10 препаратов, эффективность которых снижает табачный дым
Как курение табачных изделий влияет на действие некоторых лекарственных средств.
Теофиллин является алкалоидом, производным метилксантина, который метаболизируется с участием фермента CYP1A2. У курильщиков клиренс (показатель скорости очищения биологических жидкостей или тканей организма) теофиллина значительно увеличивается (на 56-100%), уменьшая вдвое период полувыведения. Это взаимодействие также проявляется у пассивных курильщиков. Теофиллин относится к препаратам с узким терапевтическим индексом. Его концентрацию следует контролировать как у активных, так и пассивных курильщиков, а также у пациентов, бросивших курить. В случае курения большого количества сигарет или постоянного воздействия табачного дыма, пациенты могут потребовать даже двойной дозы препарата, тогда как те, кто бросает курить, должны уменьшить дозу.
Курение также может влиять на эффективность действия антикоагулянтов. Например, варфарина
У курильщиков с ишемической болезнью, принимающих клопидогрел, наблюдается более сильный ингибирующий эффект на AДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов и, таким образом, повышается риск осложнений кровотечения. Это связано с индукцией CYP1A2 (белок, кодируемый одноименным геном, расположенным у людей на коротком плече 15-й хромосомы) компонентами табачного дыма и повышенной конверсией клопидогреля к активному метаболизму.
Галоперидол
Ранитидин при его употребления курильщиками снижает клиренс никотина примерно на 30%, что может вызвать токсические эффекты, связанные с передозировкой никотином (рвота, тошнота, диарея, головокружение или боли в животе). Кроме этого, курение может снизить концентрацию препарата и тем самым нивелировать терапевтический эффект.
У курильщиков существует взаимодействие в фармакодинамеческой фазе между компонентами сигаретного дыма и ингаляционными ГКС (
Курение приводит к снижению всасывания инсулина. Кроме того, может привести к высвобождению эндогенных веществ, которые индуцируют резистентность к инсулину. Часто курильщикам нужны более высокие дозы (на 15-30%).
У курильщиков наблюдается увеличение клиренса психотропных препаратов с анксиолитическим эффектом, расслабление мышц, усиление седативного действия (при приеме
Онлазапин – это нейролептик, который метаболизируется CYP1A2 и CYP2D6. У курильщиков концентрация в обычном состоянии, то есть когда скорость введения препарата в организм равна скорости элиминации, в 5 раз ниже, а клиренс увеличивается до 98%.
Курение вызывает ослабление благоприятного эффекта снижения артериального давления и частоты сердечных сокращений бета-блокаторов, среди которых бисопролол, атенолол, карведилол, метопролол, пропранолол
Бронхиальная астма и курение uMEDp
Доля курильщиков среди больных бронхиальной астмой (БА) составляет 25–35%, что сопоставимо с распространенностью курения в популяции в целом. Активное и пассивное табакокурение ассоциируется с повышенным риском развития БА, увеличением частоты обострений, ускорением прогрессирования БА, потерей контроля над заболеванием, ухудшением или отсутствием ответа на терапию глюкокортикостероидами. Наряду с отказом от курения эффективной стратегией преодоления стероидной резистентности у курящих больных БА является назначение комбинированных препаратов ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и бета-2-агонистов длительного действия.Благодаря таким свойствам, как оптимальное распределение препарата в малых дыхательных путях, выраженный бронхолитический и противовоспалительный эффект, уменьшение воздушных ловушек, улучшение функции легких и контроля БА, наиболее оправданным у курящих пациентов с БА представляется применение экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации беклометазона дипропионата и формотерола (препарат Фостер). В качестве аддитивной терапии возможно назначение антагонистов лейкотриеновых рецепторов (в комбинации с ИГКС или в монотерапии) или низких доз теофиллина.
Рис. 1. Факторы, влияющие на развитие и проявления БА
Рис. 2. Механизм повреждающего действия табачного дыма на дыхательные пути
Рис. 3. Вариабельность ответа на ИГКС (изменения утренней ПСВ) у некурящих больных БА и курильщиков
Рис. 4. Курение нарушает ответ на системные ГКС у пациентов с БА: изменения в ответ на 14-дневную терапию преднизолоном 40 мг/сут per os, по сравнению с плацебо
Рис. 5. Механизм противовоспалительной активности ГКС и возможные пути и механизмы развития стероидной резистентности у курящих пациентов с БА*
Рис. 6. Динамика изменения функции легких в результате терапии ФП 1000 мкг/день у отказавшихся от курения больных БА и продолжающих курить
Рис. 7. Разница между курящими и некурящими пациентами с БА в отношении изменения утренней ПСВ в ответ на низкие и высокие дозы ИГКС
Рис. 8. Пропорция пациентов с разным уровнем контроля БА в зависимости от терапии различными фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА
Рис. 9. Сравнительная эффективность контроля БА у курящих пациентов при лечении фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА
Рис. 10. Динамика ОФВ1 в процессе терапии экстрамелкодисперсным БДП/Ф (Фостером) у больных среднетяжелой и тяжелой БА
Рис. 11. Улучшение уровня контроля БА, оцениваемого по АСQ6, у больных в процессе терапии экстрамелкодисперсным БДП/Ф (Фостером)
Таблица. Состав табачного дыма*
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 1,25 млрд человек в мире являются активными курильщиками. Во многих развитых странах табак курит каждый четвертый взрослый. Распространенность курения в Российской Федерации среди мужского населения превышает 60%, среди подростков мужского пола – 30%, а среди женщин старше 15 лет составляет 24% (данные ВОЗ за 2009 г.). Учитывая то, что за последние несколько десятилетий отмечен существенный рост распространенности и утяжеление бремени хронических заболеваний дыхательных путей, проблема курения представляется чрезвычайно актуальной. Бронхиальная астма (БА) – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в формировании которого участвует множество клеток, медиаторов, цитокинов и хемокинов. Их активация происходит под воздействием различных факторов внешней среды, в том числе табачного дыма (рис. 1).Механизм повреждающего действия табачного дыма на дыхательные пути
Табачный дым содержит две фракции: газообразную и корпускулярную, в состав которых входят основные ингредиенты, представленные в таблице [5]. Важной характеристикой частиц табачного дыма является их размер. Как оказалось, многие частицы имеют средний аэродинамический размер менее 1 мкм [6], а стало быть, могут достигать не только крупных и средних, но и мелких бронхов, внутренний диаметр которых ≤ 2 мм. Патологическое воздействие табачного дыма на дыхательные пути человека многообразно (рис. 2). Прежде всего, это токсическое действие аммиака, диоксида серы, диоксида азота, цианистого водорода и акролеина на эпителий бронхов с развитием окислительного стресса [7]. Кроме того, курение приводит к существенному снижению двигательной активности ресничек мерцательного эпителия слизистой и нарушает работу мукоцилиарного транспорта.
Снижается биотрансформация химических соединений и, в первую очередь, токсических веществ табачного дыма клетками Клара. Это нецилиарные эпителиальные клетки, которых особенно много в терминальных отделах дыхательных путей. В таких условиях кадмий и формальдегид оказывают выраженное токсическое действие на все клетки аппарата дыхания. Наконец, табачный дым стимулирует высвобождение провоспалительных медиаторов (интерлейкин 8 (ИЛ-8), интерлейкин 6 (ИЛ-6), лейкотриен В4, простагландин E2, эотаксин-1 и др.), способствует повышению проницаемости эпителия и увеличению количества нейтрофилов в слизистой бронхов. Все эти изменения приводят к формированию преимущественно нейтрофильного типа воспаления слизистой оболочки дыхательных путей у курящих больных БА [8, 9].
Относительно недавнее клиническое исследование, включившее 147 больных БА, продемонстрировало более выраженный процесс ремоделирования бронхиальной стенки у курящих пациентов по сравнению с некурящими или бросившими курить больными БА [10]. При этом выраженность процесса ремоделирования коррелировала с выраженностью клинических симптомов БА. Кроме того, количество тучных клеток было больше, а число эозинофилов меньше в слизистой оболочке дыхательных путей курящих больных по сравнению с некурящими пациентами, что было показано с помощью бронхиальной биопсии.
Существуют исследования, доказывающие, что курение приводит к воспалительным изменениям и ремоделированию дыхательных путей независимо от наличия обструктивного синдрома, причем эти изменения развиваются как в центральных, так и в периферических бронхах [11, 12]. Таким образом, курение больных БА связано с индукцией воспаления (преимущественно нейтрофильного) в дыхательных путях (в основном в малых бронхах), развитием ремоделирования дыхательных путей (в том числе дистальных), формированием воздушных ловушек и гетерогенностью вентиляции легких [13, 14].
Курение и риск развития БА
Существует большая доказательная база исследований, в которых изучалось влияние курения женщины во время беременности на развитие БА у ребенка. Доказано, что курение беременных женщин приводит к снижению функции легких у детей и связано с заболеваниями, сопровождающимися свистящим дыханием у детей, как в первые годы жизни, так и после 16-летнего возраста [15–18]. У таких детей значимо выше частота развития БА и заболеваемость респираторными инфекционными болезнями. Курение матери во время беременности приводит к гиперпродукции иммуноглобулина класса Е (IgE), стимулирует синтез провоспалительных цитокинов и лимфопролиферативный ответ у новорожденного [19]. Это влияние может быть обусловлено развитием окислительного стресса в дыхательных путях ребенка в результате пассивного курения в раннем постнатальном периоде [20]. Именно поэтому мерами первичной профилактики аллергических заболеваний у детей, имеющих высокий риск их развития, являются:
- предупреждение патологического течения беременности;
- сохранение естественного вскармливания ребенка до 4–6 месяцев жизни;
- исключение влияния табачного дыма.
В популяционном исследовании R. Piipari и соавт. [22] изучили влияние активного курения в настоящем и в прошлом (бывшие курильщики) на развитие БА у взрослых. Как оказалось, случаи заболевания БА у активных курильщиков встречались значимо чаще (ОШ 1,33, ДИ 1,00–1,77) по сравнению с лицами, никогда не курившими. Среди бывших курильщиков заболеваемость БА тоже была в 1,5 раза выше (ОШ 1,49, ДИ 1,12–1,97). Примечательно, что у женщин влияние курения на развитие БА оказалось еще более значимым: частота развития БА была в 2,43 и 2,38 раза выше у курящих пациенток и бывших курильщиц соответственно. Результаты данного исследования поддерживают гипотезу о том, что курение может быть причиной БА у взрослых, с особым риском развития у женщин. Интересной представляется выявленная взаимосвязь между курением, в частности возрастом его начала, и разными фенотипами БА. Показано, что астма, развившаяся до начала курения, как правило, является атопической, а БА, начавшаяся после начала активного курения, чаще ассоциирована с низким показателем объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) [23].
Влияние курения на течение БА
Существует много исследований, бесспорно демонстрирующих, что курение ухудшает контроль БА. В исследовании отечественных авторов [24], проведенном среди подростков, показана высокая распространенность курения среди подростков с БА (55% против 44,3% в среднем у подростков). У курящих подростков с БА достоверно чаще отмечены жалобы со стороны органов дыхания, повышенный уровень оксида углерода в выдыхаемом воздухе и котинина в моче. Курящие больные БА имеют приблизительно в 2 раза выше риск развития эпизодов неконтролируемой БА и обострений по сравнению с некурящими пациентами [5, 25, 26]. Исследование, проведенное в США в 2007 г. с помощью телефонного опроса 11 962 больных БА, выявило, что в течение последних 30 дней у курящих больных была выше частота приступов БА (ОШ 1,2; 95% ДИ 1,0–1,4) и ночных симптомов БА (OШ 2,0; 95% ДИ 1,4–2,7) по сравнению с некурящими больными [27]. Как известно, у больных с ночными симптомами БА выявляются нарушения функции малых дыхательных путей: повышено периферическое сопротивление и увеличена инфильтрация воспалительными клетками стенки дистальных бронхов [28–30].
Выраженное воспаление в малых бронхах, способствующее их раннему закрытию во время выдоха и формированию воздушных ловушек, может служить объяснением появления ночных симптомов БА у курящих пациентов. Курение приводит к большему нарушению и потере функции легких у больных БА, чем у некурящих пациентов [31]. Не только активное, но и пассивное курение отрицательно влияет на течение БА. При пассивном курении выделяют основной поток табачного дыма, выдыхаемого курильщиком, который составляет 15% от общей экспозиции, и боковую струю дыма, выделяемую горящей сигаретой, которая составляет 85% экспозиции табачного дыма [32, 33]. Важно, что частицы боковой струи табачного дыма составляют одну десятую размера частиц, выдыхаемых курящим, а значит, могут достигать дистальных дыхательных путей пассивного курильщика, то есть даже при невольном, пассивном, курении возможно поражение мелких бронхов.
Курение родителей приводит к более частым обострениям БА у детей, потребности в неотложной помощи и интубации [34]. Пассивное курение детей связано с более выраженными симптомами и тяжестью БА, сниженной функцией легких, большей потребностью в препаратах неотложной помощи [35, 36]. Сокращение пассивного курения приводит к лучшему контролю БА и сокращению частоты визитов в отделение неотложной помощи и госпитализаций у детей с БА [37]. В исследовании S.K. Jindal и соавт. [38] проведено сравнение течения БА у 100 взрослых больных, имеющих частый контакт с табачным дымом вследствие пассивного курения, и 100 пациентов, не имеющих такой экспозиции. Оказалось, что частота экстренных обращений за медицинской помощью, обострений БА, потребность в глюкокортикостероидах (ГКС) и число пропущенных рабочих дней были статистически значимо (р
Существуют противоречивые данные о влиянии курения на риск развития угрожающих жизни и смертельных обострений БА, однако 6-летний уровень смертности в результате тяжелого обострения БА оказался выше среди курящих пациентов по сравнению с некурящими (ОШ 3,6, 95% ДИ 2,0–6,2) [39]. Таким образом, активное и пассивное курение существенно ухудшает контроль БА, увеличивает риск обострений и нарушает функцию легких, способствуя ее снижению с течением времени.
Влияние курения на эффективность фармакотерапии БА
Основу длительной терапии БА составляют ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), однако их эффективность существенно снижена у курящих пациентов. Впервые этот факт был отмечен в исследовании B. Pedersen в 1996 г. [40]. В этом исследовании изучали влияние низкой и высокой дозы будесонида или перорального теофиллина на легочную функцию, бронхиальную гиперреактивность (БГР) и воспалительные маркеры крови у 85 пациентов с БА. Последующий анализ, сравнивший эти показатели у курящих и некурящих больных, показал, что терапия будесонидом и в низкой, и в высокой дозах на протяжении 9 месяцев не привела к улучшению ОФВ1, БГР, уменьшению содержания эозинофилов и эозинофильного катионного белка в крови у курящих пациентов с БА. Последующие исследования подтвердили это явление. G.W. Chalmers и соавт. [41] в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучили эффективность высокой дозы флутиказона пропионата (ФП) (500 мкг дважды в день) или плацебо на протяжении 10 недель у пациентов с легкой БА.
Некурящие пациенты продемонстрировали статистически значимое увеличение утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) в ответ на терапию ФП по сравнению с плацебо и курящими больными, получавшими ФП и плацебо (рис. 3) [41]. У курящих больных не отмечено никаких изменений в функциональных показателях, уровне БГР и эозинофилии мокроты. Однако в другом клиническом исследовании высокие дозы ФП оказались эффективны у больных среднетяжелой и тяжелой БА, независимо от статуса курения [42]. Обратимость обструкции бронхов, наравне с эозинофилией крови и мокроты, являлись предикторами высокой эффективности ФП в этом исследовании. Вместе с тем даже применение высокой дозы пероральных ГКС (40 мг преднизолона) в течение 14 дней у курящих пациентов с БА не приводит к увеличению ОФВ1, что было показано в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании [43]. Как видно из рисунка 4, у курящих пациентов с БА, равно как и у бывших курильщиков, не улучшались функция легких и показатели контроля БА в ответ на короткий курс перорального приема высокой дозы преднизолона, в отличие от некурящих пациентов, что свидетельствует о формировании кортикостероидной резистентности у этих пациентов [43].
