Что такое бцж прививка расшифровка: что это такое, противопоказания, побочные эффекты — Талантика — город профессий

Содержание

БЦЖ и коронавирус: защищает ли от COVID-19 прививка от туберкулеза? | События в мире — оценки и прогнозы из Германии и Европы | DW

Может ли известная с начала прошлого столетия прививка БЦЖ (бациллы Кальмета — Герена), применяемая для профилактики туберкулеза у детей, защитить организм и от опасного коронавируса SARS-CoV-2? Ученые сразу в нескольких странах мира, в том числе Германии, приступили к исследованиям в этой области.

Создание вакцины-кандидата VPM1002

При этом речь не идет о том, чтобы переквалифицировать вакцину БЦЖ в вакцину от SARS-CoV-2. Однако если подтвердится предположение ученых, что она усиливает естественный иммунитет человека к вирусным заболеваниям дыхательных путей, то не исключено, что прививку БЦЖ можно будет использовать с этой целью до тех пор, пока на рынке не появится специальная вакцина от коронавируса.

Штефан Кауфман

В пользу этой гипотезы говорят, помимо прочего, опубликованные в конце марта научным Обществом Макса Планка (Max-Plank-Gesellschaft) результаты лабораторных опытов на мышах.

Они показали, в частности, что в крови грызунов, привитых вакциной БЦЖ, обнаруживалась меньшая концентрация вирусов гриппа группы А.

Профессор Штефан Кауфман (Stefan Kaufmann) руководит отделением иммунологии Института инфекционной биологии имени Макса Планка в Берлине, он — один из ведущих мировых специалистов в области исследований по защите от туберкулеза. Несколько лет назад под его руководством путем генетических изменений вакцины БЦЖ была создана вакцина-кандидат VPM1002, которая, по оценке немецких специалистов, может быть еще более эффективной в области борьбы с туберкулезом, чем вакцина БЦЖ.

Вакцина БЦЖ как способ укрепить иммунитет к коронавирусу

Как рассказал профессор Кауфман в интервью DW, теперь он и его коллеги готовятся к проведению клинических испытаний этой вакцины-кандидата. Цель — проверить, способна ли она также усилить иммунитет организма к вирусам гриппа и вирусным заболеваниям дыхательных путей, в том числе пневмонии COVID-19, которую вызывает коронавирус SARS-CoV-2. Ожидается, что в этих исследованиях примет участие медицинский персонал ряда клиник по всей Германии — как группа, особенно часто сталкивающаяся с источником подобной инфекции.

Так выглядит коронавирус под электронным микроскопом

По словам профессора Кауфмана, пока нельзя сказать, какое именно воздействие будет иметь прививка вакциной-кандидатом VPM1002. «В идеале привитые люди перестанут заболевать. Другой вариант воздействия — тот, при котором заболевание будет протекать у них в приглушенной форме», — поясняет он. «Сказать, что после прививки люди получат стопроцентную защиту, нельзя. Однако этого нельзя утверждать и в отношении других вакцин», — добавляет Кауфман.

По его словам, в случае успеха этих клинических испытаний — их первые результаты, вероятно, будут готовы уже к осени — вакцина VPM1002 может быть зарегистрирована на рынке в течение всего нескольких месяцев. «По отношению к заболеванию COVID-19 прививка VPM1002 не является классической вакцинацией, — отметил ученый в беседе с DW.

— Если классическая вакцина всегда направлена на борьбу с определенным возбудителем инфекции, то VPM1002 служит скорее стимулированию естественного иммунитета человека».

Как долго сохраняется эффект от прививки БЦЖ?

Означает ли это, что люди, привитые в детстве вакциной БЦЖ, в условиях пандемии коронавируса лучше защищены от него, чем те, у кого нет такой прививки? На этот вопрос Штефан Кауфман не дает однозначного ответа. По словам профессора, сегодня нет доказательств того, что защита организма, которую обеспечивает прививка БЦЖ, сохраняется в течение десятилетий: «Думаю, что ее хватает примерно на год».

Проверка анализов на туберкулез

В ГДР прививку БЦЖ активно применяли для профилактики туберкулеза у детей. Но после воссоединения Германии вакцинацию БЦЖ отменили по всей стране, поскольку риск заболевания туберкулезом оценивался как очень низкий. Из-за этого сегодня в ФРГ доступ к этой вакцине ограничен.

Однако Институт инфекционной биологии имени Макса Планка является партнером индийского концерна Serum Institute of India — одного из крупнейших частных производителей вакцины БЦЖ в мире.

Сегодня этот концерн производит также разработанную немецкими учеными вакцину-кандидат VPM1002. «Если будет подтверждена эффективность VPM1002 против коронавируса, Serum Institute of India сможет быстро наладить ее масштабное производство», — указывает Кауфман.

По информации научного онлайн-издания Sciencemag, кроме Германии, исследования в области возможного укрепления иммунитета против коронавируса SARS-CoV-2 с помощью прививки БЦЖ недавно начались в Нидерландах. Ожидается, что в ближайшее время к аналогичным исследованиям приступят ученые в Австралии и США. При этом в Соединенных Штатах, как и в Германии, по словам профессора Кауфмана, объектом исследования станет именно вакцина-кандидат VPM1002, а не классическая вакцина БЦЖ.

Прививка от пневмококков и препараты от ВИЧ как средство от коронавируса

Что касается дополнительной защиты от коронавируса при помощи прививки от пневмококка, которую, как известно, недавно сделали и канцлеру Германии Ангеле Меркель (Angela Merkel), то она, по словам профессора Кауфмана, не дает общей защиты от коронавирусов.

Меркель сделали прививку от пневмококка незадолго до того, как она ушла на домашний карантин

«Однако если пациент защищен такой прививкой от данного возбудителя типичных заболеваний дыхательных путей, ему не грозит так называемая коинфекция (заражение одной клетки различными видами вируса одновременно. —

Ред.)», — уточнил профессор. Поэтому прививка от пневмококка особенно важна для пожилых людей.

В свою очередь эффективность препаратов от лихорадки Эбола и медикаментов против ВИЧ, рекомендуемых Минздравом России для защиты от коронавируса, еще предстоит проверить в ходе специальных исследований, подчеркивает Кауфман. «Иногда результат испытаний в лабораторной пробирке не подтверждается на практике», — заключил он.

Смотритетакже:

Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Охота на медведей
Чем занять детей, когда школы и детские сады закрыты неделями? Тысячи бельгийцев и голландцев решили немного развлечь малышей и выставили в окна плюшевых мишек в качестве «мишеней» для прогулочной «охоты». Многие медведи в окнах зарегистрированы на интерактивных картах. Так родители могут спланировать свою прогулку по «медвежьему маршруту». Мол, мы не бесцельно шатаемся по городу, а ищем мишек!
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Помощь уязвимым
Наибольшую опасность коронавирус представляет для пожилых людей. Чтобы уберечь их от инфицирования SARS-CoV-2, супермаркеты во многих странах ввели временные интервалы, когда только пожилые люди могут делать покупки.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Музыка против вируса
Турция выбрала другой путь: людям старше 65 лет и тем, кто страдает хроническими заболеваниями, запрещено покидать пределы своего дома. Для их же собственной безопасности! 25-летний житель Мерсина скрашивает вынужденное одиночество стариков игрой на гитаре. В других странах люди поют под окнами домов престарелых.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
«Италия, мы с тобой!»
Солидарность существует! В российском Беслане жители города зажгли свечи, сопереживая вместе с итальянцами, потерявшими родных и близких. В Парагвае, Польше и Боснии в ночной подсветке общественных зданий использованы цвета итальянского флага. В Китае моральную поддержку итальянцам демонстрирует раскрашенный в зеленый, белый и красный цвета автобус.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Надежда на небосклоне
Швейцария также солидарна с Италией. Маттерхорн, знаменитая гора и символ Швейцарии (расположена на границе с Италией), шлет в эти дни световой сигнал со свой вершины. А время от времени на пике появляется проекция #stayathome — как призыв серьезно относиться к пандемии и оставаться дома.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Веселый карантин
Литовский фотограф Адас Василяускас остался без работы из-за пандемии. Но он не стал унывать, а отправил дрон с камерой к окнам друзей и соседей (конечно, с их позволения). Оказалось, что они тоже не хотят придаваться унынию. Во время вынужденного затворничества, как выяснилось, можно загорать на крыше, тренироваться на балконе, устраивать маскарад и мечтать о следующем отпуске!
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Животные тоже страдают
Локдаун в Бангладеш. Бездомные животные остались без пропитания, потому что люди перестали покидать дома и их подкармливать. Поэтому уличных собак в Дакке теперь кормят добровольцы. Кстати, в Германии природоохранные организации предупредили о том, что голодная смерть угрожает местным городским голубям.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Признание медикам
Во многих странах медицинский персонал уже несколько недель работает на абсолютном пределе сил и возможностей. В Европе люди по вечерам открывают окна, выходят на балконы и аплодируют героям в белых халатах. Пакистанцы машут белыми флагами в знак уважения к медикам.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Посильная помощь
Волонтеры во всем мире сели за швейные машинки, чтобы шить простые защитные маски. Они не гарантируют защиту от заражения, но могут снизить темпы распространения вируса. Маски, которые шьют эти женщины в Сирии, предназначены для бедных в Алеппо.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Арт-профилактика
Каждый помогает так, как может. Мастера граффити из группы RBS Crew в Сенегале своими просветительскими рисунками на стенах домов в Дакаре наглядно показывают населению, как надо вести себя, чтобы замедлить распространение коронавируса. Чихать следует в локтевой сгиб! Это — одно из важных правил.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
С улыбкой против вируса
Кризис легче пережить в хорошем настроении. Так решил один 29-летний житель Вашингтона и отправился гулять по американской столице в костюме тираннозавра Рекса — чтобы развеселить людей и отвлечь их от мыслей о пандемии.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Спорные стилизации
В Германии путь к улыбке ведет через желудок! Конфеты в виде вирусов, пироги в форме рулонов туалетной бумаги, съедобные пасхальные зайцы в защитных масках… Но это была бы не Германия, если бы не было жалоб! Недовольные считают, что такие кулинарные изыски безвкусны и бестактны.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Рулон в подарок
Туалетная бумага пользуется сейчас особенно большим спросом не только в Германии. Один ресторан в штате Миннесота, США, добавляет рулон к каждому заказу на сумму больше 25 долларов. «Клиенты смеются, когда получают свой заказ. И сейчас этот смех — самое лучшее», — сказал владелец ресторана местному телеканалу. Интеллигентная маркетинговая стратегия!
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Сатира в знак протеста
Искусство реагирует на кризис и едкой сатирой. Бразильский художник Айра Окрешпу — не единственный, кто критикует президента Болсонару за его скептическое отношение к карантинным мерам. Поэтому художник изобразил его с красным носом клоуна: мол, это — единственная маска, которую президент носит ради защиты от коронавируса.

Автор: Ута Штайнвер, Элла Володина

Есть версия, что прививка БЦЖ дает иммунитет против Covid-19. Что говорят ученые и что мы знаем наверняка?

Николай Воронин
Корреспондент по вопросам науки

9 апреля 2020

Автор фото, Getty Images

В конце марта, когда эпидемия Covid-19 распространилась по всему миру, а число подтвержденных случаев стало измеряться сотнями тысяч, многие обратили внимание на подозрительное совпадение.

В разных государствах заболевание распространяется с разной скоростью. И почему-то коронавирус — во всяком случае на первый взгляд — проявляет значительно меньшую активность в странах, где детей в обязательном порядке прививают от туберкулеза при помощи вакцины БЦЖ, в том числе и в России.

Что это — простое совпадение? Или тут есть какая-то закономерность?

Учитывая масштаб эпидемии и страх перед новым вирусом, который у многих лишь подогревают введенные по всему миру беспрецедентные ограничительные меры, в соцсетях и на разного рода околонаучных сайтах мгновенно стали появляться самые разнообразные версии.

Кто-то всерьез полагает, что изобретенная 100 лет назад вакцина от туберкулеза может заодно защитить и от коронавирусной инфекции, о существовании которой ученые ничего не знали еще в декабре.

Автор фото, GETTY/Universal History Archive

Подпись к фото,

В начале 1960-х гг. в Китае проходила массовая кампания по вакцинации от туберкулеза

Другие, напротив, утверждают, что никакой связи нет и быть не может: совпадения случайны, а иммунитет от коронавируса, который якобы дает вакцина и в который многим так хочется верить, — выдумка, никаких научных подтверждений этому нет.

Так что говорит наука и что мы знаем наверняка?

Подозрительное совпадение

Примерно до середины февраля, пока практически не изученная болезнь бушевала только в Китае, казалось, что новый вирус косит всех без разбора широкой косой — правда, чаще отдавая предпочтение мужчинам.

Однако когда вирус добрался до самых отдаленных уголков планеты, стало очевидно, что в разных странах эпидемия развивается по-разному.

Где-то — как в Италии или США — число подтвержденных случаев заражения и погибших пациентов вскоре начинает расти не по дням, а по часам. А где-то — например, в Японии или Таиланде — эпидемия распространяется гораздо медленнее, несмотря на то что первых больных там выявили гораздо раньше.

На это влияет много факторов: огромную роль играет средний возраст населения, а также культурные нормы, состояние системы здравоохранения, опыт ранее пережитых эпидемий и т.д. Кроме того, описание течения эпидемий в конкретных странах зависит и от того, как организовано тестирование, каким образом ведется статистика и предоставляется информация.

Тем не менее ряд ученых и аналитиков предположили, что есть еще один фактор — скорость развития и тяжесть эпидемии в той или иной стране коррелируется с тем, делают ли там детям в обязательном порядке БЦЖ.

Эта теория основывается, главным образом, на публичной статистике заражения коронавирусом. Занимающиеся исследованиями медики говорят, что наличие БЦЖ у конкретного человека совершенно точно не дает ему иммунитета от нового вируса. Вакцинированные пациенты есть и среди тяжело больных, и в числе погибших от Covid-19.

В то же время нельзя исключать, что в ходе пандемии прививка может оказаться полезной в национальных масштабах: во всяком случае предварительные данные этой теории не противоречат.

Первое профильное исследование на эту тему было опубликовано в конце марта группой ученых из Нью-Йорка. Оно еще не было официально отрецензировано другими учеными, работающими в этой области, однако авторы работы делают очень смелое заявление.

«Наши данные дают основания предполагать, что вакцинация БЦЖ, по-видимому, значительно снижает смертность, связанную с Covid-19, — пишут они. — Мы также обнаружили, что, чем раньше та или иная страна начала практику вакцинации БЦЖ, тем значительнее снижается число смертей на каждый миллион жителей».

Эпидемиологи из Университета Техаса провели еще более масштабное исследование, изучив статистику 178 стран, и пришли к тому же выводу. По их подсчетам, число инфицированных на душу населения в странах с обязательной вакцинацией от туберкулеза ниже примерно в десять раз, а жертв Covid-19 — в 20 раз меньше, чем там, где БЦЖ больше не делают.

Что же это за вакцина такая, что в ней особенного?

«Прививка от всего»: попытка первая

Разработанная во Франции еще в 1921 году, БЦЖ (от французского Bacillus Calmette-Guérin — бацилла Кальмета-Герена) и сегодня остается единственной доступной и эффективной прививкой от туберкулеза, рекомендованной ВОЗ.

Действует она точно так же, как и любая другая вакцина. Здоровому человеку вводится ослабленный возбудитель инфекции, чтобы «познакомить» организм с потенциальной опасностью и выработать специфический иммунитет.

Специфический — значит направленный против какого-то конкретного вируса или бактерии, вызывающего то или иное заболевание. Именно поэтому прививок так много: для каждой болезни — своя.

Вакцина БЦЖ разработана именно для защиты от туберкулеза, и по идее ни от чего больше она защищать не может и не должна.

Однако пара ученых Петер Ааби и Кристина Стабелл Бенн (оба датчане, но работают преимущественно в Гвинее-Бисау) много лет изучают побочные эффекты вакцинирования и утверждают, что БЦЖ обеспечивает эффективную защиту и от других болезней, укрепляя иммунитет в целом.

Если верить их исследованиям, которые ведутся уже несколько десятилетий, люди, вакцинированные БЦЖ, становятся в среднем на 30% менее восприимчивы ко всем известным науке инфекциям без исключения. Будь то патогенный вирус, бактерия или грибок — без разницы: вероятность заражения снижается почти на треть.

Впрочем, все эти годы научное сообщество относилось к работам Ааби и Бенн довольно прохладно. Их публикации в научных журналах неоднократно критиковали за неточности методологии, а проведенное в 2014 году масштабное исследование ВОЗ окончательно постановило: если у БЦЖ и есть какие-то дополнительные преимущества, то они настолько малы, что их не стоит принимать в расчет.

На этом историю можно было бы считать закрытой. Но в 2020 году грянула пандемия коронавируса — и ученые заметили неожиданные цифры и странные корреляции.

Италия, США… кто следующий?

В мире не так много стран, где вакцинация от туберкулеза никогда не была обязательной и поголовной. Их можно буквально пересчитать по пальцам: Бельгия, Италия, Канада, Ливан, Нидерланды, США.

БЦЖ там ставят выборочно — отдельным категориям населения и лишь в рекомендательном порядке.

Две страны из этого списка давно входят в число печальных лидеров по числу подтвержденных случаев Covid-19. В США живет больше четверти всех «официально инфицированных» мира. В Италии, население которой впятеро меньше, — каждый десятый.

Еще три страны не входят в первую десятку по абсолютным цифрам, но идут друг за другом сразу после нее: Бельгия на 11-м месте, Нидерланды — на 12-м, Канада — 13-я.

При этом все три сильно опережают, скажем, Японию или Таиланд, где население в несколько раз больше, а первые случаи коронавируса были зафиксированы гораздо раньше. Если в 126-миллионной Японии за все время эпидемии от Covid-19 умерло меньше 100 человек, то в 11-миллионной Бельгии — уже свыше 2000.

В Институте экономического анализа, основанном экономистом Андреем Илларионовым, изучили статистику погибших и инфицированных из 36 стран, где «взрывная» стадия эпидемии коронавируса началась больше месяца назад, и сравнили их с проводимой там политикой вакцинации.

Приведенные Институтом расчеты показали: в шести «невакцинированных» государствах эпидемия Covid-19 разрастается значительно быстрее, чем в странах, где БЦЖ в обязательном порядке ставят до сих пор. Как по общему числу инфицированных на 1 млн населения, так и по количеству погибших.

Страны, где раньше прививку делали всем поголовно, но в какой-то момент перестали, по числу выявленных случаев не уступают «невакцинированным», но при этом доля смертельных исходов там меньше в несколько раз.

Похожий анализ провели эксперты Института биологии развития (ИБР) РАН и и казахстанского Университета Назарбаева. Там страны разделили не на три, а на две категории: те, где обязательная вакцинация БЦЖ не проводится по меньшей мере 30 лет (Бельгия, Германия, Испания, Нидерланды, Швейцария), и те, где она по-прежнему входит в национальный календарь прививок — как в ЕС (Болгария, Венгрия, Латвия, Польша, Румыния, Словакия), так и в других регионах (Гонконг, Индонезия, Казахстан, Китай, Мексика, Филиппины, Южная Корея, Япония).

В отличие от Илларионова, биологи намеренно не включили в список США и Россию, где эпидемия началась позже, однако в остальном результаты обоих исследований оказались очень близки.

«Во второй группе распространенность Covid-19 была существенно ниже, что подтверждает гипотезу о возможной протективности вакцины БЦЖ против Covid-19», — говорится в письме, которое ученые направили в журнал Lancet.

В то же время эксперты ИБР подчеркивают: «Различия между этими группами стран потенциально могут быть обусловлены другими факторами и лишь косвенно быть связанными с вакцинацией БЦЖ».

Ловушка цифр

Возможно ли, что столь очевидная связь, подтвержденная сразу несколькими исследованиями, объясняется каким-то другими причинами?

Безусловно, и статистика знает массу подобных примеров. Например, число пожарных машин, отправленных к месту возгорания, находится в прямой зависимости с ущербом от огня, поскольку оба показателя зависят в первую очередь от размеров пожара. Однако это совершенно не означает, что ущерб можно снизить, выслав на место меньше пожарных расчетов.

Профессор ИБР РАН Ирина Лядова приводит два возможных альтернативных объяснения тесной связи между БЦЖ и распространением коронавируса.

Во-первых, обязательную вакцинацию БЦЖ проводят страны с относительно высоким уровнем заболеваемости туберкулезом. Многие из них (хотя далеко не все) — очень небогатые государства, а это может снижать уровень и качество тестирования и создавать видимость более благополучной ситуации по Covid-19.

Во-вторых, на тяжесть эпидемии в разных странах сильно влияет скорость принятия и уровень введенных карантинных мер.

«Мы не можем полностью исключить наличие связи между этим показателем и политикой по БЦЖ-вакцинации, поскольку оба показателя зависят от исторически сложившихся особенностей организации эпидемиологических служб и систем здравоохранения», — отмечает она.

«Таким образом, полностью исключить то, что в странах, применяющих вакцину БЦЖ, более благоприятное течение эпидемиологического процесса связано не непосредственно с протективной активностью БЦЖ, а с другими факторами, пока нельзя», — заключает профессор Лядова.

«Тренированный иммунитет»

Есть ли у биологов в принципе какие-либо фундаментальные основания предполагать, что противотуберкулезная вакцина может помогать при других вирусных инфекциях?

Такие основания есть, и впервые этот механизм был описан в статье, опубликованной в журнале Science в 2016 г. Ее авторы из Нидерландов высказывали предположение, что память нашей иммунной системы может формироваться не только за счет мутации или рекомбинации каких-то генов (так работают прививки), но и без физических изменений в ДНК.

Работа группы ученых из Нидерландов так и называлась «Тренированный иммунитет», и про БЦЖ там не было ни слова. Однако проверить свою теорию исследователи решили именно с помощью этой прививки (и двойного слепого тестирования).

В итоге им удалось на практике доказать, что БЦЖ может защитить организм и от инфекции, не имеющей к туберкулезу никакого отношения. Сначала это сработало с желтой лихорадкой, а потом — и с другими вирусами. Вакцинированные заражались реже контрольной группы, а, даже подхватив инфекцию, болели не так тяжело и выздоравливали быстрее.

Но как насчет коронавируса? Значит ли это, что БЦЖ и тут может оказывать аналогичный эффект?

Все эксперты подчеркивают: утверждать, что вакцина действительно делает людей менее восприимчивыми к вирусу SARS-CoV-2, можно будет только по результатам соответствующих клинических испытаний.

Это единственный научный способ проверить, имеет ли обнаруженная корреляция причинно-следственную связь.

«Да, это лишь корреляция, но гипотеза имеет под собой научное основание — в виде как недавних, так и довольно старых исследований, опубликованных в серьезных журналах, — считает профессор кафедры иммунологии МГУ и член-корреспондент РАН Дмитрий Купраш. — Медики правильно делают, что проверяют эту гипотезу».

Испытания уже начались и проводятся сразу в нескольких странах. В Австралии, где БЦЖ не делают уже почти 40 лет, БЦЖ планируется поставить 4000 молодым сотрудникам больниц.

Хотя профессор Школы системной биологии в американском Университете Джорджа Мэнсона Анча Баранова высказывает сомнение, что защитный эффект БЦЖ от тяжелого течения болезни можно будет убедительно доказать на взрослых. Есть немало доказательств того, что прививка, сделанная в детстве более эффективна.

В ожидании результатов

В российском НИИ вакцин и сывороток подтверждают: доказательства связи вакцинации БЦЖ со сниженным риском различных немикобактериальных инфекций, аллергий, онкологических заболеваний и общей смертности действительно существуют.

«Подобные неспецифические эффекты вакцинации БЦЖ могут быть опосредованы клетками врожденной иммунной системы, а не специфическими Т-клетками памяти», — объясняет директор института, член-корреспондент РАН Оксана Свитич.

Если не вдаваться в подробности, после прививки клетки врожденного иммунитета достаточно долгое время остаются в активированном состоянии: они выделяют вещества, препятствующие воспалению, и приобретают способность «сдвигать» иммунный ответ, оказывая защиту от любых бактериальных и вирусных инфекций.

Кроме того, вакцина может стимулировать так называемый гетерологичный иммунитет, попутно активируя и специфические Т-лимфоциты других антигенов.

«Таким образом, вакцинация БЦЖ не может дать специфического защитного иммунитета против коронавируса, однако возможно неспецифическое защитное воздействие вследствие активации системы врожденного иммунитета», — считает Свитич.

В то же время она полагает, что даже в таком случае «это вряд ли скажется скорости распространения эпидемии в странах с разными подходами к вакцинации против туберкулеза».

Так это или нет, можно будет сказать лишь по результатам ретроспективных исследований, когда пандемия будет позади. Даже результаты текущих клинических испытаний появятся не раньше конца декабря.

Правовая информация. Эта статья содержит только общие сведения и не должна рассматриваться в качестве замены рекомендаций врача или иного специалиста в области здравоохранения. Би-би-си не несет ответственности за любой диагноз, поставленный читателем на основе материалов сайта. Би-би-си не несет ответственности за содержание других сайтов, ссылки на которые присутствуют на этой странице, а также не рекомендует коммерческие продукты или услуги, упомянутые на этих сайтах. Если вас беспокоит состояние вашего здоровья, обратитесь к врачу.

ВГВ | Прививки.уз — Предупредить. Защитить. Привить.

Новые инфо материалы по иммунизации во время пандемии COVID-19

для медицинский работников и родителей

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для РОДИТЕЛЕЙ

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для МЕДРАБОТНИКОВ

В ВОЗ отмечают 40-летие победы над оспой

и призывают проявить такую же солидарность в борьбе с COVID-19

Может ли БЦЖ вакцина помочь в борьбе с коронавирусом?

Международные исследования анализируют влияние БЦЖ вакцины на коронавирус

Совместное заявление ВОЗ и ЮНИСЕФ

Во время пандемии COVID-19 крайне важно сохранить услуги плановой иммунизации

В условиях пандемии COVID-19 вакцинацию необходимо продолжать, чтобы она сохраняла свою эффективность

Европейская неделя иммунизации — 2020

ГАВИ, ВОЗ, ЮНИСЕФ: успешное сотрудничество и новые планы

22-23 ноября 2019 года в конференц-зале гостиницы Hyatt Regency Tashkent при поддержке ВОЗ Министерство здравоохранения провело ежегодную национальную конференцию по иммунизации

Первый этап вакцинации против ВПЧ прошел успешно и эффективно

Минздрав провел конференцию по итогам первого этапа прививочной кампании против ВПЧ в Узбекистане.

Первые результаты вакцинации от ВПЧ!

Как вы знаете, с 21 октября 2019 года по всей республике проводится вакцинация против ВПЧ.

В Узбекистане дан старт вакцинации против вируса папилломы человека

В столице состоялась пресс-конференция, посвященная началу вакцинации против вируса папилломы человека.

