созданы с помощью BioRender.com. Работа KM поддерживается грантом для стартапов Университета ОАЭ № G3347 и UAEU-UPAR-Grant № G3458.
Авторские взносы
Все авторы внесли существенный вклад в концепцию и дизайн, сбор данных, анализ и интерпретацию данных; принимал участие в написании статьи или ее критическом пересмотре на предмет важного интеллектуального содержания; согласился представить в текущий журнал; дал окончательное одобрение версии, которая будет опубликована; и соглашаемся нести ответственность за все аспекты работы.
Раскрытие информации
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в данной работе.
Список литературы
1. Коулман CM, Frieman MB. Коронавирусы: важные новые патогены человека. Дж. Вирол . 2014. 88 (10): 5209–5212. DOI: 10.1128 / JVI.03488-13
2. Лау СКП, Ву ПСИ, Ли КСМ и др. Коронавирусоподобный вирус тяжелого острого респираторного синдрома у китайских подковоносов. Proc Natl Acad Sci U S A . 2005. 102 (39): 14040–14045. DOI: 10.1073 / pnas.0506735102
3. Dar HA, Waheed Y, Najmi MH, et al. Дизайн мультиэпитопной субъединичной вакцины против COVID-19 на основе белка-шипа SARS-CoV-2: анализ in Silico. Дж. Иммунол Рес . 2020; 2020: 1–15. DOI: 10.1155 / 2020/88
4. Абид С.А., Сухайль А., Аль-Кадми И.М. и др. Биосенсоры как будущий подход к диагностике COVID-19. Life Sci . 2021; 273: 119117. DOI: 10.1016 / j.lfs.2021.119117
5. Корман В.М., Итете Н.Л., Ричардс Л.Р. и др. Укоренение филогенетического древа коронавируса ближневосточного респираторного синдрома путем характеристики конспецифического вируса африканской летучей мыши. Дж. Вирол . 2014. 88 (19): 11297–11303. DOI: 10.1128 / JVI.01498-14
6. van Boheemen S, de Graaf M, Lauber C, et al. Геномная характеристика недавно открытого коронавируса, связанного с острым респираторным дистресс-синдромом у людей. мБио . 2012; 3 (6): e00473. DOI: 10.1128 / mBio.00473-12
7. Заки AM, ван Бохемен С., Bestebroer TM, Osterhaus ADME, Fouchier RAM. Изоляция нового коронавируса от человека с пневмонией в Саудовской Аравии. N Eng J Med .2012. 367 (19): 1814–1820. DOI: 10.1056 / NEJMoa1211721
8. Эскобар Л. Е., Молина-Крус А., Барильяс-Мьюри С. Вакцина БЦЖ. Защита от тяжелого коронавирусного заболевания 2019 (COVID19). medRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.05.05.200

9. ВОЗ. ВОЗ объявляет вспышку COVID-19 пандемией; 2020. Доступно по адресу: http://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/news/news/2020/3/who-announces-covid-19-outbreak -пандемия. По состоянию на 4 марта 2021 г.

10.ВОЗ. Коронавирусная болезнь, Еженедельный эпидемиологический отчет — февраль 2021 г .; 2021. Доступно по ссылке: https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update—16- февраля-2021. По состоянию на 4 марта 2021 г.

11. Ван М., Цао Р., Чжан Л. и др. Ремдесивир и хлорохин эффективно подавляют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro. Ячейка Res . 2020; 30 (3): 269–271. DOI: 10.1038 / s41422-020-0282-0

12. Holshue ML, DeBolt C., Lindquist S, et al. Первый случай нового коронавируса 2019 года в США. N Eng J Med . 2020; 382 (10): 929–936. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001191

13. Рейна Дж. Ремдесивир, надежда против вируса SARS-CoV-2. Rev Espanola de Quimioterapia . 2020; 33 (3): 176–179. DOI: 10.37201 / req / 028.2020

14. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Сравнительная терапевтическая эффективность ремдесивира и комбинации лопинавира, ритонавира и бета-интерферона в отношении БВРС-КоВ. Нац Коммуна . 2020; 11 (1): 222. DOI: 10.1038 / s41467-019-13940-6

15.Kruse RL. Терапевтические стратегии в сценарии вспышки для лечения нового коронавируса, происходящего из Ухани, Китай. F1000Рес . 2020; 9: 72. DOI: 10.12688 / f1000research.22211.2

16. Каселла М., Райник М., Куомо А., Дулебон С.К., Ди Наполи Р. Особенности, оценка и лечение коронавируса (COVID-19) . StatPearls [Интернет]: StatPearls Publishing; 2020.

17. Зумла А., Чан Дж.Ф.У., Азхар Е.И., Хуэй Д.С.К., Юэнь Кей. Коронавирусы — открытие лекарств и варианты лечения. Нат Рев Лекарство Дисков . 2016; 15 (5): 327–347.

