Что показывает риноцитограмма: Микроскопическое исследование мазка со слизистой оболочки носа

Микроскопическое исследование мазка со слизистой оболочки носа

Риноцитограмма – это исследование слизи из полости носа под микроскопом. Оно позволяет определить наличие в носовой слизи клеток, характерных для аллергических или инфекционных заболеваний, вызывающих ринит – воспаление слизистой оболочки носа. При длительном насморке в некоторых случаях определение вызвавшей его причины бывает затруднено. С этой целью и проводится риноцитограмма, которая позволяет выявить увеличенное количество эозинофилов, что служит дополнительным аргументом в пользу аллергической природы насморка. Аллергический и инфекционный ринит лечатся по-разному, именно поэтому важно определить причину насморка.
Референсные значения не приводятся.
Результат представляет собой описание общей цитологической картины с подсчетом количества лейкоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, эпителия мерцательного, лимфоцитов, макрофагов, слизи, эритроцитов, дрожжевых грибов, флоры. Врач интерпретирует результат (диф. диагностика ринита), оценивая соотношение количества клеток.

Синонимы русские

Риноцитограмма, цитологическое исследование секрета из полости носа, мазок на эозинофилию, исследование соскоба со слизистой оболочки полости носа, исследование назального секрета.

Синонимы английские

Cytologic study of respiratory tract, Nasal Smear, Nasal smear for eosinophils, Eosinophil smear.

Метод исследования

Микроскопия.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Мазок из носа.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Исключить использование назальных спреев, капель, содержащих кортикостероиды, в течение 24 часов до исследования.

Общая информация об исследовании

Риноцитограмма – исследование выделений из носа под микроскопом. С ее помощью можно выявить изменения, характерные для аллергических реакций организма или для инфекции. Таким образом устанавливают причину воспаления слизистой оболочки носа (ринита).

В норме все стенки полости носа покрыты слизистой оболочкой с секретом, способствующим удалению пыли и микробов. Секрет обладает таким свойством благодаря наличию мерцательного эпителия, имеющего реснички, которые способны колебаться и перемещать слизь вместе с пылью и микробами.

Тем не менее в норме в полости носа обитает большое количество микробов (некоторые виды стафилококков, стрептококков и др), не причиняющих человеку вреда из-за иммунного ответа организма. Если по каким-либо причинам местный иммунитет снижается, микробы могут приводить к воспалению, возникает острый ринит – расстройство функции носа, сопровождающееся воспалительными изменениями слизистой оболочки и насморком. Кроме того, ринит могут вызывать вирусы, передающиеся воздушно-капельным путем, в том числе возбудители ОРЗ.

Снижение местного иммунитета может быть вызвано переохлаждением организма, снижением общего иммунитета человека.

Развитию насморка также способствует замедление движения мерцательного эпителия.

В результате ответа иммунной системы в слизистой носа повышается количество лейкоцитов – белых кровяных телец. Существует несколько их разновидностей, при бактериальных инфекциях главную роль в защите организма играют нейтрофилы, при вирусных – лимфоциты. Также могут появляться макрофаги.

При аллергии на организм воздействует определенное вещество (аллерген), например пыльца, шерсть, пыль и т. д., к которому возникает повышенная чувствительность иммунной системы. Такая реакция приводит к выделению в слизистой оболочке носа определенных веществ (гистамина, брадикинина), вызывающих симптомы аллергии. При этом большее значение в данном процессе имеют такие клетки иммунной системы, как эозинофилы (одна из разновидностей лейкоцитов). При аллергии они могут в большом количестве появляться в крови, а также накапливаться в носовой слизи.

Кроме того, существует вазомоторный (нейровегетативный) ринит, при котором воздействие холода, прием некоторых лекарств, воздействие других физических или психоэмоциональных факторов вызывает острое набухание слизистой оболочки носа и изменение тонуса сосудов носовой полости.

При этом во всех случаях ринита происходит образование и выделение большого количества жидкости, что мы и называем насморком.

Аллергическая природа ринита часто остается невыявленной, хотя она достаточно распространена. Риноцитограмма может помочь в диагностике: особенность эозинофилов, появляющихся при аллергическом рините, состоит в том, что при специальной окраске (по Романовскому – Гимзе) они окрашиваются в красный цвет и становятся доступными для подсчета под микроскопом.

Для чего используется исследование?

При длительном насморке в некоторых случаях определение вызвавшей его причины бывает затруднено. С этой целью и проводится риноцитограмма, которая позволяет выявить увеличенное количество эозинофилов, что служит дополнительным аргументом в пользу аллергической природы насморка. Аллергический и инфекционный ринит лечатся по-разному, именно поэтому важно определить причину насморка.

Когда назначается исследование?

При длительном насморке (несколько недель и более), сопровождающемся заложенностью носа, чиханием неустановленного происхождения.

Что означают результаты?

Референсные значения для различных видов микроорганизмов зависят от их локализации (точки взятия биологического материала).

Повышение показателей

• Эозинофилы. Значительное повышение (более 10 % от общего количества лейкоцитов в мазке и более) количества эозинофилов свидетельствует в пользу аллергического происхождения насморка. В то же время следует иметь в виду, что отсутствие большого количества эозинофилов в мазке не позволяет достоверно исключить аллергическую природу заболевания. Уровень эозинофилов также может быть повышен при неаллергическом эозинофильном рините – заболевании, при котором другие признаки (помимо повышения количества эозинофилов в крови и носовой слизи) аллергии отсутствуют. Заболевание часто сопровождается полипами и отсутствием реакции на противоаллергические (антигистаминные) препараты.

• Нейтрофилы. Увеличение количества данных клеток в мазке может указывать на то, что причиной насморка являются инфекционные агенты (бактерии или вирусы). Повышение уровня нейтрофилов особенно характерно для острой стадии заболевания.
• Лимфоциты. Повышенное содержание лимфоцитов может быть связано с хроническим инфекционным воспалением слизистой оболочки носа.
• Эритроциты. Появление в мазке эритроцитов может свидетельствовать о повышенной проницаемости сосудистой стенки слизистой полости носа, что характерно для некоторых видов ринита, в частности вызванных дифтерией или гриппом.

Следует отметить, что повышение уровня нейтрофилов и лимфоцитов не является специфичным в отношении инфекции.