Встреча с блогерами о ВПЧ

«Мероприятие полностью меня поглотило».

Профилактика рака шейки матки и внедрение ВПЧ вакцины в Узбекистане

Все о вакцинации от ВПЧ

Встреча с Ассоциацией частных школ Узбекистана по внедрению ВПЧ вакцины

Научно-практическая конференция по профилактике, раннему выявлению и лечению рака шейки матки.

20 августа 2019 года В Ташкенте под слоганом «Будущее без рака шейки матки» прошла научно-практическая конференция по профилактике, раннему выявлению и лечению рака шейки матки.

Техническая поддержка Узбекистану в оценке температурных рисков в системе холодовой цепи для вакцин

В рамках оказания технической поддержки Узбекистану в достижении лучших стандартов качества и безопасности вакцин, с 13 по 24 августа 2019 года проходит миссия в составе консультантов ВОЗ г-жи Claire Frijs-Madsen и г-жи Erida Nelaj.

Рабочий визит делегации Республики Узбекистан по опыту внедрения внедрения вакцинации против ВПЧ в Молдове

«Это наши мамы, наши сестры, наши дочери, которых мы можем защитить от рака шейки матки уже сегодня благодаря вакцине от ВПЧ и программе скрининга», — неоднократно повторяли представители Молдовы.

Прививки: абсолютно исчерпывающая инструкция для взрослых и детей Даже для тех, кто не верит в вакцинацию

Антипрививочное движение продолжает шириться, а вместе с ним растети частота вспышек инфекций

Совсем недавно в рамках Европейской недели иммунизации состоялась очень необычная и интересная встреча

Вакцинация против кори

Как быть, если произошел контакт с больным корью?

Действия регламентируются Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2952-11 «Профилактика кори, краснухи и эпидемического паротита»

5.10. Иммунизации против кори по эпидемическим показаниям подлежат лица, имевшие контакт с больным (при подозрении на заболевание), не болевшие корью ранее, не привитые, не имеющие сведений о прививках против кори, а также лица, привитые против кори однократно – без ограничения возраста.

Иммунизация против кори по эпидемическим показаниям проводится в течение первых 72 часов с момента выявления больного. При расширении границ очага кори (по месту работы, учебы, в пределах района, населенного пункта) сроки иммунизации могут продлеваться до 7 дней с момента выявления первого больного в очаге.

5.12. Детям, не привитым против кори или эпидемического паротита (не достигшим прививочного возраста или не получившим прививки в связи с медицинскими противопоказаниями или отказом от прививок) не позднее 5-го дня с момента контакта с больным вводится иммуноглобулин человека нормальный (далее – иммуноглобулин) в соответствии с инструкцией по его применению.

5.14. Контактные лица из очагов кори, краснухи или эпидемического паротита, не привитые и не болевшие указанными инфекциями ранее, не допускаются к плановой госпитализации в медицинские организации неинфекционного профиля и социальные организации в течение всего периода медицинского наблюдения, указанного в пункте 5.7 настоящих санитарных правил.

Госпитализация таких пациентов в период медицинского наблюдения в медицинские организации неинфекционного профиля осуществляется по жизненным показаниям, при этом в стационаре организуются дополнительные санитарно-противоэпидемические (профилактические) мероприятия в целях предупреждения распространения инфекции.

БЦЖ расшифровка

Что такое БЦЖ и зачем ее делать своему новорожденному малышу в большей мере интересует молодых мамочек. Ведь они дают свое согласие на то, чтобы их крохе в первые же часы его жизни была сделана прививка от туберкулеза.

История вопроса

В русской литературе XIX литераторы при помощи тогда еще неизвестной палочки Коха умертвили множество вполне положительных персонажей. Все они погибли от грудной жабы или чахотки, болезни, которую в XX веке уже знали как туберкулез.

Возбудителя обнаружил немецкий микробиолог Роберт Кох в 1882 г. Бактерию назвали в его честь бациллой Коха. Но выявление возбудителя никак не отразилось на ходе войны с недугом: люди по-прежнему гибли, действенного лекарства не существовало.

В 1923 г. французские ученые А. Кальметт и Ш. Герен смогли создать противотуберкулезную вакцину. Новая культура была названа: бацилла Кальметта — Герена. Ее международное наименование — Bacillus Calmette—Guérin. Получилась аббревиатура — BCG, а русифицированный вариант – БЦЖ не расшифровывается. По факту это буквальное переложение сокращения медицинского термина, принятого международным сообществом врачей.

Французские ученые после 10 лет экспериментов смогли добиться того, что:

появилась возможность хранить палочку Коха во внешней среде;
полученный препарат вызывал болезнь в той слабой степени, чтобы человек заболел, но ему не было причинено никакого вреда.

Впервые прививка была введена в 1923 г. в институте Пастера (Франция). Тогда ее могли делать только через рот. Первые опыты вакцинирования были неудачными и вызывали осложнения.

В СССР массово прививка ставилась с 1962 г. До этого – и в довоенный период – она была доступна только жителям крупных городов.

Вакцинация новорожденных

Сегодня детям прививка БЦЖ ставится внутрикожно, что необходимо для локального развития туберкулезного процесса, который не опасен для общего состояния. В ответ на введение минимальной дозы микобактерий туберкулеза организм малыша вырабатывает антитела.

Зачем прививка ставится новорожденным еще в роддоме? Заражение туберкулезом происходит воздушно-капельным путем. Для ребенка достаточно, чтобы больной просто дыхнул на него.

Полноценный иммунитет против туберкулеза формируется в течение года. О том насколько прививка оказалась эффективна, свидетельствует наличие рубца и его величина: чем больший след на коже ребенка он оставил, тем более надежную систему защиты выработал организм.

Ревакцинация

Зачем делать ревакцинацию? Иммунитет, сформированный после первичного введения препарата, сохраняется в течение 5 лет. Для его поддержания требуется делать ревакцинацию. Повторно прививка ставится в возрасте 7 и 14 лет. В ходе исследований доказано, что делать ревакцинацию в дальнейшем нецелесообразно.

Контроль за способностью организма сопротивляться коварной бактерии осуществляется через пробу Манту. Это не прививка, и ее следует делать ежегодно.

Резюме

Нужна ли прививка БЦЖ ребенку, и стоит ли ее делать, решают родители. Противотуберкулезная вакцинация, как и все прочие медицинские манипуляции, имеет противопоказания, возможны осложнения. Важно разумно подойти к решению данного вопроса, оценив все сопутствующие риски.

Прививка АКДС (дифтерия, коклюш, столбняк) в Днепре

Впервые вакцина назначается на 2 месяце жизни ребенка, каждая последующая не менее чем через 45 суток после предыдущей. Первая ревакцинация осуществляется через год после последней прививки.

Реакция на прививку АКДС

Независимо от состояния здоровья ребенка, реакция иммунитета на препарат возможна и этого не стоит бояться. Это случается из-за того, что в организм вводится инородный материал и защитная система организма обязана на это отреагировать. Поэтому, считается, что прививка от дифтерии, столбняка или коклюша может вызывать типичные реакции (не вызывающие опасений) и нетипичные (те, с которыми лучше обратиться в больницу).
Возможные реакции, которые могут наблюдаться в течении нескольких дней:

местные реакции в места укола появляется из-за того, что нарушена целостность кожного покрова и мышцы. К тому же, в этом месте лимфоциты начинают воздействовать на чужеродные элементы;
температура может повышаться до 39 С из-за коклюшного компонента препарата. Однако высокая температура, которая не спадает в течении более 2 дней — тревожный симптом, с которым следует обращаться в больницу;
реакции, подобные реакциям на вирусную инфекцию.

Нетипичные реакции, при возникновении которых, обращайтесь к врачу:

судороги нередко наблюдаются при повышенной температуре или неврологии. Бывают как единичные, так и частые. Вне зависимости от вида судорог следует немедленно за неотложной помощью;
ухудшение состояние здоровья возникает при скрытом течении какого-либо заболевания на момент вакцинации, в следствии чего иммунитет не в состоянии нормально принять компоненты вакцины;
аллергические проявления на компоненты вакцины проявляются как симптомы отравления. Зачастую эти признаки проходят довольно быстро, но присутствует риск анафилактического шока — поэтому не стоит медлить, обратитесь сразу же в медучреждение.

Как подготовиться к прививке

Перед прохождением процедуры вакцинации одной из важнейших задач родителей является подготовка ребенка. Необходимо пройти обследование о врача — это делается для того, чтобы выявить наличие или отсутствие заболеваний у ребенка. Причина заключается в том, что прививка от столбняка, коклюша и дифтерии оказывает дополнительную нагрузку на иммунитет. Поэтому при не выявленных болезнях возможно появление серьезных побочных эффектов, о которых мы писали выше.

Куда делают прививку

Прививка от коклюша, столбняка и дифтерии должна вводиться внутримышечно. Это вызвано тем, что компоненты препарата должны высвобождаться с правильной скоростью для формирования иммунитета.
Детям вакцина АКДС вводится в бедро, поскольку мышцы ног лучше развиты у малышей. В более взрослом возрасте прививка осуществляется в плечо при хорошо развитой мышечной системе.

Противопоказания для прививки АКДС

Общие противопоказания:

острые заболевания у ребенка с температурой;
иммунодефицит;
непереносимость компонентов вакцины.

Временные противопоказания, в виде острых заболеваний исключаются путем назначения лечения, и после полного восстановления состояния здоровья проводится вакцинация.
Для соблюдения схемы вакцинации при повышенной температуре или неврологических симптомах, может назначаться инъекция препаратом без коклюшной составляющей.
Не позволяет осуществлять прививку АКДС — наличие аллергических или неврологических реакций на компоненты препарата.

Вакцины АКДС в клинике Семейный Доктор

Прививка АКДС в Днепре в МЦ «Семейный Доктор» осуществляется европейскими препаратами, зарегистрированными в Украине:
Препараты производства «Санофи Пастер С.A.», Франция: «Тетраксим» (АаКДС-ИПВ), «Пентаксим» (АаКДС-ИПВ-Хиб), «Гексаксим» (АаКДС-ИПВ-Хиб-ГепВ).

Препараты производства «ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз С.А.», Бельгия: «Инфанрикс (АаКДС), «Инфанрикс ИПВ» (АаКДС-ИПВ), «Инфанрикс Гекса» (АаКДС-ИПВ-Хиб-ГепВ), «Бустрикс» (АаКДС-м), «Бустрикс полио».

В состав перечисленных выше вакцин, включен ацелюлярный(безклеточный) коклюшный компонент, благодаря чему снижается риск возникновения реакций на прививку в более чем 30 раз (в отличии от цельноклеточных вакцин).
Разовая доза вакцины составляет 0,5 мл, упаковка представлена шприцом со специальной конструкцией, который оснащен иглой, благодаря которой боль от инъекции становится минимальной. Кроме того, такой шприц не может быть использован дважды и его формат исключает введение излишнего количества препарата.
После инъекции не следует торопиться домой — некоторое время за ребенком должен наблюдать медперсонал, который сможет вовремя предпринять меры при появлении аллергических реакций.

Медицинский центр Семейный Доктор

Комфорт и удобные условия для пациентов и посетителей;
Внимательный персонал;
Оформление справок и больничных листов для наших пациентов;
Ведется предварительная запись, которая исключает формирование очередей и гарантирует экономию времени;
Ведение электронной медицинской документации.

ДОВЕРЬТЕ СВОЕ ЗДОРОВЬЕ СПЕЦИАЛИСТАМ МЦ «СЕМЕЙНЫЙ ДОКТОР»!

Транскрипционное профилирование микобактериальных антиген-индуцированных ответов у младенцев, вакцинированных БЦЖ при рождении

BMC Med Genomics. 2009; 2: 10.

, ¹, ², ², ³, ⁴, ², ¹ и ²

Хелен А. Флетчер

¹ Институт Дженнера , ORCRB, Оксфордский университет, больница Черчилля, Оксфорд, OX3 7DQ, Великобритания

Алана Кейзер

² Южноафриканская инициатива по созданию вакцины против туберкулеза, Институт инфекционных заболеваний и молекулярной медицины и Школа здоровья детей и подростков, Кейптаунский университет Таун, Южная Африка

Марк Боумейкер

Питер Сэйлз

³ Trudeau Institute Inc., Saranac Lake, NY, USA

Gilla Kaplan

⁴ Лаборатория микобактериального иммунитета и патогенеза, Научно-исследовательский институт общественного здравоохранения, Ньюарк, Нью-Джерси, США

Грег Хасси

² Южноафриканская инициатива по вакцинации против туберкулеза, Институт Инфекционные заболевания и молекулярная медицина, Школа здоровья детей и подростков, Университет Кейптауна, Южная Африка

Адриан В.С. Хилл

¹ Институт Дженнера, ORCRB, Оксфордский университет, Больница Черчилля, Оксфорд, OX3 7DQ, Великобритания

Willem A Hanekom

² Южноафриканская инициатива по созданию вакцины против туберкулеза, Институт инфекционных болезней и молекулярной медицины и Школа здоровья детей и подростков, Кейптаунский университет, Южная Африка

¹ Институт Дженнера, ORCRB, Университет Оксфорд, больница Черчилля, Оксфорд, OX3 7DQ, Великобритания

² Южноафриканская инициатива по вакцине против туберкулеза, Ins титул инфекционных болезней и молекулярной медицины и Школа здоровья детей и подростков, Университет Кейптауна, Южная Африка

³ Trudeau Institute Inc., Саранак Лейк, Нью-Джерси, США

Автор, отвечающий за переписку.

Поступило 23 июня 2008 г .; Принято 24 февраля 2009 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинала.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Дополнительные материалы

Дополнительный файл 1 Праймеры, разработанные для подтверждения дифференциальной экспрессии генов, идентифицированных с помощью микроматричного анализа. Подробная информация о последовательности праймеров, температурах отжига праймеров и размерах продуктов ПЦР.

GUID: D9C0FB2B-C853-488F-AADF-D9BF259AA0A7

Дополнительный файл 2 BCG и PPD p -значения. Log-кратное изменение, p -значения, скорректированные p -значения, модерированные t-статистика и модерированные значения B-статистики для каждого гена, дифференциально выраженного между стимулированными и нестимулированными PBMC, с скорректированным p -значение <0.01.

GUID: EE69319B-AB9D-457F-A8FB-ABFE539D85BD

Дополнительный файл 3 BCGvPPD Venn lists. Список генов, дифференциально экспрессируемых при стимуляции БЦЖ и PPD, по данным анализа Венна.

GUID: C14F0C1D-2212-48D2-9DE0-593E69D40E64

Дополнительный файл 4 Гены с более чем двукратной разницей в экспрессии в ответ на стимуляцию БЦЖ по сравнению с PPD. Подробная аннотация генов, по-разному экспрессируемых при стимуляции БЦЖ и PPD.

GUID: F8B2096B-943B-4D08-AEC4-A5FC8C350CB7

Дополнительный файл 5 Гены в категориях GO. Списки генов, которые попадают в различные категории GO, с инвентарным номером и символом гена.

GUID: 088FE7B6-4608-40D9-ACB4-059CEFF5AB61

Дополнительный файл 6 Экспресс-списки путей . Списки генов, представленных в путях Кегга (символы генов).

GUID: 3CFF46B3-CB25-4D67-8E8E-2E44F20F6709

Резюме

Предпосылки

Новые вакцины против туберкулеза (ТБ), недавно испытанные на людях, были разработаны для повышения иммунитета, индуцированного нынешней вакциной, 9010ov Bacillebacterium Mycobacterium Кальмет-Герен (BCG).Поскольку вакцинация БЦЖ широко используется у младенцев, эта группа населения, вероятно, станет первой, в которой будут проводиться испытания эффективности новых вакцин. Однако наше понимание сложности иммунитета к БЦЖ у младенцев недостаточно, что затрудняет интерпретацию иммунных ответов, вызванных вакциной.

Методы

Чтобы лучше понять иммунитет, индуцированный БЦЖ, мы выполнили профили экспрессии генов у пяти 10-недельных младенцев, регулярно вакцинированных БЦЖ при рождении.РНК экстрагировали из 12-часового BCG-стимулированного или очищенного белкового производного PBMC, стимулированного туберкулином (PPD), выделенного из крови новорожденных, собранных через 10 недель после вакцинации. РНК гибридизовали с чипом Sentrix ^® HumanRef-8 Expression BeadChip (Illumina) для измерения экспрессии> 16000 генов.

Результаты

Мы обнаружили, что стимуляция ex vivo PBMC с помощью PPD и BCG индуцировала в значительной степени сходные профили экспрессии генов, за исключением того, что BCG индуцировала большую активацию макрофагов.Сигнальный путь рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), включая PPAR-γ, участвующий в активации альтернативного противовоспалительного ответа макрофагов, подавлялся после стимуляции обоими антигенами. Напротив, была отмечена повышающая регуляция генов, связанных с классическим провоспалительным ответом макрофагов. Дальнейший анализ выявил снижение экспрессии молекул клеточной адгезии (CAM), включая интегрин альфа M (ITGAM), который, как известно, важен для проникновения микобактерий в макрофаг.Интересно, что больше генов лейкоцитов подвергалось подавлению, чем повышению.

Заключение

Наши результаты предполагают, что комбинация подавленных и активируемых генов может быть ключевой в определении развития защитного иммунитета против ТБ, индуцированного вакцинацией БЦЖ.

Общие сведения

Во всем мире ежегодно от туберкулеза (ТБ) умирают два миллиона человек, и, по оценкам, два миллиарда человек, треть населения мира, латентно инфицированы Mycobacterium tuberculosis ( M.тб) . Туберкулез является ведущей идентифицируемой причиной смерти среди ВИЧ-инфицированных [1]: по оценкам, четверть миллиона смертей среди ВИЧ-инфицированных в год связаны с туберкулезом. Улучшенная вакцина против туберкулеза была бы наиболее эффективным вмешательством в борьбе с болезнью. Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), впервые использованная в качестве вакцины для человека в 1921 году, является одной из наиболее широко применяемых вакцин в мире. БЦЖ обеспечивает 80% защиту от тяжелого детского туберкулеза; однако защита от легочного туберкулеза различна и в большинстве случаев недостаточна для всех возрастов [2].Поэтому существует острая необходимость в разработке улучшенных противотуберкулезных вакцин. Появилось множество новых вакцин-кандидатов, которые демонстрируют некоторую защиту у мышей, зараженных вирулентным M.tb [3]. Большинство новых вакцин-кандидатов разработаны для повышения иммунитета, который был вызван предыдущей вакцинацией БЦЖ; однако об иммунитете, индуцируемом БЦЖ у взрослых, известно недостаточно. Еще меньше известно об иммунитете у вакцинированных новорожденных . В этом исследовании была предпринята попытка восполнить некоторые пробелы в наших знаниях путем изучения профилей экспрессии мРНК после вакцинации новорожденных БЦЖ.

ДНК-микрочипы все чаще используются для оценки профилей экспрессии мРНК, связанных с взаимодействиями хозяин-патоген. В области исследований ТБ микроматрицы использовались для изучения изменений в экспрессии генов в макрофагах, инфицированных ТБ [4,5]. Также были изучены различия в ответах хозяина между больными туберкулоидной и лепроматозной лепрой [6], а также между пациентами с легочным и диссеминированным туберкулезом [7]. В целом, отчеты о применении массивов у младенцев скудны и включают оценку различий в профилировании транскрипции между острой и выздоравливающей инфекцией гриппа младенцев в качестве инструмента для различения острых инфекционных состояний у младенцев [8,9].Более того, микроматричный анализ младенческих PBMC не использовался в исследованиях туберкулеза, возможно, из-за больших объемов крови, обычно требуемых для матричного анализа. PBMC все чаще используются в качестве суррогатной ткани для молекулярной диагностики заболеваний, затрагивающих менее доступные ткани, такие как легкие, почки и сердце. Это связано с тем, что изменения в PBMC, вероятно, отражают патологические и иммунологические изменения, которые происходят в других частях тела [10]. Точно так же было обнаружено, что целые популяции PBMC полезны для оценки различий в транскрипционных ответах, индуцированных различными микобактериальными антигенами [7,11].Здесь мы описываем разработку анализа экспрессии генов для обнаружения антиген-специфических ответов в PBMC новорожденных, вакцинированных БЦЖ. Наша цель состояла в том, чтобы оценить специфические различия в профилях экспрессии мРНК, индуцированных 2 микобактериальными антигенами, M. bovis, BCG и M.tb , очищенным производным белка туберкулина (PPD), чтобы направлять использование антигена в будущих более детальных исследованиях. Первый антиген состоит из цельной жизнеспособной авирулентной микобактерии, которая может фагоцитироваться и процессироваться моноцитами в PBMC для представления как белковых, так и небелковых антигенов.Напротив, PPD состоит только из растворимых белков вирулентного M.tb .

Методы

Участники исследования и сбор крови

В исследование были включены здоровые 10-недельные младенцы из региона Кейптаун, Южная Африка. Всех младенцев регулярно вакцинировали внутрикожной БЦЖ (Statens Serum Institute, Копенгаген) в течение 48 часов после рождения. Младенцы, рожденные от ВИЧ-положительных матерей, младенцы, заведомо инфицированные ВИЧ, младенцы с подозрением на или подтвержденное заболевание ТБ, а также младенцы с любыми другими активными или хроническими заболеваниями на момент включения в исследование были исключены.Участие людей соответствовало требованиям Министерства здравоохранения и социальных служб США и руководящим принципам надлежащей клинической практики. Это включало утверждение протокола комитетом по этике исследований Университета Кейптауна и Советом по институциональной проверке (IRB) UMDNJ. Письменное информированное согласие было получено от всех матерей, чьи дети принимали участие в исследовании. У каждого здорового младенца собирали до 10 мл цельной крови.

Выделение, инкубация и очистка РНК РВМС

РВМС выделяли из периферической венозной крови центрифугированием в градиенте плотности и криоконсервировали.Позже PBMC оттаивали, промывали в RPMI 1640 (Biowhittaker, Walkersville, MD, USA) и «отдыхали» в течение 6 часов при 1 × 10 ⁶ клеток в 1 мл 10% объединенной сыворотки AB человека в RPMI 1640 с добавлением L -глутамин в концентрации 2 мМ (Biowhittaker), при 37 ° C и в 5% CO ₂. Затем к клеткам добавляли PPD (20 мкг / мл) или BCG, восстановленные из флакона с вакциной, как описано ранее [12], с MOI 0,18. РВМС, инкубированные только со средой, служили отрицательным (нестимулированным) контролем. Инкубацию продолжали в течение 12 часов при 37 ° C и в 5% CO ₂, после чего клетки собирали и обрабатывали с помощью набора QIAamp RNA Blood Mini (Qiagen, Hilden, Германия) в соответствии с инструкциями производителя для выделения РНК.РНК обрабатывали ДНКазой с использованием набора для расщепления ДНКазой на колонке (Qiagen, Hilden, Германия). Среднее значение 0,37 мкг (0,19-0,52 мкг) РНК было получено из 1 × 10 ⁶ PBMC. Доза БЦЖ и продолжительность инкубации были найдены оптимальными в пилотных экспериментах, в которых оценивали повышающую регуляцию нескольких цитокинов Т-хелперов типа 1 (Th2), апоптоза и регуляторных генов с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени (данные не показаны). РНК подвергали криоконсервации при -80 ° C для последующего использования в экспериментах с ДНК-микромассивом и ОТ-ПЦР.

Протокол амплификации РНК

Медиана 124 нг (диапазон 63–174 нг) экстрагированной РНК была амплифицирована с использованием набора для амплификации РНК Illumina (Ambion, Остин, Техас, США) на основе протокола Eberwine [13].Метка биотин-16-UTP была включена в амплифицированную РНК во время процесса транскрипции in vitro (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Вудбридж, Онтарио, Канада). Амплификация дала выходы от 1 мкг до 25 мкг. Амплифицированную РНК (1000 нг на матрицу) гибридизовали с Illumina HumanRefSeq-8 BeadChip в соответствии с инструкциями производителя (Illumina, San Diego, CA, USA). Чип-бусинка HumanRefSeq-8 состоит из 24 000 последовательностей, представляющих 16 238 генов из тщательно подобранной части базы данных эталонных последовательностей NIH http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/RefSeq/. Каждая последовательность представлена в массиве не менее 30 раз. Массивы сканировали с помощью конфокального сканера считывателя шариковых матриц Illumina в соответствии с инструкциями производителя. Обработка и анализ данных массива выполнялись с использованием программного обеспечения Illumina BeadStudio.

ОТ-ПЦР в реальном времени

Среднее значение 124 нг (диапазон 63–174 нг) РНК было обратно транскрибировано в кДНК с использованием oligo-dT и Omniscript Kit (Qiagen). кДНК хранили при -20 ° C до использования. ПЦР в реальном времени выполняли с использованием Roche LightCycler ^® и мастермикса Quantitect (Qiagen).

Количественно очищенный и разбавленный продукт ПЦР использовали для построения кривых внешнего стандарта для каждой пары праймеров. Значения числа циклов были преобразованы в число копий с использованием этих кривых после амплификации. Все праймеры (синтезированные Integrated DNA Technologies, Торонто, Канада) были разработаны для охвата последовательностей интрон-экзон, чтобы различать мРНК и геномную ДНК (дополнительный файл 1). В каждой реакции использовали 1 мкл кДНК. Условия цикла состояли из начальной стадии активации продолжительностью 15 минут при 95 ° C, затем 45 циклов продолжительностью 15 секунд при 94 ° C, 20 секунд при 60 ° C и 15 секунд при 72 ° C, использовались для каждой пары праймеров.Для контроля за изменением количества кДНК между образцами число копий интересующего гена делили на количество копий гена домашнего хозяйства HPRT. Все реакции ПЦР проводили в двух экземплярах.

Анализ данных

Данные были нормализованы с помощью программного обеспечения VSN2 «Стабилизация и калибровка дисперсии для данных микроматрицы», которое доступно как часть проекта BioConductor (проект программного обеспечения с открытым исходным кодом для предоставления инструментов для анализа геномных данных) [14 ] Файлы данных доступны в репозитории данных Gene Expression Omnibus: {«type»: «entrez-geo», «attrs»: {«text»: «GSE14408», «term_id»: «14408»}} GSE14408.Перед идентификацией дифференциально экспрессируемых генов был проведен кластерный анализ K-средних (программное обеспечение kmeans, BioConductor) для выявления образцов с выбросами. Было обнаружено, что нестимулированные образцы сгруппированы вместе, а стимулированные образцы сгруппированы вместе (с небольшими различиями между БЦЖ и PPD) без выбросов, поэтому все образцы были включены в последующий анализ.

Дифференциально экспрессируемые гены были идентифицированы с использованием eBayes, который является компонентом программного пакета Limma: Linear Models for Microarray data (BioConductor) [15].eBayes — это эмпирическая байесовская модель, которая оценивает истинный сигнал экспрессии путем заимствования информации из генов и повышения стабильности анализа [16]. Статистика для дифференциальной экспрессии, предоставляемая eBayes, включает (логарифмическое) кратное изменение, модерируемую статистику t- (такая же, как t-статистика, за исключением того, что стандартные ошибки были модерированы по генам), p -значение (на основе модерированного t -статистика), скорректированное значение p (скорректированная частота ложного обнаружения p -значение) и B -статистика (логарифм шансов того, что ген выражается дифференциально).