18. Аль-Тауфик Дж.А., Моматтин Х., Диб Дж., Мемиш З.А. Терапия рибавирином и интерфероном у пациентов, инфицированных коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома: обсервационное исследование. Int J Заражение Dis . 2014; 20: 42–46. DOI: 10.1016 / j.ijid.2013.12.003

19. Wu C-Y, Jan J-T, Ma S-H, et al. Небольшие молекулы, нацеленные на коронавирус человека с тяжелым острым респираторным синдромом. Proc Natl Acad Sci U S A . 2004; 101 (27): 10012.DOI: 10.1073 / pnas.0403596101

20. Chu CM, Cheng VCC, Hung IFN, et al. Роль лопинавира / ритонавира в лечении ОРВИ: первоначальные вирусологические и клинические данные. Грудь . 2004. 59 (3): 252–256. DOI: 10.1136 / thorax.2003.012658

21. Цао Б., Ван И, Вэнь Д. и др. Испытание лопинавира – ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелым Covid-19. N Eng J Med . 2020; 382 (19): 1787–1799. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001282

22. Savarino A, Di Trani L, Donatelli I, Cauda R, Cassone A.Новые сведения о противовирусных эффектах хлорохина. Ланцет Infect Dis . 2006. 6 (2): 67–69. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (06) 70361-9

23. Yan Y, Zou Z, Sun Y, et al. Хлорохин, противомалярийный препарат, очень эффективен при лечении инфекции вируса птичьего гриппа A H5N1 на животных моделях. Ячейка Res . 2013. 23 (2): 300–302. DOI: 10.1038 / cr.2012.165

24. Винсент М.Дж., Бержерон Э., Бенджаннет С. и др. Хлорохин является мощным ингибитором коронавирусной инфекции SARS и ее распространения. Вирол J . 2005; 2 (1): 69. DOI: 10.1186 / 1743-422X-2-69

25. Ролайн Дж.М., Колсон П., Рауль Д. Утилизация хлорохина и его гидроксильного аналога для борьбы с бактериальными, грибковыми и вирусными инфекциями в 21 веке. Int J Антимикробные агенты . 2007. 30 (4): 297–308. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2007.05.015

26. Zhang Y, Chen C, Zhu S, et al. Выделение 2019-nCoV из образца кала лабораторно подтвержденного случая коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). Еженедельник CCDC .2020; 2 (8): 123–124. DOI: 10.46234 / ccdcw2020.033

27. Гао Дж., Тянь З., Ян X. Прорыв: в клинических исследованиях хлорохинфосфат продемонстрировал очевидную эффективность в лечении пневмонии, связанной с COVID-19. Biosci Trends . 2020; 14 (1): 72–73. DOI: 10.5582 / bst.2020.01047

28. Колсон П., Ролайн Дж.М., Рауль Д. Хлорохин для нового коронавируса 2019 года. Int J Антимикробные агенты . 2020; 55 (3): 105923. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105923

29. Zhu F-C, Li Y-H, Guan X-H, et al.Безопасность, переносимость и иммуногенность рекомбинантной вакцины против COVID-19 с вектором аденовируса 5-го типа: открытое нерандомизированное исследование с увеличением дозы на людях. Ланцет . 2020: 395 (10240): 1845.

30. Ван Ф, Крим Р.М., Стефано Г.Б. Доказательная перспектива разработки вакцины против мРНК-SARS-CoV-2. Медицинский монитор . 2020; 26: e0 – e0. DOI: 10.12659 / MSM.0

31. Smith TRF, Patel A, Ramos S, et al. Иммуногенность ДНК-вакцины-кандидата от COVID-19. Нац Коммуна . 2020; 11 (1): 2601. DOI: 10.1038 / s41467-020-16505-0

32. Всемирная организация здравоохранения. Коронавирусная болезнь (COVID-19): вакцины; 2020. Доступно по адресу: https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-(covid-19)-vaccines.

33. Kasozi KI, Niedbała G, Alqarni M, et al. Пчелиный яд — потенциальный кандидат в дополнительную медицину для инфекций SARS-CoV-2. Фронт общественного здравоохранения . 2020; 8: 755. DOI: 10.3389 / fpubh.2020.594458

34.Махмуд З., Алрефай Х., Хетта Х.Ф. и др. Изучение вирусологических, иммунологических и патологических путей для определения потенциальных целей для разработки стратегий лечения и профилактики COVID-19. Вакцины . 2020; 8 (3): 443. DOI: 10.3390 / Vacines8030443

35. Абд Эллах Н.Х., Гад С.Ф., Мухаммад К., Хетта ГЕБ. Наномедицина как перспективный подход к диагностике, лечению и профилактике COVID-19. Наномедицина . 2020; 15 (21): 2085–2102. DOI: 10.2217 / nnm-2020-0247

36.Спенсер Дж. К., Гангули Р., Уолдман Р. Х. Неспецифическая защита мышей от заражения вирусом гриппа путем местной или системной иммунизации бациллой Кальметта-Герена. J Заразить Dis . 1977; 136 (2): 171–175.