Снижение показателей

Отсутствие в мазке эозинофилов, нейтрофилов, других видов лейкоцитов может указывать на:

• вазомоторный ринит – насморк, не связанный с аллергией или инфекцией;
• ринит, связанный со злоупотреблением сосудосуживающими назальными спреями;
• ринит, вызванный другими причинами (гормональными нарушениями, нарушениями психоэмоционального состояния, нарушениями анатомии носовых ходов и др. ).

Что может влиять на результат?

Использование назальных спреев, особенно кортикостероидов, может приводить к ложноотрицательным результатам в отношении эозинофилии.

Тот же эффект иногда наблюдается при использовании таблеток, содержащих кортикостероиды, и антигистаминных (противоаллергических) препаратов.

Важные замечания

• Следует оценивать результаты исследования, сопоставляя данные истории развития заболевания, других исследований и симптомы.
• Для повышения достоверности результатов рекомендуется повторить обследование через 1-2 недели.

Также рекомендуется

• Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ)
• Суммарные иммуноглобулины E (IgE) в сыворотке

Кто назначает исследование?

Врач-терапевт, врач общей практики, врач-оториноларинголог, аллерголог-иммунолог.

Литература

• Пальчун В. Т. Оториноларингология. Национальное руководство, 2008, ГЭОТАР-медиа. 919 с.
• V Paleri, J Hill. ENT Infections: An Atlas of Investigation and Management, 2010, Atlas Medical Publishing Ltd. P. 116.
• Dan L. Longo, Dennis L. Kasper,J. Larry Jameson, Anthony S. Fauci, Harrison’s principles of internal medicine (18th ed.). New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2011.

Риноцитограмма — СПБ ГБУЗ «Кожно-венерологический диспансер № 4»

Риноцитограмма — это комплексный анализ микрофлоры носовых пазух. Анализ представляет собой взятие мазка из носа, который чаще всего назначается пациентам, страдающим инфекционными заболеваниями верхних дыхательных путей (особенно, если болезнь не поддается классическому лечению или происходят постоянные рецидивы).

Риноцитограмма относится к микробиологическим исследованиям. Этот метод исследования подразумевает под собой оценку количества таких клеток, как:

• лимфоциты;
• эозинофилы;
• эритроциты;
• нейтрофилы;
• эпителий;
• макрофаги;
• дрожжевые грибы;
• микрофлора.

Риноцитограмма представляет собой анализ мазка, взятого со слизистой носа. Процедура назначается взрослым и детям. Зачастую подобный анализ назначается людям, у которых отмечается продолжительный устойчивый насморк или частые рецидивы инфицирования дыхательных путей. К группе повышенного риска относятся: дети; люди с ослабленным иммунитетом; перенесшие трансплантацию органов; люди с сахарным диабетом. В обязательном порядке это исследование назначается при наличии у пациента одной или сразу нескольких жалоб, а именно:

•  воспалительные процессы слизистой носа;
• нарушенное  носовое дыхание;
• чрезмерные выделения из носа;
• зуд и чихание;
• участившийся ринит.

Это достаточно простой анализ, который не доставляет никаких неприятных ощущений. Многие пациенты задаются вопросом о том, как сделать риноцитограмму и каким образом подготовиться к проведению исследования. Для получения точных результатов нужно соблюдать определенные правила. За двое суток до забора анализа нужно прекратить применять различные мази внутри и снаружи носа. Запрещено применять капли и спреи, содержащие в своем составе антибактериальные компоненты и кортикостероиды. За 5 дней до проведения забора материала нужно прекратить прием антибиотиков. Не нужно промывать носовые пазухи за сутки до взятия мазка.

Риноцитограмма у ребенка и взрослого проводится в любое время, однако лучше всего это делать на первоначальных этапах заболевания. Проводят забор анализа достаточно простым способом. Процедура совершенно безболезненна, и не нужно бояться ее даже детям. Для проведения забора материала, пациент немного отклоняет голову назад, а доктор или медсестра при помощи ватной палочки берет требуемое количество материала для проведения исследования. Точно такую же процедуру нужно проделать и с другой ноздрей.

Проводить описание полученного результата должен квалифицированный доктор, так как он знает, как расшифровать анализ (риноцитограмму). Слизистая носа состоит из нескольких клеток, каждая из которых выполняет определенную функцию. Если на слизистую попадают бактерии или вирусы, то для борьбы с ними повышается уровень лейкоцитов. Эти клетки участвуют в формировании иммунитета. Повышение лейкоцитов свидетельствует о наличии в организме инфекции, а превышение одной из фракций лейкоцитов указывает на причину возникновения заболевания. При попадании на поверхность слизистой носа аллергенов возникает аллергическая реакция. Она обусловлена образованием на поверхности слизистой эозинофилов. Кроме того, при проведении исследования можно обнаружить эпителий и бактерии.

При проведении исследования обязательно нужно знать, какая при риноцитограмме норма у детей. Расшифровка позволяет определить нормальные показатели составляющих отделяемого из носовых пазух для взрослых и детей.

• Эозинофилы
• Нейтрофилы (палочки)
• Нейтрофилы (сегмент.)
• Лимфоциты
• Макрофаги

Содержание этих клеток непостоянно, оно может колебаться на протяжении дня. В утреннее или вечернее время этот показатель может снижаться примерно на 20%, а ночью может повышаться на 30%. При проведении расшифровки риноцитограммы норма у детей эозинофилов в возрасте до 4 лет должна составлять 0-7, а у детей старше 4 лет во внимание берутся показатели для взрослых. Остальные показатели анализов зависят от возраста ребенка, поэтому расшифровку результатов должен делать доктор.