Противовоспалительное действие ГКС опосредовано активацией цитоплазматических глюкокортикоидных рецепторов (ГКР), действующих как лиганд-активированные факторы транскрипции, которые транслоцируются в ядро, где подавляют или стимулируют глюкокортикоидные гены-мишени. Существуют две изоформы ГКР. ГКР-альфа действуют, непосредственно связываясь с ДНК (трансактивация), или путем взаимодействия с провоспалительными факторами транскрипции (трансрепрессия). ГКР-бета, которые не связывают лиганд, в основном расположены в ядре и не могут трансактивировать глюкокортикоидчувствительные гены. Потенциальные пути и механизмы стероидной резистентности у курящих пациентов с БА (схематично представлены на рисунке 5) заключаются, по мнению N.C. Thomson и соавт. [9], в следующем:
- Происходит гиперсекреция слизи в дыхательных путях, нарушающая связывание ГКС с ГКР.
- Курение снижает экспрессию бета-2-адренергических рецепторов, а также их связь с лигандом, что за счет взаимосвязи ГКС и бета-2-адренергических рецепторов может приводить к снижению функции и ядерной транслокации ГКР.
- Изменяется фенотип воспаления дыхательных путей, например, происходит увеличение числа нейтрофилов и CD8+-лимфоцитов в дыхательных путях и уменьшение числа эозинофилов.
- Повышается уровень провоспалительных цитокинов и медиаторов, например, увеличивается уровень ИЛ-4, ИЛ-8, фактора некроза опухоли альфа, снижается продукция ИЛ-10, возрастает нитрозативный стресс.
- Наблюдается дисбаланс в экспрессии ГКР, например, сверхэкспрессия ГКР-бета и снижение экспрессии ГКР-альфа.
- Активируются провоспалительные факторы транскрипции, например, ядерный фактор каппа В, активирующий белок 1, фактор, активирующий передачу сигнала.
- Снижается активность деацетилазы гистонов и повышается активность митоген-активированной протеинкиназы p38 [9].
Возможные пути преодоления ГКС-резистентности у курящих пациентов с БА
Наиболее эффективным путем решения проблемы стероидной резистентности у курящих пациентов с БА является отказ от курения. В нескольких клинических исследованиях показано, что отказ от курения приводит к улучшению контроля БА, восстановлению эффективности ИГКС, уменьшению симптомов, увеличению функции легких в ответ на терапию ГКС, уменьшению БГР [46, 47]. На рисунке 6 представлена динамика функции легких в результате терапии ФП 1000 мкг/день у отказавшихся от курения и продолжающих курить больных БА. Отказ от курения привел к значимому улучшению функции легких в ответ на ИГКС, что сопровождалось улучшением качества жизни у этих больных [47].
Увеличение дозы ИГКС позволяет преодолеть резистентность к ГКС у курящих больных БА, что было продемонстрировано в исследовании J.E. Tomlinson и соавт. (2005) [48]. Низкая доза беклометазона дипропионата (БДП, 400 мкг/день) эффективно увеличивала утреннюю ПСВ у некурящих пациентов, в отличие от курящих больных, у которых только повышение дозы БДП в 5 раз (2000 мкг/день) вызвало положительную динамику ПСВ (рис. 7). В это исследование были включены пациенты с легкой БА, поэтому закономерно, что некурящие больные ответили на низкую дозу ИГКС, и назначение высокой дозы БДП у них в конечном итоге оказало такое же влияние на ПСВ. Полученные результаты демонстрируют возможность преодоления резистентности к ИГКС у курильщиков с БА путем назначения высоких доз препарата, но в этом случае возникает высокий риск развития нежелательных эффектов [48].
Этого риска удается избежать при терапии комбинациями ИГКС и длительно действующих бета-2-агонистов (ДДБА), лечение которыми является еще одной стратегией преодоления кортикостероидной резистентности у курящих больных БА. Комбинация ИГКС и ДДБА положительно влияет на соотношение «эффективность/безопасность лечения», поскольку в два раза увеличивает клинический эффект ГКС без увеличения частоты нежелательных побочных явлений. Кроме того, ИГКС и ДДБА показали способность оказывать синергизм на клеточном уровне при воздействии на рецепторы. Путем увеличения внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата и, как следствие, активации протеинкиназы бета-2-агонисты увеличивают ядерную транслокацию ГКР и непрямым путем оказывают влияние на них через активацию митоген-активированной протеинкиназы. ДДБА активируют неактивные ГКР, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации. ИГКС, в свою очередь, повышают экспрессию гена бета-2-адренорецептора, тем самым активируя синтез этих рецепторов и увеличивая их экспрессию на клеточной мембране. ИГКС также препятствуют десенситизации бета-2-адренорецепторов.
В нашей стране зарегистрированы четыре оригинальных препарата ИГКС и ДДБА, являющиеся фиксированными комбинациями: флутиказона пропионат/салметерол (ФП/Сал), будесонид/формотерол (Буд/Ф), беклометазона дипропионат/формотерол (БДП/Ф), мометазона фуроат/формотерол (МФ/Ф) и одна свободная комбинация Буд и Ф. Все эти препараты обладают доказанной эффективностью в лечении разных фенотипов БА, но, к сожалению, в настоящее время существуют очень скромные данные об эффективности комбинированных препаратов ИГКС и ДДБА у курящих пациентов с БА. Исследования, проводившиеся в реальной клинической практике, в которых оценивалась эффективность трех фиксированных комбинаций ФП/Сал (Серетид), Буд/Ф (Симбикорт) и БДП/Ф (Фостер) у взрослых больных БА, закономерно включали популяцию курящих пациентов. Как показали результаты исследования V. Müller и соавт. [49], пациенты, получавшие терапию БДП/Ф при помощи дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ), достоверно чаще имели контролируемую БА по сравнению с больными, лечившимися Буд/Ф или ФП/Сал, доставляемыми с помощью порошковых ингаляторов (ПИ) (57% против 36% соответственно, р = 0,031) (рис. 8) [49].
Доля курящих пациентов, включенных в данное исследование, составила 35%, а индекс курения у них – 19 ± 3,6 пачек/лет. Уровень контроля у курящих больных БА был примерно таким же, как у некурящих пациентов, но пропорция больных с неконтролируемой БА была среди курильщиков выше (23,1% против 11,0%, р
В свою очередь, это проявляется большей клинической эффективностью в сравнении c неэкстрамелкодисперсными фиксированными комбинациями, к которым относятся все остальные комбинированные препараты. Это свойство БДП/Ф (Фостер) имеет особое значение при активном и пассивном курении пациентов, когда поражение мелких бронхов может иметь существенное значение в нарушении функции легких и может препятствовать достижению контроля БА. Косвенным доказательством этого положения служит недавно проведенное в Бельгии в условиях реальной клинической практики многоцентровое открытое исследование эффективности БДП/Ф (Фостер) у взрослых больных БА [50]. В это исследование было включено 619 пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА. Эффективность лечения оценивалась у 568 больных, имевших исходные результаты АСQ6-теста (Asthma Control Questionnaire – Опросник для определения уровня контроля астмы, состоящий из 6 вопросов). 445 пациентов не курили, а 123 являлись активными курильщиками или бывшими курильщиками (но прекратившими курить менее года назад).
В данное исследование включались пациенты, которые не достигали контроля БА на монотерапии ИГКС или комбинированной терапии ИГКС/ДДБА, причем решение назначить пациентам экстрамелкодисперсную фиксированную комбинацию БДП/Ф врач принимал независимо от включения пациента в исследование. Критериями эффективности терапии БДП/Ф являлись функциональные показатели (ОФВ1 и ПСВ) и оценка контроля БА по критериям GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальная инициатива по борьбе с астмой) и по опросникам ACQ6 (6 вопросов) и ACQ7 (6 вопросов + результаты измерения ОФВ1 или ПСВ). Преимуществом этого исследования являлась длительность наблюдения. После включения пациентов в исследование и оценки исходного уровня контроля БА следующий визит с оценкой текущего контроля проводился через 2–8 месяцев (в среднем через 168 дней), а заключительный, третий, визит – через 8–14 месяцев (в среднем через 358 дней) терапии. Как показала оценка исходного уровня, курящие пациенты имели тенденцию к более низким показателям ОФВ1 и ПСВ по сравнению с некурящими больными (р > 0,05) и достоверно более низкий уровень контроля БА, оцениваемый по ACQ6 (p
В результате лечения экстрамелкодисперсной фиксированной комбинацией БДП/Ф у всех пациентов, независимо от статуса курения, произошло значимое улучшение функции легких, оцениваемой по ОФВ1 (рис. 10) и ПСВ [50]. Контроль БА по АСQ6 и АСQ7 улучшился у всех пациентов в среднем на 1,22 и 1,16 балла (р
Назначение антагонистов лейкотриеновых рецепторов в комбинации с ИГКС или, в случае легкой БА, в качестве монотерапии может быть полезно у курящих пациентов с БА. В 8-недельном двойном слепом исследовании с перекрестным дизайном изучалось влияние низкой дозы ИГКС (160 мкг БДП дважды в день) или монтелукаста (10 мг однократно вечером) на клинико-функциональные параметры (ОФВ1 и ПСВ) и маркеры воспаления (БГР и эозинофилы индуцированной мокроты) у курящих и некурящих пациентов с персистирующей БА. Курящие больные имели лучший функциональный ответ на терапию монтелукастом. Увеличение утренней ПСВ у них было значимо выше по сравнению с таковым в ответ на БДП, а прирост ОФВ1 был одинаков. Терапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов может иметь приоритет у этой группы больных как в качестве монотерапии при легкой персистирующей БА у курящих подростков, так и в качестве аддитивной (добавочной) терапии, усиливающей эффекты ИГКС у курящих пациентов со среднетяжелой персистирующей БА [51].
Еще одной возможностью преодоления резистентности к ГКС у курящих пациентов может быть назначение низких доз теофиллина. Теофиллин вызывает шестикратное увеличение активности деацетилазы гистонов альвеолярных макрофагов, полученных от больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), и значительно усиливает супрессивную активность дексаметазона в отношении ИЛ-8 [52]. Таким образом, теофиллин может способствовать восстановлению нарушенной стероидной чувствительности у курящих пациентов с ХОБЛ и БА.
Заключение
Распространенность курения среди лиц, страдающих бронхиальной астмой, не отличается от распространенности курения в популяции в целом и составляет от 25 до 35%. Как активное, так и пассивное курение способствует развитию БА, увеличивает ее тяжесть и риск обострений, препятствует достижению контроля и нарушает адекватный ответ на фармакотерапию. Курящие пациенты с БА не отвечают или имеют сниженный ответ на ГКС. В настоящее время существует несколько путей преодоления кортикостероидной резистентности у курящих больных БА. Наиболее радикальным является отказ от курения, стимулировать к которому необходимо каждого курящего пациента. Назначение комбинированных препаратов ИГКС и ДДБА является эффективной стратегией преодоления кортикостероидной резистентности, причем наиболее оправдано назначение курящим больным БА экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации БДП/Ф. Дополнительные возможности по преодолению кортикостероидной резистентности предоставляет назначение антагонистов лейкотриеновых рецепторов (в комбинации с ИГКС или в монотерапии) или низких доз теофиллина.
Курение и хроническая обструктивная болезнь легких — Кировский клинико-диагностический центр (бывшая Кировская клиническая больница № 8)
Среда, 18 Ноября 2015
Курение и хроническая обструктивная болезнь легких.Употребление табака – это не столько вредная привычка, сколько серьезная физиологическая и психологическая зависимость. Зависимость от табака является хроническим заболеванием, которое часто требует длительного лечения и неоднократных попыток отказа. Никотин, содержащийся в табаке, признан веществом, вызывающим наркотическую зависимость.
Во всем мире курят 1 300 000 000 человек, т.е. каждый третий взрослый
житель Земли. Курение табака – серьезная медико-социальная проблема и одна из главных предотвратимых причин смертности и инвалидности во всем мире.
Распространенность курения в Российской Федерации является одной из самых высоких в мире. В настоящее время в России курят около 60% мужчин и 30% женщин, в сумме это — 44 млн. человек. Курение способствует высокому уровню смертности населения России, который 2,5 раза выше, чем в странах Европы и низкой продолжительности жизни, которая в России самая низкая среди 53 стран Европейского региона.
Интенсивность курения: мужчины – 18 сигарет/день, женщины – 13 сигарет/день, больше половины из них (59%) выкуривают первую сигарету в течение первого получаса после пробуждения, т.е. у 26 млн. россиян – никотиновая зависимость высокой степени.
Курение табака является наиболее частой причиной респираторных заболеваний, у курильщиков в 6 раз выше риск заболеть хронической обструктивной болезнью легких — ХОБЛ (у 9 курильщиков из 10 – развивается ХОБЛ). Каждый 10-й курильщик заболевает раком легких. В среднем курящие люди сокращают себе жизнь на 10-15 лет. В России ежегодно гибнут более 300 000 человек от болезней связанных с потреблением табака, при этом трое из четырех умирают в возрасте 35-69 лет.
Имеется тенденция к росту распространенности курения среди молодежи и особенно женщин. Так в возрастной группе 20-29 лет курит около 60% мужчин и 25% женщин.
Пассивное курение: около 50 млн женщин ежегодно вынуждены вдыхать дым во время беременности. Врачи давно выяснили, насколько серьезен вред курения во время беременности. Табачный дым сильно воздействует на плод – курение (в том числе пассивное) может стать причиной преждевременных родов и выкидыша, гибели плода, рождения маловесного ребенка. Дети курящих родителей чаще подвержены синдрому внезапной младенческой смерти, заболеваниям органов дыхания и другим проблемам со здоровьем и развитием.
Почти половина всех детей в мире – пассивные курильщики, что существенно увеличивает риск развития астмы. То есть, каждый второй ребенок может серьезно заболеть только потому, что рядом курят взрослые.
Проживание и совместная работа с курильщиками на 22 % увеличивают риск возникновения рака легких у людей, которые никогда не курили.
Почти четверть несовершеннолетних курильщиков пристрастились к табаку до того, как им исполнилось 10 лет. Особое беспокойство вызывает распространённость курения среди подростков 15-17 лет – курит 30% юношей и 18% девушек.
В табачном дыму содержится около 4000 химических соединений, в том числе 70, вызывающих рак, даже при пассивном курении.
Курение является причиной заболевания и смертности от многих социально значимых болезней, таких как злокачественные опухоли, сердечно-сосудистые заболевания, хронические болезни легких, заболевания органов мочевыделительной и половой систем, заболевания органов желудочно-кишечного тракта, заболевания глаз, заболевания опорно-
двигательного аппарата.
Существует три доказанных фактора риска ХОБЛ – курение (в т.ч. пассивное курение, особенно в детском возрасте), наследственность (тяжелая недостаточность a1-антитрипсина), высокая запыленность и загазованность (профессиональные вредности: горнодобывающая промышленность, шахтеры, строители, контактирующие с цементом, рабочие металлургической (за счет испарений расплавленных металлов) и целлюлозно-бумажной промышленности, железнодорожники, рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка).
80–90 % людей, страдающих ХОБЛ, либо курят, либо длительное время регулярно курили (в т.ч. пассивное курение). Гораздо реже встречаются другие причины развития ХОБЛ: сильное загрязнение воздуха, (профессиональные вредности), наследственная предрасположенность. Сочетанное влияние факторов риска окружающей среды и генетической предрасположенности ведут к развитию хронического воспалительного процесса, который распространяется на проксимальный и дистальный отделы дыхательный путей. ХОБЛ является актуальной проблемой, так как следствиями заболевания являются ограничение физической работоспособности и инвалидизация пациентов.
Факторы, предрасполагающие к ХОБЛ (при их наличии возрастает риск развития):
Нарушение носового дыхания
Заболевания носоглотки (хронический
тонзиллит, ринит, фарингит, синусит)
Охлаждения
Злоупотребление алкоголем
Проживание в местности, где в атмосфере
имеется большое количество поллютантов (газы, пыль, дым, и т.д.)
Патология опорно — двигательного аппарата (сколиоз, болезнь Бехтерева).
По данным Минздравсоцразвития РФ в России зарегистрировано 2,4 млн. больных ХОБЛ, однако результаты эпидемиологических исследований позволяют предположить, что их число может составлять около 16 млн. человек. Это связано с тем, что большинство курильщиков долгое время не обращается к врачам, в результате чего специалисты диагностируют у них ХОБЛ на поздних стадиях развития, когда самые современные лечебные программы уже не позволяют затормозить неуклонное прогрессирование заболевания.