Уровень экспрессии генов, дифференциально экспрессируемых при стимуляции БЦЖ (с скорректированным значением p <0,01), сравнивали с генами, дифференциально экспрессируемыми при стимуляции PPD (со скорректированным значением p <0,01) с использованием двустороннего Корреляция Спирмана (SPSS).

Подмножество генов с скорректированным значением p <0,01 и> 2-кратной дифференциальной экспрессией в PBMC, стимулированных PPD и BCG, отбирали для подтверждения экспрессии с помощью RT-PCR в реальном времени.Дифференциально экспрессируемые гены также оценивались в соответствии с категориями онтологии генов (GO) (Onto-Express), а анализ пути проводился с использованием Pathway-Express [17].

Результаты

Повышенная или пониженная регуляция генов после инкубации PBMC с БЦЖ или PPD

В исследование были включены пять 10-недельных младенцев, регулярно вакцинированных БЦЖ при рождении. Анализ микромассивов ДНК выполняли с использованием амплифицированной РНК, очищенной из криоконсервированных PBMC, которые позже размораживали и инкубировали только с BCG, PPD или средой (нестимулированной) в течение 12 часов.Используя кластеризацию K-средних по трем условиям инкубации и используя все гены, нестимулированные образцы кластеризовались вдали от образцов, стимулированных БЦЖ и PPD (рисунок). Однако образцы, стимулированные БЦЖ и PPD, не были разделены этим анализом (рисунок). В целом БЦЖ индуцировала дифференциальную экспрессию 411 генов (p <0,01, eBayes) по сравнению с нестимулированным контролем. Из 411 генов 136 были активированы, а 275 - подавлены (дополнительный файл 2). PPD индуцировал дифференциальную экспрессию в 291 гене (p <0.01, eBayes, Дополнительный файл 2). Из 291 гена 95 были активированы, а 196 - подавлены. Из значительно дифференцированно экспрессируемых генов 74 и 73 гена были активированы более чем в 2 раза BCG и PPD, соответственно; Гены 201 и 127 были подавлены более чем в 2 раза в этих соответствующих условиях (дополнительный файл 2). Мы пришли к выводу, что профили экспрессии генов, полученные при стимуляции PBMC с помощью BCG, недостаточно отличались от профилей экспрессии, полученных при стимуляции клеток с помощью PPD, чтобы образцы могли попасть в отдельные кластеры.

Тепловая карта профилей экспрессии генов с более чем 2-кратным изменением экспрессии в ответ на стимуляцию БЦЖ по сравнению с нестимулированным контролем . Гены были упорядочены в соответствии с их кластером, определенным алгоритмом k-средних. Значения увеличиваются от зеленого к красному через черный. Условия инкубации и идентификаторы участников приведены под тепловой картой, например, «UNS.028» относится к РВМС, инкубированным без каких-либо специфических антигенов (нестимулированных) у участника 28.

Подробное сравнение профилей экспрессии, индуцированных БЦЖ и PPD

Ниже оба условия стимуляции: интерлейкин 6 (IL-6), гранулоцитарный моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и член семейства интерлейкина 1 8 (IL1F9) показали наибольшее увеличение экспрессии.Гены с наибольшим снижением экспрессии в обоих условиях включают белок, связывающий жирные кислоты 4 (FABP4), рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1) и трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-β1) (дополнительный файл 2).

Затем мы сравнили дифференциальную экспрессию генов после стимуляции БЦЖ (411 генов) и стимуляции PPD (291 ген) по сравнению с нестимулированными контролями. Большая часть генов экспрессировалась в обоих условиях стимуляции, при этом только 33 гена экспрессировались в ответ только на PPD (рисунок и дополнительный файл 3).Большинство генов было экспрессировано в эквивалентной степени, и наблюдалась сильная корреляция между PPD и стимуляцией БЦЖ (r = 0,965, P <0,000001; рисунок). Только 29 генов по-разному экспрессировались более чем в 2 раза в двух условиях стимуляции (дополнительный файл 4). БЦЖ вызывала более чем 2-кратное изменение экспрессии фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов (G-CSF), матриксной металлопротеиназы 1 (MMP1), гуанилатсвязывающего белка 1 (GBP1) и GM-CSF, по сравнению с PPD. В свою очередь, PPD индуцировал более чем 2-кратное увеличение экспрессии хемокина (мотив CXC), лиганда 5 (CXCL5), тромбомодулина (THBD), цитокиноподобного ядерного фактора n-pac (N-PAC) и тромбоспондина 1 (THBS1), по сравнению с с BCG.Большая разница была замечена в количестве генов, подавляемых BCG и PPD. БЦЖ снижала экспрессию 21 гена более чем в 2 раза по сравнению с PPD (дополнительный файл 4).

Пропорциональное распределение генов Венна со значением p <0,01, выраженное в ответ на стимуляцию БЦЖ или PPD . Диаграмма Венна показывает перекрытие в экспрессии генов между 411 генами, индуцированными БЦЖ, и 291 генами, индуцированными стимуляцией PPD.

Сравнение экспрессии генов, индуцированной в ответ на стимуляцию PPD и BCG .Данные были нормализованы с использованием метода стабилизации дисперсии (VSN2), и гены, значительно индуцированные стимуляцией PPD и BCG, по сравнению с нестимулированным контролем, были объединены в единый список генов: показан разброс этих генов в ответ на любую стимуляцию. Для оценки корреляции использовался ранговый тест Спирмена (r = 0,965, p <0,000001). Линии указывают на разницу в выражении более чем в 2 раза.

Мы пришли к выводу, что большинство генов, активируемых или подавляемых стимуляцией БЦЖ, также активируются или подавляются стимуляцией PPD по сравнению с нестимулированным контролем.

Подтверждение паттернов экспрессии с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени

Для подтверждения паттернов экспрессии генов, идентифицированных с помощью массива, была проведена ОТ-ПЦР в реальном времени для конкретных генов с использованием общей РНК от 5 младенцев, использованных для анализа массива, и с использованием РНК от 10 дополнительных 10-недельных младенцев, регулярно вакцинированных БЦЖ при рождении (всего 15 младенцев для анализа RT-PCR). РВМС от последних младенцев были обработаны так же, как РВМС от младенцев, РНК которых была исследована в исследовании массива.Праймеры были сконструированы против выбранных транскриптов, и было определено число копий каждого гена относительно гена домашнего хозяйства HPRT. Было обнаружено соответствие между результатами микроматрицы ДНК и результатами ОТ-ПЦР в реальном времени в отношении экспрессии как высоко, так и умеренно экспрессируемых генов в ответ на БЦЖ (рисунок) и PPD (рисунок). Когда медиана экспрессии массива от 5 младенцев, выбранных для анализа массива, сравнивалась со средней экспрессией ОТ-ПЦР от общей когорты из 15 младенцев, значимая корреляция была обнаружена после обоих PPD (r = 0.806, p = 0,005, тест Спирмена) и стимуляция БЦЖ (r = 0,697, p = 0,025, тест Спирмена). Хотя величина ответа была больше на БЦЖ, чем на PPD, вариабельность ответа на стимуляцию БЦЖ также была больше.

Сравнение экспрессии генов с высокой и умеренной экспрессией с использованием ДНК-микрочипов и ОТ-ПЦР в реальном времени . Показана экспрессия генов по отношению к среде, для BCG (A) и PPD (B). В анализе на микрочипах участвовали 5 младенцев, тогда как в анализе ОТ-ПЦР в реальном времени участвовали эти 5 младенцев плюс еще 10 младенцев (всего n = 15).Коробчатые диаграммы представляют медианное значение плюс 95 ^-го, 75 ^-го, 50 ^-го и 25 ^-го процентилей.

Мы пришли к выводу, что паттерны экспрессии генов, обнаруженные с помощью анализа массива, могут быть подтверждены анализом ОТ-ПЦР в реальном времени.

Онтология генов, дифференциально экспрессируемых в ответ на стимуляцию BCG

Транскрипты, дифференциально экспрессируемые в ответ на стимуляцию как BCG, так и PPD, анализировали с помощью инструмента Gene Ontology (GO) Onto-Express, инструмента анализа, доступного в ансамбле Onto-Tools [18].Поскольку между двумя условиями стимуляции была небольшая разница в экспрессии генов, результаты GO, полученные для BCG и PPD, были очень похожими (дополнительный файл 5). Следовательно, только результаты GO для 411 генов, экспрессируемых в ответ на БЦЖ, показаны на рисунке.

Анализ генной онтологии генов, дифференциально экспрессируемых в ответ на стимуляцию БЦЖ, по сравнению с нестимулированным контролем (n = 411) . (A) Термины генной онтологии для ответа на родительский термин стимула.(B) Термины генной онтологии для родительского термина «Ответ на внешний стимул».

База данных GO позволяет классифицировать ген на основе его функции, то есть биологической, клеточной или молекулярной функции. Наибольшая доля генов, сопоставленных с GO: Ответ на внешний стимул (120 генов), p = <1,0 × 10 ^-5 (рисунок). Дополнительное картирование показало сильную статистическую значимость для GO: Ответ на стресс (74 гена), p = <1,0 × 10 ^-5 (рисунок), который включает большое количество генов воспалительного иммунного ответа (дополнительный файл 5).

Анализ путей дифференциально экспрессируемых генов

Pathway-Express (PE) — это инструмент анализа путей в ансамбле Onto-Tools, использующий доступную информацию о путях Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG) [17,19]. Этот инструмент генерирует, во-первых, значение вероятности ( p) на основе количества генов, присутствующих в конкретном пути. Во-вторых, фактор возмущения (гамма p ) вычисляется с учетом (i) нормализованного кратного изменения гена и (ii) количества генов перед его положением на основе пути.Затем значение p и значение гаммы p объединяются для получения импакт-фактора, который можно использовать для ранжирования путей в порядке их биологической значимости. После стимуляции БЦЖ 21 путь имел статистически значимое значение гамма p <0,01, а 17 путей имели значение гамма p <0,01 после стимуляции PPD (таблица). Путь с самым высоким импакт-фактором после стимуляции БЦЖ - это молекулы клеточной адгезии (CAM) с подавлением 4 генов после стимуляции БЦЖ (дополнительный файл 6).Путь с самым высоким импакт-фактором после стимуляции PPD - это путь клонирования гемопоэтических клеток (дополнительный файл 6). Четыре пути были значимыми после стимуляции БЦЖ, но не после PPD (таблица).

Таблица 1

Анализ уровня пути генов, дифференциально экспрессируемых после стимуляции БЦЖ.

4 Взаимодействие с цитокин-рецептором Путь передачи сигнала толл-подобных рецепторов

Jak349

34 Сигнальный путь MAPK 1,98

Gn33 сигнальный путь 9033 I3 1234 34 903 903 II6

Adipocytok путь3.0

	Стимуляция БЦЖ					Стимуляция PPD
Название пути	Рейтинг	0 ^a Impact Pathway	^c p -значение	^d гамма p -значение	Rank	^a Impact Factor 8 Путь	^c p -значение	^d гамма p -значение

Молекулы клеточной адгезии (CAM	4/133	0,153	9.00E-19	—	—	—	—	—

Цитокиновый рецептор	34/259	1.31E-12	3.51E-14	15	7.2	27/259	-5.50E-14	0,006
												3	30.6	14/88	8.34E-11	1.57E-12	1	27,3	12/88	2.68E-10	3.86E-11
											4	26,4	14/102	6,39E-10	9,56E-11	4	18,3	9/102	2.11E3 2,14336	-07

Сигнальный путь Fc-эпсилон RI	5	21.6	2/77	0,336	9.24E-09	11	10,2	2/77	0,211	4.24E-04
	6	21,3	13/153	8.33E-07	1.22E-08	6	14.0	8/153	3.24E-04	1.21E-05 34
Болезнь трансплантат против хозяина	7	20.1	5/42	4.65E-04	4.03E-08	3	18,6	5/42	9.93E-05	1.67E-07
											8	17,0	13/265	2,78E-04	7,67E-07	5	16,0	9/265	0,003
Сигнальный путь TGF-beta	9	16.9	1/89	0,752	8,29E-07	10	10,6	3/89	0,079	3.01E-04


15,8	1/97	0,781	2,29E-06	2	26,2	1/97	0,662	1,15E-10
												14.1	6/84	0,002	1,13E-05	7	13,4	4/84	0,014	2,24E-05

13.9	6/44	5.76E-05	1.33E-05	8	12.9	5/44	1.25E-04	3.43E-05
Путь передачи сигналов рецептора Т-клеток	13	13.1	6/93	0,003	2,84E-05	13	8,8	3/93	0,085	0,001

9033 9035	8/69	1.14E-05	5.14E-05	9	12.0	7/69	1.16E-05	8.11E-05
													Цитотоксичность, опосредованная киллерными клетками	15	11.4	5/131	0,054	1.34E-04	14	7,9	3/131	0,179	0,003

9,0	3/44	0,031	0,001	17	6,6	1/44	0,388	0,009

4/72	0,026	0,001	—	—	—	—	—

Эпителиальная инфекция	4/69	0,022	0,002	12	9,5	3/69	0,041	7,85E-04

каскадов и коагуляции 66	6/69	7.06E-04	0,004	—	—	—	—	—

		/ 42	0,027	0,008	16	6,9	3/42	0,011	0,008

Острый миелоидный лейкоз	6,98	5/57	0,002	0,008	—	—	—	—	—

Мы пришли к выводу, что стимуляция БЦЖ подавляет экспрессию белков, важных для клеточной адгезии. анализ этого пути является полезным инструментом для анализа профилей экспрессии, индуцированных микобактериальными антигенами.

Экспрессия генов, связанных с макрофагами

Микобактерии — это внутриклеточные патогены, которые в первую очередь инфицируют макрофаги.Реакция макрофагов (Mφ) на микобактериальную инфекцию может иметь решающее значение для определения того, исчезла ли инфекция или переходит ли инфекция в заболевание. Макрофаги представляют собой гетерогенную популяцию клеток с различными функциями. Mφ1 поддерживает защитный ответ Th2, тогда как Mφ2 демонстрирует плохую способность к презентации антигена и подавляет функцию Th2 [20-23]. Мы обнаружили, что многие гены, активируемые как BCG, так и PPD в PBMC наших младенцев, ранее были связаны со взрослыми макрофагами Mφ1, включая IL-1β, IL-8, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерферон-индуцируемый белок 10 (IP10), воспалительный белок макрофагов (MIP) -1β и хемокин, полученный из макрофагов (MDC) (таблица) [4,21,24-26].Путем анализа генов, подавляемых микобактериальными антигенами, мы выявили дополнительные доказательства поляризации макрофагов: гены в сигнальном пути рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), связанного с поляризацией макрофагов в фенотип Mφ2, подавлялись после стимуляции с помощью PPD и BCG, (Дополнительные файлы 2 и 3) [22,23]. Стимуляция БЦЖ подавляла CD36, PPAR-γ и ретиноид-рецептор (RXR) в сигнальном пути PPAR, предположительно смещая моноциты в сторону развития фенотипа Mφ1.

Таблица 2

Гены, идентифицированные как усиленный ответ на стимуляцию антигеном в предыдущих исследованиях с микобактериальными антигенами.

Genbank

Символ

* Сложите PPD

* Сверните BCG

* BCG поверх PPD

Тип ячейки

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000600», «term_id»: «1531243779», «term_text»: «NM_000600»}} NM_000600

Ил-6

67.97

83,42

1,23

Mφ1, Mφ, DC

M.tb, BCG

Chaussabel et. al . 2003
Verrek et. al . 2006
Begum et. al . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000576», «term_id»: «1653962476», «term_text»: «NM_000576»} } NM_000576

IL-1 β

17,34

15,10

0,87

Mφ1, Mφ, DC, спленоциты морской свинки

M.tb, BCG, PPD

Chaussabel et. al . 2003
Verrek et. al . 2006
Begum et. al . 2004
Khajoee et. al . 2006
Дерево et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_001511», «term_id»: «1653960476», «term_text»: «NM_001511»} } NM_001511

GRO-1, CXCL1

27,12

16,89

0,62

Mφ1, Mφ, DC

M.tb, BCG

Chaussabel et. al . 2003 Khajoee et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002421», «term_id»: «151

80″, «term_text»: «NM_002421»} } NM_002421

MMP1

7,21

17,18

2,38

Mφ1, Mφ, DC

M.tb, BCG

Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002089», «term_id»: «151

52″, «term_text»: «NM_002089»} } NM_002089

GRO-2, CXCL2, MIP-2A

19.24

24.10

1,25

Mφ1, Mφ, DC

M.tb

Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002090», «term_id»: «1653960532», «term_text»: «NM_002090»} } NM_002090

GRO-3, CXCL3

15,94

9,91

0,62

Mφ1

M.tb

Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000594», «term_id»: «151

19″, «term_text»: «NM_000594»} } NM_000594

TNF-α

4.86

9,49

1,95

Mφ1, Mφ, DC

M.tb, BCG

Chaussabel et. al . 2003
Verrek et. al . 2006
Begum et. al . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000963», «term_id»: «15165″, «term_text»: «NM_000963»} } NM_000963

PTGS2, COX2

10,35

13,17

1,27

Mφ, DC

M.tb

Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002984», «term_id»: «151

81″, «term_text»: «NM_002984»} } NM_002984

MIP-1β, CCL4

4,19

5,47

1,31

Mφ1, Mφ, DC

M.tb

Chaussabel et. al . 2003
Verrek et. al . 2006 Клифф и др. . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_007115», «term_id»: «151

38″, «term_text»: «NM_007115»} } NM_007115

TNFAIP6.

9,10

7,12

0,78

Mφ, DC

M.tb, BCG

Chaussabel et. al . 2003 Khajoee et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000584», «term_id»: «151

74″, «term_text»: «NM_000584»} } NM_000584

IL-8

3,62

3,60

0,99

Mφ1, Mφ, DC, спленоциты морской свинки, CD4 +

M.tb, BCG, PPD

Chaussabel et. al . 2003
Verrek et. al . 2006 Khajoee et. al . 2006
Дерево et. al . 2006
Клифф и др. . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_139266», «term_id»: «189458858», «term_text»: «NM_139266»} } NM_139266

STAT-1

2,41

4,52

1,88

Mφ, постоянный ток
Mφ

M.tb
PPD

Chaussabel et. al . 2003, Begum et. al . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_015714», «term_id»: «151

48″, «term_text»: «NM_015714»} } NM_015714

GOS-2

4,36

4,26

0,98

Mφ, DC

M.tb

Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_004184», «term_id»: «15130″, «term_text»: «NM_004184»} } NM_004184

WARS

1.52

2,29

1,51

Mφ, DC
Спленоциты морской свинки

M.tb
PPD

Chaussabel et. al . 2003 Дерево et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000595», «term_id»: «1677556741», «term_text»: «NM_000595»} } NM_000595

LTA

2,31

2,28

0,99

Mφ, DC

M.tb

Chaussabel et.al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_001955», «term_id»: «151

58″, «term_text»: «NM_001955»} } NM_001955

EDN1

1,93

3,41

1,77

Mφ, DC

M.tb

Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_001565», «term_id»: «15153″, «term_text»: «NM_001565»} } NM_001565

IP-10, CXCL10

2.28

3,56

1,56

Mφ, DC

M.tb

Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002462», «term_id»: «151

49″, «term_text»: «NM_002462»} } NM_002462

MX1

1,26

1,59

1,26

Mφ, DC

M.tb

Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002164», «term_id»: «151

59″, «term_text»: «NM_002164»} } NM_002164

INDO

3.01

2,42

0,80

Mφ, DC

Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002460», «term_id»: «15127″, «term_text»: «NM_002460»} } NM_00246055″, «term_text»: «NM_005746»} } NM_00574606″, «term_text»: «NM_004049»} } NM_004049

IRF4

1,56

1,89

1,21

Mφ, DC

M.tb

Chaussabel et. al . 2003

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002990», «term_id»: «15156″, «term_text»: «NM_002990»} } NM_002990

MDC, CCL22

3.53

3,12

0,88

Mφ1

M.tb

Verrek et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_005746», «term_id»: «151

PBEF

3,36

2,37

0,71

Mφ

BCG

Begum et. al . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002187», «term_id»: «1732746226», «term_text»: «NM_002187»} } NM_002187

Ил-12п40

1.98

2,66

1,35

Mφ

BCG

Begum et. al . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_004591», «term_id»: «151

92″, «term_text»: «NM_004591»} } NM_004591

CCL20, MIP3A

24,49

37,96

1,55

Mφ2

BCG

Khajoee et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000636», «term_id»: «151

52″, «term_text»: «NM_000636»} } NM_000636

SOD2

4.25

3,61

0,85

Mφ1

BCG

Khajoee et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_004049», «term_id»: «151

BCL2A1

2,75

2,55

0,93

Mφ1
CD8 +

BCG, M.tb

Khajoee et. al . 2006
Cliff et. al .2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_002053», «term_id»: «15187″, «term_text»: «NM_002053»} } NM_002053

GBP1	2,31	5,25	2,28	PBMC крупного рогатого скота	PPD	Meade et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000758», «term_id»: «151 38″, «term_text»: «NM_000758»} } NM_000758	GM-CSF	36.79	77,65	2,11	Спленоциты морской свинки	PPD	Tree et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_000575», «term_id»: «1706360124», «term_text»: «NM_000575»} } NM_000575	IL-1alpha	21,60	22,38	1,04	Спленоциты морской свинки	PPD	Tree et. al . 2006

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_003745», «term_id»: «4507232», «term_text»: «NM_003745»} } NM_003745	SOCS-1	1.65	2,37	1,44	CD8 +	M.tb	Клифф и др. . 2004

{«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «NM_172219», «term_id»: «1677529943», «term_text»: «NM_172219»} } NM_172219	CSF3, G-CSF	2,93	9,17	3,13	CD8 +	M.tb	Cliff et al . 2004

Мы пришли к выводу, что стимуляция PBMC PPD и BCG приводит к генной модуляции, которая поддерживает развитие фенотипа Mφ1.

Обсуждение

БЦЖ, вероятно, останется краеугольным камнем будущих стратегий вакцинации против туберкулеза. Поэтому мы использовали микроматричный анализ для определения профилей экспрессии генов PBMC, вакцинированных БЦЖ, после стимуляции ex vivo с помощью БЦЖ или PPD. В целом, мы продемонстрировали удивительно похожий профиль экспрессии после стимуляции двумя реагентами. Наше исследование, первое исследование экспрессии генов, индуцированной микобактериями, в такой молодой вакцинированной популяции младенцев, показывает, что большее количество генов подвергалось подавлению в ответ на стимуляцию ex vivo любым антигеном по сравнению с генами с повышенной регуляцией.В отсутствие лучшего биомаркера измерение белка IFN-γ после стимуляции микобактериальным антигеном остается методом выбора для оценки «взятия» противотуберкулезной вакцины и эффективности противотуберкулезной вакцины [27]. В нашем исследовании мРНК IFN-γ была активирована в 2,12 раза в ответ на стимуляцию PPD и в 2,19 раза при стимуляции БЦЖ, но не достигла скорректированного значения p <0,01. Было несколько удивительно, что мы не наблюдали более сильной индукции мРНК IFN-γ в ответ на стимуляцию PPD и BCG.Однако в наших исследованиях мы постоянно наблюдали, что кратное увеличение антигенспецифической мРНК IFN-γ ниже, чем у белка IFN-γ. Скорее всего, это связано с тем, что базальный уровень экспрессии мРНК IFN-γ маскирует увеличение продукции мРНК IFN-γ антигенспецифическими клетками. Другие также обнаружили, что экспрессия белка IFN-γ не всегда напрямую коррелирует с экспрессией мРНК IFN-γ [28]. IFN-γ можно контролировать на транскрипционном, посттранскрипционном и трансляционном уровнях, что также может объяснять несоответствие в продукции IFN-γ белка и мРНК [29,30].

В нашем исследовании как для BCG, так и для PPD гены с наибольшим увеличением экспрессии включали IL-6, GM-CSF и IL1F9. IL-6 и GM-CSF являются хорошо известными провоспалительными белками, а IL1F9, член семейства белков провоспалительного IL-1, связывается с рецепторным белком 2, связанным с рецептором IL-1 (IL-1Rrp2), и индуцирует ядерный фактор. каппа B (NFκB) [31]. NFκB представляет собой фактор транскрипции, который действует как главный регулятор провоспалительного иммунного ответа, управляя индукцией многих цитокинов типа 1, включая IL-6 и IL-8.

Гены с наибольшим снижением экспрессии включали FABP4, рецептор M-CSF, GSN и TGF-β1. FABP сильно активируется в бронхиальном эпителии человека Th3 цитокинами IL-4 и IL-13 и подавляется IFN-γ [32]. Мы предполагаем, что подавление FABP4 в нашем исследовании может быть связано с индукцией белка IFN-γ при стимуляции PPD и BCG. Что касается M-CSF, моноциты, инфицированные микобактериями и культивируемые с этим цитокином, продуцируют высокие уровни IL-10 и не могут стимулировать Т-клетки [33].Подавление рецептора M-CSF может предотвратить дифференцировку моноцитов в клетки, продуцирующие IL-10, под действием M-CSF. GSN необходим для быстрых подвижных реакций в клетках, участвующих в воспалении, а заживление ран и подавление этого гена может привести к подавлению воспалительных иммунных ответов [34]. Поскольку TGF-β1 является ключевым цитокином в поддержании толерантности [35–37], подавление TGF-β1 может приводить к меньшему иммунному подавлению ответов эффекторных Т-клеток.