Чтобы определить основную причину продолжительного непроходящего насморка, при проведении исследования подсчитывают количественное соотношение между клетками. При анализе риноцитограммы (расшифровке) в норме у детей лейкоцитов должно быть в поле зрения до нескольких единиц. При протекании инфекционного процесса и воспаления их количество резко повышается. В норме нейтрофилов должно быть 1-3%. При наличии бактериального типа насморка, фронтита или гайморита их количество резко возрастает, пропорционально интенсивности и сложности протекания воспалительного процесса. Это проявляется в появлении густых выделений из носа желтого или зеленого цвета. Изначально вирусная инфекция может осложняться бактериальной, именно поэтому количество нейтрофилов может повышаться одновременно с лимфоцитами. . Резкое повышение уровня лимфоцитов может свидетельствовать о наличии гриппа, парагриппа, аденовирусной или любой другой вирусной инфекции. Кроме того, их количество может возрастать и при хроническом насморке. Наличие в анализах более 10% эозинофилов говорит о наличии в организме поллиноза, или аллергического насморка. Значительное количество эпителия  свидетельствует о протекающем в организме воспалительном процессе. При расшифровке риноцитограммы в норме у детей не должно быть эритроцитов. При их наличии можно говорить о протекании гриппа, так как эритроциты в таком случае проникают через истонченные кровеносные сосуды в полость носа. Микрофлора в норме отрицательная, однако если она присутствует, то в таком случае проводится определение типа возбудителя инфекции. Болезнетворные микроорганизмы могут встречаться при бактериальном рините или вирусном насморке. Если риноцитограмма в норме у детей, а насморк не проходит на протяжении длительного времени, то это может быть признаком: вазомоторного насморка; медикаментозного ринита; другого типа ринита. Вазомоторный насморк может возникать в результате нарушения работы сосудов. Он наблюдается в основном при стрессе и под воздействием холодного воздуха. Медикаментозный ринит может начаться в результате продолжительного применения сосудосуживающих препаратов. Кроме того, насморк может возникать в результате нарушения работы эндокринной или нервной систем. Все эти нарушения требуют дополнительного исследования и комплексного лечения.

 

Шапилова Наталья Васильевна

Диагностическая эффективность назальной цитологии

. 2022 май; 279(5):2451-2455.

doi: 10.1007/s00405-021-07044-5. Epub 2021 19 августа.

Андреа Чофало ¹ , Карло Кавальере ² , Кристофоро Инкорвая ³ , Микаэла Плат ⁴ , Эрминия Ридоло ⁵ , Франческо Пуччарини ⁵ , Джанкарло Альтисими ¹ , Антонио Греко ¹ , Марко де Винсентиис ⁶ , Симонетта Масьери ⁶

Принадлежности

• ¹ Кафедра органов чувств, Университет Сапиенца, Рим, Италия.
• ² Кафедра стоматологических и челюстно-лицевых наук, Университет Сапиенца, Рим, Италия. [email protected].
• ³ Сердечно-легочная реабилитация, ASST Pini-CTO, Милан, Италия.
• ⁴ Отделение оториноларингологии, хирургии головы и шеи, Университетская клиника Гейдельберга, Гейдельберг, Германия.
• ⁵ Кафедра медицины и хирургии, Пармский университет, Парма, Италия.
• ⁶ Кафедра стоматологических и челюстно-лицевых наук, Университет Сапиенца, Рим, Италия.

• PMID: 34414469
• DOI: 10. 1007/s00405-021-07044-5

Андреа Чофало и др. Eur Arch Оториноларингол. 2022 май.

. 2022 май; 279(5):2451-2455.

doi: 10.1007/s00405-021-07044-5. Epub 2021 19 августа.

Авторы

Андреа Чофало ¹ , Карло Кавальер ² , Кристофоро Инкорвая ³ , Микаэла Плат ⁴ , Эрминия Ридоло ⁵ , Франческо Пуччарини ⁵ , Джанкарло Альтисими ¹ , Антонио Греко ¹ , Марко де Винсентиис ⁶ , Симонетта Масьери ⁶

Принадлежности

• ¹ Кафедра органов чувств, Университет Сапиенца, Рим, Италия.
• ² Кафедра стоматологических и челюстно-лицевых наук, Университет Сапиенца, Рим, Италия. [email protected].
• ³ Сердечно-легочная реабилитация, ASST Pini-CTO, Милан, Италия.
• ⁴ Отделение оториноларингологии, хирургии головы и шеи, Университетская клиника Гейдельберга, Гейдельберг, Германия.
• ⁵ Кафедра медицины и хирургии, Пармский университет, Парма, Италия.
• ⁶ Кафедра стоматологических и челюстно-лицевых наук, Университет Сапиенца, Рим, Италия.

• PMID: 34414469
• DOI: 10. 1007/s00405-021-07044-5

Абстрактный

Цель: Назальные патологии характеризуются симптоматикой, с трудом позволяющей отличить аллергический ринит (АР), неаллергический ринит (НАР) и хронический риносинусит (ХРС). Назальная цитология (НЦ) имеет все большее значение, помогая клиницистам дифференцировать различные фенотипы ринита. NC позволяет нам оценить клеточность носа, различая AR и различные типы NAR. Целью исследования является оценка диагностической эффективности NC путем оценки его чувствительности, специфичности и прогностической ценности.

Методы: Мы набрали 387 пациентов с персистирующими симптомами ринита, и им была выполнена назальная цитология. Риноцитограмму получали путем считывания полей и подсчета клеток проводили с использованием одновременно количественной и полуколичественной оценки.

Полученные результаты: Двести пятнадцать пациентов (55,5%; у 38 был острый ринит, у 24 острый синусит, у 153 хронический риносинусит) из 387 сосланных назальных симптомов. Цитологический образец показал среднее значение 94 ± 4 % реснитчатых клеток, 29 ± 0,2 % муцинозных клеток, 16 ± 0,1 % нейтрофилов, 11 ± 0,08 % эозинофилов, 4 ± 0,03 лимфоцитов, 4 ± 0,03 % тучных клеток и 4 ± 0,01 % других клеток. NC был положительным в 271 случае (70%). После пересмотра анамнеза 153 пациента (39%) были признаны положительными на НАР. Чувствительность теста составила 100 % (95 % ДИ 97–100), специфичность — 49,6 % (95 % ДИ 43–56 %). Положительная прогностическая ценность (PPV) составила 56% (95% ДИ 50-62%), а отрицательная прогностическая ценность (NPV) составила 100% (95% ДИ 96-100%). Положительное отношение правдоподобия составило 1,9.8 (95% ДИ 1,75–2,25). Точность теста составила 69,5% (95% ДИ 64,6-74,0%).

Заключение: Наши данные показали способность идентифицировать истинно положительных пациентов с NAR, но низкую способность идентифицировать истинно отрицательных пациентов с общей точностью 69,5%.