В Российской Федерации число ежегодно регистрируемых больных с диагнозом хронической обструктивной болезни легких, которая в 90% случаев развивается в результате табакокурения, увеличивается на 10-15%.
ХОБЛ — это хроническое заболевание, при котором у человека развивается серьезное затруднение дыхания. ХОБЛ постоянно прогрессирует – то есть состояние больного становится со временем хуже.
Что означает каждое слово?
Хроническая – означает длительное, а не кратковременное заболевание.
Oбструктивная – обструкция означает полное или частичное нарушение проходимости бронхов, в результате чего воздух не может свободно проходить в легкие.
Болезнь – заболевание, нездоровье
Легких – имеется в виду бронхи и легочная ткань, плевра, дыхательные мышцы, сосуды (вовлекаются в патологический процесс впоследствии).
ХОБЛ является единственной болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности. Тревожным фактом является продолжающаяся тенденция к росту летальности от ХОБЛ. В период от 1990 до 2000 г летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта снизились на 19,9% и 6,9%, в то же время летальность от ХОБЛ выросла на 25,5%.
Чтобы понять, почему развивается ХОБЛ, надо знать, как работают легкие. Когда человек делает вдох, воздух попадает в так называемое дыхательное горло — трахею, а затем в бронхи.
Система органов дыхания включает следующие отделы: трахея (самая крупная трубка, по которой воздух поступает из гортани в легкие), два главных бронха (по ним воздух проходит в правое и левое легкие), бронхи и бронхиолы более мелкого диаметра (мелкие ветви). По бронхам воздух поступает в альвеолы (крошечные воздушные «пузырьки» в форме виноградной грозди, которые заполняют все пространство внутри легких), в их стенках происходит обмен кислорода и углекислого газа из легких в кровь и обратно. Иначе говоря, система бронхов напоминает перевернутое вверх корнями дерево. Вместо ее цветов – воздушные мешочки, называемые альвеолами.
И дыхательные пути, и альвеолы обладают упругостью – они могут расширяться при вдохе и сужаться при выдохе, выталкивая воздух.
Дыхательные пути изнутри покрыты слизистой оболочкой, которая вырабатывает жидкость, увлажняющую и смягчающую дыхательные пути. Эта жидкость также смывает частицы пыли и другие чужеродные вещества, попадающие в дыхательные пути во время вдоха. У людей, страдающих ХОБЛ, вырабатывается слишком много этой жидкости, поэтому ее приходится откашливать в виде слизи или мокроты. Дыхательные пути окружены мышечной тканью, которая поддерживает их в открытом состоянии, а при необходимости заставляет их сжиматься. При ХОБЛ эти мышцы могут сжимать просвет бронхов больше чем следует, приводя к сужению дыхательных путей. Внутренняя оболочка может набухать и воспаляться, что еще больше суживает свободный просвет бронхов.
Первыми признаками, с которыми пациенты обычно обращаются к врачу, являются кашель с выделением мокроты и одышка, иногда сопровождающиеся свистящим дыханием. Эти симптомы более выражены по утрам.
ХОБЛ характеризуется медленным, постепенным началом, развитие и прогрессирование болезни происходит в условиях действия факторов риска.
Кашель — наиболее ранний симптом болезни. Он часто недооценивается пациентами, будучи ожидаемым при курении и воздействии различных химических веществ. На первых стадиях заболевания он появляется эпизодически, но позже возникает ежедневно, изредка — появляется только по ночам. Вне обострения кашель, как правило, не сопровождается отделением мокроты. В ряде случаев кашель отсутствует при наличии спирометрических подтверждений бронхиальной обструкции.
Мокрота — относительно ранний симптом заболевания. В начальных стадиях она выделяется в небольшом количестве, как правило, по утрам, и имеет слизистый характер. Гнойная, обильная мокрота — признак обострения заболевания.
Одышка возникает примерно на 10 лет позже кашля и отмечается вначале только при значительной и интенсивной физической нагрузке, усиливаясь при респираторных инфекциях. На более поздних стадиях одышка варьирует от ощущения нехватки воздуха при обычных физических нагрузках до тяжелой дыхательной недостаточности, и со временем становится более выраженной.
Выделяют две клинические формы ХОБЛ — эмфизематозную и бронхитическую. Эмфизематозную форму (тип) ХОБЛ связывают преимущественно с панацинарной эмфиземой. Таких больных образно называют “розовыми пыхтельщиками”, поскольку для преодоления преждевременно наступающего экспираторного коллапса бронхов выдох производится через сложенные в трубочку губы и сопровождается своеобразным пыхтением. В клинической картине преобладает одышка в покое. Такие больные обычно худые, кашель у них чаще сухой или с небольшим количеством густой и вязкой мокроты. Цвет лица розовый, т.к. достаточное количество кислорода в крови поддерживается максимально возможным увеличением вентиляции. Больные очень плохо переносят физическую нагрузку. Эмфизематозный тип ХОБЛ характеризуется преимущественным развитием дыхательной недостаточности.
Бронхитическая форма (тип) – кожные покровы синюшные. Такие больные тучные, в клинической картине преобладает кашель с обильным выделением мокроты, происходит быстрое развитие легочного сердца. Этому способствуют стойкая легочная гипертензия, пониженное содержание кислорода в крови, эритроцитоз и постоянная интоксикация вследствие выраженного воспалительного процесса в бронхах.
Выделение двух форм имеет прогностическое значение. Так, при эмфизематозном типе в более поздних стадиях наступает декомпенсация легочного сердца по сравнению с бронхитическим вариантом ХОБЛ. В клинических же условиях чаще встречаются больные со смешанным типом заболевания.
Кашель с выделением или без мокроты может беспокоить пациентов на протяжении многих лет, но его расценивают как «Кашель курильщика» и к врачу не обращаются. И только одышка, которая появляется и постепенно нарастает, а также частые инфекции заставляют пациента обратиться к врачу. Вашему вниманию предлагается «Анкета на выявление ХОБЛ»: при наличии 3-х ответов «Да» из 5-ти диагноз ХОБЛ требует подтверждения.
Ведущее значение в диагностике ХОБЛ и объективной оценке степени тяжести заболевания имеет исследование функции внешнего дыхания (спирометрия). Прибор, с помощью которого осуществляется спирометрическое исследование, называется спирометром. Спирометрия включает в себя измерение объёмных и скоростных показателей дыхания.
Для диагностики ХОБЛ проводится спирометрия до и после применения бронхорасширяющего препарата, причем тяжесть ХОБЛ определяется по результатам спирометрии после бронхорасширяющего препарата. При нормальной спирометрии диагноз ХОБЛ не может быть выставлен.
Обязательно определяют следующие объемные и скоростные показатели: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), максимальные скорости выдоха на различных уровнях ФЖЕЛ (МСВ 75-25). Изучение этих показателей формирует функциональный диагноз ХОБЛ.
Функциональные расстройства при ХОБЛ проявляются не только нарушением бронхиальной проходимости, но также изменением структуры статических объемов, нарушением эластических свойств, диффузионной способности легких, снижением физической работоспособности. Определение этих видов расстройств является дополнительным.
Стадии развития ХОБЛ:
Стадия I: легкое течение ХОБЛ
На этой стадии больной может не замечать, что функция легких у него нарушена. Обычно, но не всегда, хронический кашель и продукция мокроты.
Стадия II: среднетяжелое течение ХОБЛ
Эта стадия, при которой пациенты обращаются за медицинской помощью в связи с одышкой и обострением заболевания. Отмечается усиление симптомов с одышкой, появляющейся при физической нагрузке. Наличие повторных обострений влияет на качество жизни пациентов и требует соответствующей тактики лечения.
Стадия III: тяжелое течение ХОБЛ
Характеризуется дальнейшим увеличением ограничения воздушного потока, нарастанием одышки, частоты обострений заболевания, что влияет на качество жизни пациентов.
Влияние ХОБЛ на здоровье: происходит нарушение функции легких (бронхиальная обструкция), возникает нетрудоспособность и снижение возможности выполнять повседневные действия (снижение толерантности к физической нагрузке) и, следовательно, возникает необходимость изменения образа жизни (снижение качества жизни).
Зачастую, именно одышка является поводом для обращения
к врачу большей части пациентов и основной причиной нетрудоспособности (т.к. ограничивают физическую активность пациентов) и тревоги, связанной с ХОБЛ.
Уменьшение ОФВ1 при проведении спирометрии является общепризнанным показателем прогрессирования болезни. Скорость снижения ОФВ1 у здорового взрослого человека обычно составляет около 30 мл/год, а скорость снижения ОФВ1 у больных ХОБЛ приблизительно до 60 мл/год. По мере прогрессирования ХОБЛ пациенты утрачивают способность жить полной жизнью и даже выполнять простую повседневную работу (GOLD). Именно поэтому для оценки течения заболевания необходимо регулярно проводить спирометрию.
Физическая активность у больных ХОБЛ: обычно больные ХОБЛ сознательно или не осознанно изменяют свою жизнь таким образом, чтобы уменьшать проявления одышки — они начинают ограничивать свою физическую активность, по мере развития ХОБЛ больные постепенно теряют способность выполнять даже простую повседневную работу, впоследствии наступает инвалидность и растет социальная изоляция.
Для оценки степени выраженности одышки предложена шкала одышки
Шкала одышки
Степень Тяжесть Описание
0 Нет Одышка только при очень интенсивной нагрузке
1 Лёгкая Одышка при быстрой ходьбе, небольшом подъёме
2 Средняя Одышка вынуждает пациента передвигаться при ходьбе медленнее, чем здоровые люди того же возраста
3 Тяжёлая Одышка заставляет останавливаться при ходьбе примерно через каждые 100 метров
4 Очень тяжёлая Одышка не позволяет выйти за пределы дома или появляется при переодевании
Осложнения ХОБЛ: эмфизема легких, кровохарканье, дыхательная недостаточность, хроническое легочное сердце, тромбоэмболия легочной артерии вследствие полицитемии и повышения свертываемости крови, бронхопневмония, спонтанный пневмоторакс.
К сожалению, ХОБЛ, раз начавшись, не может исчезнуть. От нее нельзя выздороветь. Более того, болезнь прогрессирует, и для нее не найдено такого лечения, которое может радикально изменить ее течение. Одышка свидетельствует о наступлении уже необратимых изменений в бронхах, легких и легочных сосудах. Однако затормозить прогрессирование, уменьшить проявления симптомов, бороться с дыхательной недостаточностью, улучшить качество своей жизни – вполне выполнимая задача.
Цели лечения больных ХОБЛ: снижение темпов прогрессирования заболевания, уменьшение частоты и продолжительности обострений, улучшение переносимости физической нагрузки, улучшение качества жизни, предупреждение и терапия осложнений и обострений, снижение смертности.
Особенности образа жизни при ХОБЛ:
1) исключение, факторов вызвавших развитие ХОБЛ:
— отказ от курения. Мнение о том, что заядлым курильщикам нельзя полностью бросать курить, даже если они заболели из-за этой привычки, ошибочно. Избавление от табачной зависимости всегда оказывает благотворное влияние на организм и существенно снижает нагрузку на сердце и легкие. Известно, что никотин начинает выводиться из организма уже через два часа после отказа от табака, через 12 часов уровень окиси углерода в крови нормализуется, и человек перестает ощущать нехватку воздуха. Уже через два дня вкус и обоняние станут острее, а через 12 недель человеку будет заметно легче ходить и бегать из-за улучшений в системе кровообращения. До 9 месяцев нужно на то, чтобы исчезли проблемы с дыханием: кашель и одышка. В течение 5 лет риск инфаркта миокарда снизится примерно вдвое. Именно поэтому стоит отказаться от сигарет, даже если человек уже пострадал от связанных с курением заболеваний. «Организм уже привык к никотину и должен его получать» – самоубийственная тактика.
-уход с вредного предприятия.
Если не исключить вредные факторы – все лечение в целом будет практически бесполезно.
2) Особенности питания при ХОБЛ:
— увеличить количество потребляемых витаминов
— Сырые овощи и фрукты не менее 500 гр в день.
— Белок – при большом количестве мокроты потеря белка (в суточном рационе должны обязательно присутствовать мясные продукты и/или рыбные блюда, кисломолочные продукты и творог).
— при избыточном количестве углекислого газа в крови углеводная нагрузка может вызвать острый дыхательный ацидоз
вследствие повышения образования углекислого газа
и снижения чувствительности дыхательного центра –
поэтому требуется снижение калорийности рациона с ограничением углеводов в течение 2 — 8 недель.
Из-за развивающейся одышки многие больные пытаются избегать физических нагрузок. Это в корне неправильно. Необходима ежедневная двигательная активность. Например, ежедневные прогулки в темпе, который позволяет ваше состояние.
Ежедневно, 5-6 раз в день надо делать упражнения, стимулирующие диафрагмальное дыхание. Для этого надо сесть, положить руку на живот, чтобы контролировать процесс и дышать животом. Потратьте на эту процедуру 5-6 минут за раз. Данный способ дыхания помогает задействовать весь объем легких и укрепить дыхательные мышцы. Диафрагмальное дыхание может также помочь уменьшить одышку при физической нагрузке.
Основой лечения уже сформировавшейся ХОБЛ является медикаментозное лечение. На нынешнем уровне развития медицины лекарственные препараты могут только предотвратить усугубление тяжести состояния и повысить качество жизни, но не способны полностью устранить морфологические изменения возникшие в ходе развития болезни.
Бронхорасширяющие средства – основной метод лекарственного лечения ХОБЛ. Их применяют по потребности (то есть когда возникает или усиливается одышка, а также для предупреждения ее возникновения) или на регулярной основе, то есть как профилактическое лечение.
Применяются различные группы препаратов, вызывающих расширение бронхов, преимущественно за счет расслабления гладкой мускулатуры их стенок:
b 2-агонисты длительного действия (Сальметерол и Формотерол):
— применяются у пациентов с интермиттирующими симптомами;
— у больных с преобладанием ночных симптомов более оправдано применение оральных форм или ингаляционных препаратов длительного действия;
— за сутки допустимо использовать не более 4-8 ингаляций препаратов короткого действия и не более 2-4 ингаляций препаратов длительного действия;
— предпочтительно использовать b2-агонисты при необходимости
(по требованию), так как не доказано, что их регулярное применение более предпочтительно;
— с осторожностью применяют у пожилых пациентов и больных
с патологией сердечно-сосудистой системы;
— наиболее частые побочные эффекты – аритмогенное действие, сердцебиение, тремор, тревожность.
М – холинолитики (Атровент, Спирива):
— препараты более безопасны, чем b2-агонисты, и практически не имеют противопоказаний;
— эффект при использовании по необходимости слабее, чем при постоянном приеме;
— показаны при лечении пациентов с постоянными симптомами;
— клинический эффект продолжительный и выраженный;
— Атровент назначается по 2-4 ингаляции 4-6 раз в день;
препараты теофиллина:
— препарат «третьей» линии так как бронходилатирующий эффект ограничен, а терапевтический интервал узкий. Назначается при неэффективности препаратов «первой» линии;
— уменьшает одышку и улучшает качество жизни;
— имеет потенциально значимые взаимодействия с макролидами и фторхинолонами.
Кортикостероиды:
— эффективность пероральных форм только у 20-30% больных ХОБЛ;
— предпочтительнее использовать ингаляционные кортикостероиды при неэффективности обычной терапии или утяжелении заболевания;
— наиболее частые побочные эффекты – вторичные инфекции, диабет, катаракта, остеопороз.
Иногда врач может рекомендовать прием комбинированных лекарств, содержащих ингаляционный гормон и бронхорасширяющее средство длительного действия. При этом один препарат усиливает действие другого (серетид, форадил, симбикорт и т.д.).
Обеспечивается более эффективное предотвращение обострений ХОБЛ, чем монотерапия бронхорасширяющим средством длительного действия.
Ежедневный прием базисной терапии крайне важен, даже в случае улучшения самочувствия и выраженности симптомов. Отмена терапии может быть осуществлена только по инициативе врача.