37. Starr SE, Visintine AM, Tomeh MO, Nahmias AJ. Влияние иммуностимуляторов на устойчивость новорожденных мышей к инфекции простого герпеса 2 типа. Proc Soc Exp Biol Med . 1976; 152 (1): 57–60. DOI: 10.3181 / 00379727-152-39327

38. Wardhana DE, Sultana A, Mandang V, Jim E.Эффективность вакцинации Bacillus Calmette-Guerin для профилактики острой инфекции верхних дыхательных путей у пожилых людей. Акта Мед Индонезия . 2011. 43 (3): 185–190.

39. Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V и др. Профилактика инфекции M. tuberculosis с помощью вакцины h5: IC31 или ревакцинации БЦЖ. N Eng J Med . 2018; 379 (2): 138–149. DOI: 10.1056 / NEJMoa1714021

40. Охруи Т., Накаяма К., Фукусима Т., Чиба Х., Сасаки Х. Профилактика пневмонии пожилых людей с помощью пневмококковой вакцины, гриппа и вакцинации БЦЖ. Нихон Ронен Игаккай Засси . 2005. 42 (1): 34–36. DOI: 10.3143 / гериатрия.42.34

41. Stensballe LG, Nante E, Jensen IP, et al. Острые инфекции нижних дыхательных путей и респираторно-синцитиальный вирус у младенцев в Гвинее-Бисау: положительный эффект вакцинации БЦЖ для девочек, исследование методом случай-контроль. Вакцина . 2005. 23 (10): 1251–1257. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2004.09.006

42. Миллер А., Реанделар М.Дж., Фасцильоне К., Руменова В., Ли Ю., Отазу Г.Х.Корреляция между универсальной политикой вакцинации БЦЖ и снижением заболеваемости и смертности от COVID-19: эпидемиологическое исследование. MedRxiv . 2020.

43. Covián C, Retamal-Díaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Может ли вакцинация БЦЖ вызвать защитный тренированный иммунитет против SARS-CoV-2? Фронт Иммунол . 2020; 11: 970. DOI: 10.3389 / fimmu.2020.00970

44. Gursel M, Gursel I. Имеет ли значение глобальный тренированный иммунитет, вызванный вакцинацией БЦЖ, для прогрессирования пандемии SARS-CoV-2? Аллергия .2020; 69 (1): 1–4. DOI: 10.15036 / arerugi.69.1

45. Weng C, Saal A, Butt WW, et al. Вакцинация против бациллы Кальметта – Герена, клинические характеристики и исходы COVID-19 в Род-Айленде, США: когортное исследование. Эпидемиол. Инфекция . 2020; 1–9.

46. Berg MK, Yu Q, Salvador CE, Melani I, Kitayama S. Обязательная вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) предсказывает сглаженные кривые распространения COVID-19. Medrxiv . 2020.

47. Пируз Б., Шаффи Ахшенас С., Шаффи Ахшенас С., Пиро П.Исследование серьезной проблемы в процессе устойчивого развития: анализ подтвержденных случаев COVID-19 (новый тип коронавируса) посредством бинарной классификации с использованием искусственного интеллекта и регрессионного анализа. Устойчивое развитие . 2020; 12 (6): 2427. DOI: 10.3390 / su12062427

48. Шаффи Хагшенас С., Пируз Б., Шаффи Хагшенас С. и др. Определение приоритетов и анализ роли климатических и городских параметров в подтвержденных случаях COVID-19 на основе приложений искусственного интеллекта. Int J Environ Res Public Health . 2020; 17 (10): 3730. DOI: 10.3390 / ijerph27103730

49. Всемирная организация здравоохранения. Вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и COVID-19; 2020. Доступно по адресу: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/bacille-calmette-guérin-(bcg)-vaccination-and-covid-19. По состоянию на 4 марта 2021 г.

50. NBIC +. Обзор патентов в области нанотехнологий, посвященных коронавирусам. NBIC +. Доступно по ссылке: https://statnano.com/news/67513/An-Overview-of-Nanotechnology-Patents-Focusing-on-Coronaviruses.По состоянию на 4 марта 2021 г.

51. Пун LLM, Chu DKW, Chan KH, et al. Выявление нового коронавируса у летучих мышей. Дж. Вирол . 2005; 79 (4): 2001–2009. DOI: 10.1128 / JVI.79.4.2001-2009.2005

52. Ливингстон Э., Бухер К., Рекито А. Коронавирусная болезнь 2019 г. и грипп 2019–2020 гг. ДЖАМА . 2020; 323 (12): 1122. DOI: 10.1001 / jama.2020.2633

53. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Патологические данные COVID-19, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом. Ланцет Респир Мед . 2020; 8 (4): 420–422. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30076-X

54. Удугама Б., Кадхиресан П., Козловски Н. Н. и др. Диагностика COVID-19: болезнь и инструменты для обнаружения. САУ Нано . 2020; 14 (4): 3822–3835. DOI: 10.1021 / acsnano.0c02624

55. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, et al. Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятно, происхождения летучих мышей. Природа . 2020; 579 (7798): 270–273. DOI: 10.1038 / s41586-020-2012-7

56.Сахин А.Р., Эрдоган А., Агаоглу П.М. и др. Вспышка нового коронавируса (COVID-19) 2019 г .: обзор современной литературы. EJMO . 2020; 4 (1): 1–7.