Ключевые слова: Аллергический ринит; Хронический риносинусит; Назальная цитология; неаллергический ринит; чувствительность; Специфика.

© 2021. Автор(ы), по эксклюзивной лицензии Springer-Verlag GmbH Germany, часть Springer Nature.

Похожие статьи

• Подсчет эозинофилов крови в диагностике аллергического ринита с хроническим риносинуситом.

  Ло Цюй, Чжоу С, Юань Б, Фэн Зи, Тан Г, Лю Х. Луо Кью и др. Клин Отоларингол. 2023 март; 48(2):339-346. дои: 10.1111/coa.13990. Epub 2022, 26 октября. Клин Отоларингол. 2023. PMID: 36222453

• АНАЛИЗ НАЗАЛЬНОЙ ЦИТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С РИНИТАМИ.

  Лосано Н.А. , Саранц Р.Дж., Лозано А., Бовина Мартиена МДП, Рамирес М., Понцио М.Ф., Берарди Ю.В., Соса А.Г., Конкари Э. Лозано Н.А. и соавт. Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba. 2017;74(2):126-133. Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba. 2017. PMID: 28657531 Испанский язык.

• Диагностическая ценность назальной цитологии при хроническом риносинусите, оцененная жидкостным цитологическим методом.

  Ше В., Ян Дж., Ван С., Чжан Л. Она В. и соавт. Am J Rhinol Аллергия. 2018 май; 32(3):181-187. дои: 10.1177/1945892418768581. Epub 2018 17 апр. Am J Rhinol Аллергия. 2018. PMID: 29660995

• Сравнение цитологии среднего носового хода с цитологией нижних носовых раковин при неаллергическом рините.

  Боччолини С., Наппи Э. , Джунта Г., Паолетти Г., Мальвецци Л., Монти Г., Макки А., Амороза Л., Хеффлер Э. Боччолини С. и соавт. Eur Arch Оториноларингол. 2023 февраль; 280(2):913-918. doi: 10.1007/s00405-022-07629-8. Epub 2022 31 августа. Eur Arch Оториноларингол. 2023. PMID: 36044075

• Роль назальной цитологии в диагностике аллергического и неаллергического ринита у взрослых и детей.

  Чофало А., Паскуариелло Б., Яннелла Г., Манно А., Анджелетти Д., Гулотта Г., Пейс А., Маглиуло Г. Чофало А. и др. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019 июнь; 23 (12): 5065-5073. doi: 10.26355/eurrev_201906_18170. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019. PMID: 31298361

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

• [Действительность и надежность опросника Nijmegen Cochlear Implant Questionnaire на немецком языке].

  Плат М., Санд М., ван де Вейер П.С., Байерл К., Преториус М., Плинкерт П.К., Бауманн И., Зауи К. Плат М. и др. ХНО. 2022 июнь; 70 (6): 422-435. doi: 10.1007/s00106-021-01114-0. Epub 2021 14 октября. ХНО. 2022. PMID: 34651213 Бесплатная статья ЧВК. Немецкий.

Рекомендации

1. 1. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C et al (2020) Европейский документ с изложением позиции в отношении риносинусита и полипов носа, 2020 г. Rhinology 58 (Suppl S29): 1–464. https://doi.org/10.4193/Rhin20.600 — DOI — пабмед
2. 1. Frati F, Incorvaia C, Cavaliere C, Di Cara G, Marcucci F, Esposito S, Masieri S (2018) Тест на укол кожи. J Biol Regul Homeost Agents 32 (1 Suppl 1): 19–24 — пабмед
3. 1. Savi E, Peveri S, Cavaliere C, Masieri S, Montagni M (2018)Лабораторные тесты для диагностики аллергии. J Biol Regul Homeost Agents 32 (1 Suppl 1): 25–28 — пабмед
4. 1. Коскинен А., Нумминен Дж., Марккола А. и др. (2018) Точность диагностики симптомов, эндоскопии и визуализирующих признаков хронического риносинусита без полипов носа по сравнению с аллергическим ринитом. Am J Rhinol Allergy 32 (3): 121–131. https://doi.org/10.1177/1945892418762891 — DOI — пабмед
5. 1. Брожек Дж.Л., Буске Дж., Агаче И., Агарвал А., Бахерт С., Босник-Античевич С., Бриньярделло-Петерсен Р., Каноника Г.В., Казале Т., Шаванн Н.Х., Коррейя де Соуза Дж., Круз А.А., Куэльо-Гарсия К.А., Демоли П., Dykewicz M, Etxeandia-Ikobaltzeta I, Florez ID, Fokkens W, Fonseca J, Hellings P et al (2017)Аллергический ринит и его влияние на астму (ARIA) — рекомендации — редакция 2016 года. J Allergy Clin Immunol 140(4):950–958. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.03.050 — DOI — пабмед

термины MeSH

Назальная цитология у детей: последние достижения

• Список журналов
• Ital J Педиатр
• т. 38; 2012
• PMC3533990

Ital J Pediatr. 2012 г.; 38: 51.

Опубликовано онлайн 2012 г. , ⁴ и ¹

Информация об авторе Примечания к статье Информация об авторских правах и лицензиях Отказ от ответственности

Дополнительные материалы

Назальная цитология является очень полезным диагностическим инструментом при заболеваниях носа, поскольку позволяет обнаружить как клеточные модификации носового эпителия, вызванные воздействием аллергена, так и раздражающими раздражителями (которые могут быть физическими или химическими, острыми или хронический) или воспаление. За последние несколько лет назальная цитология позволила выявить новые заболевания, такие как неаллергический ринит с эозинофилами (NARES), неаллергический ринит с тучными клетками (NARMA), неаллергический ринит с нейтрофилами (NARNE). и неаллергический ринит с эозинофилами и тучными клетками (НАРЕЗМА). Риноцитограмма фактически способна различать различные формы аллергического ринита и предлагать соответствующее лечение, такое как противовоспалительные препараты или иммунотерапия аллергенами. Этот метод прост в исполнении, поэтому назальная цитология особенно подходит даже для детей. Такое соображение предполагает полезность систематического использования назальной цитологии при диагностике носовых заболеваний у детей, чтобы установить правильный диагноз и установить рациональный терапевтический подход: на самом деле, эти два элемента являются фундаментальными в диагностике заболеваний носа у детей. для предотвращения осложнений и улучшения качества жизни пациента.