Антибиотики (по показаниям, строго по назначению врача):
— для назначения антибиотиков необходимо наличие лихорадки, лейкоцитоза и изменений на рентгенограмме;
— клиническими показаниями для назначения антибиотиков во время обострения является усиление двух из трех симптомов: одышка, объем мокроты, гнойности мокроты;
— антибиотикопрофилактика проводится у пациентов, имеющих 4 и более обострений ХОБЛ в год. Используется тот препарат и в той дозировке, который перед этим был эффективен в процессе лечения;
— важно соблюдать продолжительность лечения антибиотиками.
Муколитики:
— чрезмерная продукция слизи при развитии ХОБЛ способствует её накоплению в дыхательных путях, в результате чего формируется благоприятная среда для развития бактериальной инфекции. Чтобы избежать этого используются муколитические препараты, которые приводят к разжижению слизи и облегчают её эвакуацию из бронхов.
Оксигенотерапия по показаниям.
Обострение – тяжелый эпизод в жизни человека, болеющего ХОБЛ. При обострении происходит усиление кашля, увеличение количества и состава отделяемой мокроты (может становиться гнойной), иногда повышается температура, усиливается одышка. Обострение всегда ухудшает снабжение тканей организма кислородом. Тяжелое обострение может угрожать жизни. Поэтому очень важно принимать меры по предупреждению обострений, а также по облегчению их течения, если обострение все-таки наступило. Промежутки между фазами обострения ХОБЛ соответственно именуются как фазы ремиссии.
Причины, вызывающие обострения могут быть самыми разнообразными. Бронхолегочная инфекция, хотя и частая, но не единственная причина развития обострения. Наряду с этим возможны обострения заболевания, связанные с повышенным действием экзогенных повреждающих факторов (переохлаждение, перегрев, приготовление пищи в непроветриваемых помещениях, выхлопные газы, неблагоприятная экология) или курение. В этих случаях признаки инфекционного поражения респираторной системы бывают минимальными. По мере прогрессирования ХОБЛ промежутки между обострениями становятся короче.
Независимо от тяжести обострения ХОБЛ и причин его вызвавших необходимо, как можно более раннее увеличение доз и/или кратности приема бронхолитических препаратов. Во время обострения изменяется терапия и добавляются другие лекарственные препараты.
Бронходилататоры являются препаратами первой линии терапии обострения ХОБЛ.
Основными препаратами при терапии обострения ХОБЛ являются антихолинергические препараты (ипратропиум бромид) и b2-агонисты (сальбутамол, фенотерол), которые, по сравнению с теофиллином, являются более сильными бронходилаторами и обладают меньшим числом побочных эффектов. Комбинация b2-агонистов (беротек) и антихолинергических препаратов (атровент) более эффективна, чем каждый из них в отдельности. Эффективность данных препаратов при обострении ХОБЛ примерно одинакова, преимуществом b2-агонистов является более быстрое начало действия, а антихолинергических препаратов – высокая безопасность и хорошая переносимость.
Применение препаратов для снятия приступов удушья помогает справиться с ситуациями резкого ухудшения состояния. Всегда имейте при себе препарат для экстренного купирования приступа удушья.
Правила, которые помогут предотвратить обострения и прогрессирование ХОБЛ:
— стоит избегать контакта с разными химическими веществами, которые могут раздражать легкие (дым, выхлопные газы, загрязненный воздух). Кроме того, приступ могут спровоцировать холодный или сухой воздух;
— в доме лучше использовать кондиционер или воздушный фильтр;
— во время рабочего дня необходимо брать перерывы на отдых;
— регулярно заниматься физическими упражнениями, чтобы оставаться в хорошей физической форме так долго, насколько это возможно;
— хорошо питаться, чтобы не испытывать дефицита в питательных веществах. Если потеря веса все-таки происходит, то нужно обратиться к врачу или диетологу, который поможет в выборе рациона питания для восполнения ежедневных энергетических затрат организма.
При лечении ХОБЛ ингаляционная терапия является предпочтительной (ингалятор, спейсер).
Преимущества ингаляционного пути введения:
— поступление лекарственного вещества непосредственно в легкие
— создание высокой концентрации препарата в дыхательных путях
— быстрота наступления эффекта
— минимум побочных эффектов
Ингаляционные бронхорасширяющие лекарства бывают в виде аэрозоля (Атровент, Беротек, Вентолин, Сальбутамол, Саламол, Беродуал — это комбинированный препарат (состоит из двух лекарств: Атровент+Беротек), расширяющий бронхи, действующий на разные отделы бронхиального дерева (как на мелкие, так и на крупные), оказывает быстрый эффект благодаря содержанию, но обладает меньшими побочными эффектами со стороны ССС и лучшей переносимостью, не содержит гормонов) или порошка для вдыхания (Спирива).
При использовании ингаляционных гормонов в виде дозированного аэрозоля рекомендуется (так же, как и при приеме бронхорасширяющих препаратов) применять спейсер — специальная колба, в которую сначала впрыскивается аэрозоль, а потом из нее делается ингаляция. При этом количество лекарства, попадающего в бронхи, значительно увеличивается. При вдыхании лекарств в виде порошка спейсер не используют.
Препараты могут быть разными – обладающими коротким или длительным действием, с быстро наступающим эффектом или замедленным началом действия, например, Спирива – одного из самых современных лекарств, представляющего собой порошок для ингаляции, который находится в маленькой капсуле. Это лекарство применяется всего один раз в день, что делает его применение очень удобным и более эффективным по сравнению с лекарствами, которые надо принимать несколько раз в день.
Спирива (тиотропия бромид) – первый антихолинергический препарат продолжительного действия для ингаляционной терапии ХОБЛ, который позволяет с помощью одной ингаляции в день улучшить дыхание в течение всех суток – днем и ночью. Спирива являются препаратом первой линии при терапии ХОБЛ. Доказано, что действует на причину практически единственно обратимого компонента сужения бронхов при ХОБЛ (повышение тонуса блуждающего нерва).
Это препарат для поддерживающей терапии, а это значит, что его нельзя применять для срочного, быстрого уменьшения симптомов. При регулярном применении спиривы достигается стойкое уменьшение симптомов ХОБЛ любой степени тяжести 24 часа в сутки, значительно снижается частота обострений и улучшается качество жизни. Препарат эффективен, хорошо переносится и высоко безопасен. Включен в льготный список ДЛО.
Практически все исследования продемонстрировали, что у больных, принимавших Спириву, через одну неделю от начала приема препарата показатели функции легких значительно увеличились по сравнению с исходными значениями, и данное улучшение поддерживалось на протяжении всего периода исследования без развития привыкания.
Спирива выпускается в виде капсул с порошком, содержащих 18 мкг препарата. Капсула помещается в специальный ингалятор ХандиХалер, прокалывается, и порошок вдыхается из ингалятора. Ингаляция производится 1 раз в сутки в одно и то же время. Капсулы не предназначены для глотания.
Ингалятор ХандиХалер специально изготовлен для ингаляции лекарственного вещества, заключенного в капсулу. Не применяется для других лекарственных веществ. Можно использовать в течение 1 года.
Устройство ХандиХалер состоит:
1. защитный колпачок,
2. мундштук,
3. основание,
4. прокалывающая кнопка,
5. камера
Профилактика ХОБЛ:
• Прекращение курения почти всегда улучшает состояние здоровья, уменьшаются кашель и одышка, улучшаются показатели вентиляционной функции легких.
• Бывшие курильщики живут дольше, чем те,
кто продолжает курить
• Риск возникновения болезни после прекращения курения уменьшается с течением времени
• Борьба с профессиональными факторами вредности, приводящими к развитию поражения дыхательных путей.
Теофиллин восстанавливает активность дезацетилазы гистона и стероидные реакции в макрофагах COPD
Theophylline Restores Histone Deacetylase Activity and Steroid Responses in COPD MacrophagesИсточник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2212744/
Адресная переписка с Питером Дж. Барнсом, Торакальной Медициной, Национальным Институтом сердца и легких, Императорским Колледжем, Давхаус Стрит, Лондон SW3 6LY, Англия, Великобритания. Телефон: 44-207-351-8174; Факс: 44-207-351-5675; электронная почта: [email protected]
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является распространенным хроническим воспалительным заболеванием легких с небольшим или отсутствующим ответом на глюкокортикоиды и высоким уровнем окислительного стресса. Активность гистондезацетилазы (HDAC) снижается в клетках курильщиков сигарет, а низкие концентрации теофиллина могут увеличить активность HDAC. Мы измерили влияние теофиллина на активность HDAC и экспрессию воспалительных генов в альвеолярных макрофагах (AM) у пациентов с ХОБЛ. AM от нормальных курильщиков показало снижение активности HDAC по сравнению с обычными контрольными субъектами, и это было дополнительно уменьшено у пациентов с ХОБЛ (снижение на 51%, P
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является распространенным и изнурительным хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся прогрессирующим ограничением воздушного потока, которое плохо обратимо (1). Курение сигарет является основным причинным фактором для продолжающегося воспаления в дыхательных путях и паренхиме легких, а тяжесть ограничения воздушного потока коррелирует со степенью легочного воспаления (2). Воспаление усиливается в легких пациентов с ХОБЛ с поразительным увеличением числа макрофагов, поскольку заболевание становится более тяжелым (3). Кроме того, в мокроте пациентов с ХОБЛ (4) увеличиваются хемотаксические медиаторы нейтрофилов, такие как IL-8 и провоспалительные цитокины, такие как TNF-α. Важно отметить, что воспаление при ХОБЛ не реагирует на кортикостероиды. Даже высокие дозы ингаляционных и пероральных глюкокортикоидов не влияют на профиль воспалительных клеток и цитокинов и не позволяют отменить диспропорцию протеазы-антипротеазы (5). Кроме того, противовоспалительный ответ на глюкокортикоиды снижается в альвеолярных макрофагах (АМ) у нормальных курильщиков по сравнению с некурящими и отсутствует в клетках у пациентов с ХОБЛ (6).
Гистон-ацетитрансферазы (HAT) и гистондезацетилаза (HDAC) представляют собой семейства ферментов, которые регулируют структуру хроматина и, таким образом, влияют на экспрессию воспалительных генов (7). Ацетилирование основных гистонов белками-коактиваторами, которые обладают собственной активностью HAT, приводит к размалыванию хроматина, что впоследствии позволяет транскрипционным факторам и РНК-полимеразе II включать транскрипцию гена. Напротив, деацетилирование основных гистонов обычно связано с транскрипционной репрессией. Ранее мы показали, что подавление глюкокортикоидов воспалительных генов требует набора HDAC2 в транскрипционный активационный комплекс глюкокортикоидным рецептором (GR) (8).
Отсутствие реакции на глюкокортикоиды может быть вторичным по отношению к повышенному окислительному стрессу в результате курения сигарет (9), что приводит к снижению активности HDAC (10). Теофиллин является бронходилататором при высоких дозах; однако все больше доказательств того, что при более низких концентрациях он обладает противовоспалительными эффектами при астме и ХОБЛ (11), возможно, из-за воздействия на активность HDAC, что приводит к подавлению воспалительных генов и повышению противовоспалительных эффектов глюкокортикоидов (12). Мы исследовали влияние теофиллина на активность HDAC и противовоспалительное действие глюкокортикоидов в альвеолярных макрофагах у пациентов с ХОБЛ.
19 пациентов с ХОБЛ были диагностированы в соответствии с рекомендациями GOLD (13), 15 курильщиков, не имеющих обструкции дыхательных путей (FEV1>> 70%), и 13 некурящих с нормальной функцией легких были завербованы. Все пациенты, которым проводилось исследование, подвергались факультативной бронхоскопии для диагностических целей, а нормальные предметы были добровольцами, набираемыми с помощью рекламы. У пациентов с ХОБЛ и курильщиками была история курения> 20 пачек в год. Субъекты ХОБЛ, получавшие ингаляционные кортикостероиды или пероральный теофиллин, и лица с острым обострением в течение предыдущих 6 недель были исключены. Критерии исключения для курильщиков и некурящих были подозрением на инфекционное или интерстициальное заболевание, возраст
После первоначального набора были исключены шесть пациентов в группе ХОБЛ, три пациента в группе курильщиков и один пациент в группе некурящих. Причинами исключения были: заражение культивируемых макрофагов (4) и недостаточный выход макрофагов (6). Данные всех остальных предметов включены (таблица I). Существовали значительные различия в количестве макрофагов и нейтрофилов у курильщиков и пациентов с ХОБЛ по сравнению с некурящими (таблица I).
Характеристики пациента и измерения жидкости BAL
FEV1, объем принудительного выдоха за 1 с; FVC, принудительная жизненная емкость; БАЛ, бронхоальвеолярный лаваж.
Значение разницы по сравнению с некурящими:
П
П
П
Бронхоскопия и бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) собирали в соответствии со стандартным протоколом от правой средней доли или контралатеральной доли к патологии, как описано выше (10).
Клетки BAL центрифугировали (500 г в течение 10 мин) и дважды промывали буферизированным раствором Хэнкса. Жизнеспособность клеток оценивали с помощью исключения трипанового синего, и цитоспины получали, как описано ранее (10). Баллапы BAL лизировали или выделяли путем пластической адгезии, как описано выше (10), и клетки (3 × 105) инкубировали в 24-луночных планшетах в присутствии теофиллина (10 мкМ), дексаметазона (1 мкМ) и / или Salmonella enteritidis LPS (10 мкг / мл, Sigma-Aldrich).
Клетки культивировали точно так, как описано ранее (10).
Концентрации IL-8 и TNF-α определяли с помощью сэндвич-ELISA в соответствии с инструкциями производителя (R & D Systems Europe).
Общий глутатион определяли в жидкости BAL с использованием колориметрического набора для анализа (Oxford Biomedical Research) в соответствии с инструкциями производителя.
Ядерные экстракты измеряли с помощью Вестерн-блоттинга с использованием специфических антител, полученных из биотехнологии Санта-Крус, как описано выше (8).
Активность HDAC ядерных экстрактов измеряли с помощью неизотопного анализа (BIOMOL), как рекомендовано производителем. Специфические изоформы HDAC иммунопреципитировали перед анализом активности HDAC, как описано ранее (8).
Цитоспины окрашивали с использованием антител против HDAC2 и p65 субъединицы NF-κB (Santa Cruz Biotechnology). Все антитела использовались при разведениях 1: 50-1: 200 из раствора 200 мг / мл. Бронхиальные биопсии использовались в качестве контроля. Для отрицательных контрольных слайдов использовали обычные некроспецифические иммуноглобулины кролика (Dako).
Результаты выражаются как средства ± SEM. Изменения в секреторных продуктах АМ сравнивались с контрольными субъектами с использованием анализа дисперсии (ANOVA). Сравнение экспериментальных групп проводили с использованием теста Манна-Уитни U. Все статистические испытания выполнялись с двухсторонним 5% -ным уровнем значимости с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad Software Inc.).