Мы ожидали найти большие различия между ответами на стимуляцию ex vivo с помощью БЦЖ и PPD, учитывая, что BCG — это живая бактерия, а PPD — смесь секретируемых белков из M.tb . Однако несколько генов дифференциально экспрессировались более чем в 2 раза в ответ на стимуляцию БЦЖ по сравнению с PPD. Стимуляция БЦЖ индуцировала более чем в 2 раза больше G-CSF и GM-CSF, оба цитокина участвовали в активации и дифференцировке моноцитов в макрофаги. Стимуляция PPD индуцировала более высокие уровни тромбомодулина (THBD) и тромпоспондина (THBS1), которые участвуют в иммунной регуляции [38,39]; например, у мышей с мутацией в гене THBD наблюдается неконтролируемое воспаление легких в ответ на микобактериальную инфекцию [39].В целом, величина ответа на стимуляцию БЦЖ была выше, чем у PPD, что может быть связано с различиями в составе и концентрации антигена или может быть отражением повышенной активации толл-подобных рецепторов липидными компонентами клеточной стенки БЦЖ. Анализ пути выявляет снижение экспрессии молекул клеточной адгезии (CAM) в ответ на БЦЖ ex vivo, но не на стимуляцию PPD ex vivo. Гены этого пути включают CD86, молекулу адгезии активированных лейкоцитарных клеток (ALCAM), ITGAM и клаудин 1 (CLDN1).CD86 — это костимулирующая молекула, важная для активации Т-клеток. Взаимодействие ALCAM с CD6, присутствующим на зрелых Т-клетках, важно для пролиферации Т-клеток [40]. Таким образом, подавление CD86 и ALCAM может представлять иммуносупрессивные механизмы, используемые при инфицировании микобактерий. ITGAM является субъединицей рецептора комплемента CR3, экспрессируется на моноцитах и макрофагах и является одним из множества рецепторов, используемых микобактериями для проникновения в макрофаг [41]. Следовательно, подавление ITGAM может помочь защитить клетки от заражения микобактериями.Молекула клеточной адгезии CLDN1 недавно была описана как рецептор для проникновения вируса гепатита С в клетку [42]; его роль в патогенезе микобактерий неясна. Возможно, что различия в врожденных ответах на БЦЖ по сравнению с PPD были бы отмечены, если бы тестируемые PBMC были получены до вакцинации BCG и индукции приобретенного специфического для микобактерий Т-клеточного ответа. Однако в этом исследовании, когда младенцы были вакцинированы в течение 48 часов после рождения, мы не смогли собрать образец крови до вакцинации БЦЖ.

Путь передачи сигналов PPAR, связанный с развитием альтернативных (Mφ2) макрофагов, подавлялся как BCG, так и PPD. Гены, связанные с клетками Mφ1, были активированы, что свидетельствует о сильной предвзятости в отношении развития клеток Mφ1 у младенцев, вакцинированных БЦЖ. Макрофаги Mφ1 и Mφ2 могут быть получены in vitro посредством культивирования CD14 + положительных клеток с GM-CSF и M-CSF соответственно. Мы обнаружили сильную повышающую регуляцию GM-CSF и понижающую регуляцию рецептора M-CSF в PBMC, стимулированных BCG и PPD.Эти данные убедительно свидетельствуют об индукции условий, благоприятных для развития защитного Mφ1, а не ингибирующего Mφ2.

Многие из генов PBMC младенцев, активируемые в нашем исследовании, также были признаны активированными в ответ на стимуляцию микобактериальным антигеном в предыдущих исследованиях взрослых макрофагов [4,21,24,26], взрослых дендритных клеток [4] , CD4 и CD8 Т-клетки [25], а также спленоциты морских свинок [43] и бычьи PBMC [11] (таблица). Было особенно поразительное сходство между списками генов, полученными от детей, вакцинированных БЦЖ, и списками, созданными Chaussabel, et al., ., которые инкубировали M.tb с моноцитами и дендритными клетками [4]. Ву, и др. . использовали ОТ-ПЦР в реальном времени для изучения 17 иммунных генов у младенцев, вакцинированных различными штаммами БЦЖ при рождении, и обнаружили, что датская БЦЖ индуцировала IFN-γ, IL-12β и IL-27 [44]. Датская БЦЖ также использовалась для вакцинации младенцев в нашем исследовании, и мы увидели умеренное (~ 2 раза) увеличение IFN-γ и IL-12β, но не IL-27, в ответ на стимуляцию BCG и PPD. Разница в наших результатах может быть связана с моментом выделения PBMC: 10 недель после вакцинации BCG в нашем исследовании по сравнению с 12 месяцами после вакцинации Wu, et al., .Кроме того, мы рестимулировали БЦЖ или PPD, тогда как Wu, et al . в своих анализах использовали белки фильтрата культуры M. tb в качестве антигена.

Заключение

Раннее выявление многообещающих вакцин-кандидатов в фазах I и II клинических испытаний имеет важное значение, если мы хотим ускорить разработку новых противотуберкулезных вакцин и наиболее эффективно использовать ценные ресурсы. Первая волна новых противотуберкулезных вакцин, предназначенных для клинических испытаний, была разработана как бустерные вакцины для БЦЖ, и начальные испытания эффективности этих вакцин фазы II будут проводиться среди населения, вакцинированного БЦЖ, до контакта с туберкулезом.Младенцы в Африке — хорошая целевая группа для таких испытаний эффективности, поскольку они недавно были вакцинированы БЦЖ. Младенцы менее подвержены риску заражения туберкулезом по сравнению с детьми старшего возраста или взрослыми. Понимание исходных реакций на вакцинацию БЦЖ поможет разработать новые стратегии вакцинации. Мы успешно использовали микроматричный анализ для изучения иммунных ответов здоровых младенцев, вакцинированных БЦЖ при рождении. Анализ профилей экспрессии, в частности генов с пониженной регуляцией, дал новое представление о путях, активируемых ex vivo воздействием БЦЖ и PPD, которые дополняют наши знания об иммунном ответе младенцев на вакцинацию БЦЖ.

Вклад авторов

HF участвовал в разработке исследования, проводил исследования на микроматрицах и анализ данных, а также составлял рукопись. AK участвовал в дизайне исследования и проводил исследования на микрочипах и ОТ-ПЦР в реальном времени. МБ помог с анализом данных и помог написать рукопись. GH организовала этические разрешения и сбор клинических образцов. PS, GK и AVSH участвовали в разработке исследования и помогли составить рукопись. WH участвовал в разработке исследования, руководил анализом данных и помогал составить рукопись.Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Дополнительный материал

Дополнительный файл 1:

Праймеры, разработанные для подтверждения дифференциальной экспрессии генов, идентифицированных с помощью анализа микрочипов. Подробная информация о последовательности праймеров, температурах отжига праймеров и размерах продуктов ПЦР.

Дополнительный файл 2:

BCG и PPD p -values. Log-кратное изменение, p -значения, скорректированные p -значения, модерированные t-статистика и модерированные значения B-статистики для каждого гена, дифференциально выраженного между стимулированными и нестимулированными PBMC, с скорректированным p -значение <0.01.

Дополнительный файл 3:

Списки Venn BCGvPPD. Список генов, дифференциально экспрессируемых при стимуляции БЦЖ и PPD, по данным анализа Венна.

Дополнительный файл 4:

Гены с более чем двухкратной разницей в экспрессии в ответ на стимуляцию БЦЖ по сравнению с PPD. Подробная аннотация генов, по-разному экспрессируемых при стимуляции БЦЖ и PPD.

Дополнительный файл 5:

Гены в категориях GO. Списки генов, которые попадают в различные категории GO, с инвентарным номером и символом гена.

Дополнительный файл 6:

скоростных списков путей. Списки генов, представленных в путях Кегга (символы генов).

Ссылки

Корбетт Э.Л., Ватт С.Дж., Уокер Н., Махер Д., Уильямс Б.Г., Равильоне М.С., Дай С. Растущее бремя туберкулеза: глобальные тенденции и взаимодействие с эпидемией ВИЧ. Arch Intern Med. 2003. 163: 1009–1021. [PubMed] [Google Scholar]
Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, Wilson ME, Burdick E, Fineberg HV, Mosteller F.Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза. Мета-анализ опубликованной литературы. ДЖАМА. 1994; 271: 698–702. [PubMed] [Google Scholar]
Скейки Я., Садофф Дж. Достижения в стратегиях вакцинации против туберкулеза. Nat Rev Microbiol. 2006. 4: 469–476. [PubMed] [Google Scholar]
Chaussabel D, Semnani RT, McDowell MA, Sacks D, Sher A, Nutman TB. Уникальные профили экспрессии генов макрофагов и дендритных клеток человека для филогенетически различных паразитов. Кровь. 2003. 102: 672–681.[PubMed] [Google Scholar]
Xu Y, Xie J, Li Y, Yue J, Chen J, Chunyu L, Wang H. Использование микроматрицы кДНК для изучения экспрессии клеточных генов, измененной Mycobacterium tuberculosis. Чин Мед Ж. (англ.) 2003; 116: 1070–1073. [PubMed] [Google Scholar]
Bleharski JR, Li H, Meinken C, Graeber TG, Ochoa MT, Yamamura M, Burdick A, Sarno EN, Wagner M, Rollinghoff M, et al. Использование генетического профилирования при лепре для различения клинических форм болезни. Наука. 2003; 301: 1527–1530. [PubMed] [Google Scholar]
Ким Д.К., Пак Г.М., Хван И.И., Ким Г.Дж., Хан С.К., Шим Ю.С., Йим Дж.Дж.Микроматричный анализ экспрессии генов, связанных с внелегочным распространением туберкулеза. Респирология (Карлтон, Вик) 2006; 11: 557–565. [PubMed] [Google Scholar]
Кавада Дж., Кимура Х., Камачи И., Нисикава К., Танигучи М., Нагаока К., Курахаши Х., Кодзима С., Моришима Т. Анализ профилей экспрессии генов с помощью олигонуклеотидного микрочипа у детей с гриппом. Журнал общей вирусологии. 2006; 87: 1677–1683. [PubMed] [Google Scholar]
Рамило О., Оллман В., Чанг В., Мехиас А., Ардура М., Глейзер С., Витковски К. М., Пикерас Б., Банчеро Дж., Палука А. К. и др.Паттерны экспрессии генов в лейкоцитах крови различают пациентов с острыми инфекциями. Кровь. 2007; 109: 2066–2077. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Mohr S, Liew CC. Транскриптом периферической крови: новый взгляд на болезнь и оценку риска. Тенденции молекулярной медицины. 2007. 13: 422–432. [PubMed] [Google Scholar]
Мид К.Г., Гормли Э., Парк С.Д., Фицсимонс Т., Роза Г.Дж., Костелло Э., Кин Дж., Куссенс П.М., МакХью, Делавэр. Профиль экспрессии генов мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) крупного рогатого скота, инфицированного Mycobacterium bovis, после антигенной стимуляции in vitro очищенным производным белка туберкулина (PPD) Vet Immunol Immunopathol.2006. 113: 73–89. [PubMed] [Google Scholar]
Ханеком В.А., Хьюз Дж., Мавинкурв М., Мендилло М., Уоткинс М., Гамильдиен Х., Гелдерблоэм С.Дж., Сидибана М., Мансур Н., Дэвидс В. и др. Новое применение метода определения внутриклеточных цитокинов цельной крови для количественного определения частоты Т-лимфоцитов в полевых исследованиях. Журнал иммунологических методов. 2004. 291: 185–195. [PubMed] [Google Scholar]
Ван Гельдер Р.Н., фон Застров М.Э., Йул А., Демент В.С., Бархас Дж. Д., Эбервайн Дж. Х. Амплифицированная РНК синтезируется из ограниченного количества гетерогенной кДНК.Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 1990; 87: 1663–1667. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Хубер В., фон Хейдебрек А., Султманн Х., Поустка А., Вингрон М. Стабилизация дисперсии применяется к калибровке данных микрочипа и количественной оценке дифференциального выражения. Биоинформатика. 2002; 18: S96–104. [PubMed] [Google Scholar]
Смит Г.К., Мишо Дж., Скотт Х.С. Использование точек репликации внутри массива для оценки дифференциальной экспрессии в экспериментах с микрочипами.Биоинформатика. 2005; 21: 2067–2075. [PubMed] [Google Scholar]
Смит Г.К. Линейные модели и эмпирические байесовские методы для оценки дифференциальной экспрессии в экспериментах с микрочипами. Stat Appl Genet Mol Biol. 2004; 3: Статья 3. [PubMed] [Google Scholar]
Draghici S, Khatri P, Tarca AL, Amin K, Done A, Voichita C, Georgescu C, Romero R. Подход системной биологии для анализа на уровне путей. Исследование генома. 2007; 17: 1537–1545. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Draghici S, Khatri P, Martins RP, Ostermeier GC, Krawetz SA.Глобальное функциональное профилирование экспрессии генов. Геномика. 2003. 81: 98–104. [PubMed] [Google Scholar]
Khatri P, Voichita C, Kattan K, Ansari N, Khatri A, Georgescu C., Tarca AL, Draghici S. Onto-Tools: новые дополнения и улучшения в 2006 году. Исследование нуклеиновых кислот. 2007: W206–211. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Verreck FA, de Boer T., Langenberg DM, Hoeve MA, Kramer M, Vaisberg E, Kastelein R, Kolk A, de Waal-Malefyt R, Ottenhoff TH. Макрофаги типа 1, продуцирующие IL-23 человека, способствуют, но макрофаги типа 2, продуцирующие IL-10, подрывают иммунитет к (микобактериям).Proc Natl Acad Sci USA. 2004. 101: 4560–4565. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Verreck FA, de Boer T., Langenberg DM, Zanden L. van der, Ottenhoff TH. Фенотипическое и функциональное профилирование провоспалительных макрофагов типа 1 и противовоспалительного типа 2 человека в ответ на микробные антигены и костимуляцию, опосредованную IFN-гамма и CD40L. J Leukoc Biol. 2006. 79: 285–293. [PubMed] [Google Scholar]
Булель М.А., Дерудас Б., Ригамонти Э., Диеварт Р., Брозек Дж., Хаулон С., Завадски С., Джуд Б., Торпье Г., Маркс Н. и др.Активация PPARgamma превращает человеческие моноциты в альтернативные макрофаги M2 с противовоспалительными свойствами. Клеточный метаболизм. 2007. 6: 137–143. [PubMed] [Google Scholar]
Велч Дж. С., Рикоте М., Акияма Т. Э., Гонсалес Ф. Дж., Гласс К. К.. PPARgamma и PPARdelta отрицательно регулируют определенные подмножества липополисахаридов и генов-мишеней IFN-gamma в макрофагах. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2003; 100: 6712–6717. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Бегум Н.А., Исии К., Курита-Танигучи М., Танабэ М., Кобаяси М., Мориваки И., Мацумото М., Фукумори Ю., Адзума И., Тойосима К. и др.Mycobacterium bovis BCG гены, специфичные для клеточной стенки, дифференциально экспрессируемые гены, идентифицированные с помощью дифференциального отображения и вычитания кДНК в макрофагах человека. Заражение иммунной. 2004. 72: 937–948. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Клифф Дж. М., Андраде И. Н., Мистри Р., Клейтон К. Л., Леннон М. Г., Льюис А. П., Дункан К., Люки П. Т., Докрелл Х. М.. Дифференциальная экспрессия генов определяет новые маркеры активации CD4 + и CD8 + Т-клеток после стимуляции Mycobacterium tuberculosis. J Immunol. 2004. 173: 485–493.[PubMed] [Google Scholar]
Khajoee V, Saito M, Takada H, Nomura A, Kusuhara K, Yoshida SI, Yoshikai Y, Hara T. Новые роли остеопонтина и хемокинового лиганда 7 CXC в защите от микобактериальной инфекции. Clin Exp Immunol. 2006. 143: 260–268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hanekom WA, Dockrell HM, Ottenhoff TH, Doherty TM, Fletcher H, McShane H, Weichold FF, Hoft DF, Parida SK, Fruth UJ. Иммунологические результаты испытаний новой противотуберкулезной вакцины: рекомендации группы ВОЗ.PLoS Med. 2008; 5: e145. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Cai X, Castleman WL. Повышенное содержание белка IFN-gamma в жидкости бронхоальвеолярного лаважа крыс F344, обработанных анти-IP-10 антителом, после вирусной инфекции Сендай. J Interferon Cytokine Res. 2002; 22: 1175–1179. [PubMed] [Google Scholar]
Young HA, Bream JH. IFN-гамма: последние достижения в понимании регуляции экспрессии, биологических функций и клинического применения. Curr Top Microbiol Immunol. 2007; 316: 97–117.[PubMed] [Google Scholar]
Ben-Asouli Y, Banai Y, Pel-Or Y, Shir A, Kaempfer R. Человеческая гамма-мРНК интерферона ауторегулирует свою трансляцию через псевдоузел, который активирует индуцируемую интерфероном протеинкиназу PKR. Клетка. 2002; 108: 221–232. [PubMed] [Google Scholar]
Таун Дж. Э., Гарка К. Э., Реншоу Б. Р., Вирка Г. Д., Симс Дж. Э. Интерлейкин (IL) -1F6, IL-1F8 и IL-1F9 передает сигнал через IL-1Rrp2 и IL-1RAcP, чтобы активировать путь, ведущий к NF-kappaB и MAPK. Журнал биологической химии.2004; 279: 13677–13688. [PubMed] [Google Scholar]
Шум Б.О., Маккей С.Р., Горгун Ч.З., Фрост М.Дж., Кумар Р.К., Хотамислигил Г.С., Рольф М.С. Белок, связывающий жирные кислоты адипоцитов aP2, необходим при аллергическом воспалении дыхательных путей. J Clin Invest. 2006; 116: 2183–2192. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Макино М., Маеда Ю., Фукутоми Ю., Мукаи Т. Вклад GM-CSF в усиление стимулирующей Т-клетки активности макрофагов. Микробы и инфекции / Институт Пастера. 2007; 9: 70–77.[PubMed] [Google Scholar]
Witke W, Sharpe AH, Hartwig JH, Azuma T., Stossel TP, Kwiatkowski DJ. Гемостатический, воспалительный и фибробластный реакции притупляются у мышей, лишенных гельсолина. Клетка. 1995; 81: 41–51. [PubMed] [Google Scholar]
Li MO, Sanjabi S, Flavell RA. Трансформирующий фактор роста бета контролирует развитие, гомеостаз и толерантность Т-клеток с помощью регуляторных Т-клеточно-зависимых и независимых механизмов. Иммунитет. 2006. 25: 455–471. [PubMed] [Google Scholar]
Лин Дж. Т., Мартин С. Л., Ся Л., Горхэм Дж. Д..TGF-бета 1 использует различные механизмы для подавления экспрессии IFN-гамма в CD4 + Т-клетках при праймировании и повторном вызове: дифференциальное участие Stat4 и T-bet. J Immunol. 2005; 174: 5950–5958. [PubMed] [Google Scholar]
Marie JC, Letterio JJ, Gavin M, Rudensky AY. TGF-beta1 поддерживает супрессорную функцию и экспрессию Foxp3 в CD4 + CD25 + регуляторных Т-клетках. J Exp Med. 2005; 201: 1061–1067. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE. Тромбоспондин вызывает активацию латентного трансформирующего фактора роста бета, секретируемого эндотелиальными клетками, по новому механизму.Журнал клеточной биологии. 1993; 122: 923–932. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Weijer S, Wieland CW, Florquin S, Poll T. van der. Мутация тромбомодулина, которая нарушает выработку активированного протеина C, приводит к неконтролируемому воспалению легких во время туберкулеза мышей. Кровь. 2005; 106: 2761–2768. [PubMed] [Google Scholar]
Циммерман А.В., Йустен Б., Торенсма Р., Парнес Дж. Р., ван Леувен Ф. Н., Фигдор К. Г.. Долговременное участие CD6 и ALCAM необходимо для пролиферации Т-клеток, индуцированной дендритными клетками.Кровь. 2006. 107: 3212–3220. [PubMed] [Google Scholar]
Эрнст Дж. Д. Рецепторы макрофагов для Mycobacterium tuberculosis. Заражение иммунной. 1998; 66: 1277–1281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Evans MJ, von Hahn T., Tscherne DM, Syder AJ, Panis M, Wolk B., Hatziioannou T, McKeating JA, Bieniasz PD, Rice CM. Клаудин-1 — это корецептор вируса гепатита С, необходимый для поздней стадии проникновения. Природа. 2007; 446: 801–805. [PubMed] [Google Scholar]
Tree JA, Elmore MJ, Javed S, Williams A, Marsh PD.Разработка микроматрицы, связанной с иммунным ответом морских свинок, и ее использование для определения ответа хозяина после вакцинации БЦЖ против Mycobacterium bovis. Заражение иммунной. 2006; 74: 1436–1441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Wu B, Huang C, Garcia L, Ponce de Leon A, Osornio JS, Bobadilla-del-Valle M, Ferreira L, Canizales S, Small P, Kato-Maeda M, et al. Уникальные профили экспрессии генов у младенцев, вакцинированных различными штаммами бациллы Mycobacterium bovis Calmette-Guerin. Заражение иммунной.2007. 75: 3658–3664. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Исследование подтверждает эффективность вакцины БЦЖ | Последние новости Индия

Еще одно исследование установило, что вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена) увеличивает способность иммунной системы бороться с коронавирусной болезнью (Covid-19).

Согласно препринту исследования, доступному на medRxiv, сервере с открытым доступом для медицинских наук, некоторым сотрудникам Эмирейтс Интернэшнл Больница в Объединенных Арабских Эмиратах была сделана бустерная вакцина БЦЖ в начале марта.К концу июня персонал больницы был проверен на Covid-19 с помощью теста полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР).

Участники были разделены на две группы: ревакцинированные и невакцинированные. «… Результаты: 71 субъект получил ревакцинацию. В этой группе не было случаев инфицирования Covid -19. 209 субъектов не получили вакцинацию, из них 18 положительных ПЦР-подтвержденных случаев Covid -19. Уровень инфицирования в непривитой группе составил 8.6% по сравнению с нулем в группе, получавшей бустер-вакцинацию… », — говорится в исследовательской работе, которая еще не прошла рецензирование.

«Наши результаты продемонстрировали потенциальную эффективность бустерной вакцины БЦЖ, в частности бустерной, в предотвращении инфекций Covid-19 среди населения с повышенным риском», — добавляет статья.

Это, по крайней мере, пятое исследование, демонстрирующее возможные преимущества вакцины БЦЖ, которую вводили большинству индийских детей на протяжении десятилетий.

БЦЖ защищает от детского туберкулеза (ТБ) в таких странах, как Индия, где ее вводят новорожденным в рамках программы иммунизации.

Низкая заболеваемость Covid-19 в Индии частично объясняется вакцинацией БЦЖ, которая является частью Национальной программы иммунизации в течение примерно 50 лет.

Индия проводит собственное исследование эффективности вакцины.

«Одной из причин низкой смертности от Covid-19 в Индии считается вакцина БЦЖ, которая вводится при рождении всем детям с 1962-63 годов. Это должно установить исследование ICMR, которое проводится среди пожилого населения. AIIMS, Дели, является одним из пробных сайтов.Работа началась, и комитет по этике также получил разрешение. Вакцина будет вводиться на основе OPD, особенно людям из горячих точек », — сказал д-р AB Dey, руководитель отдела гериатрии AIIMS, Дели.

Индийский совет медицинских исследований — Национальный институт исследований туберкулеза (ICMR-NIRT) инициировал многоцентровое исследование, чтобы выяснить, может ли БЦЖ снизить тяжесть Covid-19 среди людей в возрасте 60 лет и старше, проживающих в горячих точках.

Около 1000 здоровых добровольцев старше 60 лет набираются в шести штатах с высоким бременем заболевания Covid-19, и будут наблюдаться в течение шести месяцев.«Процесс начался в NIRT, который определен как узловой институт, возглавивший исследование. Пока рано комментировать результаты, но мы поделимся информацией, когда появятся новые данные », — сказал д-р Раджникант Шривастава, официальный представитель ICMR.

Штаты, где было запланировано исследование, — это Тамил Наду, Махараштра, Гуджарат, Мадхья-Прадеш, Раджастан и Дели.

Однако исследователи исследования medRxiv признают, что существуют определенные ограничения, которые могут в некоторой степени повлиять на результаты.

«… например, отсутствие четкого понимания и документации любых смешивающих факторов между двумя группами, которые могли повлиять на передачу и уровень инфицирования, размер выборки и несоответствие между количеством субъектов в двух группах. Коморбидность персонала, а также любые безрецептурные добавки, которые персонал мог бы принимать в попытках предотвратить заражение Covid-19, не были зарегистрированы. Несмотря на ограничения этого исследования, мы считаем, что наши результаты о 8,6% по сравнению с нулевым процентом инфицирования достаточно значительны, чтобы предположить многообещающую эффективность современной бустерной вакцины БЦЖ в профилактике инфекции Covid19 », — говорится в статье. .

Тренированный иммунитет, индуцированный вакциной БЦЖ, и COVID-19: Protective или Bysta

Введение

Коронавирусы (CoV) известны с 1930-х годов, и они вызывают широкий спектр заболеваний как у животных, так и у людей. С 1960-х годов было идентифицировано семь человеческих альфа- и бета-КоВ. Однако опасные для жизни патогенные штаммы начали передаваться от животных к людям в конце 2002 года, вызывая тяжелые респираторные расстройства. ^1–4 Эти штаммы представляют собой бета-КоВ, такие как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), который возник в 2002/2003 году в Китае, а десятью годами позже коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ) появился в Ближневосточный регион.^1–3,5–7 В конце 2019 года в Ухане (Китай) появился новый штамм коронавируса, а в феврале 2020 года он был назван коронавирусом-2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) из-за филогенетического сходства ( 79,5%) с SARS-CoV. ⁸ Этот вирус быстро распространился между странами и внутри других стран, вызвав коронавирусную болезнь-2019 (COVID-19) и вызвав чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения. В марте 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила вспышку COVID-19 глобальной пандемией.⁹ По данным ВОЗ на 14 февраля 2021 года, эта глобальная вспышка COVID-19 привела к примерно 108 246 992 подтвержденным случаям заболевания и более 2386717 смертельным исходам во всем мире. ¹⁰ Чтобы быстро сдержать эту вспышку, последовательность генома SARS-CoV-2 была обнаружена в течение нескольких недель после появления вируса. Параллельно с несколькими репозиционированными противовирусными препаратами (такими как ремдесивир), ^11–28 несколько многообещающих вакцин-кандидатов (таких как Ad5-nCoV, ²⁹ мРНК-1273, ³⁰ PiCoVacc и INO-4800 ³¹) проходят клиническую учился.В настоящее время доступны вакцины против COVID-19, такие как вакцина Pfizer-BioNTech COVID-19, вакцина Moderna COVID-19, вакцина Janssen (Johnson & Johnson) COVID-19 и вакцина AstraZeneca / Oxford COVID-19. ³²

Учитывая острую необходимость усиления иммунного ответа населения и противодействия быстро распространяющейся пандемии COVID-19, ^33,34 индукция тренированного иммунитета может быть потенциальным защитным подходом против инфекций до разработки эффективной терапии.³⁵ Тренированный иммунитет означает длительную гиперактивацию врожденной иммунной системы (моноцитов, макрофагов и естественных киллеров (NK) клеток) по отношению к неродственным инфекциям. Вакцина Bacillus Calmette – Guérin (БЦЖ), которая десятилетиями использовалась против туберкулеза (ТБ), является одним из наиболее ярких примеров индукции тренированного иммунитета. БЦЖ показывает пониженную восприимчивость к неродственным инфекционным агентам, особенно к инфекциям дыхательных путей, таким как вирус гриппа A, респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и вирус простого герпеса 2 типа (HSV2).^36–41 Интересно, что страны с обязательной вакцинацией БЦЖ коррелируют с низким числом подтвержденных случаев COVID-19, а также со снижением смертности. ^42–46 Эту обратную корреляцию можно отнести к долгосрочному усилению механизмов врожденного иммунитета (тренированный иммунитет, индуцированный БЦЖ). Однако сравнение стран, где вакцина БЦЖ используется, со странами, где она не используется, может зависеть от различных факторов, включая демографические характеристики, социально-экономический статус, уровень тестирования на COVID-19, стадию пандемии в каждой стране, клиническую помощь, профилактику инфекций. и политики контроля.Кроме того, климатические и городские различия между странами влияют на подтвержденные случаи COVID-19. ^47,48 Более того, поскольку он все еще находится в разгаре пандемии COVID-19 и число случаев заболевания продолжает расти даже в странах с вакцинами БЦЖ, считается, что слишком рано делать незрелые выводы, основанные только на экологических исследованиях. Следовательно, чтобы сделать выводы относительно вакцины БЦЖ и COVID-19, необходимы клинические исследования в поддержку экологических исследований. ВОЗ заявила, что нет никаких доказательств того, что вакцина БЦЖ может защитить от COVID-19, и они все еще ждут результатов клинических испытаний.⁴⁹ В обзоре использован сборник опубликованных статей о КоВ и вакцинации БЦЖ. В этом обзоре основное внимание уделяется индуцированной БЦЖ перекрестной защите и приобретению обученного иммунитета, а также корреляции между этим обученным иммунитетом, индуцированным вакциной БЦЖ, на COVID-19.