Ключевые слова: Назальная цитология, Аллергический ринит, Неаллергический ринит, Классификация, Иммунотерапия аллергенами

Назальная цитология является очень полезным диагностическим инструментом в диагностике носовых аллергических заболеваний [1,2]. Этот метод позволяет клиницистам обнаруживать клеточные модификации носового эпителия, вызванные воздействием физических или химических [3,4], острых или хронических раздражений. Кроме того, это позволяет легко оценить различные типы воспаления (вирусное, бактериальное, грибковое или паразитарное) [5,6]. За последние несколько лет назальная цитология показала себя весьма привлекательным инструментом для клинического и научного применения. Действительно, по цитологической характеристике патологий носа, в частности по аллергическому и неаллергическому риниту, опубликовано большое количество работ. Эти исследования способствовали пониманию некоторых патофизиологических механизмов аллергического ринита и выявлению новых заболеваний, а именно неаллергического ринита с эозинофилами (NARES), неаллергического ринита с тучными клетками (NARMA), неаллергического ринита. ринит с нейтрофилами (НАРНЕ) и неаллергический ринит с эозинофилами и тучными клетками (НАРЕЗМА) [7-9].

Цитологические аспекты слизистой оболочки носа и методы микроскопии

Слизистая оболочка носа образована реснитчатым псевдомногослойным эпителием (рис. ), который состоит из реснитчатых слизисто-секретирующих клеток, поперечнополосатых и базальных. Реснитчатая клетка (рис. ) является наиболее дифференцированным элементом слизистой оболочки носа [10] и вместе со слизеобразующими клетками представляет собой первую линию защиты, расположенную в дыхательных путях (так называемая слизисто-реснитчатая система). Диагноз заболеваний носа с помощью цитологии носа основан на том соображении, что у здоровых людей слизистая оболочка носа состоит из четырех нормальных подмножеств клеток, которые обычно характеризуют псевдомногослойный эпителий; кроме нейтрофилов, никаких других клеток у здоровых людей не выявляется (рис. ). Поэтому наличие на риноцитограмме эозинофилов, тучных клеток, бактерий, спор и грибков приходится рассматривать как явный признак патологии носа.

Открыть в отдельном окне

Слизистая оболочка носа: мерцательный псевдомногослойный эпителий, состоящий из мерцательных слизисто-секретирующих клеток (исчерченных и базальных). Окрашивание MGG 400X.

Открыть в отдельном окне

Слизистая оболочка носа: реснитчатая клетка, часть слизисто-реснитчатой ​​системы, представляющая важную защиту, локализованную в дыхательных путях. Окрашивание MGG 2000X.

Открыть в отдельном окне

Нормальная риноцитограмма: у здоровых людей слизистая оболочка носа состоит из многочисленных реснитчатых клеток, которые характеризуют псевдомногослойный эпителий, и небольшого количества нейтрофилов. Окраска MGG 1000X.

Назальная цитология была введена в 1889 г., когда Голлаш выявил наличие многочисленных эозинофилов в выделениях из носа больного астмой и предположил, что эти клетки могут быть ключевыми элементами патогенеза заболевания [11]. Eyermann в 1927 г. обнаружил наличие гранулоцитарных эозинофилов в назальном секрете больных аллергией и показал их значение в диагностике заболевания [12]. Благодаря этому открытию большое значение придавалось выявлению специфических клеточных субпопуляций, связанных с различными назальными патологиями [13-15], и это соображение открыло путь к рутинному использованию назальной цитологии при изучении аллергических и неаллергических, инфекционно-воспалительный ринит. Повышенный интерес к этому диагностическому инструменту и его широкое использование объясняются различными факторами: с одной стороны, тем фактом, что метод прост в выполнении, а с другой стороны, это неинвазивный подход. Поэтому данное средство может быть легко повторено на одном и том же больном, что имеет важное значение как при диспансерном наблюдении за течением заболевания, так и для контроля эффективности медикаментозных и оперативных вмешательств. Исходя из того, что этот метод прост, безопасен, неинвазивен и малодорог, его можно рутинно использовать в амбулаторных условиях в любом возрасте, даже у детей [16].

Следующие этапы характеризуют цитологический метод: отбор проб, обработка (с фиксацией и окрашиванием) и наблюдение под микроскопом. Цитологический отбор состоит из сбора клеток с поверхности слизистой оболочки носа и может быть выполнен либо с помощью стерильного тампона (например, ротоглоточного тампона), либо с помощью небольшого скребка из одноразового пластика, такого как Rhino-probe (Arlington Scientific). , Спрингвилл, Юта, США) [17]. Сбор образцов может быть сделан даже путем соскоба со средней части нижней носовой раковины, где имеется оптимальное соотношение между реснитчатыми и слизисто-секретирующими клетками, обычно в пользу реснитчатых клеток. Тем не менее, на рутинной основе мазок из носа предпочтительнее соскоба, поскольку он проще и менее трудоемок, а последний используется только при обследовании большего числа пациентов, сотрудничающих с пациентом. Этап отбора проб должен быть тщательно выполнен посредством передней риноскопии с использованием назального зеркала и хорошего освещения. Как упоминалось ранее, это малоинвазивный метод, поэтому местная анестезия обычно не требуется.

При получении образца материал помещают на предметное стекло, фиксируют воздушной сушкой и окрашивают по методу Май-Грюнвальд-Гимза (MGG), позволяющему выявить все клеточные компоненты слизистой оболочки носа, в том числе клетки, связанные с процессом иммунного воспаления (такие как нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты и тучные клетки) (рис. ), а также бактерии, споры и грибки. Для окрашивания обычно требуется около 30 мин; тем не менее, в настоящее время доступны новые системы окрашивания (MGG QUICK STAIN Bio-Optica, Милан, Италия), позволяющие выполнить этот этап за меньшее время.

Открыть в отдельном окне

Иммунофлогоз: окраска методом Май-Грюнвальд-Гимза (MGG), позволяет выявить все клеточные компоненты слизистой оболочки носа, включая клетки воспаления, такие как нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты и тучные клетки . Окрашивание МГГ.