Пациенты с ХОБЛ показали значительно более высокие уровни IL-8 и глутатиона в БАЛ-жидкости, чем курильщики и некурящие (таблица I). Исходная секреция IL-8 была увеличена в AM у курильщиков и пациентов с ХОБЛ по сравнению с нормальным (P
Влияние дексаметазона на выделение цитокинов из AM. AM от нормальных субъектов, здоровых курильщиков и пациентов с ХОБЛ инкубировали с дексаметазоном (Dex; 10-6 М) в течение 30 мин до стимуляции ЛПС (10 мкг / мл). Вычислено LPS-индуцированное высвобождение IL-8 (A) и высвобождение TNFα (B) через 18 часов. * P
Активность HDAC была значительно снижена в AM у пациентов с ХОБЛ (2788 ± 339 AFU / 10 мкг) по сравнению с курильщиками (3562 ± 392 AFU / 10 мкг, P
Активность HDAC и экспрессия в AM. (А) активность HDAC измеряли в белковых экстрактах AM, полученных от нормальных субъектов, здоровых курильщиков и пациентов с ХОБЛ, и выражали в соответствии с содержанием белка. ## P
Ранее мы сообщали о клеточных линиях, что теофиллин усиливает активность HDAC (12). Поэтому мы исследовали, можно ли выявить те же явления в АМ у курильщиков и пациентов с ХОБЛ. Ядерные экстракты от ХОБЛ и курильщиков, непосредственно подвергнутых воздействию теофиллина (10-5 и 10-6 М), показали приблизительно шестикратное увеличение активности HDAC (16,015 ± 509 против 2788 ± 339 АФУ / 10 мкг, Р
Влияние эффекта теофиллина на активность HDAC и чувствительность дексаметазона в AM. (А). Ядерные экстракты, полученные из АМ тяжелых курильщиков и пациентов с ХОБЛ, инкубировали с теофиллином (10-5 и 10-6 М) в течение 20 мин и измеряли активность HDAC. ** P
Из-за отсутствия АМ, доступного от пациентов, мы использовали PMA-обработанные клетки U937 в качестве модели клеток макрофагов для дальнейшего изучения взаимодействий между глюкокортикоидами и теофиллином, поскольку мы показали аналогичные эффекты теофиллина в этой линии клеток тем, которые в настоящее время сообщаются в первичных клетках , После предварительной инкубации этих клеток пероксидом водорода (h3O2, 100 мкМ) в течение 4 ч наблюдалось заметное увеличение IL-8-стимулированного IL-8 высвобождения (2,41 ± 0,18 против 1,88 ± 0,38 нг / мл, Р 1 мкМ, P 1 мкМ, Р
Эффект теофиллина на активность HDAC и чувствительность к стероидам в клетках U937 с повышенным напряжением и AM. (А) Влияние теофиллина (Тео, 10-6 М) и дексаметазона (Dex; 10-8 М) отдельно и в комбинации на IL-1β (1 нг / мл) и перекись водорода IL-1β + (h3O2, 100 мкМ ) -стимулированного высвобождения IL-8 из клеток U937. Теофиллин (10-6 М) повышает чувствительность по сравнению с клетками, обработанными IL-1β и h3O2. * P
Мы показали, что AM от курильщиков и пациентов с ХОБЛ показывают повышенное высвобождение нейтрофил-селективного хемокина IL-8 и провоспалительного цитокина TNF-α, которые связаны с усиленной активацией транскрипционного фактора NF-κB. Мы также показали, что экспрессия и активность белка corepressor HDAC, который ингибирует NF-κB, снижается в AM от курильщиков и что это значительно больше снижается у пациентов с ХОБЛ. Это снижение активности HDAC было отменено теофиллином в AM от курильщиков и пациентов с ХОБЛ. Кроме того, теофиллин усиливал способность дексаметазона подавлять индуцированное LPS высвобождение IL-8 в макрофагах и восстанавливать чувствительность дексаметазона. В клетках U937 окислительный стресс уменьшал активность HDAC, и мы предполагаем, что окислительный стресс является возбудителем восстановленной активности HDAC, наблюдаемой у первичных макрофагов у курильщиков, и это приводит к усиленной транскрипции воспалительных генов и уменьшению реакции на глюкокортикоиды. В этих условиях, когда мы наблюдаем снижение активности HDAC на 70%, снижается чувствительность к глюкокортикоидам, а также максимальный ответ, что приводит к выраженному сдвигу 2-3-логарифма в кривой зависимости концентрации. Достижение 100-1000-кратной разницы в дозе глюкокортикоидов у пациентов затруднено из-за побочных эффектов, а уменьшенный максимальный ответ все равно приведет к меньшему подавлению воспалительных показателей. Теофиллин восстанавливал противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов, увеличивая активность HDAC, что полностью блокировалось ингибитором HDAC трихостатином А в АМ от курильщиков.
Макрофаги являются критическими клетками при ХОБЛ и способствуют воспалению дыхательных путей у курильщиков и пациентов с ХОБЛ путем секреции хемотаксических факторов нейтрофилов и лимфоцитов, протеаз и реактивных видов кислорода (5). В этом исследовании мы обнаружили значительно большее количество AM и нейтрофилов в БАЛ-жидкости курильщиков и пациентов с ХОБЛ в соответствии с предыдущими исследованиями (3). Мы обнаружили увеличенную ядерную локализацию p65, что указывает на активацию NF-κB в AM курильщиков и в еще большей степени у пациентов с ХОБЛ, подтверждая предыдущие отчеты (14). Наличие ядерного р65 и усиленного базального и усиленного высвобождения IL-8 свидетельствует о том, что эти клетки находятся в более активном состоянии, чем те, которые получены у нормальных пациентов. Кроме того, косвенным признаком окислительного стресса была повышенная концентрация глутатиона (GSH) в жидкости БАЛ. Окислительный стресс ранее коррелировал с дефектным тиольным статусом в альвеолярных макрофагах с увеличением GSH в эпителиальной футеровочной жидкости (15) и является важным регулятором экспрессии гена IL-8 (16).
IL-8 и TNFα являются важными воспалительными медиаторами при ХОБЛ, и оба посредника увеличиваются в мокроте у пациентов с ХОБЛ (4). Ни вдыхали, ни пероральные глюкокортикоиды не оказывали супрессивного влияния на их регуляцию у пациентов с ХОБЛ (5). В нашем исследовании АМ от курильщиков и пациентов с ХОБЛ были активированы и относительно устойчивы к подавляющим действиям глюкокортикоидов, подтверждающих ранее данные ранее. Ранее сообщалось, что экспрессия цитокинов усиливается, а эффективность глюкокортикоидов снижается в альвеолярных макрофагах у нормальных курильщиков и что это коррелирует со сниженной активностью HDAC и, в частности, снижением экспрессии HDAC2 (17). Мы также показали, что максимальные репрессивные действия глюкокортикоидов требуют набора HDAC2 в комплекс p65-HAT (11). В настоящем исследовании с другой популяцией курильщиков мы подтверждаем, что активность HDAC снижается и впервые демонстрирует еще большее снижение активности HDAC и экспрессии HDAC2 в AM у пациентов с ХОБЛ. В этом исследовании 6 из 19 пациентов с ХОБЛ были исключены из-за неспособности получить достаточный жизнеспособный АМ. Хотя мы получили большое количество АМ почти у всех пациентов, у некоторых более тяжелых пациентов умерли все или большинство из AM. Это предполагает, что может быть предвзятость к менее тяжелой группе пациентов. В предварительных исследованиях мы обнаружили, что снижение активности HDAC в периферическом легком пациентов с ХОБЛ коррелировало с увеличением стадии заболевания (неопубликованные данные). Это говорит о том, что если бы мы смогли получить АМ последовательно от этих более тяжелых пациентов, то, возможно, большее влияние теофиллина на измеренные здесь параметры.
В макрофагоподобных клетках U937 мы смогли продемонстрировать, что окислительный стресс (h3O2) заметно усиливает высвобождение IL-8 и уменьшает противовоспалительное действие глюкокортикоидов, таким образом имитируя поведение макрофагов COPD. Более того, эти аномалии были полностью отменены низкими концентрациями теофиллина. Трихостатин А ингибировал действие теофиллина, подтверждая, что он опосредовался посредством активации HDAC, а не каким-либо другим механизмом. Интересно, что у пациентов с легкой астмой, которые обычно чувствительны к стероидам, полная резистентность к противовоспалительному действию ингаляционных и оральных глюкокортикоидов наблюдается у курильщиков (18, 19), и это может быть объяснено аналогичным механизмом. Недавно мы показали (20), что окислительный стресс может индуцировать нитрат HDAC и что это коррелирует с уменьшенной активностью HDAC, возможно, в результате нацеливания на протеосомную деградацию. Кроме того, в предварительных данных мы показали, что HDAC2, выделенный из макрофагов у пациентов с ХОБЛ, имеет более высокий уровень тирозинового нитрования HDAC2, чем у нормальных субъектов (21). Поэтому мы предполагаем, что одним из возможных механизмов, который учитывает ингибирующее действие окислительного стресса на активность HDAC2, является нитрование и инактивация / деградация фермента.
В попытке обратить вспять сниженную активность HDAC мы изучили активность теофиллина как стимулятора HDAC при ХОБЛ (12). Теофиллин активирует активность HDAC и, следовательно, подавляет экспрессию воспалительных генов через механизм, не зависящий от модуляции цАМФ (12). Это объясняет противовоспалительные эффекты теофиллина, наблюдаемые ранее при астме (11), а в последнее время в ХОБЛ (11). Эффект отличается от эффекта глюкокортикоидов, поскольку, по-видимому, существует относительно прямая активация HDAC, тогда как глюкокортикоидные эффекты связаны с набором HDAC2 в активный сайт транскрипции (8). В настоящем исследовании мы наблюдали отмеченное (более чем в шесть раз) увеличение депрессии активности HDAC в макрофагах ХОБЛ. Повышенная активность HDAC сама по себе не эффективна для подавления транскрипции воспалительных генов, если только она не будет включена в активный провоспалительный транскрипционный комплекс глюкокортикоидным рецептором. Это объясняет относительное отсутствие эффекта только теофиллина в подавлении высвобождения IL-8 и потенцирование этого эффекта, когда клетки предварительно обрабатывают дексаметазоном. Этот эффект наблюдается при терапевтических концентрациях теофиллина (10-6-10-5 М) и не опосредуется либо ингибированием фосфодиэстеразой, либо антагонизмом аденозинового рецептора (12). Теофиллин усиливает активность HDAC1 и HDAC2 в клетках U937 и в AM от курильщиков, и это может сыграть роль в регуляции индуцированной NF-κB экспрессии воспалительных генов (8, 22, 23). Однако HDAC2 является подходящей изоформой для повышения чувствительности к стероидам.
В заключение мы показали важное объяснение резистентного к глюкокортикоидам воспалительного процесса, наблюдаемого при ХОБЛ (9). Снижение активности HDAC может быть связано с усиленной транскрипцией воспалительных генов, и это напрямую не связано с увеличением активации NF-κB, а как прямой эффект окислительного стресса. Теофиллин с низкой дозой может «разблокировать» резистентность к глюкокортикоиду ХОБЛ и потенцировать его подавляющие эффекты. Это говорит о том, что теофиллин может восстановить противовоспалительный эффект глюкокортикоидов и таким образом контролировать основной процесс болезни при ХОБЛ. Это необходимо подтвердить в клинических исследованиях у пациентов с ХОБЛ, но теофиллин может обеспечить относительно недорогой способ управления этой распространенной и глобально увеличивающейся болезнью.
Авторы выражают признательность доктору Паллаву Шаху и доктору Онну Мин Кон за их вклад в бронхоскопы в этом исследовании.
Исследование было поддержано грантами от Национального института здоровья и Фонда британских легких. Б. Козио был получателем Европейского респираторного общества и Сепараторской стипендии.
P.J. Barnes, I.M. Adcock и K. Ito получили неограниченное финансирование от GlaxoSmithKline и Mitsubishi Pharma для финансирования части этой работы.
ТЕОТАРД инструкция UA/4377/01/01 КРКА, д.д., Ново место
Состав:
Действующее вещество: теофиллин;
1 капсула пролонгированного действия содержит 200 мг теофиллина;
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, триэтилцитрат, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип А), аммонийно-метакрилатный сополимер (тип В), тальк
Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (E 171), индиготин (E 132), хинолин желтый (E 104).
Лекарственная форма. Капсулы пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства: корпус капсулы прозрачный, зеленого цвета крышечка непрозрачная, зеленого цвета. Капсулы наполнены гранулами белого цвета.
Фармакологическая группа. Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Код ATХ R 3D A04.
Фармакологические свойства.Фармакологические.
Теофиллин обладает спазмолитическим и противовоспалительным действием, а также проявляет гемодинамические и внелегочные эффекты.
Расслабляя гладкие мышцы бронхов, теофиллин увеличивает поток воздуха через бронхи и таким образом улучшает дыхание. Теофиллин улучшает транспортировку бронхиальной слизи благодаря увеличению секреции слизи и сурфактанта и стимулирует движение ресничек эпителия. клиренс. Противовоспалительное действие теофиллина состоит в торможении пролиферации Т-лимфоцитов, угнетении секреции цитокинов (например, интерлейкина-2, фактора некроза опухоли), активности эозинофилов, макрофагов и тканевых базофилов). Эти эффекты приводят к ослаблению воспаления слизистой оболочки бронхов.
Теофиллин также влияет на гладкие мышцы коронарных артерий, кровеносных сосудов мышц и почек, расслабляет мышцы матки, кардиоэзофагеального сфинктера и желчных протоков. Теофиллин способствует увеличению фракции выброса крови из правого желудочка, улучшению работы сердца, снижению сопротивления в легочных кровеносных сосудах и уменьшению легочной гипертензии. Теофиллин стимулирует центр дыхания, увеличивает сокращение мышц диафрагмы и дыхательных мышц, усиливает диурез, увеличивает секрецию катехоламинов из надпочечников.
Фармакокинетика.
Теотард изготавливается по специальной технологии. Капсулы содержат пеллеты, из которых постепенно высвобождается теофиллин для предотвращения резкого повышения или уменьшению его концентрации. Теофиллин полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Самые высокие концентрации в крови достигается через 7:00 после приема, а терапевтические концентрации в стабильном состоянии — в течение 2-3 дней регулярного применения. Эффективными концентрациями в плазме крови 5-12 мкг/мл, но иногда для достижения эффекта необходима концентрация 20 мкг/мл в плазме крови. Не следует превышать концентрацию 20 мкг/мл теофиллина в плазме крови.
Препарат распределяется во все органы и жидкости организма. Метаболизируется в печени. Один из его метаболитов (3-метилксантин) также бронхорасширяющего действие. Теофиллин и его метаболиты выводятся почками.
Период полувыведения теофиллина у взрослых, которые не курят, составляет 7-9 часов. У пациентов, которые курят, а также у детей это время уменьшается, а у лиц с нарушениями функции печени и с сердечной недостаточностью — увеличивается.
Клинические характеристики.
Показания.
Хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальная астма, эмфизема легких, синдром центрального ночного апноэ.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства, а также к ксантиновых препаратов (например, кофеина, теобромина, пентоксифиллина), острая сердечная недостаточность, стенокардия, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, острый период инфаркта миокарда, острые нарушения сердечного ритма (острая тахиаритмия), экстрасистолия, выраженная артериальная гипертензия, тяжелая артериальная гипотензия, распространенный атеросклероз сосудов, отек легких, геморрагический инсульт, эпилепсия, повышенная судорожная готовность, гипертиреоз, неконтролируемый гипотиреоз, тиреотоксикоз, тяжелые нарушения функции печени, кровоизлияние в сетчатку глаза, глаукома, кровотечение в анамнезе, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), гастроэзофагеальный рефлюкс, порфирия, сепсис, применение детям одновременно с эфедрином.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Во время лечения Теотард не следует употреблять алкогольные напитки, большое количество пищи и напитков, содержащих метилксантины (кофе, чай, какао, шоколад, кола и подобные тонизирующие напитки), или родственные с теофиллином препараты (кофеин, теобромин, пентоксифиллин), потому что эти вещества могут усилить стимулирующее действие теофиллина на центральную нервную систему.
Действие теофиллина может усиливаться при одновременном применении ацикловира, аллопуринола, циметидина, дисульфирама, етинтидину, фенилбутазоном, фебуксостату, флувоксамина, фторохинолонив, фуросемида, имипенема (кроме того, при одновременном применении может уменьшиться судорожный порог готовности мозга), интерферона альфа, изониазида, антагонистов кальция, амиодарона, окспентифилину, линкомицина, макролидов, мексилетина, парацетамола, пентоксифиллина, пероральных контрацептивов, пробенецида, пропафенона, пропранолола (фармакокинетическое взаимодействие метаболический клиренс теофиллина снижается на 30-50%), ранитидина, рофекоксиба, низатидина, такрина, тиабендазол, тиклопидина, вилоксазина, карбимазола, изопреналина, флуконазола, метотрексата, зафирлукаст, зилеутон, вилоксазина, вакцины против гриппа или туберкулеза (вакцина БЦЖ). У пациентов, которые одновременно с теофиллином принимают один или несколько из указанных выше препаратов, следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и уменьшить дозу, если это необходимо. Эфедрин усиливает действие теофиллина, поэтому следует избегать одновременного применения.
Следует избегать комбинации теофиллина и флувоксамина. В случае невозможности избежать этой комбинации пациентам необходимо принимать половину дозы теофиллина и внимательно контролировать плазменные концентрации последнего.