57. Гох Г.К.-М, Дункер А.К., Фостер Я.А., Уверский В.Н. Жесткость внешней оболочки, предсказанная моделью внутреннего нарушения белка, проливает свет на инфекционную способность COVID-19 (Wuhan-2019-Ncov) . Междисциплинарный институт цифровых публикаций; 2020.

58. Ан Д-Дж, Шин Х. Дж, Ким М. Х и др. Текущее состояние эпидемиологии, диагностики, терапии и вакцин от нового коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19). Дж. Микробиол Биотехнология . 2020; 30 (3): 313–324. DOI: 10.4014 / jmb.2003.03011

59. Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H. Доказательства желудочно-кишечной инфекции SARS-CoV-2. Гастроэнтерология . 2020; 158 (6): 1831–1833. e1833. DOI: 10.1053 / j.gastro.2020.02.055

60. Хиндсон Дж. COVID-19: фекально-оральная передача? Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол . 2020; 17 (5): 259. DOI: 10.1038 / s41575-020-0295-7

61. Хэ Ф, Дэн Й., Ли В. Коронавирусная болезнь 2019: что мы знаем? J Med Virol .2020; 92 (7): 719–725. DOI: 10.1002 / jmv.25766

62. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 г. в Ухане, Китай: описательное исследование. Ланцет . 2020; 395 (10223): 507–513.

63. Ян Х, Ю Й, Сюй Дж и др. Клиническое течение и исходы тяжелобольных пациентов с пневмонией SARS-CoV-2 в Ухане, Китай: одноцентровое ретроспективное обсервационное исследование. Ланцет Респир Мед .2020; 8 (5): 475–481. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30079-5

64. Magdy Beshbishy A, Hetta HF, Hussein DE, et al. Факторы, связанные с повышенной заболеваемостью и смертностью пациентов с COVID-19 с ожирением и избыточной массой тела. Биология . 2020; 9 (9): 280. DOI: 10.3390 / biology90

65. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. Нейроинвазивный потенциал SARS-CoV2 может играть роль в дыхательной недостаточности пациентов с COVID-19. J Med Virol . 2020; 92 (6): 552–555. DOI: 10.1002 / jmv.25728

66. Desforges M, Le Coupanec A, Dubeau P et al. Коронавирусы человека и другие респираторные вирусы: недооцененные условно-патогенные микроорганизмы центральной нервной системы? Вирусы . 2020; 12 (1): 14. DOI: 10.3390 / v12010014

67. Сунь Т., Гуань Дж. Новый коронавирус и центральная нервная система. Мар . 2020: 27 (9): e52.

68. Петросилло Н., Вице-Конте Дж., Эргонул О, Ипполито Дж., Петерсен Э. COVID-19, SARS и MERS: тесно связаны ли они? Clin Microbiol Infect .2020; 26 (6): 729–734. DOI: 10.1016 / j.cmi.2020.03.026

69. Махайрас Г.Г., Сабо П.Дж., Хикки М.Дж., Сингх, округ Колумбия, Стовер К.К. Молекулярный анализ генетических различий между Mycobacterium bovis BCG и вирулентным M. bovis. Дж Бактериол . 1996. 178 (5): 1274–1282. DOI: 10.1128 / JB.178.5.1274-1282.1996

70. Издание TBWAn. База данных о глобальной политике и практике вакцинации БЦЖ; 2017. Доступно по адресу: http://www.bcgatlas.org. По состоянию на 4 марта 2021 г.

71. Цверлинг А., Бер М.А., Верма А., Брюер Т.Ф., Мензис Д., Пай М.Атлас мира BCG: база данных о глобальной политике и практике вакцинации БЦЖ. ПЛоС Мед . 2011; 8 (3): 3. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1001012

72. Аби П., Рот А., Равн Х. и др. Рандомизированное испытание вакцинации БЦЖ детям с низкой массой тела при рождении: положительные неспецифические эффекты в неонатальном периоде? J Заразить Dis . 2011. 204 (2): 245–252. DOI: 10.1093 / infdis / jir240

73. Ковиан С., Фернандес-Фиерро А., Ретамаль-Диас А. и др. БЦЖ-индуцированная перекрестная защита и развитие тренированного иммунитета.Значение для дизайна вакцины. Фронт Иммунол . 2019; 10: 2806. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.02806