Затем предметное стекло исследуют с помощью световой микроскопии с объективом, способным увеличить до 1000 раз. Для анализа риноцитограмм необходимо прочитать не менее 50 микроскопических полей, чтобы обнаружить эозинофилы, тучные клетки, нейтрофилы, бактерии, споры, рассчитать их процентное содержание и поставить диагноз [16,17].

Назальная цитопатология

Было идентифицировано несколько назальных патологий, и в научных журналах появилось большое количество классификаций, хотя единая классификация еще не принята. В дополнительном файле 1: таблица S1 мы предлагаем классификацию, которая должна быть полной и всеобъемлющей и включает в себя разнородный спектр заболеваний. С клеточной точки зрения патологии носа в первую очередь поражают реснитчатые клетки, определяя перестройку эпителия в пользу слизисто-секретирующих клеток (слизисто-секретирующая метаплазия). Этот процесс имеет важные патофизиологические и клинические последствия, так как увеличение слизисто-секретирующих клеток вызывает большую продукцию слизи, а уменьшение реснитчатых клеток приводит к снижению эффективности муко-реснитчатого транспорта. Эти события способствуют застою слизистых выделений в носу, определяя большой риск бактериальной инфекции [18]. Учитывая, что оборот реснитчатой ​​клетки занимает около трех недель, частое воспаление не позволяет восстановить нормальное соотношение между различными клеточными субпопуляциями [19].,20].

Назальная цитология при аллергическом и неаллергическом рините

У пациентов, страдающих сезонным или круглогодичным аллергическим ринитом (АР), при воздействии причинного аллергена либо в окружающей среде, либо во время назального провокационного теста развивается немедленная назальная реакция, так называемая ранняя фаза , а затем поздняя фаза ответа [21,22]. С микроскопической точки зрения эти реакции характеризуются инфильтрацией слизистой воспалительными клетками (эозинофилами, тучными клетками, нейтрофилами и лимфоцитами), которые вызывают IgE-опосредованные симптомы (зуд, заложенность носа, ринорея, чихание) вследствие высвобождения различных химических медиаторов, высвобождаемых такими клетками. Когда интенсивность воздействия аллергена низкая, но непрерывная, как при стойком рините (вызванном, например, аллергией на клещей домашней пыли), возникает «минимальное персистирующее воспаление», характеризующееся стойкой инфильтрацией нейтрофилов и, лишь в минимальной степени, эозинофилов. [23,24] (рис. ). Тучные клетки и дегранулирующие эозинофилы обнаруживаются редко. Вышеупомянутое клеточное состояние клинически переводится в субхроническую симптоматику, которая характерна для пациентов, страдающих круглогодичной АР. Основные симптомы включают заложенность носа и ринорею. Что касается сезонного АР, то риноцитограмма может быть весьма неоднородной в зависимости от периода года, в течение которого больной обследован, т. е. во время пыльцевого сезона или вне его. Фактически, в сезон цветения у пациентов проявляются все клинические признаки заболевания, а цитология носовой полости характеризуется наличием нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов и тучных клеток, преимущественно дегранулирующих (рис. ). Напротив, у пациентов, обследованных вне сезона пыльцы, не может быть обнаружено никаких клинических или цитологических признаков; этот аспект еще более очевиден, если сезон пыльцы и воздействие аллергена закончились более чем за 30 дней до оценки. В этих случаях для эффективной диагностики обязательно проведение назальной провокационной пробы со специфическим аллергеном или цитологическое исследование в период пика опыления. Исследование, проведенное нашей группой на пациентах, страдающих АР, показало некоторые поразительные данные: пациенты с круглогодичным ринитом и моносенсибилизированные пациенты, страдающие АР, вызванным пыльцой, показывают разные концентрации воспалительных клеток и сопротивление носовой полости, измеренное риноманометром, по сравнению с разными типами пациентов. с АР [25]. Примечательно, что вызванный пыльцой АР способен индуцировать более высокие уровни тканевых воспалительных клеток (эозинофилов, нейтрофилов и тучных клеток) и назальной резистентности. Помимо различий по клеточным подмножествам, как для эозинофилов, так и для тучных клеток, были обнаружены некоторые модификации по степени дегрануляции, которая варьирует в зависимости от рассматриваемой пыльцы (травы, париетарии, кипариса и оливы). Назальная эозинофилия характерна для аллергических заболеваний в любом возрасте; наличие внутри- и внеклеточных бактерий является признаком сопутствующей бактериальной инфекции (аллергический риносинусит). Исследуя цитологию носа у 1013 детей (личные данные) в возрасте 0–13 лет, нам удалось выявить различные иммунологические паттерны воспаления. Кроме того, в такой когорте мы выявили наличие не-IgE-опосредованных ринопатий у детей: неаллергический ринит с эозинофилами (NARES, рис. A), неаллергический ринит с тучными клетками (NARMA, рис. B), неаллергический ринит с нейтрофилами (NARNE, рис. C), неаллергический ринит с эозинофилами и тучными клетками (NARESMA, рис. D). Эти клеточные ринопатии имеют хронически-прогрессирующее течение, более интенсивные симптомы и вызывают локально-регионарные осложнения (такие как риносинусит и частые отиты) и респираторные осложнения (такие как бронхит, пневмония, астма, рино-бронхиальный синдром). Если эти ринопатии не будут эффективно контролироваться фармакотерапией, через 20 лет они могут продемонстрировать эволюцию в сторону полипоза носа [26].

Открыто в отдельном окне

Круглогодичный аллергический ринит: при постоянном воздействии аллергена в течение года может быть выявлен минимальный персистирующий флогоз, характеризующийся стойкой инфильтрацией нейтрофилами и небольшим количеством эозинофилов (Е). Окрашивание MGG 1000X.

Открыть в отдельном окне

Сезонный аллергический ринит: цитологическое исследование носовой полости у пациента, обследованного в сезон пыльцы; проба характеризуется наличием многочисленных нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов и тучных клеток, частично дегранулирующих. Окраска MGG 1000X.