При одновременном приеме ципрофлоксацина дозу теофиллина необходимо уменьшить как минимум на 60%, а при одновременном применении эноксацином — на 30%.
Из-за повышения клиренса теофиллина его эффект может уменьшаться при одновременном приеме противоэпилептических средств (например, фенитоина, фосфенитоин, карбамазепина, примидона), барбитуратов (особенно фенобарбитала и пентобарбитала), аминоглютетимидом, изопротеренола, магния гидроксида, морицизину, рифампицина, ритонавира или сульфинпиразона. У пациентов, которые одновременно с теофиллином принимают один или несколько из указанных выше препаратов, следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и увеличить дозу, если это необходимо. Эффект теофиллина может быть пониженным у курильщиков.
Теофиллин может усиливать эффект агонистов β-рецепторов, диуретиков и резерпина.
Теофиллин может снижать эффективность аденозина, бензодиазепинов, лития карбоната и антагонистов β-рецепторов.
Следует избегать одновременного применения теофиллина и антагонистов адренорецепторов, так как теофиллин может потерять свою броноходилатуючу действие.
Следует избегать одновременного применения теофиллина с препаратами растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).
С особой осторожностью следует применять комбинации с бензодиазепинами или СииНУ.
Совместное применение теофиллина с кетамином или хинолонами снижает судорожный порог; с доксапрамом — может вызвать стимуляцию центральной нервной системы. Следует избегать таких комбинаций.
Наркоз галотаном может повлечь серьезные нарушения сердечного ритма у пациентов, принимающих теофиллин.
Во время лечения теофиллином может возникнуть гипокалиемия, особенно при комбинированном лечении агонистами α-рецепторов, тиазидными диуретиками, фуросемидом, ГКС, а также при гипоксемии, поэтому рекомендуется периодически проверять уровень калия в сыворотке крови.
Ксантины могут усиливать гипокалиемию, особенно это касается госпитализированных пациентов с тяжелой астмой и возникает необходимость контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Особенности применения.
Теотард следует с осторожностью назначать и только в случае острой необходимости при заболеваниях сердца, при которых может наблюдаться тахиаритмия; при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, нарушении функции почек и печени, при хроническом алкоголизме и заболеваниях легких, пептической язве, а также пациентам с язвенной болезнью в анамнезе, атеросклерозом и пациентам в возрасте от 60 лет.
У пациентов с гастроэзофагеальных рефлюксом применения теофиллина может ухудшить состояние пациента (усилить рефлюкс) из-за влияния на гладкие мышцы кардиоэзофагеального сфинктера.
Пациентам с сердечной недостаточностью, нарушениями функции печени (особенно при циррозе), с пониженной концентрацией кислорода в крови (гипоксемия), с лихорадкой, больным пневмонией, с вирусными инфекционными заболеваниями (особенно при гриппе) и пациентам, которые принимают определенные лекарственные средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») дозу теофиллина следует уменьшать из-за возможного снижения клиренса теофиллина. Необходим контроль уровня теофиллина в плазме крови для достижения необходимых концентраций.
Необходимо осуществление наблюдения при лечении теофиллином пациентов с язвенной болезнью, сердечной аритмией, артериальной гипертензией, то кардиоваскулярными заболеваниями или острыми фебрильными состояниями.
Курение и употребление алкоголя могут привести к повышению клиренса теофиллина и в соответствии с необходимостью применения более высоких доз. Необходимо осуществлять тщательный надзор и контроль уровня теофиллина в плазме крови, превышающих норму у пациентов с хроническим алкоголизмом и уменьшить дозу теофиллина.
Лихорадка уменьшает клиренс теофиллина. В случае острой лихорадки может потребоваться уменьшение дозы во избежание интоксикации.
Следует избегать применения теофиллина и применять альтернативное лечение пациентам с судорожными состояниями.
Требуется особая осторожность, если пациент получает электросудорожной терапии, поскольку теофиллин может продлить судороги. Возможно появление эпилептического состояния.
Рекомендуется с осторожностью применять теофиллин пациентам, страдающим бессонницей.
Повышенного внимания требует применения препарата мужчинам пожилого возраста с предыдущим увеличением предстательной железы в анамнезе из-за риска задержания мочи.
В случае необходимости применения аминофиллина (теофиллин / этилендиамин) пациентам, которые уже применяли теофиллин, необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме крови.
Во время лечения теофиллином необходимо соблюдать особую осторожность при тяжелой астме. В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Ухудшение симптомов астмы требует срочной медицинской помощи. В случае острой астматического атаки у пациента, получает теофиллин пролонгированного действия, следует очень осторожно назначать внутривенный аминофиллин.
Теофиллин не является препаратом выбора для детей, больных бронхиальной астмой.
В случае необходимости применения теофиллина детям с пирексия или детям с эпилепсией и судорогами в анамнезе нужно тщательно наблюдать за их клиническим состоянием и контролировать уровень теофиллина в плазме крови.
Теофиллин может изменять некоторые лабораторные показатели: увеличивать количество жирных кислот и уровень катехоламинов в моче.
Поскольку невозможно гарантировать биоэквивалентность между различными препаратами, содержащими теофиллин с пролонгированным высвобождением, переход от препарата Теотард, капсулы пролонгированного действия к другому препарата теофиллина с пролонгированным высвобождением необходимо осуществлять с помощью повторного титрования дозы и после клинической оценки.
В случае недостаточного эффекта рекомендованной дозы и в случае появления побочных эффектов, следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови.
Применение в период беременности или кормления грудью.Беременность.
Теофиллин проникает через плаценту. Беременным следует принимать препарат только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Беременным следует чаще определять концентрацию теофиллина в сыворотке крови и, при необходимости, соответствующим образом корректировать дозу. Следует избегать применения теофиллина в конце периода беременности, потому что он может подавлять сокращение матки, вызывать тахикардию у плода.
Кормления грудью.
Теофиллин проникает в грудное молоко, поэтому терапевтические концентрации в сыворотке крови могут быть достигнуты у детей. Кормления грудью, можно принимать препарат только в том случае, когда ожидаемая польза для нее превышает потенциальный риск для ребенка.
Теофиллин может вызвать повышенную раздражительность младенца, по этой причине терапевтическая доза теофиллина должна быть как можно ниже. Если нужны более высокие терапевтические дозы, кормление грудью необходимо прекратить.
Кормление грудью следует проводить непосредственно перед приемом препарата. Необходимо тщательно следить за младенцами для выявления любых эффектов теофиллина. В случае появления у ребенка реакции гиперчувствительности к теофиллина, возбуждение или проблемы со сном следует обратиться к врачу за консультацией.
Фертильность.
Нет клинических данных о фертильности у людей. С доклинических данных известно о неблагоприятном влиянии теофиллина на фертильность грызунов. Однако сомнительно, эти результаты имеют отношение к человеку.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Теофиллин не причиняет значительного влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Некоторые побочные эффекты (например, головокружение) могут влиять на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Пациентов следует проинформировать, чтобы они не садились за руль и не работали с опасными механизмами, пока они не выяснят индивидуальную реакцию на лечение.
Способ применения и дозы.
Дозу устанавливает врач индивидуально в зависимости от возраста, массы тела и особенностей метаболизма.
Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста
Обычная поддерживающая доза составляет 200 мг 2 раза в сутки. В более тяжелых случаях доза может быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки.
Дети.
Обычная доза для подростков составляет 200 мг 2 раза в сутки.
Обычная доза для детей от 6 лет с массой тела более 20 кг составляет 10-15 мг/кг / сут в 2 приема.
Теофиллин плохо распределяется в телесном жире, поэтому для расчета дозы в мг/кг следует принимать сухую (без учета жировых отложений) массу тела.
Пациентам с ночной астмой или синдромом центрального ночного апноэ можно принимать разовую дозу Теотарда на ночь.
Лекарственное средство принимать после еды с большим количеством воды. Капсулы глотать целиком, не разжевывая.
Эффективность лечения и переносимость теофиллина следует определять на 3 сутки лечения. При удовлетворительной эффективности лечения продолжать с применением установленной дозы, в противном случае дозу следует увеличить. При появлении побочных эффектов дозу следует уменьшать.
Дозы теофиллина следует определять на основе клинического эффекта, концентрации теофиллина в сыворотке крови и возможных побочных эффектов.
Терапевтические концентрации теофиллина в сыворотке крови определяют в лаборатории. Точные значения концентрации теофиллина можно получить, взяв кровь для анализа через 4:00 после применения утренней дозы пациентом, который принимает Теотард 2 раза в сутки, или через 12:00 после вечерней дозы пациенту, принимает однократно ежедневную дозу Теотарда.
Дети.
Препарат не применять детям до 6 лет или с массой тела менее 20 кг.
Передозировки.
Передозировка наблюдается, если концентрация теофиллина в сыворотке крови превышает 110 мкмоль/л. Тяжелые симптомы могут развиться через 12:00 после передозировки лекарственным средством с пролонгированным высвобождением.
Клинические признаки передозировки включают дрожание рук (тремор), тошноту, боль в эпигастрии, гематемезис, рвота (часто тяжелые формы), диарею, панкреатит, бред, возбуждение, беспокойство, деменцию, токсический психоз, усиленные рефлексы конечностей, мышечная гипертония, наджелудочковая и желудочковая тахикардия, артериальная гипертензия, метаболический ацидоз, гипокалиемия (через переход калия из плазмы в клетки может развиться быстро и в тяжелой форме), гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гипергликемия, рабдомиолиз, дыхательный алкалоз, гипервентиляция, острая почечная недостаточность, дегидратация. Другие проявления побочных реакций могут быть усилены. В особо тяжелых случаях — нарушения сердечного ритма (тахиаритмия), эктопический ритм, резкое снижение артериального давления, судороги мышц и даже может развиться кома. Тахиаритмия и судороги могут возникнуть внезапно без предупредительных признаков, типичных для незначительного передозировки (например тошноты и рвоты). В большинстве случаев достаточно уменьшить дозу или временно прекратить применение препарата Теотард.
После приема избыточного количества капсул могут наблюдаться артериальная гипотензия, беспокойство, тремор, бред, судороги и опасные нарушения сердечного ритма. В таких случаях следует немедленно определить концентрацию теофиллина в сыворотке крови и соответствующим образом уменьшить дозу препарата Теотард.
Лечение
Промывание желудка или внутренне — активированный уголь, осмотические слабительные средства в случае приема слишком высокой дозы в течение 1-2 часов. Повторное применение активированного угля может усилить выведение теофиллина. В тяжелых случаях выведение теофиллина можно ускорить с помощью гемосорбции или гемодиализа. Необходимо избежать / предотвратить появление гипокалиемии. Следует немедленно определить уровень калия в сыворотке крови, контролировать его уровень до устранения гипокалиемии. При применении чрезмерного количества калия может развиться гиперкалиемия. В случае гипокалиемии необходима срочная инфузия раствора калия хлорида, мониторинг уровня калия и магния в плазме крови. Следует остерегаться применения слишком большого количества калия в связи с возможностью развития тяжелой гиперкалиемии течение реабилитации. При низком уровне калия в сыворотке крови следует как можно скорее определить уровень магния. Следует контролировать функцию почек и сердца (ЭКГ).
При лечении желудочковых аритмий следует избегать применения таких антиаритмических препаратов, обладающих противосудорожным действием, как лидокаин, из-за риска возникновения или обострения судорог.
При подозрении тяжелой передозировки следует контролировать уровень теофиллина в плазме крови до нормализации уровня. Для устранения рвота следует применять противорвотные средства, такие как метоклопрамид или ондансетрон.
При тахикардии с адекватным сердечным выбросом лучше не применять лечение. В тяжелых случаях у пациентов, не страдающих бронхиальной астмой возможно применение β-адреноблокаторов.
При опасном для жизни передозировке с нарушениями сердечного ритма — введение пропранолола неастматичним пациентам. Дозу можно повторно применять к нормализации сердечного ритма, но не превышать максимальную рекомендованную дозу. Пропранолол может вызвать тяжелый бронхоспазм у больных астмой, поэтому в таких случаях следует применять верапамил.
Для контроля судорог показано применение диазепама внутривенно и устранения гипокалиемии как причины возникновения.
Дальнейшее лечение зависит от степени передозировки и течения интоксикации, а также от имеющихся симптомов.
Побочные реакции.
Побочные реакции обычно наблюдаются при плазменных концентрациях теофиллина> 20 мкг/мл. Побочные эффекты уменьшаются при снижении доз препарата.
В начале лечения могут наблюдаться легкие и большей частью временные побочные эффекты:
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: повышение частоты дыхания.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции (сыпь, зуд), реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, анафилактические реакции, бронхоспазм.
Со стороны психики: повышенная возбудимость, раздражительность, бессонница.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, судороги.
Со стороны сердца: тахикардия или неприятное ощущение сердцебиения (пальпитации).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе, изжога, тошнота, рвота, диарея, стимуляция секреции желудочного сока (и в связи с возможным ухудшением гастроэзофагеального рефлюкса ночью).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, желтуха.
Если концентрация теофиллина в сыворотке крови превышает терапевтические уровне (в аллергических пациентов даже раньше), могут возникать такие побочные эффекты:
Со стороны психики: делирий.
Со стороны нервной системы: нарушение сна, дрожание рук (тремор), раздражительность, тревожность, беспокойство, возбуждение, спутанность / потеря сознания, бред, судороги, галлюцинации, пресинкопальные состояние, острая энцефалопатия (в тяжелых случаях передозировки).
Со стороны сердца: нарушение сердечного ритма (тахиаритмия), аритмии, боль в грудной клетке, тахикардия, кардиалгия, увеличение частоты приступов стенокардии, экстрасистолия (желудочковая, наджелудочковая), сердечная недостаточность.
Со стороны сосудов: резкое снижение артериального давления.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: неоднократное рвота, усиление гастроэзофагеального рефлюкса (из-за снижения тонуса в нижнем сфинктера пищевода), при длительном применении — снижение аппетита / анорексия, обострение язвенной болезни, атония кишечника, кровоизлияния пищеварительного тракта.
Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, эксфолиативный дерматит, кожный зуд, крапивница.
Со стороны костно-мышечной и соединительной тканей рабдомиолиз, мышечные спазмы.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: усиление диуреза, особенно у детей, задержка мочеиспускания у мужчин пожилого возраста.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: метаболический ацидоз (в тяжелых случаях передозировки) .
Общие нарушения: повышение температуры тела, метаболический ацидоз, ощущение жара и гиперемия лица, повышенная потливость, слабость, одышка.
Лабораторные показатели: гипокалиемия и / или гиперкалиемия, гипергликемия и гиперурикемия, гиперкальциемия, электролитный дисбаланс, повышение уровня креатинина в крови.
Отчет об ожидаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.
Срок годности.
5 лет.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 10 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
КРКА, д. д., Ново место / KRKA, dd, Novo mesto.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
Тест «CEDIA® Теофиллин II»
Тест «CEDIA® Теофиллин II» microgenics
№ по каталогу: 100008 (набор 17 мл) Для диагностики in vitro
Предназначение
Тест «CEDIA® Теофиллин II» — это набор реагентов для диагностики in vitro, предназначенный для количественного определения теофиллина в сыворотке и плазме человека.
Резюме и разъяснение теста
Теофиллин – это производное метилксантина, широко применяемое при лечении астмы, обструктивных болезней легких и неонатальной асфиксии.1
Существует тесная корреляция между действием теофиллина и концентрацией лекарства в сыворотке; терапевтический диапазон теофиллина составляет от 10 до 20 мкг/мл для взрослых2 и от 5 до 10 мкг/мл для новорожденных при лечении асфиксии.3 Токсичность теофиллина обычно проявляется при концентрациях выше 20 мкг/мл у взрослых, 4-7 хотя слабые симптомы могут появиться при концентрациях выше 15 мкг/мл. К числу побочных эффектов относятся анорексия, тошнота, рвота, головные боли и нервозность. Такие тяжелые побочные эффекты, как учащение ЧСС, аритмия, эпилептические припадки, остановка дыхания или остановка сердца, обычно происходят при концентрациях выше 40 мкг/мл, однако они также могут произойти и при более низких концентрациях.