74. Arts RJ, Carvalho A, La Rocca C, et al. Иммунометаболические пути в тренированном иммунитете, индуцированном БЦЖ. Cell Rep . 2016. 17 (10): 2562–2571. DOI: 10.1016 / j.celrep.2016.11.011

75. Икеда С., Негиши Т., Нишимура С. Повышение неспецифической устойчивости к вирусной инфекции мурамилдипептидом и его аналогами. Антивирусный Рес . 1985. 5 (4): 207–215. DOI: 10.1016 / 0166-3542 (85) -7

76. Спенсер Дж. К., Гангули Р., Уолдман Р. Х. Неспецифическая защита мышей от заражения вирусом гриппа путем местной или системной иммунизации бациллой Кальметта-Герена. J Заразить Dis . 1977; 136 (2): 171–175. DOI: 10.1093 / infdis / 136.2.171

77. Moorlag S, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Неспецифические эффекты вакцины БЦЖ при вирусных инфекциях. Clin Microbiol Infect . 2019; 25 (12): 1473–1478. DOI: 10.1016 / j.cmi.2019.04.020

78.Arts RJ, Moorlag SJ, Novakovic B и др. Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Клеточный микроб-хозяин . 2018; 23 (1): 89–100. e105.

79. Салем А., Нофал А., Хосни Д. Лечение обычных и плоских бородавок у детей с помощью актуальной жизнеспособной палочки Кальметта-Герена. Педиатр дерматол . 2013; 30 (1): 60–63. DOI: 10.1111 / j.1525-1470.2012.01848.x

80. Поддер I, Бхаттачарья С., Мишра В. и др.Иммунотерапия вирусных бородавок с помощью внутрикожной вакцины Bacillus Calmette – Guerin по сравнению с внутрикожным производным протеина, очищенного от туберкулина: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее эффективность и безопасность в центре третичной медицинской помощи в Восточной Индии. Indian J Dermatol Venereol Leprol . 2017; 83 (3): 411.

81. Даулатабад Д., Панди Д., Сингал А. Вакцина БЦЖ для иммунотерапии бородавок: действительно ли она безопасна в эндемичных по туберкулезу районах? Дерматол Тер . 2016; 29 (3): 168–172.DOI: 10.1111 / dth.12336

82. Leentjens J, Kox M, Stokman R, et al. Вакцинация БЦЖ повышает иммуногенность последующей вакцинации против гриппа у здоровых добровольцев: рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное исследование. J Заразить Dis . 2015; 212 (12): 1930–1938. DOI: 10.1093 / infdis / jiv332

83. Андерсон Ф.Д., Ушиджима РН, Ларсон К.Л. Рецидивирующий генитальный герпес: лечение Mycobacterium bovis (БЦЖ). Акушерский гинекол . 1974. 43 (6): 797–805.

84. Hippmann G, Wekkeli M, Rosenkranz AR, Jarisch R, Götz M.[Неспецифическая иммунная стимуляция БЦЖ при рецидивирующем герпесе. Наблюдение через 5–10 лет после вакцинации БЦЖ]. Wien Klin Wochenschr . 1992. 104 (7): 200–204. [Статья на немецком языке].

85. Floc’h F, Werner G Повышенная устойчивость к вирусным инфекциям мышей, привитых БЦЖ (Bacillus calmette-guérin). Документ представлен по адресу: Annales d’immunologie. 1976.

86. Мукерджи С., Субраманиам Р., Чен Х., Смит А., Кешава С., Шамс Х. Повышение эффероцитоза в альвеолярном пространстве с помощью вакцины БЦЖ для защиты хозяина от гриппозной пневмонии. PLoS One . 2017; 12 (7): 7. DOI: 10.1371 / journal.pone.0180143

87. de Bree LCJ, Marijnissen RJ, Kel JM, et al. Вызванный Bacillus calmette – guérin обученный иммунитет не защищает мышей от экспериментальной инфекции гриппа a / anhui / 1/2013 (h7n9). Фронт Иммунол . 2018; 9: 869. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00869

88. Scheid A, Borriello F, Pietrasanta C, et al. Адъювантный эффект бацилл Кальметта-Герена на иммуногенность вакцины против гепатита В у недоношенных и доношенных новорожденных. Фронт Иммунол . 2018; 9: 29. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00029

89. Кулкарни С., Мукерджи С., Пандей А., Дахак Р., Падманабхан Ю., Чоудхари А.С. Bacillus Calmette-Guérin обеспечивает нейропротекцию на мышиной модели японского энцефалита. Нейроиммуномодуляция . 2016. 23 (5–6): 278–286. DOI: 10.1159 / 000452171

90. Lodmell DL, Ewalt LC. Повышенная устойчивость к инфекции вируса энцефаломиокардита у мышей, вызванная нежизнеспособной масляно-капельной вакциной Mycobacterium tuberculosis. Заражение иммунной . 1978. 19 (1): 225–230. DOI: 10.1128 / IAI.19.1.225-230.1978