Коронавирусы, симптомы и прогноз COVID-19

Коронавирусы (CoV) — это группа вирусов, поражающих людей и животных. Существует четыре CoV (229E, NL63, OC43 и HKU1), которые характеризуются низкой патогенностью.Более патогенными CoV, вызывающими смертельные заболевания, являются SARS-CoV, который возник в Китае, и MERS-CoV, который возник в регионе Ближнего Востока. ^{1–3,5–7,50,51} В настоящее время мы живем в условиях глобального кризиса из-за SARS-CoV-2. ^50,52–54 В декабре 2019 года ВОЗ зарегистрировала первые случаи COVID-19 на рынке морепродуктов в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай. ⁸ В течение месяца вирус распространился из Ухани в другие районы Китая и за его пределами.

Передача от человека к человеку часто происходит при тесном контакте.⁵⁵ Первоначально передача происходит воздушно-капельным путем, образующимся при чихании, кашле или даже разговоре. Загрязненные капли оседают в различных частях тела, таких как нос, рот, легкие и глаза. ^56,57 Кроме того, вирус может распространяться при прикосновении к зараженным поверхностям или предметам. ^56,58 SARS-CoV-2 может инфицировать желудочно-кишечный тракт, и он был выделен из фекальных мазков. ²⁶ Таким образом, вирус может передаваться фекально-оральным путем.^26,59,60 Передача по воздуху возможна в определенных условиях.

Симптомы COVID-19 у разных людей различаются — от бессимптомной инфекции до серьезной дыхательной недостаточности. ⁶¹ Лихорадка, кашель, утомляемость, легкая одышка, боль в горле, головная боль и конъюнктивит являются общими симптомами болезни. ^62–64 Поражение желудочно-кишечного тракта с диареей, тошнотой и рвотой было зарегистрировано в более низком проценте случаев. Ли и др. ⁶⁵ предположили, что SARS-CoV-2 может иметь нейроинвазивный потенциал, поскольку проникновение вируса в центральную нервную систему может способствовать развитию дыхательной недостаточности у некоторых пациентов.Сообщенные гипосмия и гипогевзия, испытываемые людьми с COVID-19, также могут указывать на потенциальный нейротропизм этого вируса. ⁶⁶ Нейроинвазивная способность SARS-CoV-2 остается малоизученной. ⁶⁷ Смертность от COVID-19 ниже, чем от SARS-CoV (10%) и MERS-CoV (35%). ^58,68 Однако пока рано оценивать реальную смертность от этого заболевания, учитывая быстрое распространение COVID-19. Старость, ишемическая болезнь сердца, гипертония, сахарный диабет, хронические заболевания легких, рак и пациенты, получающие иммунодепрессанты, являются основными факторами риска неблагоприятных исходов.⁵⁹

Вакцина БЦЖ и ее влияние на вирусные инфекции

БЦЖ как живая аттенуированная вакцина против туберкулеза была разработана на основе вирулентного штамма Mycobacterium bovis ( M. bovis ) в Институте Пастера в Париже. В 1950-х годах клинические испытания вакцины БЦЖ были начаты как в Великобритании, так и в США, и, соответственно, использование вакцины БЦЖ было рекомендовано Великобританией, но в США оно было ограничено только группами высокого риска. С тех пор большинство стран следовали политике вакцинации БЦЖ.Распространение вакцины БЦЖ во многих лабораториях по всему миру и повторное пересевание в разные страны привело к появлению фенотипически различных штаммов вакцин. ⁶⁹ Продолжающиеся исследования пытаются определить влияние геномного разнообразия среди вакцинных штаммов БЦЖ.

Существует доступная база данных о политике и практике BCG во всем мире, BCG World Atlas. ⁷⁰ Вакцина БЦЖ никогда не использовалась в национальной программе вакцинации Италии.Испания, Германия и Великобритания прекратили систематическую вакцинацию БЦЖ в 1981, 1998 и 2005 годах соответственно. ⁷¹ В настоящее время страны, в которых действует обязательная политика BCG, включают Аргентину, Бразилию, Болгарию, Чили, Китай, Египет, Эстонию, Иран, Ирландию, Японию, Мексику, Польшу, Сингапур, Южную Африку, Тайвань, Таиланд и Турцию. ^70,71 Для получения информации о текущей и прошлой политике и практике вакцинации БЦЖ для более чем 180 стран используются Атлас мира BCG и интерактивная карта.⁷⁰ БЦЖ назначают новорожденным с высоким защитным эффектом против туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза, но этот эффект значительно ниже против легочного туберкулеза. В случае взрослых вакцинация БЦЖ не защищает в полной мере от легочного туберкулеза, что может объяснить, почему туберкулез является одной из основных причин смерти во всем мире.

Интересно, что БЦЖ также снижает младенческую смертность, что может быть связано с неспецифической перекрестной защитой от других, неродственных патогенов. ⁷² Вакцина БЦЖ показывает более низкий риск развития инфекций дыхательных путей, таких как вирус гриппа A, RSV и HSV2.^36–41 Кроме того, благодаря вакцинации БЦЖ исследования в Западной Африке показали значительное снижение смертности от малярии, сепсиса, респираторных инфекций и проказы. В целом во многих странах наблюдается снижение детской смертности из-за вакцинации БЦЖ. ⁷³ Кроме того, БЦЖ может использоваться при лечении других заболеваний, таких как рак мочевого пузыря, бородавки, лейшманиоз, кандидоз и астма. ⁷⁴ В таблице 1 показано неспецифическое воздействие вакцины БЦЖ на различные вирусные инфекции.Кроме того, вакцина БЦЖ помогает в производстве других вакцин против патогенных бактерий и вирусов. Это связано с его безопасностью в течение длительного времени для вакцинированных новорожденных, детей и взрослых, а также с тем, что антигены БЦЖ могут действовать как адъюванты, вызывая врожденные и адаптивные иммунные ответы. ⁷³ У людей ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что вакцинация БЦЖ может оказывать нецелевое защитное действие против вирусных инфекций. Было проведено множество исследований, чтобы объяснить механизмы, лежащие в основе этих нецелевых защитных эффектов БЦЖ.^37,75,76

Таблица 1 Обзор неспецифических эффектов вакцины БЦЖ, описанных при различных вирусных инфекциях (адаптировано из Moorlag et al. ⁷⁷)

Иммунный ответ на вакцину БЦЖ

Как правило, вакцины работают за счет активации адаптивного иммунного ответа и формирования иммунологической памяти об антиген-специфических Т- и В-клетках, направленных на патогены. ⁹⁵ После вакцинации БЦЖ бациллы распознаются и идентифицируются в месте инокуляции нейтрофилами, макрофагами и дендритными клетками (DC), чтобы запустить иммунный ответ (Рисунок 1), где патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP) выражаются микобактериями. (такие как пептидогликан, арабиногалактан и миколиновые кислоты) взаимодействуют с рецепторами распознавания образов (PRR), экспрессируемыми на клетках врожденного иммунитета, стимулируя макрофаги, созревание DC и высвобождение провоспалительных цитокинов.^96–99

Рисунок 1 Схематическое изображение иммунного ответа, вызванного вакцинацией БЦЖ.

Примечания: Во-первых, нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки распознают БЦЖ в месте посева. Затем активированные дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы, активируя адаптивные иммунные клетки. CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клетки активируются, высвобождая IFN-γ и гранзимы. Активация В-клеток приводит к образованию клеток памяти и плазматических клеток с высвобождением антиген-специфических антител.

PRR, которые участвуют в распознавании и интернализации БЦЖ, включают toll-подобные рецепторы (TLR), рецепторы, подобные домену олигомеризации нуклеотидов (NOD), рецепторы комплемента (CR3 и CR4), рецепторы CD14 и рецепторы C-типа. лектины, такие как специфичная для дендритных клеток молекула межклеточной адгезии, захватывающая неинтегрин (DC-SIGN). ^96,99 Созревание и миграция DC к ближайшим вторичным лимфоидным тканям или селезенке связаны с повышенной экспрессией костимулирующих молекул (CD40, CD80, CD83 и CD86).¹⁰⁰ Антиген (Ag) 85, который обнаружен в клеточной стенке БЦЖ и M. tuberculosis , запускает выработку фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкина 1-бета (IL-1β) и IL-6, что приводит к провоспалительному состоянию для активации иммунных клеток. ¹⁰¹

Адаптивный иммунный ответ развивается, когда антигенпрезентирующие клетки (DC, макрофаги и B-клетки) представляют антигенные пептиды на MHC и первичных T-клетках в лимфатических узлах. ¹⁰² В лимфатических узлах DC, инфицированные BCG, высвобождают IL-6, IL-12 и TNF-α, а также запускают активацию CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клеток с высокой продукцией IFN-γ.¹⁰³ Через десять недель после вакцинации в крови микобактерии CD8 ⁺ Т-клетки пролиферируют и высвобождают IFN-γ и экспрессируют гранзимы. ¹⁰⁴ Кроме того, IFN-γ, TNF-α и IL-2 высвобождаются активированными Th2 CD4 ⁺ Т-клетками. ¹⁰⁵ Более того, нейтрофилы, инфицированные БЦЖ, объединяются с ДК (инфицированные БЦЖ), стимулируя ответы антиген-специфических Т-клеток. ¹⁰⁶ Высвобожденный IFN-γ активирует В-клетки и приводит к образованию клеток памяти и плазматических клеток, высвобождая антиген-специфические антитела, которые способны опсонизировать БЦЖ и M.tuberculosis , подавляющий рост внутриклеточных бактерий. ¹⁰⁷

Вакцина БЦЖ перепрограммирует врожденный иммунитет (тренированный иммунитет)

Как следствие вакцинации БЦЖ, усиленный неспецифический ответ на неродственные патогены опосредуется индукцией клеток врожденного иммунитета, включая моноциты / макрофаги и NK-клетки, и не зависит от Т- и В-клеточных ответов (тренированный иммунитет) (рис. 2). Тренированный иммунитет после вакцинации БЦЖ связан с повышенным продуцированием провоспалительных цитокинов (например,грамм. TNF-α, IL-1β и IL-6), обеспечивая значительную защиту от различных вирусных инфекций. ^108,109

Рисунок 2 Тренированный иммунитет, опосредованный эпигенетическим репрограммированием моноцитов.

Одним из молекулярных механизмов, лежащих в основе тренированного иммунитета, является эпигенетическое перепрограммирование моноцитов посредством модификаций гистонов (метилирование и ацетилирование гистона) в регуляторных элементах определенных генов (таких как TNF-α, IL-6 и IL-1β). ).^43,109,110 Эта модификация гистонов приводит к увеличению доступности хроматина и облегчению транскрипции генов, что связано с усилением антимикробных реакций и улучшением функции клеток. ¹¹⁰ Соответственно, когда моноциты, обученные эпигенетической БЦЖ, подвергаются воздействию другого патогена (вирусов и бактерий как патоген-ассоциированные молекулярные структуры), PPR легко и быстро распознают его, что приводит к увеличению продукции цитокинов (например, TNF-α, IL-1β и Ил-6). ⁹⁵ Кроме того, метаболическое перепрограммирование приводит к избирательному накоплению или истощению некоторых метаболитов, которые регулируют эпигенетические изменения.

Вакцина БЦЖ как средство против COVID-19

SARS-CoV-2 — вирус с одноцепочечной РНК. Жизненно кодируемый структурный белок в его цепи РНК — это гликопротеин Spike (S), который состоит из трех гетеродимеров S1-S2, которые связываются с рецептором пневмоцитов типа II ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяева путем эндоцитоза, а затем размножается в цитоплазме, что приводит к апоптозу клеток из-за стресса, связанного с производством белка. Коронавирусная РНК сама по себе работает как PAMP и распознается PRR или TLR, что приводит к хемокинетическому выбросу, который вызывает миграцию и активацию нейтрофилов, что приводит к разрушению стенок альвеолярных капилляров.На микроскопическом уровне это приводит к потере границы раздела между внутриальвеолярным пространством и окружающей стромой, и впоследствии жидкости просачиваются и заполняют альвеолярные мешочки. ¹¹¹ Тренированный иммунитет может иметь потенциальный защитный эффект от COVID-19.

Была изучена связь некоторых вакцин (например, БЦЖ, пневмококка взрослых и сезонного гриппа взрослых) со смертностью от COVID-19, что позволяет предположить, что у лиц, вакцинированных БЦЖ, уровень смертности снизился.^43,112 БЦЖ, как наиболее яркий пример индукции тренированного иммунитета, демонстрирует защиту широкого спектра действия, которая действует не только против туберкулеза, но и против других инфекций, особенно инфекций дыхательных путей. ^36–41,72 Интересно, что несколько экологических исследований показали, что существует обратная корреляция между вакцинацией БЦЖ и распространенностью и смертностью от COVID-19, что свидетельствует о потенциальном защитном эффекте БЦЖ против COVID-19. ^{42–46,113–116}

Взаимодействие между врожденной и адаптивной иммунной системой играет решающую роль в защите от вирусных инфекций.Хотя в текущем обзоре основное внимание уделяется обученному иммунитету, связанному с вакциной БЦЖ, с точки зрения COVID-19, недавно было сообщено о другом механизме перекрестной защиты, поскольку вакцина БЦЖ может генерировать перекрестно-реактивные Т-клетки против SARS-CoV-2, поскольку было показано содержат аналогичные 9-аминокислотные последовательности с SARS-CoV-2, и эти близкородственные пептиды обладают сродством связывания от умеренного до высокого с обычными молекулами HLA класса I. ¹¹⁷

Более того, вакцинация БЦЖ может модулировать противовоспалительные цитокиновые и хемокиновые реакции, предотвращая госпитализацию и приводя к менее тяжелым случаям COVID-19.^{118 119} Это может быть связано с предположением, что вакцина БЦЖ модулирует врожденную иммунную систему.

На основании этих исследований, страны, включившие вакцину БЦЖ в свои национальные программы вакцинации (страны БЦЖ), показывают меньшее количество подтвержденных случаев COVID-19 на миллион жителей, чем страны, в которых отсутствует политика вакцинации БЦЖ (страны, не применяющие вакцину БЦЖ) (Рисунок 3). ^43,116,120 Кроме того, количество смертей на миллион жителей в странах BCG ниже, чем в странах, не принимающих BCG (рис. 3C и D).^43,116,120 Эскобар и др. ⁸ показали, что каждое увеличение индекса БЦЖ на 10% было связано со снижением смертности от COVID-19 на 10,4%. Также Gallagher et al. ¹¹² обнаружил, что снижение логарифмической (10) смертности на 64% на 10 миллионов населения связано с вакцинацией БЦЖ. Более того, наблюдалась отрицательная корреляция между случаями и летальным исходом COVID-19 и годами после введения БЦЖ. ¹²¹ Исследование (опубликованное в октябре 2020 года) также выявило меньшее количество случаев COVID-19 в странах BCG, включая Афганистан, Индию, Бангладеш, Непал и Японию, по сравнению со странами, не входящими в BCG, включая США, Великобританию, Канаду, Италию и Испанию.¹²²

Рисунок 3 Защитный эффект вакцины БЦЖ против COVID-19.

Примечания: ( A ) случаев COVID-19 в разных странах, начиная со дня, когда количество случаев превысило 2 случая на миллион, до нескольких месяцев пандемии (апрель 2020 г.). Кривые для стран без программы вакцинации БЦЖ показаны на желтом фоне, а кривые для стран с программой вакцинации БЦЖ при рождении — на розовом фоне, ( B ) Подтвержденных случаев / на миллион жителей в странах, принимающих и не применяющих вакцину БЦЖ, ( C ) смертей на миллион жителей и ( D ) коэффициенты смертности в странах, где и не применяют вакцину БЦЖ.Этот показатель основан на данных, собранных до апреля 2020 года. ** Статистически значимые различия между группами. Воспроизведено по материалам Covián C, Retamal-Díaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Может ли вакцинация БЦЖ вызвать защитный тренированный иммунитет против SARS-CoV-2? Границы иммунологии . 2020; 11: 970. Авторские права © 2020 Ковиан, Ретамаль-Диас, Буэно и Калергис. Лицензия Creative Commons Attribution License (CC BY). ⁴³

Отрицательная корреляция между плановой вакцинацией младенцев БЦЖ и распространением COVID-19 среди молодых людей была зафиксирована в разных странах в нескольких исследованиях.^123–125 Вакцинация БЦЖ в возрасте до 25 лет показала защитный эффект против COVID-19. ^121,123,125 Двадцать семь стран, в которых применялась вакцина БЦЖ (при рождении или в детстве), показали более низкую смертность, чем в 23 странах, не принимающих вакцину БЦЖ (P <0,001). ¹²³

Большинство этих корреляционных экологических исследований проводились в течение первых нескольких месяцев пандемии COVID-19. ^42–46,126 Как и в любом наблюдательном эпидемиологическом исследовании, собранные данные (такие как данные на Рисунке 3) интерпретируются только как гипотеза, для подтверждения которой требуются дальнейшие подробные исследования.Таким образом, необходимы дальнейшие исследования с учетом различий между странами, включая демографические характеристики, социально-экономический статус, климат, уровень тестирования, стадию пандемии и протоколы профилактики инфекций.

Важно отметить, что клинические исследования также необходимы, чтобы сделать вывод о роли вакцины БЦЖ против COVID-19. ⁴⁹ Соответственно, некоторые страны начали клинические исследования, чтобы подтвердить, может ли вакцина БЦЖ защитить медицинских работников от инфекции SARS-CoV-2, и набор участников этих клинических испытаний начался (таблица 2).^127,128 В таблице 2 показаны различные клинические испытания по всему миру, в которых планируется рандомизировать кумулятивно более 10 000 медицинских работников, прошедших вакцинацию БЦЖ. В каждом исследовании измеряются разные первичные исходы. В случае австралийского и американского дизайнов они оценивают частоту COVID-19 и симптомы заболевания; однако голландская группа в первую очередь обращает внимание на прогулы медицинских работников. Четвертое обсервационное исследование случай-контроль, проведенное в Египте, начало набор положительных случаев COVID-19 и сравнивает тяжесть заболевания у пациентов грудного отдела.¹²⁹ Еще одно исследование в Германии проводится с целью проверить, может ли VPM1002 (рекомбинантный вакцинный штамм, полученный из БЦЖ) защитить медицинских работников или пожилых пациентов от COVID-19. ¹³⁰

Таблица 2 Характеристики продолжающихся клинических испытаний вакцины БЦЖ для профилактики COVID-19.

На основании результатов этих клинических исследований мы можем подтвердить, существует ли защитный эффект вакцинации БЦЖ от COVID-19.Однако для ответа на многие вопросы об этой защите потребуются дальнейшие исследования. Во-первых, как долго сохраняется гетерологичный иммунитет, вызванный вакциной БЦЖ, после вакцинации БЦЖ? И если этот натренированный иммунитет продержится несколько месяцев после вакцинации, то постепенно снизится. Во-вторых, когда лучше всего проводить вакцинацию БЦЖ? И если вакцинация БЦЖ в раннем возрасте (в возрасте до девяти месяцев) лучше влияет на респираторные инфекции и COVID-19, чем более поздние прививки? ^43,131 Важно, чтобы эти вопросы были тщательно изучены, чтобы ответить на все высказанные опасения относительно недостаточности доказательств между вакцинацией БЦЖ и защитой от COVID-19.¹³² Кроме того, все еще требуются механистические исследования, чтобы расшифровать механизмы, лежащие в основе корреляции между тренированным иммунитетом, вызванным БЦЖ, и COVID-19.

До сих пор ВОЗ по-прежнему рекомендует использовать вакцину БЦЖ против COVID-19 только в рандомизированных контролируемых испытаниях по ряду причин: а) неопределенная способность БЦЖ защищать от COVID-19, б) нехватка вакцины БЦЖ, в ) ложное ощущение безопасности; г) на вакцину БЦЖ может повлиять последующее введение другой вакцины; д) повышение иммунитета с помощью БЦЖ может усугубить COVID-19 у некоторых пациентов в критическом состоянии.^133,134 Другой важный аспект относится к усилению врожденного иммунного ответа на БЦЖ и осложнений у пациентов с COVID-19 из-за чрезмерного цитокинового ответа. Эта гипотеза требует дальнейшего уточнения, поскольку было замечено, что у здоровых людей, вакцинированных БЦЖ, вырабатывается тренированный иммунитет, который усиливает противомикробные свойства и снижает вирусную нагрузку, что приводит к уменьшению воспаления и симптомов. ^44,135 Напротив, пожилые люди как группа высокого риска имеют недостаточный противовирусный ответ, что приводит к высокой вирусной нагрузке и системному воспалению.Предположение о том, что индукция тренированного иммунитета БЦЖ может обеспечить защиту от COVID-19, должно быть оценено в рандомизированных клинических испытаниях.

Интересно, что индукция квалифицированного иммунитета против COVID-19 может не ограничиваться БЦЖ, поскольку предполагается, что пероральные вакцины против полиомиелита защищают от неродственных вирусных инфекций, а рекомбинантная вакцина на основе БЦЖ (VPM1002) также может рассматриваться для клинических испытаний. ¹³⁶ Таким образом, вакцина БЦЖ или другие обученные индукторы иммунитета, которые обеспечивают неспецифическую защиту, будут важным инструментом в ответ на COVID-19 и будущие пандемии.

Заключение

В настоящее время пандемия COVID-19 поставила весь мир в беспрецедентный кризис, который требует быстрой разработки эффективной вакцины или лечения. БЦЖ, как живая аттенуированная вакцина, снижает младенческую смертность из-за неспецифической перекрестной защиты от других неродственных патогенов, включая инфекции дыхательных путей. В течение первых месяцев пандемии несколько эпидемиологических исследований выявили обратную корреляцию между вакцинацией БЦЖ и заболеваемостью и смертностью от COVID-19.Поскольку ведутся споры о неспецифической защите БЦЖ, ожидается, что результаты нескольких текущих клинических испытаний в разных странах подтвердят корреляцию между вакцинацией БЦЖ и COVID-19, и следует соблюдать осторожность при интерпретации связанных результатов. Прежде чем приступить к анализу практики и политики вакцинации, необходимо получить убедительные доказательства любой защитной роли вакцинации БЦЖ.

Благодарности

Все рисунки созданы с помощью BioRender.com. Работа KM поддерживается грантом для стартапов Университета ОАЭ № G3347 и UAEU-UPAR-Grant № G3458.

Авторские взносы

Все авторы внесли существенный вклад в концепцию и дизайн, сбор данных, анализ и интерпретацию данных; принимал участие в написании статьи или ее критическом пересмотре на предмет важности интеллектуального содержания; согласился представить в текущий журнал; дал окончательное одобрение версии, которая будет опубликована; и соглашаемся нести ответственность за все аспекты работы.

Раскрытие

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в данной работе.

Список литературы

1. Коулман С.М., Фриман МБ. Коронавирусы: важные новые патогены человека. Дж. Вирол . 2014. 88 (10): 5209–5212. DOI: 10.1128 / JVI.03488-13

2. Лау СКП, Ву ПСИ, Ли КСМ и др. Коронавирусоподобный вирус тяжелого острого респираторного синдрома у китайских подковоносов. Proc Natl Acad Sci U S A . 2005. 102 (39): 14040–14045. DOI: 10,1073 / PNAS.0506735102

3. Dar HA, Waheed Y, Najmi MH, et al. Дизайн мультиэпитопной субъединичной вакцины против COVID-19 на основе белка-шипа SARS-CoV-2: анализ in Silico. Дж. Иммунол Рес . 2020; 2020: 1–15. DOI: 10.1155 / 2020/88

4. Абид С.А., Сухайль А., Аль-Кадми И.М. и др. Биосенсоры как будущий подход к диагностике COVID-19. Life Sci . 2021; 273: 119117. DOI: 10.1016 / j.lfs.2021.119117

5. Корман В.М., Итете Н.Л., Ричардс Л.Р. и др. Укоренение филогенетического древа коронавируса ближневосточного респираторного синдрома путем характеристики конспецифического вируса африканской летучей мыши. Дж. Вирол . 2014. 88 (19): 11297–11303. DOI: 10.1128 / JVI.01498-14

6. van Boheemen S, de Graaf M, Lauber C, et al. Геномная характеристика недавно открытого коронавируса, связанного с острым респираторным дистресс-синдромом у людей. мБио . 2012; 3 (6): e00473. DOI: 10.1128 / mBio.00473-12

7. Заки AM, ван Бохемен С., Bestebroer TM, Osterhaus ADME, Fouchier RAM. Изоляция нового коронавируса от человека с пневмонией в Саудовской Аравии. N Eng J Med .2012. 367 (19): 1814–1820. DOI: 10.1056 / NEJMoa1211721

8. Эскобар Л. Е., Молина-Крус А., Барильяс-Мьюри С. Вакцина БЦЖ. Защита от тяжелого коронавирусного заболевания 2019 (COVID19). medRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.05.05.200

9. ВОЗ. ВОЗ объявляет вспышку COVID-19 пандемией; 2020. Доступно по адресу: http://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/news/news/2020/3/who-announces-covid-19-outbreak -пандемия. По состоянию на 4 марта 2021 г.

10.КТО. Коронавирусная болезнь, Еженедельные эпидемиологические сводки — февраль 2021 г .; 2021. Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update—16- февраля-2021. По состоянию на 4 марта 2021 г.