Мониторинг концентраций теофиллина в сыворотке необходим из-за индивидуальных различий в скорости клиренса теофиллина.8, 9 Выведение теофиллина замедлено у пациентов, страдающих ожирением, пациентов с заболеваниями печени и у тех, кто сидит на диете с большим содержанием углеводов и низким содержанием белков. У недоношенных детей младшего возраста также очень низкая скорость выведения теофиллина.4 Напротив, выведение теофиллина происходит быстрее у курильщиков сигарет.2 В совокупности с другими клиническими данными мониторинг уровней теофиллина в сыворотке может снабдить врача полезной информацией, которую тот может использовать при корректировке дозы пациента для достижения оптимального терапевтического эффекта, избегая при этом токсичности лекарства.
В тесте «CEDIA® Теофиллин II» применена технология рекомбинатной ДНК (Патент США №4708929) для получения уникальной системы гомогенного иммуноферментного анализа.10.
В основе теста лежит бактериальный фермент b-галактозидаза, который с помощью генной инженерии был разделен на два неактивных фрагмента. Эти фрагменты спонтанно связываются вновь, образуя действующий фермент, который в формате теста расщепляет субстрат, что приводит к изменению цвета, которое можно измерить методом спектрофотометрии.
В ходе анализа анализируемое вещество в образце конкурирует с анализируемым веществом, сопряженным с одним неактивным фрагментом b-галактозидазы за место связывания антитела. Если в образце присутствует анализируемое вещество, оно связывается с антителом, при этом неактивные фрагменты фермента свободно сопрягаются, образуя активный фермент. Если в образце анализируемого вещества нет, антитело связывается с анализируемым веществом, сопряженным с неактивным фрагментом, подавляя повторное соединение неактивных фрагментов b-галактозидазы, при этом не происходит образования активного фермента.
Количество образованного активного фермента и вызванное этим изменение абсорбции прямо пропорциональны содержанию анализируемого вещества в образце.10
Реагенты
1 EA буферный растворитель: содержит MOPS [3-(N-морфолино) пропан-сульфонокислый буфер], моноклональные антитела к теофиллину в концентрации 150 мг/мл, стабилизатор и консервант
1а EA реагент: содержит акцепторную часть фермента (0,171 г/л), буферные соли и консервант
2 ED буферный растворитель: содержит MES (2-(N-морфолино) этансульфонокислый буферный раствор), стабилизаторы, консервант
2а ED реагент: содержит донорскую часть фермента (0,06 мг/л), сцепленную с теофиллином, хлорфенол красный-b-D-галакторинанозид в концентрации 1,637 г/л, консервант
Требуемые дополнительные материалы (продаются отдельно):
Калибровочный набор CEDIA Core TDM Multi-Cal, № по каталогу 100007
Имеющиеся в продаже контрольные образцы – Относительно рекомендаций проконсультируйтесь в Службе технической поддержки клиентов
Меры предосторожности и предупреждения
Реагенты содержат азид натрия. Избегайте попадания реагентов на кожу и слизистые оболочки. Подвергшиеся воздействию участки следует промыть большим количеством воды. В случае попадания в глаза или при проглатывании необходимо немедленно обратиться к врачу. Азид натрия может вступить в реакцию с цинковой или медной сантехникой, образуя потенциально взрывоопасные азиды металлов. При утилизации таких реагентов всегда смывайте их большими количествами воды, чтобы предотвратить накопление азидов. Очищайте открытые металлические поверхности 10% гидроксидом натрия.
Приготовление и хранение реагентов
Для анализаторов фирмы Hitachi см. ниже процедуру приготовления растворов. Для всех других анализаторов смотрите инструкции по применению конкретного анализатора.
Вынимайте набор из холодильника непосредственно перед приготовлением растворов.
Чтобы максимально снизить риск возможного загрязнения, готовьте растворы в следующем порядке.
Раствор донорской части фермента R2: Соединить емкость 2а (реагент ED) и емкость 2 (буферный растворитель ED) с помощью одного из входящих в комплект переходников. Смешать содержимое, мягко переворачивая сосуды так, чтобы весь сублимат из емкости 2а оказался в емкости 2, следя за тем, чтобы не было пенообразования. Отсоединить емкость 2а и переходник от емкости 2 и выбросить их. Закрыть емкость 2 крышкой и дать содержимому постоять примерно в течение 5 минут при комнатной температуре (15-25°С). Снова перемешать содержимое и написать на этикетке емкости дату разведения. Прежде чем использовать, нужно поставить емкость непосредственно в отсек анализатора, предназначенный для реагентов, или в холодильник (2-8°С) и дать постоять в течение 5 минут.
Раствор акцепторной части фермента R1: Соединить емкость 1а (реагент EA) и емкость 1 (буферный растворитель EA) с помощью одного из входящих в комплект переходников. Смешать содержимое, мягко переворачивая сосуды так, чтобы весь сублимат из емкости 1а оказался в емкости 1, следя за тем, чтобы не было пенообразования. Отсоединить емкость 1а от переходника и выбросить. Закрыть наполненную емкость 1 крышкой и оставить примерно на 5 минут при температуре 15-25°С. Снова перемешать содержимое и написать на этикетке емкости дату разведения. Прежде чем использовать, нужно поставить емкость непосредственно в отсек анализатора, предназначенный для реагентов, или в холодильник (2-8°С) и дать постоять в течение 5 минут.
ПРИМЕЧАНИЕ1: Входящие в этот набор компоненты предназначены для использования в комплекте. Не смешивайте компоненты из разных партий.
ПРИМЕЧАНИЕ 2: Избегайте перекрестного загрязнения реагентов, следя за тем, чтобы крышки от бутылей с реагентами совпадали с бутылями. Раствор R2 должен быть желто-оранжевого цвета. Красный или пурпурно-красный цвет говорит о загрязнении реагента, и его следует вылить.
ПРИМЕЧАНИЕ 3: До проведения анализа растворы R1 и R2 должны находиться при температуре отсека анализатора для реагентов. См. дополнительную информацию в инструкции по применению конкретного анализатора.
ПРИМЕЧАНИЕ 4: Для обеспечения стабильности восстановленного раствора EA, его следует защищать от продолжительного непрерывного воздействия яркого света.
Храните компоненты при температуре 2-8°С. НЕ ЗАМОРАЖИВАЙТЕ ИХ. Относительно стабильности неоткрытых компонентов см. срок годности на коробке или этикетках емкостей.
Раствор R1: 60 дней в холодильнике анализатора или при температуре 2-8°С.
Раствор R2: 60 дней в холодильнике анализатора или при температуре 2-8°С
Сбор и обработка образцов
Для анализа годятся образцы сыворотки или плазмы (Na или Li гепарин; Na ЭДТА). Избегайте пенообразования и повторного замораживания образца. Образцы, содержащие частицы, следует центрифугировать. Закрывайте образцы крышками, храните при температуре 2-8°С и проводите анализ в течение 1 недели, или, если образец необходимо отправить в другое место, следует закрыть образец крышкой и держать в замороженном виде. Хранить образцы при температуре -20°С и проводить анализ в течение 4 недель. Со всеми образцами пациентов следует обращаться так, как если бы они были потенциально заразными.
Процедура анализа
Для выполнения этого анализа можно использовать биохимические анализаторы, которые позволяют поддерживать постоянную температуру, дозирование образцов пипеткой, смешивание реагентов, измерение скорости ферментативной реакции и точное определение времени реакции. В компании Microgenics имеются инструкции по применению, содержащие конкретные параметры приборов.
ПРИМЕЧАНИЕ: Если анализатор не читает штрих-код, числовую последовательность на этикетке со штрих-кодом можно ввести вручную с помощью клавиатуры.
Контроль качества и калибровка11
Рекомендуется калибровка по 2 точкам
— после замены бутыли с реагентом
— после замены партии реагента
— согласно требованиям процедур контроля качества
Поверка калибровки: не требуется.
Рекомендации по хорошей лабораторной практике предполагают проведение контроля качества не менее чем для двух концентраций (низкие и высокие значения) каждый день, когда анализируются образцы пациентов, и каждый раз при проведении калибровки. Отслеживайте контрольные значения на предмет каких-либо тенденций или сдвигов. В случае обнаружения каких-либо тенденций или сдвигов, или если результаты стандарта не отвечают указанному диапазону, необходимо проверить все рабочие параметры.
Результаты и ожидаемые значения
Тест «CEDIA® Теофиллин II» предназначен для количественного анализа образцов пациентов в диапазоне концентраций от 0,8 мкг/мл до 40 мкг/мл.
Результаты анализа образцов, содержащих концентрации выше 40 мкг/мл, могут быть показаны как «более 40 мкг/мл», или же одну часть образца можно развести одной частью калибратора низкой концентрации и повторить анализ. Полученное после повторного анализа значение следует выводить следующим образом:
Фактическое значение = (2 х значение разведенного образцы) – концентрация калибратора низкой концентрации
Результаты анализа образцов, концентрация в которых ниже минимальной определяемой концентрации анализа, должны выглядеть следующим образом: <0,8 мкг/мл.
Для перевода мкг/мл в мкмоль/л используйте следующий переводной коэффициент:
мкг/мл х 5,55 = мкмоль/л
мкмоль/л х 0,18 = мкг/мл
В качестве ориентира относительно терапевтических и токсических уровней теофиллина можно использовать следующие опубликованные данные:
Исследователь | Терапевтический диапазон, мкг/мл | Токсический диапазон, мкг/мл |
|
|
|
Ограничения
Число пациентов, у которых могут быть антитела к b-галактозидазе E. coli, чрезвычайно мало. Однако некоторые образцы, содержащие такие антитела, могут показать ошибочно высокие результаты, не соответствующие клиническому профилю.
- По причине перекрестной реактивности с 1,3-диметилмочевой кислотой, тест «CEDIA® Теофиллин II» не следует использовать для количественного анализа образцов пациентов, страдающих уремией.15-19
- Так как в тесте используются антитела мыши, существует вероятность интерференции противомышиных антител человека (HAMA) в образце, что может привести к ложно повышенным результатам.
Конкретные рабочие характеристики
Ниже показаны типичные данные, получаемые на анализаторе Hitachi 911.20 Результаты, получаемые в Вашей лаборатории, могут от них отличаться. Дополнительные рабочие характеристики конкретного анализатора см. в инструкции по его применению.
Воспроизводимость
Изучение воспроизводимости с использованием упакованных реагентов и контрольной сыворотке согласно руководству по модифицированному эксперименту с повторением одинаковых испытаний NCCLS дало следующие результаты в мкг/мл.
| Воспроизводимость в рамках одного анализа | Общая воспроизводимость | ||||
n x (мкг/мл) SD (мкг/мл) CV% | 120 5,1 0,2 3,3 | 120 15,1 0,3 1,9 | 120 29,3 0,4 1,3 | 120 5,1 0,26 5,1 | 120 15,1 0,36 2,4 | 120 29,3 0,59 2,0 |
Сравнение метода
В результате сравнения метода анализа «CEDIA® Теофиллин II» (y) с серийным иммунологическим анализом методом флуоресцентной поляризации (x) была получена следующая корреляция (мкг/мл):
Регрессия по Демингу Линейная регрессия
Количество измеренных образцов: 125
Концентрации в образцах составляли от 0,9 до 37,4 мкг/мл
Линейность
Образец с высокой концентрацией разводился калибратором низкой концентрации. Затем определялся процент выхода путем деления значения, полученного в результате анализа, на ожидаемое значение.
Образец с высокой концентрацией, % | Ожидаемое значение (мкг/мл) | Результат анализа (мкг/мл) | Выход, % |
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 | — 44,1 39,2 34,3 29,3 24,4 19,5 14,6 9,6 4,7 — | 46,9 42,1 38,3 33,6 29,5 24,9 19,9 14,5 9,6 4,4 0,0 | — 95,5 97,7 98,0 100,7 102,0 102,1 99,3 100,0 93,6 — |
Выход
Образец с высоким содержанием теофиллина (теофиллин добавлялся в образец с низким содержанием теофиллина, при этом добавление количества находилось в пределах 10% от диапазона анализа) разводился образцом, не содержащим анализируемого вещества. После чего определялся процент выхода путем деления полученного в результате анализа значения на ожидаемое значение.
Образец с высокой концентрацией, % | Ожидаемое значение (мкг/мл) | Результат анализа (мкг/мл) | Выход, % |
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 | — 44,6 39,6 34,7 29,7 24,8 19,8 14,9 9,9 5,0 — | 46,3 42,3 38,2 34,3 29,8 25,1 20,0 14,8 10,0 4,7 0,1 | — 101 103 106 107 108 108 106 106 100 — |
Специфичность
Следующие соединения были проверены на перекрестную реактивность в ходе анализа.
Не было обнаружено влияния на анализ «CEDIA Теофиллин II» следующих веществ:
Вещество | Концентрация |
Билирубин Гемоглобин Триглицериды Ревматоидные факторы Общий белок | 66 мг/дл 1000 мг/дл 2,0 г/дл 180 МЕ/мл 12,0 г/дл |
Чувствительность
Минимальная концентрация, обнаруживаемая с помощью анализа «CEDIA Теофиллин II», составляет 0,8 мкг/мл (4,4 мкмоль/л). Это значение было определено путем расчета концентрации теофиллина, которая дала бы ответ, равный двум стандартным отклонениям, превышающим значение калибратора низкой концентрации.
Теофиллин перевести в мкмоль/л, мкг/мл, мг/л, мг/дл, мг/100мл, мг% . Онлайн калькулятор / конвертер традиционных единиц в единицы СИ
Теофиллин (1,3‑диметилксантин), бронходилятатор, который широко используется для лечения пациентов с астмой, апноэ (кратковременное удушье) и другими обструктивными заболеваниями легких.
Мониторинг концентраций теофиллина в сыворотке крови имеет важное значение, так как клиренс теофиллина у различных людей может отличаться, а также наблюдалась тяжелая степень токсичности без предварительного возникновения незначительных побочных эффектов. Кроме того, ряд факторов может изменить выведение теофиллина. Выведение теофиллина замедляется у пациентов с ожирением, заболеванием печени, и у лиц, находящихся на диете с высоким содержанием углеводов и низким содержанием белка. У недоношенных детей выведение теофиллина происходит очень медленно. С другой стороны, выведение теофиллина у курильщиков идет с более быстрой скоростью. В сочетании с прочими клиническими данными контроль уровня концентрации теофиллина в сыворотке может предоставить врачу полезную информацию, которая сможет помочь скорректировать дозировку до достижения оптимального терапевтического эффекта избегая токсического действия лекарственного вещества.
Ожидаемые значения
Для оценки препаратов теофиллина и путей его введения используются различные методологии, для изучения фармакокинетики лекарственного вещества, а также определения соотношения концентрации в сыворотке и терапевтическими и токсическими эффектами лекарственного вещества. Для большинства пациентов диапазон от 10 до 20 мкг/мл (от 55.5 до 111 мкмоль/л) подавляет хронические астмотические симптомы. Среди пациентов, получавших одинаковые дозы наблюдалось огромное несоответствие между дозировкой лекарственного вещества и концентрациями в сыворотке. Ведущим фактором, обуславливающим это различие, является индивидуальное отличие скорости метаболизма теофиллина и его выведения.
Взаимодействия теофиллина — Фармацевтический журнал
Этот контент был опубликован в 2014 году. Мы не рекомендуем вам принимать какие-либо клинические решения на основе этой информации без предварительного ознакомления с последними рекомендациями.
Кейт Джонс — 50-летняя учительница. В течение нескольких лет она использовала ингаляторы сальбутамола и флутиказона / салметерола, а также перорально принимала теофиллин с модифицированным высвобождением (400 мг два раза в день) для лечения своей эмфиземы, формы хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).Она была заядлой курильщицей большую часть своей жизни и недавно решила бросить курить. Она спрашивает вашего совета о том, может ли она начать заместительную никотиновую терапию (НЗТ) во время приема теофиллина.
Теофиллин — производное ксантина, используемое при лечении астмы и стабильной ХОБЛ для расслабления гладких мышц бронхов. Имеет узкий терапевтический индекс; У большинства пациентов требуется концентрация теофиллина в сыворотке крови 10–20 мг / л, хотя некоторые могут посчитать более низкие уровни теофиллина достаточными для контроля их симптомов.