91. Lodmell DL, Ewalt LC. Индукция повышенной устойчивости мышей к инфицированию вирусом энцефаломиокардита нежизнеспособными Mycobacterium tuberculosis: механизмы защиты. Заражение иммунной . 1978. 22 (3): 740–745. DOI: 10.1128 / IAI.22.3.740-745.1978

92. Суэнага Т., Окуяма Т., Йошида И., Адзума М. Влияние инфекции BCG Mycobacterium tuberculosis на устойчивость мышей к инфекции вируса эктромелии: участие интерферона в повышенной устойчивости. Заражение иммунной . 1978. 20 (1): 312–314. DOI: 10.1128 / IAI.20.1.312-314.1978

93. Сакума Т., Суэнага Т., Йошида И., Адзума М. Механизмы повышенной устойчивости мышей, получавших БЦЖ Mycobacterium bovis, к инфекции вируса эктромелии. Заражение иммунной . 1983. 42 (2): 567–573. DOI: 10.1128 / IAI.42.2.567-573.1983

94. Mathurin KS, Martens GW, Kornfeld H, Welsh RM. CD4-опосредованный Т-клетками гетерологичный иммунитет между микобактериями и поксвирусами. Дж. Вирол . 2009. 83 (8): 3528–3539.DOI: 10.1128 / JVI.02393-08

95. Пулендран Б., Ахмед Р. Иммунологические механизмы вакцинации. Нат Иммунол . 2011; 12 (6): 509. DOI: 10.1038 / ni.2039

96. Кумар С., Сунагар Р., Госселин Е. Агонисты толл-подобных рецепторов бактериального белка: новый взгляд на адъюванты вакцин. Фронт Иммунол . 2019; 10: 1144. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.01144

97. Молива Дж. И., Тернер Дж., Торреллес Дж. Б.. Иммунные ответы на вакцинацию против бациллы Кальметта – Герена: почему они не защищают от микобактерий туберкулеза? Фронт Иммунол .2017; 8: 407.

98. Докрелл Х.М., Смит С.Г. Что мы узнали о вакцинации БЦЖ за последние 20 лет? Фронт Иммунол . 2017; 8: 1134. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01134

99. Gagliardi MC, Teloni R, Giannoni F, et al. Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin инфицирует DC-SIGN-дендритные клетки и вызывает ингибирование IL-12 и усиление продукции IL-10. Дж Лейкок Биол . 2005. 78 (1): 106–113. DOI: 10.1189 / jlb.0105037

100. Цудзи С., Мацумото М., Такеучи О. и др.Созревание дендритных клеток человека скелетом клеточной стенки Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin: участие толл-подобных рецепторов. Заражение иммунной . 2000. 68 (12): 6883–6890. DOI: 10.1128 / IAI.68.12.6883-6890.2000

101. Joosten SA, van Meijgaarden KE, Arend SM, et al. Подавление роста микобактерий связано с тренированным врожденным иммунитетом. Дж. Клин Инвест . 2018; 128 (5): 1837–1851. DOI: 10.1172 / JCI97508

102. Кауфманн С.Х. Противотуберкулезные вакцины: время подумать о следующем поколении.Статья представлена на: Семинары по иммунологии. 2013.

103. Bertholet S, Ireton GC, Kahn M, et al. Идентификация человеческих Т-клеточных антигенов для разработки вакцин против Mycobacterium tuberculosis. Дж. Иммунол . 2008. 181 (11): 7948–7957. DOI: 10.4049 / jimmunol.181.11.7948

104. Hanekom WA. Иммунный ответ новорожденных на вакцинацию БЦЖ. Энн Н. И Акад. Наук . 2005; 1062 (1): 69–78. DOI: 10.1196 / annals.1358.010

105. Соарес А.П., Квонг Чунг С.К., Чойс Т и др.Продольные изменения в ответах памяти CD4 (+) Т-клеток, вызванные вакцинацией новорожденных БЦЖ. J Заразить Dis . 2013. 207 (7): 1084–1094. DOI: 10.1093 / infdis / jis941

106. Morel C, Badell E, Abadie V, et al. Нейтрофилы и дендритные клетки Mycobacterium bovis, инфицированные БЦЖ, взаимодействуют, вызывая специфические Т-клеточные ответы у людей и мышей. Eur J Immunol . 2008. 38 (2): 437–447. DOI: 10.1002 / eji.200737905

107. Силва К.Л., Бонато В.Л., Лима В.М., Фаччиоли Л.Х., Леао СК.Характеристика памяти / активированных Т-клеток, которые опосредуют долгоживущий ответ хозяина против туберкулеза после вакцинации против бациллы Кальметта-Герена или ДНК. Иммунология . 1999. 97 (4): 573–581. DOI: 10.1046 / j.1365-2567.1999.00840.x

108. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, et al. Бацилла Кальметта-Герена индуцирует NOD2-зависимую неспецифическую защиту от повторного заражения посредством эпигенетического репрограммирования моноцитов. Proc Nat Acad Sci . 2012. 109 (43): 17537–17542.DOI: 10.1073 / pnas.1202870109

109. Kleinnijenhuis J, van Crevel R, Netea MG. Тренированный иммунитет: последствия гетерологичных эффектов вакцинации БЦЖ. Транс Р Соц Троп Мед Хиг . 2015; 109 (1): 29–35. DOI: 10.1093 / trstmh / tru168

110. Netea MG, Joosten LA, Latz E, et al. Тренированный иммунитет: программа врожденной иммунной памяти в отношении здоровья и болезней. Наука . 2016; 352 (6284): 6284. DOI: 10.1126 / science.aaf1098

111. Какодкар П., Кака Н., Байг М.Подробный обзор литературы по клинической картине и ведению пандемического коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19). Cureus . 2020; 12: 4.

112. Gallagher J, Watson C, Ledwidge M. Ассоциация бацилл Кальметта-Герена (BCG), вакцины от пневмококка и сезонного гриппа для взрослых с скорректированными показателями смертности от covid-19 в европейских странах уровня 4. medRxiv . 2020.

113. Хегарти П.К., Сфакианос Дж. П., Джаннарини Г., ДиНардо А. Р., Камат А. М..COVID-19 и Bacillus Calmette-Guérin: какая связь? Eur Urol Oncol . 2020; 3 (3): 259–261. DOI: 10.1016 / j.euo.2020.04.001

114. Акияма Ю., Исида Т. Взаимосвязь между временем удвоения числа погибших от COVID-19 и национальной политикой вакцинации БЦЖ. medRxiv . 2020.

115. Дайал Д., Гупта С. Связь вакцинации БЦЖ и COVID-19: дополнительные данные. Medrxiv . 2020.

116. Куратани Н. Ассоциация национальной политики вакцинации против бацилл Кальметта-Герена с эпидемиологией COVID-19: экологическое исследование в 78 странах. medRxiv . 2020.

117. Томита Ю., Сато Р., Икеда Т., Сакагами Т. Вакцина БЦЖ может генерировать перекрестно-реактивные Т-клетки против SARS-CoV-2: анализ in silico и гипотеза. Вакцина . 2020; 38 (41): 6352–6356. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2020.08.045

118. Фрейн Б., Донат С., Германо С. и др. Вакцинация новорожденных БЦЖ влияет на цитокиновые реакции на лиганды толл-подобных рецепторов и гетерологичные антигены. J Заразить Dis . 2018; 217 (11): 1798–1808. DOI: 10.1093 / infdis / jiy069

119. Weng C, Saal A, Butt WW, et al. Вакцинация против Bacillus Calmette-Guérin, клинические характеристики и исходы COVID-19 в Род-Айленде, США: когортное исследование. Эпидемиол. Инфекция . 2020; 148.

120. Грин CM, Fanucchi S, Fok ET, et al. COVID-19: модель, связывающая вакцинацию БЦЖ с защитой от смертности, предполагает наличие тренированного иммунитета. MedRxiv . 2020.

121. Клингер Д., Бласс I, Раппопорт Н., Линиал М.Значительно улучшенные результаты COVID-19 в странах с более высоким охватом вакцинацией БЦЖ: многовариантный анализ. medRxiv . 2020.

122. Шарма А.Р., Батра Г., Кумар М. и др. БЦЖ как инструмент, который изменит правила игры для предотвращения инфекции и серьезности пандемии COVID-19? Allergologia et Immunopathologia (Mard) . Сен-окт. 2020; 48 (5): 507–517.

123. Эбина-Сибуя Р., Хорита Н., Намкунг Х., Канеко Т. Национальная политика педиатрической универсальной вакцинации БЦЖ была связана со снижением смертности из-за COVID -19. Респирология . 2020; 25 (8): 898–899. DOI: 10.1111 / resp.13885

124. Киношита М., Танака М. Влияние плановой вакцинации младенцев БЦЖ на COVID-19. J Заражение . 2020; 81 (4): 625–633. DOI: 10.1016 / j.jinf.2020.08.013

125. Sharma A, Sharma SK, Shi Y, et al. Политика вакцинации БЦЖ и профилактическое использование хлорохина: влияют ли они на пандемию COVID-19? Смерть клетки . 2020; 11 (7): 1–10. DOI: 10.1038 / s41419-020-2720-9

126. Урасима М., Отани К., Хасегава Ю., Акуцу Т., Вакцинация БЦЖ.Смертность от COVID-19 в 173 странах: экологическое исследование. Int J Environ Res Public Health . 2020; 17:15. DOI: 10.3390 / ijerph27155589

127. Миясака М. Связана ли вакцинация БЦЖ со снижением смертности от COVID ‐ 19? EMBO Мол Мед . 2020; 12 (6): e12661. DOI: 10.15252 / emmm.202012661

128. Санчес-Мосьеро Д., Меликор А.Ф. Следует ли использовать вакцину Bacillus Calmette – Guérin (БЦЖ) для профилактики COVID-19? ActaMedica Philippina . 2020; 54 (Специальный выпуск о коронавирусной болезни (COVID19)).