11. Ван М., Цао Р., Чжан Л. и др. Ремдесивир и хлорохин эффективно подавляют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro. Ячейка Res . 2020; 30 (3): 269–271. DOI: 10.1038 / s41422-020-0282-0

12. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. Первый случай нового коронавируса 2019 года в США. N Eng J Med . 2020; 382 (10): 929–936. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001191

13. Рейна Дж. Ремдесивир, надежда против вируса SARS-CoV-2. Rev Espanola de Quimioterapia . 2020; 33 (3): 176–179. DOI: 10.37201 / req / 028.2020

14. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Сравнительная терапевтическая эффективность ремдесивира и комбинации лопинавира, ритонавира и бета-интерферона в отношении БВРС-КоВ. Нац Коммуна . 2020; 11 (1): 222. DOI: 10.1038 / s41467-019-13940-6

15.Kruse RL. Терапевтические стратегии в сценарии вспышки для лечения нового коронавируса, происходящего из Ухани, Китай. F1000Рес . 2020; 9: 72. DOI: 10.12688 / f1000research.22211.2

16. Каселла М., Райник М., Куомо А., Дулебон С.К., Ди Наполи Р. Особенности, оценка и лечение коронавируса (COVID-19) . StatPearls [Интернет]: StatPearls Publishing; 2020.

17. Зумла А., Чан Дж.Ф.У., Азхар Е.И., Хуэй Д.С.К., Юэнь Кей. Коронавирусы — открытие лекарств и варианты лечения. Нат Рев Лекарство Дисков . 2016; 15 (5): 327–347.

18. Аль-Тауфик Дж.А., Моматтин Х., Диб Дж., Мемиш З.А. Терапия рибавирином и интерфероном у пациентов, инфицированных коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома: обсервационное исследование. Int J Заражение Dis . 2014; 20: 42–46. DOI: 10.1016 / j.ijid.2013.12.003

19. Wu C-Y, Jan J-T, Ma S-H, et al. Небольшие молекулы, нацеленные на коронавирус человека с тяжелым острым респираторным синдромом. Proc Natl Acad Sci U S A . 2004; 101 (27): 10012.DOI: 10.1073 / pnas.0403596101

20. Chu CM, Cheng VCC, Hung IFN, et al. Роль лопинавира / ритонавира в лечении ОРВИ: первоначальные вирусологические и клинические данные. Грудь . 2004. 59 (3): 252–256. DOI: 10.1136 / thorax.2003.012658

21. Цао Б., Ван И, Вэнь Д. и др. Испытание лопинавира-ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелым Covid-19. N Eng J Med . 2020; 382 (19): 1787–1799. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001282

22. Savarino A, Di Trani L, Donatelli I, Cauda R, Cassone A.Новые сведения о противовирусных эффектах хлорохина. Ланцет Infect Dis . 2006. 6 (2): 67–69. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (06) 70361-9

23. Yan Y, Zou Z, Sun Y, et al. Хлорохин, противомалярийный препарат, очень эффективен при лечении инфекции вируса птичьего гриппа A H5N1 на животных моделях. Ячейка Res . 2013. 23 (2): 300–302. DOI: 10.1038 / cr.2012.165

24. Винсент М.Дж., Бержерон Э., Бенджаннет С. и др. Хлорохин является мощным ингибитором коронавирусной инфекции SARS и ее распространения. Вирол J . 2005; 2 (1): 69. DOI: 10.1186 / 1743-422X-2-69

25. Ролайн Дж.М., Колсон П., Рауль Д. Утилизация хлорохина и его гидроксильного аналога для борьбы с бактериальными, грибковыми и вирусными инфекциями в 21 веке. Int J Антимикробные агенты . 2007. 30 (4): 297–308. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2007.05.015

26. Zhang Y, Chen C, Zhu S, et al. Выделение 2019-nCoV из образца кала лабораторно подтвержденного случая коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). Еженедельник CCDC .2020; 2 (8): 123–124. DOI: 10.46234 / ccdcw2020.033

27. Гао Дж, Тянь З., Ян X. Прорыв: в клинических исследованиях хлорохинфосфат продемонстрировал очевидную эффективность в лечении пневмонии, связанной с COVID-19. Biosci Trends . 2020; 14 (1): 72–73. DOI: 10.5582 / bst.2020.01047

28. Колсон П., Ролайн Дж.М., Рауль Д. Хлорохин для нового коронавируса 2019 года. Int J Антимикробные агенты . 2020; 55 (3): 105923. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105923

29. Zhu F-C, Li Y-H, Guan X-H, et al.Безопасность, переносимость и иммуногенность рекомбинантной вакцины против COVID-19 с вектором аденовируса 5-го типа: открытое нерандомизированное исследование с увеличением дозы, проводимое впервые на людях. Ланцет . 2020: 395 (10240): 1845.

30. Ван Ф., Крим Р.М., Стефано Г.Б. Доказательная перспектива разработки вакцины против мРНК-SARS-CoV-2. Монитор медицинских наук . 2020; 26: e

0 – e

0. DOI: 10.12659 / MSM.

31. Smith TRF, Patel A, Ramos S, et al. Иммуногенность ДНК-вакцины-кандидата от COVID-19. Нац Коммуна . 2020; 11 (1): 2601. DOI: 10.1038 / s41467-020-16505-0

32. Всемирная организация здравоохранения. Коронавирусная болезнь (COVID-19): вакцины; 2020. Доступно по адресу: https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-(covid-19)-vaccines.

33. Kasozi KI, Niedbała G, Alqarni M, et al. Пчелиный яд — потенциальный кандидат в дополнительную медицину для инфекций SARS-CoV-2. Фронт общественного здравоохранения . 2020; 8: 755. DOI: 10.3389 / fpubh.2020.594458

34.Махмуд З., Алрефай Х., Хетта Х.Ф. и др. Изучение вирусологических, иммунологических и патологических путей для определения потенциальных целей для разработки стратегий лечения и профилактики COVID-19. Вакцины . 2020; 8 (3): 443. DOI: 10.3390 / Vacines8030443

35. Абд Эллах Н.Х., Гад С.Ф., Мухаммад К., Хетта ГЕБ. Наномедицина как перспективный подход к диагностике, лечению и профилактике COVID-19. Наномедицина . 2020; 15 (21): 2085–2102. DOI: 10.2217 / nnm-2020-0247

36.Спенсер Дж. К., Гангули Р., Уолдман Р. Х. Неспецифическая защита мышей от заражения вирусом гриппа путем местной или системной иммунизации бациллой Кальметта-Герена. J Заразить Dis . 1977; 136 (2): 171–175.

37. Starr SE, Visintine AM, Tomeh MO, Nahmias AJ. Влияние иммуностимуляторов на устойчивость новорожденных мышей к инфекции простого герпеса 2 типа. Proc Soc Exp Biol Med . 1976; 152 (1): 57–60. DOI: 10.3181 / 00379727-152-39327

38. Wardhana DE, Sultana A, Mandang V, Jim E.Эффективность вакцинации Bacillus Calmette-Guerin для профилактики острой инфекции верхних дыхательных путей у пожилых людей. Акта Мед Индонезия . 2011. 43 (3): 185–190.

39. Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V и др. Профилактика инфекции M. tuberculosis с помощью вакцины h5: IC31 или ревакцинации БЦЖ. N Eng J Med . 2018; 379 (2): 138–149. DOI: 10.1056 / NEJMoa1714021

40. Охруи Т., Накаяма К., Фукусима Т., Чиба Х., Сасаки Х. Профилактика пневмонии пожилых людей с помощью пневмококковой вакцины, гриппа и вакцинации БЦЖ. Нихон Ронен Игаккай Засси . 2005. 42 (1): 34–36. DOI: 10.3143 / гериатрия.42.34

41. Stensballe LG, Nante E, Jensen IP, et al. Острые инфекции нижних дыхательных путей и респираторно-синцитиальный вирус у младенцев в Гвинее-Бисау: положительный эффект вакцинации БЦЖ для девочек, исследование методом случай-контроль. Вакцина . 2005. 23 (10): 1251–1257. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2004.09.006

42. Миллер А., Реанделар М.Дж., Фасцильоне К., Руменова В., Ли Ю., Отазу Г.Х.Корреляция между универсальной политикой вакцинации БЦЖ и снижением заболеваемости и смертности от COVID-19: эпидемиологическое исследование. MedRxiv . 2020.

43. Covián C, Retamal-Díaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Может ли вакцинация БЦЖ вызвать защитный тренированный иммунитет против SARS-CoV-2? Фронт Иммунол . 2020; 11: 970. DOI: 10.3389 / fimmu.2020.00970

44. Gursel M, Gursel I. Имеет ли значение глобальный тренированный иммунитет, вызванный вакцинацией БЦЖ, для прогрессирования пандемии SARS-CoV-2? Аллергия .2020; 69 (1): 1–4. DOI: 10.15036 / arerugi.69.1

45. Weng C, Saal A, Butt WW, et al. Вакцинация против бациллы Кальметта – Герена, клинические характеристики и исходы COVID-19 в Род-Айленде, США: когортное исследование. Эпидемиологическая инфекция . 2020; 1–9.

46. Berg MK, Yu Q, Salvador CE, Melani I, Kitayama S. Обязательная вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) предсказывает сглаженные кривые распространения COVID-19. Medrxiv . 2020.

47. Пируз B, Шаффи Хагшенас S, Шаффи Хагшенас S, Пиро П.Исследование серьезной проблемы в процессе устойчивого развития: анализ подтвержденных случаев COVID-19 (новый тип коронавируса) посредством бинарной классификации с использованием искусственного интеллекта и регрессионного анализа. Устойчивое развитие . 2020; 12 (6): 2427. DOI: 10.3390 / su12062427

48. Шаффи Хагшенас С., Пируз Б., Шаффи Хагшенас С. и др. Определение приоритетов и анализ роли климатических и городских параметров в подтвержденных случаях COVID-19 на основе приложений искусственного интеллекта. Int J Environ Res Public Health . 2020; 17 (10): 3730. DOI: 10.3390 / ijerph27103730

49. Всемирная организация здравоохранения. Вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и COVID-19; 2020. Доступно по адресу: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/bacille-calmette-guérin-(bcg)-vaccination-and-covid-19. По состоянию на 4 марта 2021 г.

50. NBIC +. Обзор патентов в области нанотехнологий, посвященных коронавирусам. NBIC +. Доступно по ссылке: https://statnano.com/news/67513/An-Overview-of-Nanotechnology-Patents-Focusing-on-Coronaviruses.По состоянию на 4 марта 2021 г.

51. Пун LLM, Chu DKW, Chan KH, et al. Выявление нового коронавируса у летучих мышей. Дж. Вирол . 2005; 79 (4): 2001–2009. DOI: 10.1128 / JVI.79.4.2001-2009.2005

52. Ливингстон Э., Бухер К., Рекито А. Коронавирусная болезнь 2019 г. и грипп 2019–2020 гг. ЯМА . 2020; 323 (12): 1122. DOI: 10.1001 / jama.2020.2633

53. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Патологические данные COVID-19, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом. Ланцет Респир Мед . 2020; 8 (4): 420–422. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30076-X

54. Удугама Б., Кадхиресан П., Козловски Н. Н. и др. Диагностика COVID-19: болезнь и инструменты для обнаружения. САУ Нано . 2020; 14 (4): 3822–3835. DOI: 10.1021 / acsnano.0c02624

55. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, et al. Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятно, происхождения летучих мышей. Природа . 2020; 579 (7798): 270–273. DOI: 10.1038 / s41586-020-2012-7

56.Сахин А.Р., Эрдоган А., Агаоглу П.М. и др. Вспышка нового коронавируса (COVID-19) 2019 г .: обзор современной литературы. EJMO . 2020; 4 (1): 1–7.

57. Гох Г.К.-М, Дункер А.К., Фостер Я.А., Уверский В.Н. Жесткость внешней оболочки, предсказанная моделью внутреннего нарушения белков, проливает свет на инфекционную способность COVID-19 (Wuhan-2019-Ncov) . Междисциплинарный институт цифровых публикаций; 2020.

58. Ан Д-Дж, Шин Х. Дж, Ким М. Х и др. Текущее состояние эпидемиологии, диагностики, терапии и вакцин от нового коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19). Дж. Микробиол Биотехнология . 2020; 30 (3): 313–324. DOI: 10.4014 / jmb.2003.03011

59. Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H. Доказательства желудочно-кишечной инфекции SARS-CoV-2. Гастроэнтерология . 2020; 158 (6): 1831–1833. e1833. DOI: 10.1053 / j.gastro.2020.02.055

60. Хиндсон Дж. COVID-19: фекально-оральная передача? Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол . 2020; 17 (5): 259. DOI: 10.1038 / s41575-020-0295-7

61. Хэ Ф, Дэн Й., Ли В. Коронавирусная болезнь 2019: что мы знаем? J Med Virol .2020; 92 (7): 719–725. DOI: 10.1002 / jmv.25766

62. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 г. в Ухане, Китай: описательное исследование. Ланцет . 2020; 395 (10223): 507–513.

63. Ян X, Yu Y, Xu J, et al. Клиническое течение и исходы тяжелобольных пациентов с пневмонией SARS-CoV-2 в Ухане, Китай: одноцентровое ретроспективное обсервационное исследование. Ланцет Респир Мед .2020; 8 (5): 475–481. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30079-5

64. Magdy Beshbishy A, Hetta HF, Hussein DE, et al. Факторы, связанные с повышенной заболеваемостью и смертностью пациентов с COVID-19 с ожирением и избыточной массой тела. Биология . 2020; 9 (9): 280. DOI: 10.3390 / biology90

65. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. Нейроинвазивный потенциал SARS-CoV2 может играть роль в дыхательной недостаточности пациентов с COVID-19. J Med Virol . 2020; 92 (6): 552–555. DOI: 10.1002 / jmv.25728

66. Desforges M, Le Coupanec A, Dubeau P et al. Коронавирусы человека и другие респираторные вирусы: недооцененные условно-патогенные микроорганизмы центральной нервной системы? Вирусы . 2020; 12 (1): 14. DOI: 10.3390 / v12010014

67. Сунь Т., Гуань Дж. Новый коронавирус и центральная нервная система. Мар . 2020: 27 (9): e52.

68. Петросилло Н., Вице-Конте Дж., Эргонул О, Ипполито Дж., Петерсен Э. COVID-19, SARS и MERS: тесно связаны ли они? Clin Microbiol Infect .2020; 26 (6): 729–734. DOI: 10.1016 / j.cmi.2020.03.026

69. Махайрас Г.Г., Сабо П.Дж., Хикки М.Дж., Сингх, округ Колумбия, Стовер К.К. Молекулярный анализ генетических различий между Mycobacterium bovis BCG и вирулентным M. bovis. Дж Бактериол . 1996. 178 (5): 1274–1282. DOI: 10.1128 / JB.178.5.1274-1282.1996

70. Издание TBWAn. База данных о глобальной политике и практике вакцинации БЦЖ; 2017. Доступно по адресу: http://www.bcgatlas.org. По состоянию на 4 марта 2021 г.

71. Цверлинг А., Бер М.А., Верма А., Брюер Т.Ф., Мензис Д., Пай М.Атлас мира BCG: база данных о глобальной политике и практике вакцинации БЦЖ. ПЛоС Мед . 2011; 8 (3): 3. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1001012

72. Аби П., Рот А., Равн Х. и др. Рандомизированное испытание вакцинации БЦЖ детям с низкой массой тела при рождении: положительные неспецифические эффекты в неонатальном периоде? J Заразить Dis . 2011. 204 (2): 245–252. DOI: 10.1093 / infdis / jir240

73. Ковиан С., Фернандес-Фиерро А., Ретамаль-Диас А. и др. БЦЖ-индуцированная перекрестная защита и развитие тренированного иммунитета.Значение для дизайна вакцины. Фронт Иммунол . 2019; 10: 2806. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.02806

74. Arts RJ, Carvalho A, La Rocca C, et al. Иммунометаболические пути в тренированном иммунитете, индуцированном БЦЖ. Cell Rep . 2016. 17 (10): 2562–2571. DOI: 10.1016 / j.celrep.2016.11.011

75. Икеда С., Негиши Т., Нишимура С. Повышение неспецифической устойчивости к вирусной инфекции мурамилдипептидом и его аналогами. Антивирусный Рес . 1985. 5 (4): 207–215. DOI: 10.1016 / 0166-3542 (85) ^-7

76. Спенсер Дж. К., Гангули Р., Уолдман Р. Х. Неспецифическая защита мышей от заражения вирусом гриппа путем местной или системной иммунизации бациллой Кальметта-Герена. J Заразить Dis . 1977; 136 (2): 171–175. DOI: 10.1093 / infdis / 136.2.171

77. Moorlag S, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Неспецифические эффекты вакцины БЦЖ при вирусных инфекциях. Clin Microbiol Infect . 2019; 25 (12): 1473–1478. DOI: 10.1016 / j.cmi.2019.04.020

78.Arts RJ, Moorlag SJ, Novakovic B и др. Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Клеточный микроб-хозяин . 2018; 23 (1): 89–100. e105.

79. Салем А., Нофал А., Хосни Д. Лечение обычных и плоских бородавок у детей с помощью актуальной жизнеспособной палочки Кальметта-Герена. Педиатр Дерматол . 2013; 30 (1): 60–63. DOI: 10.1111 / j.1525-1470.2012.01848.x

80. Поддер I, Бхаттачарья С., Мишра В. и др.Иммунотерапия вирусных бородавок с использованием внутрикожной вакцины Bacillus Calmette – Guerin по сравнению с внутрикожным производным протеина, очищенного от туберкулина: двойное слепое рандомизированное контролируемое испытание, сравнивающее эффективность и безопасность в центре третичной медицинской помощи в Восточной Индии. Indian J Dermatol Venereol Leprol . 2017; 83 (3): 411.

81. Даулатабад Д., Панди Д., Сингал А. Вакцина БЦЖ для иммунотерапии бородавок: действительно ли она безопасна в эндемичных по туберкулезу районах? Дерматол Тер . 2016; 29 (3): 168–172.DOI: 10.1111 / dth.12336

82. Leentjens J, Kox M, Stokman R, et al. Вакцинация БЦЖ повышает иммуногенность последующей вакцинации против гриппа у здоровых добровольцев: рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное исследование. J Заразить Dis . 2015; 212 (12): 1930–1938. DOI: 10.1093 / infdis / jiv332

83. Андерсон Ф.Д., Ушиджима РН, Ларсон К.Л. Рецидивирующий генитальный герпес: лечение Mycobacterium bovis (БЦЖ). Акушерский гинеколь . 1974. 43 (6): 797–805.

84. Hippmann G, Wekkeli M, Rosenkranz AR, Jarisch R, Götz M.[Неспецифическая иммунная стимуляция БЦЖ при рецидивирующем герпесе. Наблюдение через 5–10 лет после вакцинации БЦЖ]. Wien Klin Wochenschr . 1992. 104 (7): 200–204. [Статья на немецком языке].

85. Floc’h F, Werner G Повышенная устойчивость к вирусным инфекциям мышей, привитых БЦЖ (Bacillus calmette-guérin). Документ представлен по адресу: Annales d’immunologie. 1976.

86. Мукерджи С., Субраманиам Р., Чен Х., Смит А., Кешава С., Шамс Х. Повышение эффероцитоза в альвеолярном пространстве с помощью вакцины БЦЖ для защиты хозяина от гриппозной пневмонии. PLoS One . 2017; 12 (7): 7. DOI: 10.1371 / journal.pone.0180143

87. de Bree LCJ, Marijnissen RJ, Kel JM, et al. Вызванный Bacillus calmette – guérin обученный иммунитет не защищает мышей от экспериментальной инфекции гриппа a / anhui / 1/2013 (h7n9). Фронт Иммунол . 2018; 9: 869. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00869

88. Scheid A, Borriello F, Pietrasanta C, et al. Адъювантный эффект бацил Кальметта-Герена на иммуногенность вакцины против гепатита В у недоношенных и доношенных новорожденных. Фронт Иммунол . 2018; 9: 29. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00029

89. Кулкарни С., Мукерджи С., Пандей А., Дахак Р., Падманабхан У., Чоудхари А.С. Bacillus Calmette-Guérin обеспечивает нейропротекцию на мышиной модели японского энцефалита. Нейроиммуномодуляция . 2016. 23 (5–6): 278–286. DOI: 10.1159 / 000452171

90. Lodmell DL, Ewalt LC. Повышенная устойчивость к инфекции вируса энцефаломиокардита у мышей, вызванная нежизнеспособной масляно-капельной вакциной Mycobacterium tuberculosis. Заражение иммунной . 1978. 19 (1): 225–230. DOI: 10.1128 / IAI.19.1.225-230.1978

91. Lodmell DL, Ewalt LC. Индукция повышенной устойчивости мышей к инфицированию вирусом энцефаломиокардита нежизнеспособными микобактериями туберкулеза: механизмы защиты. Заражение иммунной . 1978. 22 (3): 740–745. DOI: 10.1128 / IAI.22.3.740-745.1978

92. Суэнага Т., Окуяма Т., Йошида И., Адзума М. Влияние инфекции BCG Mycobacterium tuberculosis на устойчивость мышей к инфекции вируса эктромелии: участие интерферона в повышенной устойчивости. Заражение иммунной . 1978. 20 (1): 312–314. DOI: 10.1128 / IAI.20.1.312-314.1978

93. Сакума Т., Суэнага Т., Йошида И., Адзума М. Механизмы повышенной устойчивости мышей, получавших БЦЖ Mycobacterium bovis, к инфекции вируса эктромелии. Заражение иммунной . 1983. 42 (2): 567–573. DOI: 10.1128 / IAI.42.2.567-573.1983

94. Mathurin KS, Martens GW, Kornfeld H, Welsh RM. CD4-опосредованный Т-клетками гетерологичный иммунитет между микобактериями и поксвирусами. Дж. Вирол . 2009. 83 (8): 3528–3539.DOI: 10.1128 / JVI.02393-08

95. Пулендран Б., Ахмед Р. Иммунологические механизмы вакцинации. Нат Иммунол . 2011; 12 (6): 509. DOI: 10.1038 / ni.2039

96. Кумар С., Сунагар Р., Госселин Э. Агонисты толл-подобных рецепторов бактериального белка: новый взгляд на адъюванты вакцин. Фронт Иммунол . 2019; 10: 1144. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.01144

97. Молива Дж. И., Тернер Дж., Торреллес Дж. Б.. Иммунные ответы на вакцинацию против бациллы Кальметта – Герена: почему они не защищают от микобактерий туберкулеза? Фронт Иммунол .2017; 8: 407.

98. Докрелл Х.М., Смит С.Г. Что мы узнали о вакцинации БЦЖ за последние 20 лет? Фронт Иммунол . 2017; 8: 1134. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01134

99. Gagliardi MC, Teloni R, Giannoni F, et al. Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin инфицирует DC-SIGN-дендритные клетки и вызывает ингибирование IL-12 и усиление продукции IL-10. Дж Лейкок Биол . 2005. 78 (1): 106–113. DOI: 10.1189 / jlb.0105037

100. Цудзи С., Мацумото М., Такеучи О. и др.Созревание дендритных клеток человека скелетом клеточной стенки Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin: участие толл-подобных рецепторов. Заражение иммунной . 2000. 68 (12): 6883–6890. DOI: 10.1128 / IAI.68.12.6883-6890.2000

101. Joosten SA, van Meijgaarden KE, Arend SM, et al. Подавление роста микобактерий связано с тренированным врожденным иммунитетом. Дж. Клин Инвест . 2018; 128 (5): 1837–1851. DOI: 10.1172 / JCI97508

102. Кауфманн С.Х. Противотуберкулезные вакцины: время подумать о следующем поколении.Статья представлена на: Семинары по иммунологии. 2013.

103. Bertholet S, Ireton GC, Kahn M, et al. Идентификация человеческих Т-клеточных антигенов для разработки вакцин против Mycobacterium tuberculosis. Дж. Иммунол . 2008. 181 (11): 7948–7957. DOI: 10.4049 / jimmunol.181.11.7948

104. Hanekom WA. Иммунный ответ новорожденных на вакцинацию БЦЖ. Энн Н. И Акад. Наук . 2005; 1062 (1): 69–78. DOI: 10.1196 / annals.1358.010

105. Соарес А.П., Квонг Чунг С.К., Чойс Т и др.Продольные изменения в ответах памяти CD4 (+) Т-клеток, вызванные вакцинацией новорожденных БЦЖ. J Заразить Dis . 2013. 207 (7): 1084–1094. DOI: 10.1093 / infdis / jis941

106. Morel C, Badell E, Abadie V, et al. Нейтрофилы и дендритные клетки Mycobacterium bovis, инфицированные BCG, взаимодействуют, вызывая специфические Т-клеточные ответы у людей и мышей. Eur J Immunol . 2008. 38 (2): 437–447. DOI: 10.1002 / eji.200737905

107. Сильва К.Л., Бонато В.Л., Лима В.М., Фаччиоли Л.Х., Леао СК.Характеристика памяти / активированных Т-клеток, которые опосредуют долгоживущий ответ хозяина против туберкулеза после вакцинации против бациллы Кальметта-Герена или ДНК. Иммунология . 1999. 97 (4): 573–581. DOI: 10.1046 / j.1365-2567.1999.00840.x

108. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, et al. Бацилла Кальметта-Герена индуцирует NOD2-зависимую неспецифическую защиту от повторного заражения посредством эпигенетического репрограммирования моноцитов. Proc Nat Acad Sci . 2012. 109 (43): 17537–17542.DOI: 10.1073 / pnas.1202870109

109. Kleinnijenhuis J, van Crevel R, Netea MG. Тренированный иммунитет: последствия гетерологичных эффектов вакцинации БЦЖ. Транс Р Соц Троп Мед Хиг . 2015; 109 (1): 29–35. DOI: 10.1093 / trstmh / tru168

110. Netea MG, Joosten LA, Latz E, et al. Тренированный иммунитет: программа врожденной иммунной памяти в отношении здоровья и болезней. Наука . 2016; 352 (6284): 6284. DOI: 10.1126 / science.aaf1098

111. Какодкар П., Кака Н., Байг М.Подробный обзор литературы по клиническим проявлениям и лечению пандемического коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19). Cureus . 2020; 12: 4.

112. Gallagher J, Watson C, Ledwidge M. Ассоциация бацилл Кальметта-Герена (BCG), вакцины от пневмококка и сезонного гриппа для взрослых с скорректированными показателями смертности от covid-19 в европейских странах уровня 4. medRxiv . 2020.

113. Хегарти П.К., Сфакианос Дж. П., Джаннарини Г., ДиНардо А. Р., Камат А. М..COVID-19 и Bacillus Calmette-Guérin: какая связь? Eur Urol Oncol . 2020; 3 (3): 259–261. DOI: 10.1016 / j.euo.2020.04.001

114. Акияма Ю., Исида Т. Взаимосвязь между временем удвоения числа погибших от COVID-19 и национальной политикой вакцинации БЦЖ. medRxiv . 2020.

115. Дайал Д., Гупта С. Связь вакцинации БЦЖ и COVID-19: дополнительные данные. Medrxiv . 2020.

116. Куратани Н. Ассоциация национальной политики вакцинации против бацилл Кальметта-Герена с эпидемиологией COVID-19: экологическое исследование в 78 странах. medRxiv . 2020.