Открыть в отдельном окне

НеIgE-опосредованные ринопатии у детей: неаллергический ринит с эозинофилами (NARES, A), неаллергический ринит с тучными клетками (NARMA, B), неаллергический ринит с нейтрофилами ( NARNE, C), неаллергический ринит с эозинофилами и тучными клетками (NARESMA, D). Окрашивание MGG 1000X.

Недавно описанная форма НАРЕЗМА [8] — заболевание с наибольшей склонностью к развитию осложнений (полипоз носа и/или астма), с худшим качеством жизни и выраженными нарушениями сна (постоянные пробуждения, храп, -синдром апноэ).

«Перекрывающийся» ринит

Наиболее важным вкладом цитологии носа в диагностику ринопатий является введение так называемой концепции перекрытия ; благодаря цитологическому подходу реально выявить пациентов, одновременно страдающих более чем одной формой (например, АР, связанный с НАРЭС, НАРЕЗМА и т. д.). Возможность выявления этих клинических состояний позволяет избежать неправильного терапевтического подхода [27]. У некоторых пациентов с сенсибилизацией к сезонным аллергенам может наблюдаться круглогодичная симптоматика наряду с положительной цитологией на эозинофилы и тучные клетки даже вне сезона цветения пыльцы. В этом случае риноцитологическое исследование является очень полезным инструментом, поскольку оно способно выявить сопутствующее большее количество заболеваний в соответствии с дифференциально-цитологическим диагнозом.

Эти клинические состояния характеризуются более выраженной вазомоторной симптоматикой с хроническим течением; если не диагностировать и не лечить адекватно с помощью фармакологической терапии, часто основанной на персонализированных циклах назальных кортикостероидов, а иногда и системных кортикостероидов, антигистаминных препаратов, антилейкотриенов, у них будут проявляться некоторые осложнения (такие как дисфункция носовых раковин, риносинусит, рино-бронхиальный синдром, риноотит). Клинико-терапевтические последствия этих состояний имеют основополагающее значение как для ЛОР- и аллерголога, так и для педиатра, поскольку эти формы возникают с детства. Если этих пациентов правильно лечить иммунотерапией аллергеном (АИТ), в основном сублингвальной иммунотерапией (которая более приемлема как для детей, так и для лиц, осуществляющих уход) [28], они получат преимущества, связанные с таким лечением (блокировка так называемого аллергического марта, а клиническая эффективность сохраняется и после окончания курса иммунотерапии). Эти пациенты должны быть проинформированы о том, что такой положительный результат возможен только в том случае, если выполняются предварительные условия АИТ. В частности, адекватная доза аллергена должна вводиться в течение достаточного периода времени, соответствующего 3–5 годам [29].], и пациенты должны быть адекватно обучены, чтобы обеспечить оптимальное соблюдение назначенного лечения [30].

Назальная цитология у детей

Несмотря на положительные характеристики назальной цитологии, имеются лишь скудные данные о ее применении у детей. В 1988 г. Сала и соавт. показали, что у детей с хроническим ринитом наблюдается уменьшение реснитчатого компонента и увеличение бокаловидных клеток [31], но никаких других исследований в педиатрической популяции не проводилось. В 2007 г. была проведена переоценка роли цитологии в диагностике риносинусита у детей [18], однако исследований по назальной цитологии у детей с ринитом по-прежнему недостаточно. Недавнее исследование проанализировало гистопатологию хронического риносинусита у детей на основе различных методов, включая биопсию носа [32], но очевидно, что биопсия носа вряд ли осуществима в качестве рутинного метода обнаружения воспалительных клеток в носу, в то время как цитология имеет оптимальные характеристики для оценки этого аспекта.

Принимая во внимание все вышеизложенные соображения, желательно, чтобы назальная цитология систематически выполнялась при диагностике заболеваний носовой полости у детей, чтобы поставить лучший диагноз и установить рациональный терапевтический подход, который являются фундаментальными элементами для предотвращения известных осложнений и улучшения качества жизни пациентов.

NARES: неаллергический ринит с эозинофилами; NARMA: Неаллергический ринит с тучными клетками NARMA; НАРНЕ: неаллергический ринит с нейтрофилами; НАРЕЗМА: неаллергический ринит с эозинофилами и тучными клетками; MGG: Май-Грюнвальд-Гимза; АР: аллергический ринит; АИТ: иммунотерапия аллергенами.

Франко Фрати — медицинский и научный директор Stallergenes-Italy. Кристофоро Инкорвая является научным консультантом Stallergenes-Italy. Илария Дель’Альбани — директор по маркетингу компании Stallergenes-Italy. Все остальные Авторы не имеют финансовых и нефинансовых конкурирующих интересов, о которых следует заявлять.

ГМ Анализ данных. Анализ данных МГЛ. ЛА Анализ данных. Анализ данных ЛМ. Анализ данных DAI. IC Написание и редактирование текстов. ФФ Написание и редактирование текстов. QN Анализ данных. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Дополнительный файл 1:

Таблица S1. Классификация ринопатий.