129. О’Коннор Э., Тех Дж., Камат А.М., Лоурентчук Н. Использование вакцины против Bacillus Calmette Guérin (БЦЖ) в борьбе с COVID-19 — что нового нового? Future Med . 2020.

130. Де Вризе Дж. Может ли вакцина против туберкулеза столетней давности укрепить иммунную систему против нового коронавируса. Наука . 2020; 370 (6519): 895–897. DOI: 10.1126 / science.370.6519.895

131. Холлм-Дельгадо М.Г., Стюарт Э.А., Блэк RE. Острая инфекция нижних дыхательных путей среди детей, вакцинированных бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ). Педиатрия . 2014; 133 (1): e73 – e81. DOI: 10.1542 / педс.2013-2218

132. Hamiel U, Kozer E, Youngster I. Показатели SARS-CoV-2 у вакцинированных БЦЖ и невакцинированных молодых людей. ДЖАМА . 2020; 323 (22): 2340. DOI: 10.1001 / jama.2020.8189

133. Фауст Л., Худдарт С., Маклин Э., Свадзян А. Универсальная вакцинация БЦЖ и защита от COVID-19: критика экологического исследования. Клуб Дж. . 2020; 1.

134. Поллард А.Дж., Финн А., Кертис Н. Неспецифические эффекты вакцин: вероятны и потенциально важны, но последствия неясны. Арка Дис Детский . 2017; 102 (11): 1077–1081. DOI: 10.1136 / archdischild-2015-310282

135. Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, et al. Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом.

Об alexxlab

Просмотр всех записей alexxlab →

Что такое БЦЖ?

БЦЖ и коронавирус: защищает ли от COVID-19 прививка от туберкулеза? | События в мире — оценки и прогнозы из Германии и Европы | DW

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Охота на медведей

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Помощь уязвимым

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Музыка против вируса

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

«Италия, мы с тобой!»

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Надежда на небосклоне

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Веселый карантин

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Животные тоже страдают

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Признание медикам

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Посильная помощь

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Арт-профилактика

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

С улыбкой против вируса

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Спорные стилизации

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Рулон в подарок

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Сатира в знак протеста

Есть версия, что прививка БЦЖ дает иммунитет против Covid-19. Что говорят ученые и что мы знаем наверняка?

Подозрительное совпадение

«Прививка от всего»: попытка первая

Италия, США… кто следующий?

Ловушка цифр

«Тренированный иммунитет»

В ожидании результатов

Пента | Прививки.уз — Предупредить. Защитить. Привить.

КПК | Прививки.уз — Предупредить. Защитить. Привить.

Все о вакцинации. Виды вакцин

К сожалению – нет!

КАЛЕНДАРЬ ПРИВИВОК

АКДС

– это вакцина, защищающая от трех тяжелых инфекций – от коклюша, дифтерии и столбняка.

Зачем нужна ревакцинация?

ИНФАНРИКС

– это вакцина, защищающая от трех тяжелых инфекций – от коклюша, дифтерии и столбняка.

АДС

– это вакцина, защищающая от двух тяжелых инфекций – от дифтерии и столбняка.

АДС-М

– это вакцина, защищающая от двух тяжелых инфекций – от дифтерии и столбняка.

ПОЛИОМИЕЛИТНЫЕ ВАКЦИНЫ

Вакцины для профилактики полиомиелита:

ВАКЦИНА ПРОТИВ КОРИ

ВАКЦИНА ПРОТИВ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА («свинки»)

ВАКЦИНА ПРОТИВ КРАСНУХИ

ПРИОРИКС

Это вакцина, защищающая сразу от трех вирусных инфекций – кори, эпидемического паротита, краснухи.

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ТУБЕРКУЛЕЗА

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В

БУБОКОКК

Это вакцина против коклюша, дифтерии, столбняка, гепатита В.

МОНОВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕМОФИЛЬНОЙ ТИПА b ИНФЕКЦИИ (ХИБ-ИНФЕКЦИИ)

ПЕНТАКСИМ

Это вакцина против коклюша (бесклеточная), дифтерии, столбняка, полиомиелита (инактивированная) и гемофильной инфекции типа b.

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА А

ВЕТРЯНАЯ ОСПА

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ

Схема вакцинации:

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГРИППА

Грипп – это острое инфекционное вирусное заболевание, передающееся воздушно-капельным путем, поражающее верхние дыхательные пути.

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ РОТОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Прививка АКДС (дифтерия, коклюш, столбняк) в Днепре

Реакция на прививку АКДС

Как подготовиться к прививке

Куда делают прививку

Противопоказания для прививки АКДС

Вакцины АКДС в клинике Семейный Доктор