117. Томита Ю., Сато Р., Икеда Т., Сакагами Т. Вакцина БЦЖ может генерировать перекрестно-реактивные Т-клетки против SARS-CoV-2: анализ in silico и гипотеза. Вакцина . 2020; 38 (41): 6352–6356. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2020.08.045

118. Фрейн Б., Донат С., Германо С. и др. Вакцинация новорожденных БЦЖ влияет на цитокиновые реакции на лиганды толл-подобных рецепторов и гетерологичные антигены. J Заразить Dis . 2018; 217 (11): 1798–1808. DOI: 10.1093 / infdis / jiy069

119. Weng C, Saal A, Butt WW, et al. Вакцинация против Bacillus Calmette-Guérin, клинические характеристики и исходы COVID-19 в Род-Айленде, США: когортное исследование. Эпидемиологическая инфекция . 2020; 148.

120. Green CM, Fanucchi S, Fok ET, et al. COVID-19: модель, связывающая вакцинацию БЦЖ с защитой от смертности, предполагает наличие тренированного иммунитета. MedRxiv . 2020.

121. Клингер Д., Бласс I, Раппопорт Н., Линиал М.Значительно улучшенные результаты COVID-19 в странах с более высоким охватом вакцинацией БЦЖ: многовариантный анализ. medRxiv . 2020.

122. Шарма А.Р., Батра Г., Кумар М. и др. БЦЖ как инструмент, который изменит правила игры для предотвращения инфекции и серьезности пандемии COVID-19? Allergologia et Immunopathologia (Мард) . Сен-окт. 2020; 48 (5): 507–517.

123. Эбина-Сибуя Р., Хорита Н., Намкунг Х., Канеко Т. Национальная политика педиатрической универсальной вакцинации БЦЖ была связана со снижением смертности из-за COVID -19. Респирология . 2020; 25 (8): 898–899. DOI: 10.1111 / resp.13885

124. Киношита М., Танака М. Влияние плановой вакцинации младенцев БЦЖ на COVID-19. J Заражение . 2020; 81 (4): 625–633. DOI: 10.1016 / j.jinf.2020.08.013

125. Sharma A, Sharma SK, Shi Y, et al. Политика вакцинации БЦЖ и профилактическое использование хлорохина: влияют ли они на пандемию COVID-19? Смерть клетки . 2020; 11 (7): 1–10. DOI: 10.1038 / s41419-020-2720-9

126. Урасима М., Отани К., Хасегава Ю., Акуцу Т., Вакцинация БЦЖ.Смертность от COVID-19 в 173 странах: экологическое исследование. Int J Environ Res Public Health . 2020; 17:15. DOI: 10.3390 / ijerph27155589

127. Миясака М. Связана ли вакцинация БЦЖ причинно со снижением смертности от COVID ‐ 19? EMBO Мол Мед . 2020; 12 (6): e12661. DOI: 10.15252 / emmm.202012661

128. Санчес-Мосьеро Д., Меликор А.Ф. Следует ли использовать вакцину Bacillus Calmette – Guérin (БЦЖ) для профилактики COVID-19? ActaMedica Philippina . 2020; 54 (Специальный выпуск о коронавирусной болезни (COVID19)).

129. О’Коннор Э., Тех Дж., Камат А.М., Лорентчук Н. Использование вакцины против Bacillus Calmette Guérin (БЦЖ) в борьбе с COVID-19 — что нового опять-таки старого? Future Med . 2020.

130. Де Вризе Дж. Может ли вакцина против туберкулеза столетней давности укрепить иммунную систему против нового коронавируса. Наука . 2020; 370 (6519): 895–897. DOI: 10.1126 / science.370.6519.895

131. Холлм-Дельгадо М.Г., Стюарт Э.А., Блэк RE. Острая инфекция нижних дыхательных путей среди детей, вакцинированных бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ). Педиатрия . 2014; 133 (1): e73 – e81. DOI: 10.1542 / пед.2013-2218

132. Hamiel U, Kozer E, Youngster I. Показатели SARS-CoV-2 у вакцинированных БЦЖ и невакцинированных молодых людей. ЯМА . 2020; 323 (22): 2340. DOI: 10.1001 / jama.2020.8189

133. Фауст Л., Хаддарт С., Маклин Э., Свадзян А. Универсальная вакцинация БЦЖ и защита от COVID-19: критика экологического исследования. Клуб Дж. . 2020; 1.

134. Поллард А.Дж., Финн А., Кертис Н. Неспецифические эффекты вакцин: вероятны и потенциально важны, но последствия неясны. Арка Дис Детский . 2017; 102 (11): 1077–1081. DOI: 10.1136 / archdischild-2015-310282

135. Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, et al. Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Клеточный микроб-хозяин . 2018; 23 (1): 89–100.e105. DOI: 10.1016 / j.chom.2017.12.010

136. Сингх Б.Р., Гандхарва Р. Являются ли вакцинация БЦЖ, плотность населения, средний возраст и бедность важными детерминантами распространения пандемии COVID-19, заболеваемости и смертности? Заболеваемость Смертность .2020; 10.

Explainer: Как старая вакцина от туберкулеза может помочь в борьбе с новым коронавирусом.

(Рейтер) — Не существует вакцины против нового коронавируса, называемого SARS-CoV-2, который быстро распространяется по миру. Но ученые в нескольких странах тестируют вакцину от туберкулеза (ТБ) вековой давности, чтобы увидеть, может ли она укрепить иммунную систему и уменьшить респираторные симптомы у людей, которые заразились новой коронавирусной инфекцией.

ФОТО: Компьютерное изображение, созданное Nexu Science Communication совместно с Тринити-колледжем в Дублине, показывает модель, структурно репрезентативную для бета-коронавируса, который является типом вируса, связанного с COVID-19, более известного как коронавирус, связанный со вспышкой в Ухане. , поделился с Reuters 18 февраля 2020 года.NEXU Science Communication / через REUTERS

Исследователи из Австралии и Европы проверяют, может ли вакцина Bacille Calmette-Guerin (BCG), представленная в 1920-х годах для борьбы с туберкулезом, использоваться для борьбы с COVID-19, респираторным заболеванием, вызванным романом. коронавирус. Клинические испытания сосредоточены на двух группах высокого риска COVID-19: медицинских работников и пожилых людей.

Вот что знают ученые и что они пытаются выяснить:

КАК ВАКЦИНА ОТ ТБ ПОМОГАЕТ ПРИ ДРУГИХ ИНФЕКЦИЯХ?

Вакцина БЦЖ содержит живой, но ослабленный штамм бактерий туберкулеза, который провоцирует выработку в организме антител для атаки бактерий ТБ.Это называется адаптивным иммунным ответом, потому что организм вырабатывает защиту от конкретного болезнетворного микроорганизма или патогена после встречи с ним. Большинство вакцин создают адаптивный иммунный ответ на один патоген.

В отличие от других вакцин, вакцина БЦЖ может также стимулировать врожденную иммунную систему, защитные механизмы первой линии, которые не позволяют различным патогенам проникать в организм или создавать инфекцию. Одно исследование, проведенное в Гвинее-Бисау, показало, что уровень смертности у детей, вакцинированных БЦЖ, на 50% ниже, чем у детей, которые не получали эту вакцину.Это гораздо большее снижение смертности, чем можно объяснить сокращением случаев заболевания туберкулезом. Некоторые исследования показали аналогичное сокращение респираторных инфекций среди подростков и пожилых людей.

ЧТО НЕ ЗНАЮТ УЧЕНЫЕ

Ученые пока не имеют данных о влиянии вакцинации БЦЖ на коронавирусы в целом или SARS-CoV-2 в частности.

Существует также множество вакцин БЦЖ с разной способностью защищать от различных штаммов ТБ. Ученым необходимо определить, какие вакцины БЦЖ могут лучше всего стимулировать врожденную иммунную систему для борьбы с COVID-19.

КТО ДОЛЖЕН ПОЛУЧИТЬ ВАКЦИНУ БЦЖ ПРЯМО СЕЙЧАС?

Ученые говорят, что на получение результатов испытаний вакцины БЦЖ для борьбы с COVID-19 потребуется несколько месяцев. В то же время людям не следует спешить за ним, потому что он не был широко протестирован на взрослых и может быть вредным. Кроме того, запуск вакцины БЦЖ для борьбы с COVID-19 может вызвать дефицит у детей, которым она нужна для профилактики туберкулеза.

Отчетность Лизы Рапапорт; редактирование Кристин Соарес, Нэнси Лапид и Дэвид Грегорио

Часто задаваемые вопросы о COVID-19 и раке мочевого пузыря — Сеть по защите интересов рака мочевого пузыря

25 марта 2020 г.

Вакцина против COVID-19 | Эксперты предоставляют рекомендации по вакцинации при лечении рака мочевого пузыря

Пандемия COVID-19 поразила все уголки земного шара.Две вакцины получили одобрение FDA. Обе вакцины оказались безопасными и эффективными. Мы знаем, что преимущества вакцинации против COVID перевешивают большинство рисков. Однако в начале 2021 года имеется мало данных, подтверждающих какие-либо уникальные риски, связанные с вакциной, для пациентов, проходящих лечение рака мочевого пузыря. Ситуация для каждого человека, страдающего (или перенесшего) рак мочевого пузыря, уникальна. Научный консультативный совет BCAN рекомендует вам обсудить риски и преимущества вакцинации COVID-19 с вашей медицинской бригадой по лечению рака мочевого пузыря.Они могут посоветовать вам, когда и когда вам следует пройти эту важную иммунизацию. Посетите эти ресурсы, чтобы узнать больше:

COVID-19 (новый коронавирус) и рак мочевого пузыря: что нужно знать пациентам и их семьям.

Важно, чтобы пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, принимали меры предосторожности, чтобы снизить риск заражения COVID-19. Сеть по защите интересов больных раком мочевого пузыря получила вопросы от нашего сообщества, занимающегося раком мочевого пузыря, о том, как безопасно лечить их болезнь, одновременно снижая риски для текущей пандемии.BCAN глубоко благодарен нашим медицинским консультантам за их вклад в ответы на вопросы пациентов и их семей о раке мочевого пузыря и пандемии COVID-19.

В составлении этого документа приняли участие следующие эксперты:

Рик Бэнгс , адвокат по делам пациентов BCAN / SWOG
Ашиш М. Камат, доктор медицины , урологическая онкология, онкологический центр Андерсона, Хьюстон, Техас
Джон Л. Гор , доктор медицины, магистр медицины, урологический Онкология, Медицинский центр Вашингтонского университета, Сиэтл, Вашингтон
Сет Лернер, доктор медицины, FACS , урологическая онкология, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас, и Совет директоров BCAN
Нил Шор, доктор медицины, FACS, Урологическая онкология, Каролинский урологический исследовательский центр, Миртл-Бич, Южная Каролина, и Совет директоров BCAN
Парминдер Сингх, доктор медицины , Медицинская онкология, клиника Майо, Феникс, Аризона
Гэри Д.Steinberg, MD, FACS , урологическая онкология, NYU Langone Health и председатель Научного консультативного совета BCAN
Лейла Э. Вок-Колберн, MD, DTM & H, FACP, FIDSA , Инфекционные болезни, Здравоохранение Университета Эмори, Атланта, Джорджия

Рак мочевого пузыря и COVID-19 | Часто задаваемые вопросы Региональные обновления для пациентов

Диагноз рака мочевого пузыря сам по себе является стрессом для пациентов и их семей. Это усугубляется нынешней пандемией COVID-19, а также социальным и медицинским дистанцированием.Как то, где вы живете, влияет на ваш доступ к лечению? Что нужно знать больным раком мочевого пузыря и их семьям:

Нужен ли мне анализ на Covid-19 перед лечением?
Что представляет собой срочную потребность в помощи и что пациенты / семьи должны знать о том, чего ожидать в больнице или кабинете врача?
Как долго ждать лечения после заражения Covid-19?
Медицинское дистанцирование — как меняются протоколы в больницах для защиты пациентов и персонала?
Как все может развиваться по мере того, как мы узнаем больше о COVID-19 у пациентов с раком мочевого пузыря?

Следите за обновлением Covid-19 от 8 июня: https: // youtu.быть / uS5TFncoCpE. Читайте стенограмму вебинара здесь.

Северо-Восточный регион — Записано ср. 4/8. Смотрите сейчас: https://youtu.be/Bk0TMKOkC1g Прочтите стенограмму вебинара здесь.

Юго-Восточный регион — записано чт. 4/9. Смотрите сейчас: https://youtu.be/blv7IVqUlVk Прочтите стенограмму вебинара здесь.

West Coast Region — Записано в понедельник 13 апреля. Смотрите сейчас: https://youtu.be/EqW22OvwcRE Читайте стенограмму вебинара здесь.

Средне-Центральный регион — зарегистрировано Вт. 14/4 Смотрите сейчас: https: // youtu.be / 6nF0hcnbKr8 Прочтите стенограмму вебинара здесь.

Юго-Западный регион — записано 14 апреля, вторник. Смотрите сейчас: https://youtu.be/R8lRF3csu_8 Прочтите стенограмму вебинара здесь.

БЦЖ, Covid-19 и рак мочевого пузыря | Обновление лечебной вакцины — записано 24 апреля. Смотрите сейчас: https://youtu.be/8R6UQtejVuw Прочтите стенограмму вебинара здесь. Скачать версию для печати.

Региональные вебинары по раку мочевого пузыря и COVID-19 стали возможными благодаря нашим щедрым спонсорам вебинаров Patient Insight: партнерству EMD Serono / Pfizer, FerGene, Merck, партнерству Astellas / Seattle Genetics, Bristol Meyer Squibb и Genentech.

Повышает ли диагноз рака мочевого пузыря риск заражения вирусом COVID-19?
Диагноз рака мочевого пузыря не увеличивает риск заражения вирусом COVID-19. Однако есть несколько опасений, которые пациенты и их семьи должны знать о лечении рака мочевого пузыря и риске заражения или развития COVID-19.
Поскольку рак мочевого пузыря представляет собой солидную опухоль, он не влияет напрямую на иммунные клетки вашего организма в зависимости от болезни.Важно знать, что диагноз рака мочевого пузыря требует частых посещений врача. Наши специалисты настоятельно рекомендуют вам позвонить в офис вашего врача, чтобы поговорить с ним или с ней, прежде чем идти в офис. Обсудите вашу конкретную потребность в некоторых типичных приемах по поводу рака мочевого пузыря в текущей ситуации пандемии. Эти посещения медицинских кабинетов могут подвергнуть вас и ваши семьи риску заражения. Это также может подвергнуть медицинских работников ненужному риску заражения вирусом.
Повышает ли внутрипузырное лечение рака мочевого пузыря БЦЖ риск заражения вирусом COVID-19?
У нас нет сообщений о том, что пациенты, получающие внутрипузырную БЦЖ, заражаются COVID-19 чаще, чем пациенты, которые этого не делают. В настоящее время проводятся клинические испытания для оценки влияния вакцинации БЦЖ на риск заражения вирусом COVID-19.
Важно отметить, что обращение в больницу для получения этой терапии потенциально может подвергнуть пациентов риску заражения инфекцией COVID-19.Если пациенту были введены четыре индукционные дозы, можно подождать несколько недель до приема остальных доз БЦЖ. Риск заражения вирусом при обращении в медицинское учреждение для этого лечения выше, чем любой риск задержки приема пятой и шестой дозы на несколько недель.
Если у пациента индуцируется стимуляция, но он все еще принимает дозу номер три, эксперты предлагают ему попытаться получить дозу номер четыре, прежде чем он сделает перерыв в оставшихся курсах лечения. Если они проходят поддерживающую терапию, то прием первой и второй дозы и полный пропуск третьей дозы вполне приемлем.Поговорите со своим врачом. Вероятно, откладывание вакцины БЦЖ гораздо менее рискованно, чем риск заражения COVID-19.
Увеличивают ли химиотерапия или иммунотерапия при раке мочевого пузыря риск заражения вирусом COVID-19?
Химиотерапия может увеличить ваш риск. Есть два способа назначить химиотерапию при раке мочевого пузыря. Один вводит химиотерапию внутри мочевого пузыря, который является внутрипузырным, а другой — внутривенным (IV), который получает системную химиотерапию.Системная химиотерапия может вызвать усиление иммуносупрессии. Используются два различных типа химиотерапии: плотная доза MVAC и GemCis. MVAC вызывает больше нейтропении, чем GemCis. Нейтропения — это состояние, связанное с низким количеством лейкоцитов. Эти типы лейкоцитов, называемые нейтрофилами, вырабатываются в костном мозге и борются с инфекциями. Но любой из них может нанести ущерб системе пациента в зависимости от его исходного состояния здоровья (т.е., возраст и другие факторы). Таким образом, системная химиотерапия подвергает пациентов повышенному риску. Ранние данные из других онкологических центров показывают, что пациенты с любым типом рака и получавшие химиотерапию, которые также заразились инфекцией COVID-19, имели худшие результаты, чем те, кто не проходил химиотерапию.
Иммунотерапия помогает иммунной системе бороться с раком. Однако у каждого шестого пациента, получающего иммунотерапию, может быть связанное с лечением осложнение, связанное с аутоиммунным побочным эффектом .Аутоиммунное заболевание — это заболевание, при котором иммунная система вырабатывает антитела, которые атакуют нормальные ткани организма. Этим пациентам, возможно, придется принимать высокие дозы стероидов или иммуносупрессивную терапию. В этой ситуации пациенты могут явно подвергаться риску заражения COVID-19.
Увеличиваются ли мои риски, если мне удалили мочевой пузырь?
Показатели ранней смертности среди пациентов в возрасте от шестидесяти до семидесяти и восьмидесяти лет, зарегистрированные в Китае и Италии, показывают, что количество смертей от COVID-19 значительно увеличивается с возрастом.Большинство пациентов с раком мочевого пузыря попадают в эти старшие возрастные группы. Пациенты этого возраста уже относятся к группе высокого риска. Их устойчивость к такой инфекции, как COVID-19, будет особенно нарушена после восстановления после этой большой операции.
Если пациент чувствует себя хорошо, у него нет причин обращаться в клинику во время пика этой пандемии. Телемедицина может помочь врачам контролировать разрез и стому во время видеосмотра.
Эксперты сходятся во мнении, что каждый должен быть очень и очень осторожным при выборе радикальной цистэктомии сейчас и в течение следующих нескольких недель.Частота повторной госпитализации по поводу радикальной цистэктомии составляет 30%. Это ставит их в уязвимое положение. Им не следует находиться в отделении неотложной помощи, если они могут этого избежать. В городах с большим количеством пациентов с COVID-19 им может не хватить больничной койки. При необходимости в отделении интенсивной терапии может быть очень мало открытых коек.
В Нью-Йорке всем онкологическим больным, если они не рискуют потерять функцию конечности или органа или обструкцию в результате опухоли, откладывают операции как минимум на две недели.Многие медицинские бригады не делают цистэктомии еще как минимум две, три, четыре недели. Отсрочка на месяц в эти трудные времена пандемии, даже на шесть недель, вряд ли нанесет ущерб лечению рака мочевого пузыря. Если вы ждете цистэктомии, поговорите со своей медицинской бригадой о возможных вариантах, включая неоадъювантную химиотерапию или другие варианты.
Относятся ли пациенты, перенесшие цистэктомию, к более высокому риску заражения COVID?
После операции, когда показатели крови пациента восстановились и их раны зажили и они проходят регулярное наблюдение каждые три месяца, они имеют нормальный риск заражения и заражения COVID-19.
Есть ли меньший риск заражения COVID-19 для пациентов, обращающихся в небольшую общественную клинику для лечения рака мочевого пузыря?
Нет большой разницы между практикой лечения рака мочевого пузыря в общине по сравнению с более крупной академической или городской практикой. Риск определяется тем, где вы находитесь в пределах страны. Текущие эпицентры COVID-19 — это штат Нью-Йорк и Вашингтон, в основном Сиэтл, и, возможно, некоторые другие крупные города.Это изменится в ближайшие недели. По прогнозу CDC и других организаций, отслеживающих распространение вируса, даже на Среднем Западе и Юге ситуация значительно изменится. Хотя, например, в округе и больнице зарегистрировано лишь несколько случаев, они относятся к этому крайне серьезно.
Помните, социальное дистанцирование помогает снизить риск. Держитесь подальше от людей, которые могут даже не знать, что они инфицированы. Ранние исследования, проведенные в Китае и других странах, показали, что люди, болеющие раком в анамнезе, действительно могут быть более уязвимы к инфекции и тяжелым событиям, связанным с COVID-19.Некоторые врачи также предлагают «медицинское дистанцирование» — сокращение количества онкологических больных, посещающих медицинские учреждения, где это возможно, — чтобы снизить риск заражения и передачи коронавируса среди этой группы населения. Если вы получаете внутрипузырное или другое лечение, и оно может быть отложено, особенно когда мы как нация пытаемся сгладить прогнозируемую кривую выявления и заболеваемости новых случаев, вам нужно оставаться дома, а не ставить себя и медицинский персонал, который заботится из вас в опасности.Это более серьезная проблема.
Могут ли пациенты успешно продолжать лечение во время COVID-19 или они могут безопасно отложить некоторые регулярные запланированные процедуры?
Мы знаем, что ингибиторы контрольных точек имеют длительный период полураспада в вашем организме. Есть ли способ снизить риск, чтобы пациенту не приходилось подвергать себя воздействию COVID-19, добираясь до клиники или находясь рядом с другими пациентами?
У пациентов с метастатическим заболеванием целью иммунотерапии является более паллиативное лечение или устранение таких симптомов, как боль.Врачи могут уделять приоритетное внимание лечению пациентов с лечебной целью, сокращая при этом количество посещений пациентов с метастатическим заболеванием. В нынешних клинических условиях целесообразно пропустить прием иммунотерапии.
Пациенты с высоким риском NMIBC, резистентные к БЦЖ, также могут быть кандидатами на иммунотерапию, одобренную FDA. Опыт клинических испытаний показывает ограниченную пользу, так что риск посещения медицинского центра и потенциальная токсичность могут быть выше в нынешних условиях.Поговорите со своим врачом, если уместно отложить или пропустить лечение.
Если целью их лечения является излечение или немедленная борьба с болезнью, то наш выбор был бы другим. Как и в случае неоадъювантной химиотерапии (химиотерапия перед плановым удалением мочевого пузыря), целью является излечение. Несмотря на то, что химиотерапия приводит к иммуносупрессии, мы все равно рекомендуем пациенту прийти в клинику и пройти курс химиотерапии, несмотря на то, что COVID-19 является легко передающимся заболеванием.понимание того, что это легко передающееся заболевание.
Пациентам и лицам, осуществляющим уход, необходимо соблюдать универсальные меры предосторожности. Это включает в себя продолжающуюся изоляцию и социальное дистанцирование, а также следите за тем, чтобы они мыли руки и умывались. Мы потенциально можем провести их через это, потому что намерение — это лекарство. Если пациенты понимают цель терапии, мы надеемся, что они поймут, если мы откладываем или откладываем их лечение.
Как телездравоохранение может помочь пациентам с раком мочевого пузыря?
Управление ресурсов и служб здравоохранения (HRSA) U.S. Министерство здравоохранения и социальных служб определяет телездравоохранение как использование электронной информации и телекоммуникаций для поддержки и продвижения клинической медицинской помощи на расстоянии.
Технологии
Telehealth включают видеоконференцсвязь, создание изображений с промежуточным хранением и потоковую передачу мультимедиа. При обращении за медицинской помощью посещение телемедицины требует проведения аудио- и видеоконференцсвязи в режиме реального времени. Телемедицина позволяет пациентам с раком мочевого пузыря общаться со своими медицинскими работниками и позволяет избежать контакта как пациентов, так и членов медицинского персонала с пациентами, инфицированными COVID-19.
Скрининг пациентов по телефону перед их обращением в клинику может помочь исключить потенциально избыточные регулярные контрольные посещения и снизить риск заражения.
Что делать, если пациент участвует в клиническом исследовании?
Поскольку COVID-19 достиг всех секторов здравоохранения, клинические испытания по разработке жизненно важных лекарств от рака оказали огромное влияние и привели к сокращению количества активных испытаний. FDA выпустило руководство и кодекс поведения по клиническим испытаниям во время пандемии COVID-19.Отдельные онкологические центры реагируют на локальное распространение вируса. Если вы участвуете в клиническом исследовании по лечению рака, позвоните в свою исследовательскую группу по клиническому исследованию и следуйте их указаниям.
Как я могу получить второе мнение о вариантах лечения рака мочевого пузыря, если я не могу обратиться к другому врачу во время этой вспышки?
До нынешнего кризиса пандемии BCAN побуждал пациентов задуматься о поиске второго мнения. Возможно, вы сможете получить мнение другого человека, не выходя из собственного дома, в комфортной и защищенной от вирусов безопасности.Вам следует проконсультироваться с онкологическим центром, в котором вы пытаетесь узнать мнение, предоставляют ли они услуги телемедицины новым пациентам.
Что мне делать, если моя диагностика, лечение или наблюдение откладываются или отменяются?
В этой среде возможны задержки и отмены, учитывая описанные выше риски как при посещении, так и при лечении. Пациенты и врачи должны согласовать подходящее время для наблюдения.

Сравнение ранней и поздней вакцинации БЦЖ младенцев, контактировавших с ВИЧ-1, в Уганде: протокол рандомизированного контролируемого исследования | Испытания

Эльгеро Э., Симондон К.Б., Ваугелад Дж., Марра А., Симондон Ф. Неспецифические эффекты вакцинации на выживаемость детей? Перспективное исследование в Сенегале. Trop Med Int Health. 2005. 10 (10): 956–60.

PubMed Статья Google Scholar

Кришнан А., Шривастава Р., Двиведи П., Нг Н., Бьясс П., Пандав К.С. Неспецифический дифференцированный по полу эффект вакцинации АКДС может частично объяснить повышенную смертность девочек в Баллабгархе, Индия.Trop Med Int Health. 2013. 18 (11): 1329–37.

Аби П., Бенн С.С., Нильсен Дж., Равн Х. Неспецифические эффекты БЦЖ и АКДС, дифференцированные по полу, в Себу, Филиппины. Int J Epidemiol. 2009. 38 (1): 320–3. ответ автора 323-324.

PubMed Статья Google Scholar

Шенн Ф. Неспецифические эффекты вакцин и расширенная программа иммунизации. J Infect Dis. 2011. 204 (2): 182–4.

PubMed Статья Google Scholar

Шенн Ф. Неспецифические эффекты вакцин. Arch Dis Child. 2010. 95 (9): 662–7.

PubMed Статья Google Scholar

Хирве С., Бавдекар А., Джувекар С., Бенн С.С., Нильсен Дж., Аби П. Неспецифические и дифференцированные по полу эффекты вакцинации на выживаемость детей в сельских районах западной Индии. Вакцина. 2012. 30 (50): 7300–8.

PubMed Статья Google Scholar

Рот А., Гарли М.Л., Дженсен Х., Нильсен Дж., Оби П. Вакцинация против бактерий Кальметта-Герена и младенческая смертность. Экспертные ревакцины. 2006; 5 (2): 277–93.