Щелкните здесь для просмотра файла ^{(31K, doc)}

• Богартс П., Клемент П. Диагностическое значение цитограммы при ринопатологии. Ринология. 1981; 19: 203–208. [PubMed] [Google Scholar]
• Мальмберг Х., Холопайнен Э. Мазок из носа как скрининговый тест на назальную аллергию немедленного типа. Аллергия. 1979; 34: 331–337. [PubMed] [Google Scholar]
• Gluck U, Gebbers JO. Цитопатология слизистой оболочки носа у курильщиков: возможный биомаркер загрязнения воздуха? Ам Джей Ринол. 1996;10:55–57. doi: 10.2500/105065896781795193. [CrossRef] [Google Scholar]
• Boysen M, Zadig E, Digernes V, Abeler V, Reith A. Слизистая оболочка носа у рабочих, подвергшихся воздействию формальдегида: пилотное исследование. Бр Дж Индаст Мед. 1990; 47: 116–121. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gelardi M, Tomaiuolo M, Cassano M, Besozzi G, Fiorella ML, Calvario A, Castellano MA, Cassano P. Вирус Эпштейна-Барр вызвал клеточные изменения в слизистой оболочке носа. Вирол Дж. 2006; 3:6–10. doi: 10.1186/1743-422X-3-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Бикмор Дж.Т. Назальная цитология при аллергии и инфекции. Оториноларингология Аллергия. 1978; 40: 39–46. [Google Scholar]
• Джейкобс Р.Л., Фридман П.М., Босуэлл Р.Н. Неаллергический ринит с эозинофилией (синдром NARES): клиническая и иммунологическая картина. J Аллергия Клин Иммунол. 1981; 67: 253–257. doi: 10.1016/0091-6749(81)^{-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]}
• Gelardi M, Maselli Del Giudice A, Fiorella ML, Fiorella R, Russo C, Soleti P, Di Gioacchino M, Ciprandi G. Неаллергический ринит с эозинофилами и тучными клетками (NARESMA ) представляет собой новое тяжелое носовое заболевание. Int J Immunopathol Pharmacolol. 2008; 23: 325–331. [PubMed] [Академия Google]
• Коннелл Дж.Т. Носовой мастоцитоз. Ж Аллергия. 1969; 43: 182–189. [Google Scholar]
• Геларди М., Кассано П., Кассано М., Фиорелла М.Л. Назальная цитология: описание гиперхромной надъядерной полоски как возможного маркера анатомической и функциональной целостности реснитчатой ​​клетки. Ам Джей Ринол. 2003; 5: 263–268. [PubMed] [Google Scholar]
• Gollash H. Fortschr Med. 1889. стр. 361–365.
• Эйерманн CH. Назальные проявления аллергии. Энн Отол. 1927; 36: 808–815. [Академия Google]
• Гензель Ф.К. Наблюдение за цитологией выделений при аллергии носа и околоносовых пазух. Ж Аллергия. 1934; 5: 357–366. doi: 10.1016/S0021-8707(34)
• -3. [CrossRef] [Google Scholar]
• Bryan MP, Bryan WTK. Цитологическая диагностика аллергических заболеваний. Отоларингол Clin North Am. 1974; 7: 637–666. [PubMed] [Google Scholar]
• Gelardi M, Fiorella ML, Marasco E, Passalacqua G, Porcelli F. Сморкается в черно-синий цвет. Ланцет. 2009; 373:780. дои: 10.1016/S0140-6736(09)60444-Х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Gelardi M, Incorvaia C, Passalacqua G, Quaranta N, Frati F. Классификация аллергического ринита и его цитологический коррелят. Аллергия. 2011;66:1624–1625. doi: 10.1111/j.1398-9995.2011.02741.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Meltzer EO, ​​Jalowayski AA. Назальная цитология в клинической практике. Ам Джей Ринол. 1988; 2: 47–54. doi: 10.2500/105065888781693212. [CrossRef] [Google Scholar]
• Gelardi M, Fiorella ML, Leo G, Incorvaia C. Цитология в диагностике риносинусита. Детская Аллергия Иммунол. 2007; 18 (Приложение 18): 50–52. [PubMed] [Академия Google]
• Chapelin C, Coste A, Gilain L, Poron F, Verra F, Escuidier E. Модифицированное распределение эпителиальных клеток при хроническом воспалении дыхательных путей. Eur Respir J. 1996; 2: 2474–2478. [PubMed] [Google Scholar]
• Lee HS, Majima Y, Sakakura Y, Shinogi J, Kawaguchi S, Kim BW. Количественная цитология выделений из носа при различных состояниях. Ларингоскоп. 1993; 103: 533–537. [PubMed] [Google Scholar]
• Пеликан З., Пеликан-Филипек М. Цитологические изменения в выделениях из носа во время немедленной назальной реакции. J Аллергия Клин Иммунол. 1988;82:1103–1112. doi: 10.1016/0091-6749(88)

  -9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

• Пеликан З., Пеликан-Филипек М. Цитологические изменения в выделениях из носа при позднем назальном ответе. J Аллергия Клин Иммунол. 1989; 83: 1068–1079. doi: 10.1016/0091-6749(89)
-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Ciprandi G, Buscaglia S, Pesce G, Prozato C, Ricca V, Parmiani S, Bagnasco M, Canonica GW. Минимальное персистирующее воспаление присутствует на уровне слизистой оболочки у пациентов с бессимптомным ринитом с аллергией, вызванной клещами. J Аллергия Клин Иммунол. 1995;96:971–979. doi: 10.1016/S0091-6749(95)70235-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Ricca V, Landi M, Ferrero P, Bairo A, Tazzer C, Canonica GW, Ciprandi G. Минимальное стойкое воспаление также присутствует у пациентов с сезонным аллергическим ринитом. J Аллергия Клин Иммунол. 2000;105:54–57. doi: 10.1016/S0091-6749(00)
• -5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Gelardi M, Maselli Del Giudice A, Candreva T, Fiorella ML, Allen M, Klersy C, Marseglia GL, Ciprandi G. Назальная резистентность и аллергическое воспаление зависят от типа аллергена. Int Arch Allergy Immunol. 2006; 141: 384–389.. doi: 10.1159/000095465. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Gelardi M, Russo C, Fiorella ML, Fiorella R, Ciprandi G. Типы воспалительных клеток в полипах носа. Цитопатология. 2009;21:201–203. doi: 10.1111/j.1365-2303.2009.00671.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Gelardi M, Fiorella ML, Fiorella R, Russo C, Passalacqua G. При аллергическом рините бывает не только аллергический. Am J Ринология. 2009; 23:312–315. doi: 10.2500/ajra.2009.23.3320. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]
• Marseglia GL, Incorvaia C, La Rosa M, Frati F, Marcucci F. Сублингвальная иммунотерапия у детей: факты и потребности. Ital J Pediatr. 2009; 35:31–34. doi: 10.1186/1824-7288-35-31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Canonica GW, Bousquet J, Casale T, Lockey RF, Baena-Cagnani CE, Pawankar R, Potter PC, Bousquet PJ, Cox LS, Durham SR, Nelson HS, Passalacqua G, Ryan DP, Brozek JL, Compalati E, Dahl R, Delgado L, van Wijk RG, Gower RG, Ledford DK, Filho NR, Valovirta EJ, Yusuf OM, Zuberbier T, Akhanda W, Almarales RC, Ansotegui I , Bonifazi F, Ceuppens J, Chivato T. et al. Сублингвальная иммунотерапия. Документ с изложением позиции Всемирной организации по аллергии, 2009 г.

  No related posts.