PubMed Статья Google Scholar

Шенн Ф. Комментарий: вакцинация БЦЖ снижает неонатальную смертность наполовину. Pediatr Infect Dis J. 2012; 31 (3): 308–9.

PubMed Статья Google Scholar

Aaby P, Roth A, Ravn H, Napirna BM, Rodrigues A, Lisse IM, Stensballe L, Diness BR, Lausch KR, Lund N, et al.Рандомизированное испытание вакцинации БЦЖ детям с низкой массой тела при рождении: положительные неспецифические эффекты в неонатальном периоде? J Infect Dis. 2011. 204 (2): 245–52.

CAS PubMed Статья Google Scholar

10.

Биринг-Соренсен С., Оби П., Напирна Б.М., Рот А., Равн Х., Родригес А., Уиттл Х., Бенн С.С.. Небольшое рандомизированное исследование среди детей с низкой массой тела при рождении, получивших вакцинацию против бациллы Кальметта-Герена при первом обращении в медицинский центр.Pediatr Infect Dis J. 2012; 31 (3): 306–8.

PubMed Статья Google Scholar

11.

Рот А.Е., Стенсбалл Л.Г., Гарли М.Л., Эби П. Благоприятные нецелевые эффекты БЦЖ — этические последствия для предстоящего внедрения новых противотуберкулезных вакцин. Туберкулез (Edinb). 2006. 86 (6): 397–403.

CAS Статья Google Scholar

12.

Stensballe LG, Nante E, Jensen IP, Kofoed PE, Poulsen A, Jensen H, Newport M, Marchant A, Aaby P.Острые инфекции нижних дыхательных путей и респираторно-синцитиальный вирус у младенцев в Гвинее-Бисау: положительный эффект вакцинации БЦЖ для девочек, исследование методом случай-контроль. Вакцина. 2005. 23 (10): 1251–7.

CAS PubMed Статья Google Scholar

13.

Джейсон Дж., Арчибальд Л.К., Нваньянву О.К., Казембе П.Н., Чатт Дж. А., Нортон Е., Добби Х., Джарвис В. Р.. Клиническое и иммунное влияние Mycobacterium bovis рубцов после вакцинации БЦЖ.Заражение иммунной. 2002. 70 (11): 6188–95.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

14.

Нанкабирва В., Тамвин Дж. К., Мугаба П.М., Тиллескар Т., Зоммерфельт Н., Группа P-ES. Выживание детей и вакцинация БЦЖ: проспективное когортное исследование на уровне общины в Уганде. BMC Public Health. 2015; 15: 175.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

15.

Rousseau MC, Parent ME, St-Pierre Y. Потенциальные последствия для здоровья от неспецифической стимуляции иммунной функции в раннем возрасте: пример вакцинации БЦЖ. Pediatr Allergy Immunol. 2008. 19 (5): 438–48.

PubMed Статья Google Scholar

16.

Аби П., Шахин С.О., Хейес С.Б., Гудиаби А., Холл А.Дж., Шиелл А.В., Дженсен Х., Марчант А. Ранняя вакцинация БЦЖ и снижение атопии в Гвинее-Бисау. Clin Exp Allergy. 2000. 30 (5): 644–50.

CAS PubMed Статья Google Scholar

17.

Ota MO, van der Sande MA, Walraven GE, Jeffries D, Nyan OA, Marchant A, McAdam KP. Отсутствие связи между гиперчувствительностью замедленного типа к туберкулину и атопией у детей в Гамбии. Clin Exp Allergy. 2003. 33 (6): 731–6.

CAS PubMed Статья Google Scholar

18.

Choi IS, Koh YI.Терапевтические эффекты вакцинации БЦЖ у взрослых пациентов с астмой: рандомизированное контролируемое исследование. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002. 88 (6): 584–91.

PubMed Статья Google Scholar

19.

Elliott AM, Nakiyingi J, Quigley MA, French N, Gilks CF, Whitworth JA. Обратная связь между иммунизацией БЦЖ и заражением кишечными нематодами среди ВИЧ-1-позитивных людей в Уганде. Ланцет. 1999. 354 (9183): 1000–1.

CAS PubMed Статья Google Scholar

20.

Barreto ML, Rodrigues LC, Silva RC, Assis AM, Reis MG, Santos CA, Blanton RE. Снижение заболеваемости, распространенности и интенсивности инфекции у детей с шрамом от вакцинации Bacillus Calmette-Guerin. J Infect Dis. 2000. 182 (6): 1800–3.

CAS PubMed Статья Google Scholar

21.

Рэндалл А.Е., Перес М.А., Флойд С., Блэк Г.Ф., Крампин А.С., Нгвира Б., Пистони В.Н., Мулава Д., Сичали Л., Мваунгулу Л. и др. Характер заражения гельминтами и связь с вакцинацией БЦЖ в округе Каронга на севере Малави.Trans R Soc Trop Med Hyg. 2002. 96 (1): 29–33.

CAS PubMed Статья Google Scholar

22.

Всемирная организация здравоохранения. Глобальный доклад о туберкулезе, 2013 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2013.

Google Scholar

23.

Рабочая группа SAGE по неспецифическим эффектам вакцин (март 2013 г. — июнь 2013 г.). http://www.who.int/immunization/sage/sage_wg_non_specific_effects_vaccines_march3013/en/.По состоянию на 15 декабря 2015 г.

24.

Fine PE, Williams TN, Aaby P, Kallander K, Moulton LH, Flanagan KL, Smith PG, Benn CS, Working Group on Non-specific Effects of Vaccines. Эпидемиологические исследования «неспецифических эффектов» вакцин: I – сбор данных в обсервационных исследованиях. Trop Med Int Health. 2009. 14 (9): 969–76.

PubMed Статья Google Scholar

25.

Фаррингтон С.П., Ферт М.Дж., Моултон Л.Х., Равн Х., Андерсен П.К., Эванс С., Рабочая группа по неспецифическим эффектам вакцин.Эпидемиологические исследования неспецифических эффектов вакцин: II – методологические вопросы планирования и анализа когортных исследований. Trop Med Int Health. 2009. 14 (9): 977–85.

CAS PubMed Статья Google Scholar

26.

Кристенсен И., Оби П., Дженсен Х. Регулярные вакцинации и выживаемость детей: последующее исследование в Гвинее-Бисау, Западная Африка. BMJ. 2000. 321 (7274): 1435–8.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

27.

Vaugelade J, Pinchinat S, Guiella G, Elguero E, Simondon F. Неспецифические эффекты вакцинации на выживаемость детей: проспективное когортное исследование в Буркина-Фасо. BMJ. 2004; 329 (7478): 1309.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

28.

Кандасами Р., Войси М., Маккуэйд Ф., де Ни К., Райан Р., Орр О., Улиг Ю., Санде С., О’Коннор Д., Поллард А.Дж. Неспецифические иммунологические эффекты выбранных плановых детских иммунизаций: систематический обзор.BMJ. 2016; 355: i5225.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

29.

Хиггинс Дж. П., Соарес-Вайзер К., Лопес-Лопес Дж. А., Какуру А., Чаплин К., Кристенсен Х., Мартин Н. К., Стерн Дж. А., Рейнгольд А. Л.. Связь вакцины, содержащей БЦЖ, АКДС и кори, с детской смертностью: систематический обзор. BMJ. 2016; 355: i5170.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

30.

Уилсон CB. Применение современной иммунологии для выяснения гетерологичных эффектов детских вакцин и лучшего информирования о методах иммунизации матери и ребенка. Фронт Иммунол. 2015; 6: 64.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

31.

Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Тренированный иммунитет: память о врожденной защите хозяина. Клеточный микроб-хозяин. 2011. 9 (5): 355–61.

CAS PubMed Статья Google Scholar

32.

Саид С., Квинтин Дж., Керстенс Х. Х., Рао Н. А., Агаджанирефа А., Матарез Ф., Ченг С. К., Рэттер Дж., Берентсен К., ван дер Энт М. А. и др. Эпигенетическое программирование дифференцировки моноцитов и макрофагов и тренированный врожденный иммунитет. Наука. 2014; 345 (6204): 1251086.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

33.

Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C., van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, et al.Бацилла Кальметта-Герена индуцирует NOD2-зависимую неспецифическую защиту от повторного заражения посредством эпигенетического репрограммирования моноцитов. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2012; 109 (43): 17537–42.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

34.

Селин Л.К., Варга С.М., Вонг IC, Уэльс, РМ. Защитный гетерологичный противовирусный иммунитет и усиленный иммунопатогенез, опосредованный популяциями Т-клеток памяти. J Exp Med. 1998. 188 (9): 1705–15.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

35.

Маццола Т.Н., да Силва М.Т., Абрамчук Б.М., Морено Ю.М., Лима СК, Зорзето Т.К., Пассето А.С., Вилела М.М. Нарушение клеточного иммунного ответа Bacillus Calmette-Guerin у неинфицированных младенцев, контактировавших с ВИЧ. СПИД. 2011. 25 (17): 2079–87.

PubMed Статья Google Scholar

36.

Hesseling AC, Cotton MF, Fordham von Reyn C, Graham SM, Gie RP, Hussey GD.Заявление о консенсусе по пересмотренным рекомендациям Всемирной организации здравоохранения по вакцинации БЦЖ у ВИЧ-инфицированных младенцев. Int J Tuberc Lung Dis. 2008. 12 (12): 1376–9.

CAS PubMed Google Scholar

37.

Hesseling AC, Caldwell J, Cotton MF, Eley BS, Jaspan HB, Jennings K, Marais BJ, Nuttall J, Rabie H, Roux P и др. Вакцинация БЦЖ младенцев, контактировавших с ВИЧ в Южной Африке, — риски и преимущества. С. Афр Мед Ж. 2009; 99 (2): 88–91.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

38.

Miles DJ, Gadama L, Gumbi A, Nyalo F, Makanani B, Heyderman RS. Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) во время беременности вызывает дифференцировку Т-лимфоцитов CD4 и модулирует ответы на вакцину Бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) у младенцев, не инфицированных ВИЧ. Иммунология. 2010. 129 (3): 446–54.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

39.

Ota MO, O’Donovan D, Marchant A, Yamuah L, Harding E, Jaffar S, McAdam KP, Corrah T., Whittle H. ВИЧ-отрицательные младенцы, рожденные от ВИЧ-1, но не ВИЧ-2-положительные матери, не развиваются шрам Bacillus Calmette-Guerin. СПИД. 1999. 13 (8): 996–8.

CAS PubMed Статья Google Scholar

40.

Мселлати П., Дабис Ф., Лепаж П., Хитимана Д.Г., Ван Гетем К., Ван де Перре П. Вакцинация БЦЖ и ВИЧ-инфекция у детей — Руанда, 1988–1990 годы.MMWR. 1991. 40 (48): 833–6.

Google Scholar

41.

Гарли М.Л., Мартинс С.Л., Бейл С., Балде М.А., Хедегаард К.Л., Густафсон П., Лиссе И.М., Уиттл Х.С., Оби П. Шрам от БЦЖ и положительная реакция на туберкулин, связанные со снижением детской смертности в Западной Африке. А неспецифический положительный эффект БЦЖ? Вакцина. 2003. 21 (21-22): 2782–90.

PubMed Статья Google Scholar

42.

Клеричи М., Сареселла М., Коломбо Ф., Фоссати С., Сала Н., Брикалли Д., Вилла М.Л., Ферранте П., Далли Л., Вигано А. Нарушения созревания Т-лимфоцитов у неинфицированных новорожденных и детей с вертикальным контактом с ВИЧ. Кровь. 2000. 96 (12): 3866–71.

CAS PubMed Google Scholar

43.

Nielsen SD, Jeppesen DL, Kolte L, Clark DR, Sorensen TU, Dreves AM, Ersboll AK, Ryder LP, Valerius NH, Nielsen JO. Нарушение функции клеток-предшественников у ВИЧ-отрицательных младенцев от ВИЧ-положительных матерей приводит к снижению выработки тимуса и снижению числа CD4.Кровь. 2001. 98 (2): 398–404.

CAS PubMed Статья Google Scholar

44.

Эмбри Дж., Буэйо Дж., Нагелькерке Н., Ньенга С., Ньянге П., Ндинья-Ахола Дж., Памба Х, Пламмер Ф. Подгруппы лимфоцитов у детей, инфицированных и неинфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1, в Найроби. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20 (4): 397–403.

CAS PubMed Статья Google Scholar

45.

Chougnet C, Kovacs A, Baker R, Mueller BU, Luban NL, Liewehr DJ, Steinberg SM, Thomas EK, Shearer GM. Влияние материнской среды, инфицированной вирусом иммунодефицита человека, на развитие продукции детского интерлейкина-12. J Infect Dis. 2000. 181 (5): 1590–7.

CAS PubMed Статья Google Scholar

46.

Кун Л., Коутсудис А., Мудли Д., Мнгкунданисо Н., Трабаттони Д., Ширер Г. М., Клеричи М., Кувадия Х. М.. Продукция интерферона-гамма и интерлейкина-10 среди ВИЧ-1-инфицированных и неинфицированных младенцев ВИЧ-1-инфицированных матерей.Pediatr Res. 2001. 50 (3): 412–6.

CAS PubMed Статья Google Scholar

47.

Леви Дж. А., Сюэ Ф, Блэкборн Д. Д., Вара Д., Вайнтруб П. С.. Нецитотоксическая противовирусная активность клеток CD8 у детей, инфицированных и неинфицированных вирусом иммунодефицита человека. J Infect Dis. 1998. 177 (2): 470–2.

CAS PubMed Статья Google Scholar

48.

Кагина Б.М., Абель Б., Боумейкер М., Скриба Т.Дж., Гелдерблоем С., Смит Э., Эразмус М., Нене Н., Вальцл Г., Блэк Г. и др.Отсрочка вакцинации БЦЖ с рождения до 10-недельного возраста может привести к усилению Т-клеточного ответа CD4 в памяти. Вакцина. 2009. 27 (40): 5488–95.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

49.

Blakney AK, Tchakoute CT, Hesseling AC, Kidzeru EB, Jones CE, Passmore JA, Sodora DL, Gray CM, Jaspan HB. Отсроченная вакцинация БЦЖ приводит к минимальным изменениям Т-клеточной иммуногенности бесклеточных иммунизаций против коклюша и столбняка у новорожденных, контактировавших с ВИЧ.Вакцина. 2015; 33 (38): 4782–9.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

50.

ЮНЭЙДС. Глобальный отчет: доклад ЮНЭЙДС о глобальной эпидемии СПИДа 2010. 2010.

51.

Обновленная информация об эпидемии СПИДа, региональное резюме: Африка к югу от Сахары. http://data.unaids.org/pub/Report/2008/JC1526_epibriefs_subsaharanafrica_en.pdf. По состоянию на 20 января 2014 г.

52.

Mofenson LM. Достижения в профилактике вертикальной передачи вируса иммунодефицита человека.Semin Pediatr Infect Dis. 2003. 14 (4): 295–308.

PubMed Статья Google Scholar

53.

Аганги А., Торн С., Ньюэлл М.Л. Повышение вероятности дальнейших живорождений у ВИЧ-инфицированных женщин в последние годы. BJOG. 2005. 112 (7): 881–8.

PubMed Статья Google Scholar

54.

Филто С. Неинфицированный африканский ребенок, контактировавший с ВИЧ. Trop Med Int Health.2009. 14 (3): 276–87.

PubMed Статья Google Scholar

55.

Афран Л., Гарсия Найт М., Ндуати Е., Урбан BC, Хейдерман Р.С., Роуленд-Джонс С.Л. Неинфицированные дети, контактирующие с ВИЧ: растущее население с уязвимой иммунной системой? Clin Exp Immunol. 2014. 176 (1): 11–22.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

56.

Slogrove A, Reikie B, Naidoo S, De Beer C, Ho K, Cotton M, Bettinger J, Speert D, Esser M, Kollmann T.Неинфицированные младенцы, контактировавшие с ВИЧ, подвергаются повышенному риску тяжелых инфекций в первый год жизни. J Trop Pediatr. 2012. 58 (6): 505–8.

57.

Slogrove AL, Cotton MF, Esser MM. Тяжелые инфекции у неинфицированных младенцев, контактировавших с ВИЧ: клинические доказательства иммунодефицита. J Trop Pediatr. 2010. 56 (2): 75–81.

CAS PubMed Статья Google Scholar

58.

Taron-Brocard C, Le Chenadec J, Faye A, Dollfus C, Goetghebuer T., Gajdos V, Labaune JM, Perilhou A, Mandelbrot L, Blanche S и др.Повышенный риск серьезных бактериальных инфекций из-за подавления материнского иммунитета у неинфицированных младенцев, контактировавших с ВИЧ, в одной из европейских стран. Clin Infect Dis. 2014. 59 (9): 1332–45.

CAS PubMed Статья Google Scholar

59.

Heresi GP, Caceres E, Atkins JT, Reuben J, Doyle M. Pneumocystis carinii пневмония у младенцев, которые подверглись воздействию вируса иммунодефицита человека, но не были инфицированы: исключение из определения случая эпиднадзора за СПИДом.Clin Infect Dis. 1997. 25 (3): 739–40.

CAS PubMed Статья Google Scholar

60.

Адхикари М., Каучали С., Мудли А. Клинический профиль и картина заболеваемости младенцев, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями в Дурбане, Южная Африка. Indian Pediatr. 2006. 43 (9): 804–8.

PubMed Google Scholar

61.

фон Моллендорф С., фон Готтберг А., Темпиа С., Майринг С., де Гувейя Л., Куан В., Ленгана С., Авенант Т., дю Плесси Н., Элей Б. и др.Повышенный риск и смертность от инвазивной пневмококковой инфекции у контактировавших с ВИЧ, но неинфицированных младенцев в возрасте <1 года в Южной Африке, 2009-2013 гг. Clin Infect Dis. 2015; 60 (9): 1346–56.

Артикул Google Scholar

62.

Изаднегадар Р., Фокс М.П., Джина П., Кази С.А., Теа Д.М. Пересмотр пневмонии и контактного статуса у младенцев, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. Pediatr Infect Dis J. 2014; 33 (1): 70–2.

PubMed Статья Google Scholar

63.

Manicklal S, van Niekerk AM, Kroon SM, Hutto C, Novak Z, Pati SK, Chowdhury N, Hsiao NY, Boppana SB. Распространенность при рождении врожденного цитомегаловируса среди младенцев от ВИЧ-инфицированных женщин, получающих пренатальную антиретровирусную профилактику в Южной Африке. Clin Infect Dis. 2014. 58 (10): 1467–72.

CAS PubMed Статья Google Scholar

64.

Пайфер Л.Л., Хьюз В.Т., Стагно С., Вудс Д. Инфекция Pneumocystis carinii : данные о высокой распространенности у здоровых детей и детей с ослабленным иммунитетом.Педиатрия. 1978. 61 (1): 35–41.

CAS PubMed Google Scholar

65.

Кун Л., Касонде П., Синкала М., Канкаса К., Семрау К., Скотт Н., Цай В.Й., Вермунд С.Х., Альдрованди Г.М., Теа Д.М. Влияет ли тяжесть ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных матерей на смертность и заболеваемость среди их неинфицированных младенцев? Clin Infect Dis. 2005. 41 (11): 1654–61.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

66.

Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. БЦЖ-индуцированный тренированный иммунитет в NK-клетках: роль в неспецифической защите от инфекции. Clin Immunol. 2014; 155 (2): 213–9.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

67.

Тиллескар Т., Джексон Д., Меда Н., Энгебретсен И.М., Чопра М., Диалло А.Х., Доэрти Т., Экстром ЕС, Фаднес Л.Т., Гога А. и др.Эксклюзивная пропаганда грудного вскармливания со стороны равных консультантов в Африке к югу от Сахары (PROMISE-EBF): кластерное рандомизированное исследование. Ланцет. 2011. 378 (9789): 420–7.

PubMed Статья Google Scholar

68.

Всемирная организация здравоохранения. Стандарты роста детей ВОЗ: длина тела / рост к возрасту, масса тела к возрасту, масса тела к длине тела, масса тела к росту и индекс массы тела к возрасту: методы и разработка. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2006. с. 312.

Google Scholar

69.

Всемирная организация здравоохранения. Надлежащая клиническая лабораторная практика (GCLP). Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2009.

70.

Каммингс П. Методы оценки скорректированных соотношений рисков. Стата Дж. 2009; 9 (2): 175–96.

Артикул Google Scholar

71.

Шпигельман Д., Герцмарк Э. Простые расчеты SAS для соотношений риска или распространенности и различий.Am J Epidemiol. 2005. 162 (3): 199–200.

PubMed Статья Google Scholar

72.

Zou G. Модифицированный подход регрессии Пуассона к проспективным исследованиям с бинарными данными. Am J Epidemiol. 2004. 159 (7): 702–6.

PubMed Статья Google Scholar

73.

Исследовательская группа ДАМОКЛА. Предлагаемый устав комитетов по мониторингу данных клинических испытаний: помогать им хорошо выполнять свою работу.Ланцет. 2005; 365 (9460): 711–22.

Артикул Google Scholar

74.

Grant AM, Altman DG, Babiker AB, Campbell MK, Clemens FJ, Darbyshire JH, Elbourne DR, McLeer SK, Parmar MK, Pocock SJ, et al. Проблемы мониторинга данных и промежуточного анализа исследований. Оценка медицинских технологий. 2005. 9 (7): 1–238. iii-iv.

CAS PubMed Статья Google Scholar

75.

Siegfried N, van der Merwe L, Brocklehurst P, Sint TT.Антиретровирусные препараты для снижения риска передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку. Кокрановская база данных Syst Rev.2011; 7: CD003510.

Google Scholar

76.

Rieder HL. Возможность заражения и риск заражения: топливо для пандемии туберкулеза. Инфекционное заболевание. 1995; 23 (1): 1–3.

CAS PubMed Статья Google Scholar

77.

Kesho Bora Study G, de Vincenzi I.Тройной антиретровирусный препарат по сравнению с зидовудином и профилактикой однократной дозы невирапина во время беременности и грудного вскармливания для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку (исследование Кешо Бора): рандомизированное контролируемое исследование. Lancet Infect Dis. 2011; 11 (3): 171–80.

Артикул Google Scholar

78.

Bernatowska EA, Wolska-Kusnierz B, Pac M, Kurenko-Deptuch M, Zwolska Z, Casanova JL, Piatosa B, van Dongen J, Roszkowski K, Mikoluc B, et al.Распространенная бацилла Кальметта-Герена, инфекция и иммунодефицит. Emerg Infect Dis. 2007. 13 (5): 799–801.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

79.

Правила и процедуры. https://helseforskning.etikkom.no/ikbViewer/page/reglerogrutiner/loverogregler?p_dim=34770&_ikbLanguageCode=us. По состоянию на 23 июня 2014 г.

Память о врожденном иммунитете: почему вакцинация БЦЖ повышает устойчивость к коронному разряду? / Что такое LPS / Macrophi Inc.| LPS материал | врожденный иммунитет

Об иммунитете

(4) Память врожденного иммунитета: почему вакцинация БЦЖ повышает устойчивость к коронному разряду?

Статистика показывает, что количество людей, инфицированных COVID 19 (новый коронавирус в 2019 году), и количество связанных смертей невелико в странах, где население получило вакцинацию Bacille Calmette Guerin (BCG) (* 1).

БЦЖ — вакцина для профилактики туберкулеза. Путем инокуляции аттенуированного штамма (ослабленной версии живых бактерий) Mycobacterium tuberculosis в организм антитела против M.туберкулез может возникнуть без побочных эффектов. Но почему выработка антител против M. tuberculosis увеличивает устойчивость к COVID 19, который не связан с M. tuberculosis? Это связано с тем, что БЦЖ не только вырабатывает антитела против M. tuberculosis, но также повышает врожденный иммунитет, который обеспечивает неспецифическую защиту от инфекций, будь то M. tuberculosis, другие бактерии или вирус.

Но почему вакцинация БЦЖ в детстве повышает устойчивость к COVID 19 во взрослом возрасте? Это интересный момент.Фактически, недавно стало ясно, что в активации врожденного иммунитета есть «память». «Память» здесь означает, что хроматин (структура, упакованная ДНК) поддерживается в развернутом состоянии, так что гены, связанные с врожденным иммунитетом, могут быть немедленно активированы (* 2). Это может быть немного сложно понять, но ДНК, которая содержит генетическую информацию, обернута вокруг белка, называемого гистоном, и гистоны хранятся вместе, чтобы они не запутывались. Это называется хроматином.Однако в этом упакованном состоянии ген не может быть немедленно активирован. Итак, «память» немного развернута, а значит, ее легко читать при необходимости.

Каково состояние неупакованного хроматина?

БЦЖ — не единственный источник врожденной иммунной памяти. Другие вещества могут в некоторой степени активировать врожденный иммунитет, создавая врожденную иммунную память. Один из них — липополисахарид (ЛПС) (* 3, 4). ЛПС активирует врожденный иммунитет и запоминается. Большой интерес представляет изучение врожденной иммунной памяти.

（* 1） https://news.yahoo.co.jp/byline/kimuramasato/20200405-00171556/
（* 2） Защита от БЦЖ: влияние на врожденную иммунную память.
Semin Immunol. 26 (6): 512-517 (2014)
（* 3） https://www.riken.

Об alexxlab

Просмотр всех записей alexxlab →

БЦЖ и коронавирус: защищает ли от COVID-19 прививка от туберкулеза? | События в мире — оценки и прогнозы из Германии и Европы | DW

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Охота на медведей

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Помощь уязвимым

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Музыка против вируса

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

«Италия, мы с тобой!»

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Надежда на небосклоне

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Веселый карантин

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Животные тоже страдают

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Признание медикам

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Посильная помощь

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Арт-профилактика

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

С улыбкой против вируса

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Спорные стилизации

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Рулон в подарок

Смех и солидарность в эпоху коронавируса

Сатира в знак протеста

Есть версия, что прививка БЦЖ дает иммунитет против Covid-19. Что говорят ученые и что мы знаем наверняка?

Подозрительное совпадение

«Прививка от всего»: попытка первая

Италия, США… кто следующий?

Ловушка цифр

«Тренированный иммунитет»

В ожидании результатов

ВГВ | Прививки.уз — Предупредить. Защитить. Привить.

Вы спрашивали

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит B

Пента | Прививки.уз — Предупредить. Защитить. Привить.

Вакцинация против кори

БЦЖ расшифровка

История вопроса

Вакцинация новорожденных

Ревакцинация

Резюме

Прививка АКДС (дифтерия, коклюш, столбняк) в Днепре

Реакция на прививку АКДС

Как подготовиться к прививке

Куда делают прививку

Противопоказания для прививки АКДС

Вакцины АКДС в клинике Семейный Доктор

Медицинский центр Семейный Доктор

Транскрипционное профилирование микобактериальных антиген-индуцированных ответов у младенцев, вакцинированных БЦЖ при рождении