Небольшое повышение концентрации в сыворотке может привести к токсичности, особенно у пациентов с уровнем более 20 мг / л. Пациенты могут испытывать серьезные симптомы токсичности, такие как судороги и аритмии, до появления таких симптомов, как тошнота и рвота.
Для перорального теофиллина в Британском национальном формуляре [1] указано, что сывороточные концентрации следует измерять через пять дней после начала терапии и, по крайней мере, через три дня после каждой корректировки дозы. После установления поддерживающей дозы уровень теофиллина можно контролировать каждые 6–12 месяцев [2] .
Важно, чтобы пациенты получали теофиллин с модифицированным высвобождением одной и той же марки на протяжении всего курса лечения. Это позволяет избежать ненужных изменений концентраций теофиллина в сыворотке из-за возможных различий в скорости абсорбции у разных производителей.
Симптомы отравления теофиллином
- Тошнота
- Рвота
- Раздражение желудка
- Диарея
- Сердцебиение
- Тахикардия
- Аритмия
- Головная боль
- Стимуляция центральной нервной системы
- Стимуляция центральной нервной системы Инсультация
Препарат метаболизируется в печени изоферментами цитохрома P450, главным образом CYP1A2, до деметилированных и гидроксилированных продуктов.Многие лекарства взаимодействуют с теофиллином, подавляя или усиливая его метаболизм с помощью CYP1A2 (см. «Часто используемые препараты, которые взаимодействуют с теофиллином»). Индукция CYP1A2 приводит к более быстрому клиренсу теофиллина, что приводит к снижению и, скорее всего, субтерапевтической концентрации теофиллина в сыворотке.
Бензодиазепины Теофиллин, по-видимому, противодействует седативным и анксиолитическим эффектам бензодиазепинов H 2 антагонистов рецепторов Концентрации теофиллина повышаются циметидином, однако, фаматидин и низкотидин, по-видимому, повышают концентрацию теофиллина. для взаимодействия Ципрофлоксацин Ципрофлоксацин вызывает значительное повышение концентрации теофиллина Эритромицин Клиренс теофиллина может быть уменьшен эритромицином, а воздействие эритромицина может быть уменьшено с помощью теофиллина 900×53 9005 2 модифиллина Метотрексат Метотрексат снижает клиренс теофиллина, а теофиллин может снижать нейротоксичность, вызванную метотрексатом; есть вероятность, что он также может снизить эффективность метотрексата. Фенитоин Фенитоин увеличивает клиренс теофиллина, а теофиллин может также снижать сывороточные концентрации. быть затронутыми другими факторами, такими как курение и, возможно, секс.Сообщалось о более высоком клиренсе теофиллина у здоровых женщин в пременопаузе по сравнению со здоровыми мужчинами; считалось, что это различие вызвано половыми факторами метаболизма в печени3 [3] [4] . Однако другое исследование показало, что пол не влияет на клиренс теофиллина [5] . Генетические различия в функции CYP1A2 также могут влиять на метаболизм теофиллина. В настоящее время неизвестно, в какой степени эти различия могут повлиять на метаболизм или на долю пациентов, которые страдают этим заболеванием.
Отказ от курения
Курильщикам, принимающим теофиллин, обычно требуются более высокие дозы, чем некурящим, поскольку табачный дым содержит полициклические углеводороды, которые вызывают CYP1A2. Таким образом, отказ от курения приведет к увеличению концентрации теофиллина в сыворотке и, возможно, к токсичности, если доза не будет снижена.
Если Кейт Джонс хочет бросить курить, ей необходимо будет следить за изменениями концентрации теофиллина в сыворотке; снижение дозы до трети может потребоваться уже через одну неделю [6] .Кейт Джонс следует посоветовать обсудить со своим терапевтом свое желание бросить курить и последствия этого для лечения теофиллином, прежде чем назначать дату, чтобы бросить курить.
Поскольку полициклические углеводороды табачного дыма, а не никотин, увеличивают клиренс теофиллина, НЗТ не повлияет на концентрацию теофиллина миссис Джонс, и ее можно прописать или продать ей.
Бупропион или варениклин также могут быть назначены, чтобы помочь Кейт Джонс бросить курить.Однако бупропион имеет небольшой дозозависимый риск судорог. Производители бупропиона заявляют, что одновременное применение теофиллина может снизить судорожный порог, что еще больше увеличивает риск припадков у пациентов, и рекомендуют максимальную дозу бупропиона 150 мг в день [7] .
Флуконазол
Через месяц после начала попытки бросить курить Кейт Джонс возвращается и просит купить безрецептурный пероральный противогрибковый препарат для лечения симптомов вагинальной молочницы.
Вы думаете о продаже Кейт флуконазол без рецепта.
Перекрестное исследование с участием пяти здоровых субъектов показало, что флуконазол в дозе 100 мг каждые 12 часов в семи дозах вызывал уменьшение клиренса однократной пероральной дозы 300 мг аминофиллина на 16%, что не было статистически значимым. [8] . У девяти человек, принимавших флуконазол 400 мг один раз в день в течение 10 дней, клиренс однократной пероральной дозы теофиллина 6 мг / кг снизился на 13% [9] . Другое исследование с участием десяти здоровых субъектов показало, что флуконазол 100 мг один раз в день в течение одной недели не влиял на сывороточные концентрации теофиллина 150 мг два раза в день [10] .Однако в отдельном отчете о случае описывается необъяснимое повышение концентрации теофиллина у пациента, принимающего флуконазол. [11]
На основании этих исследований, флуконазол не взаимодействует с теофиллином в клинически значимой степени. Однако не исключено, что иногда у пациентов, принимающих флуконазол, могут наблюдаться изменения в концентрациях теофиллина. Следовательно, следует рассмотреть возможность взаимодействия при необъяснимом снижении эффективности теофиллина или усилении побочных эффектов, связанных с теофиллином (например,g., головная боль, тошнота или тремор), и следует соответственно контролировать концентрацию теофиллина.
В случае г-жи Джонс клинически значимое взаимодействие при однократном пероральном приеме флуконазола 150 мг кажется маловероятным, и ей можно продать капсулу после соответствующего консультирования.
Зверобой
Через несколько месяцев Кейт Джонс возвращается в аптеку за советом. После внезапной смерти матери она чувствует себя довольно подавленно и беспокоится о предстоящих похоронах.Она спрашивает, можно ли ей принимать зверобой, что, как она надеется, не должно быть проблемой, поскольку это «натуральное» лекарство. Наиболее клинически значимые взаимодействия с зверобоем опосредуются CYP3A412 [12] , из которых зверобой является умеренным индуктором. Теофиллин не метаболизируется этим изоферментом.
В одном отчете об изолированном случае описано значительное снижение концентрации теофиллина в сыворотке у человека, принимавшего зверобой 300 мг один раз в день с теофиллином 300 мг два раза в день [13] .Однако фармакокинетическое взаимодействие не было отмечено в исследовании 12 здоровых людей, принимавших зверобой по 300 мг три раза в день с однократной пероральной дозой 400 мг теофиллина [14] , а механистические исследования предполагают умеренное взаимодействие, самое большее [15]. .
В 2000 году Комитет по безопасности лекарственных средств рекомендовал пациентам, принимающим теофиллин, избегать употребления зверобоя, а также прекратить употребление зверобоя и контролировать дозу теофиллина и при необходимости корректировать ее для пациентов, уже принимающих комбинацию [17] [ 16] .Однако это руководство было выпущено до того, как было проведено фармакокинетическое исследование, которое предполагает, что взаимодействие в целом маловероятно.
До тех пор, пока не появятся дополнительные доказательства, подтверждающие отсутствие взаимодействия, следует учитывать возможность взаимодействия при развитии побочных эффектов теофиллина.
Вам следует сообщить миссис Джонс, что, хотя взаимодействия обычно не ожидается, если она решит принимать зверобой, ей следует проявлять бдительность в отношении любого усиления побочных эффектов теофиллина.Посоветуйте ей обратиться к терапевту, если ее плохое настроение не исчезнет.
СИОЗС
Через несколько недель вам позвонит врач общей практики Кейт Джонс, который объясняет, что решил начать прием селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) в сочетании с когнитивно-поведенческой терапией (КПТ).
Обычно он выбирает флуоксетин или циталопрам, но, поскольку она принимает теофиллин, он хотел бы знать, какой из двух вариантов будет наиболее подходящим.
Исследование с участием 13 здоровых субъектов, принимавших перорально теофиллин с циталопрамом [18] , и исследование с участием восьми здоровых субъектов, принимавших внутривенно аминофиллин с флуоксетином [19] , не выявили каких-либо изменений в фармакокинетике теофиллина.Было показано, что циталопрам и флуоксетин слабо ингибируют CYP1A2 in vitro . Следовательно, ни один из препаратов не будет взаимодействовать с теофиллином.
Однако может существовать риск удлинения интервала QT при одновременном применении теофиллина и циталопрама, поскольку циталопрам вызывает дозозависимое увеличение интервала QTcF. Хотя производители флуоксетина заявляют, что существуют постмаркетинговые отчеты о удлинении интервала QT, исследований с препаратами, удлиняющими QT [20] , не проводилось.Пожилые пациенты, особенно женщины, а также пациенты с сердечными заболеваниями и некоторыми нарушениями обмена веществ предрасположены к удлинению интервала QT, что может привести к аритмии torsades de pointes.
Хотя ксантены сами по себе не удлиняют интервал QT, в избыточных дозах они могут снижать концентрацию калия в сыворотке, что может усиливать эффект циталопрама по удлинению интервала QT.
В этом случае вы можете посоветовать лечащему врачу г-жи Джонс, что она может принимать либо СИОЗС с теофиллином; однако он должен следить за уровнем калия у нее, если он решит прописать циталопрам.
Список литературы
- Объединенный формулярный комитет. Британский национальный формуляр. 67-е изд. Лондон: BMJ Group и Pharmaceutical Press, 2014.
- Sweetman SC. Мартиндейл: Полная ссылка на наркотики. 38-е изд. Лондон: Фармацевтическая пресса. 2011.
- Nafziger AN & Bertino JS. Половые различия в фармакокинетике теофиллина. Eur J Clin Pharmacol: 1989; 37: 97–100.
- Дженнингс Т.С., Нафцигер А.Н., Дэвидсон Л. и др. Гендерные различия в индукции и подавлении фармакокинетики и метаболизма теофиллина в печени.J Lab Clin Med: 1993; 122: 208–216.
- Пауэлл Дж. Р., Тирселин Дж. Ф., Возех С. и др. Влияние курения сигарет и секса на расположение теофиллина. Am Rev Respir Dis: 1977; 116: 17–23.
- Ли Б.Л., Беновиц Н.Л. и Джейкоб П. Воздержание от сигарет, никотиновая жевательная резинка и расположение теофиллина. Энн Интерн Мед: 1987; 106: 553–5.
- Зибан (бупропиона гидрохлорид). GlaxoSmithKline. Краткое изложение характеристик продукта для Великобритании. Ноябрь 2013 г.
- Кониси Х, Морита К. и Ямаджи А.Влияние флуконазола на распределение теофиллина у людей. Eur J Clin Pharmacol: 1994; 46: 309–12.
- Фуази М.М., Никс Д., Миддлтон Э. и др. Эффекты однократной дозы флуконазола (SD FLU) по сравнению с многократной дозой флуконазола (MD FLU) на фармакокинетику (PK) теофиллина (THL) у молодых здоровых добровольцев. Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother: 1995; 39: 7.
- Feil RA, Rindone JP, Morrill GB et al. Влияние низких доз флуконазола на концентрацию теофиллина в сыворотке крови здоровых добровольцев.J Pharm Technol 1995; 11: 267–269.
- Тетт С, Кэри Ди и Ли Х.С. Лекарственное взаимодействие с флуконазолом. Med J Aust 1992; 156: 365.
- Wang Z, Gorski JC, Hamman MA et al. Влияние зверобоя (Hypericum perforatum) на активность цитохрома P450 человека. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 317–326.
- Моримото Т., Котегава Т., Цуцуми К. и др. Влияние зверобоя на фармакокинетику теофиллина у здоровых добровольцев. J Clin Pharmacol 2004; 44: 95–110.
- Небель А., Шнайдер Б.Дж., Бейкер Р.К. и др.Возможное метаболическое взаимодействие зверобоя и теофиллина. Энн Фармакотер. 1999; 33: 502.
- Герли Б.Дж., Гарднер С.Ф., Хаббард М.А. и др. Фенотипические соотношения цитохрома P450 для прогнозирования взаимодействий лекарственных растений у людей. Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 276–287.
- Комитет по безопасности лекарственных средств (Великобритания). Послание профессора А. Брекенриджа (председатель CSM) и информационный бюллетень для специалистов здравоохранения, 29 февраля 2000 г.
- Комитет по безопасности лекарственных средств / Агентство по контролю за лекарственными средствами.Напоминание: взаимодействия зверобоя (Hypericum perforatum). Текущие проблемы 2000; 26: 6–7.
- Møller SE, Larsen F, Pitsiu M et al. Влияние циталопрама на уровень теофиллина при пероральном введении в плазме. Clin Ther 2000; 22: 1494–1501.
- Мауро В.Ф., Мауро Л.С., Клионс HA. Влияние однократной дозы флуоксетина на фармакокинетику аминофиллина. Фармакотерапия 1994; 4: 367.
- Прозак (флуоксетина гидрохлорид). Eli Lily and Company Ltd., Великобритания. Краткое описание характеристик продукта, март 2013 г. на клиренс теофиллина влияет множество лекарств, веществ, состояний и заболеваний, таких как курение, макролидные антибиотики, барбитураты, пероральные контрацептивы, сердечная и печеночная недостаточность, алкоголь, антагонисты кальция, пневмония, вирусные инфекции, гипоксемия и т. д.
AIM:
Целью исследования является изучение концентраций теофиллина в течение дня у курящих и некурящих пациентов с астмой.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ:
Мы оценили концентрацию теофиллина 6 раз в день методом ВЭЖХ (Keith Muir, J Chromatography) у 20 курящих и 20 некурящих пациентов с астмой, которые лечились таблетками с замедленным высвобождением теофиллина по 175 мг дважды. повседневная.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
В первой группе из 20 некурящих пациентов мы получили постоянные терапевтические и оптимальные концентрации теофиллина.Во второй группе из 20 курящих астматиков концентрация теофиллина в плазме в 20:00 и 8:00 следующего дня была очень низкой.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
Поскольку у курильщиков наблюдается повышенный клиренс и уменьшенный период полувыведения теофиллина, и для предотвращения приступов, опасных для жизни в ночное время, необходимо рекомендовать максимальные дозы теофиллина, особенно вечером. Согласно исследованию, дозировка должна быть индивидуальной, чтобы оптимизировать лечение на основе измерения концентрации теофиллина в плазме.
Ключевые слова: астма, теофиллин, концентрация в плазме, курение сигарет, клиренс теофиллина
Введение
Астма — гетерогенное заболевание, обычно характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей. Он определяется историей респираторных симптомов, таких как хрип, одышка, стеснение в груди и кашель, которые меняются со временем и по интенсивности, а также переменное ограничение потока выдыхаемого воздуха. Симптомы и ограничение воздушного потока могут исчезнуть спонтанно или в ответ на лечение.Фармакологическая терапия — неотъемлемая часть и, возможно, самая важная часть всех мер по борьбе с астмой. Применяемые препараты делятся на две группы. Противовоспалительные или профилактические препараты «Контроллеры» используются для уменьшения воспаления дыхательных путей. Облегчающие или симптоматические препараты «Relievers» используются для предотвращения приступов астмы и острых симптомов [1].
Метилксантины (теофиллин) — это препараты облегчения, которые используются при лечении астмы подобно бронходилататорам [1].Теофиллин был впервые извлечен из чая и химически синтезирован в 1895 году и первоначально использовался как мочегонное средство. Позже было выявлено его бронходилататорное свойство, и в 1922 году он был введен в клиническое лечение астмы [2].
Теофиллин стал препаратом третьей линии в качестве дополнительной терапии у пациентов с плохо контролируемой астмой на этапах 2, 3 и 4, в соответствии с действующей версией руководящих принципов GINA (Глобальная инициатива по астме), потому что вдыхаемый бета 2 агонисты гораздо более эффективны в качестве бронходилататоров, а ингаляционные кортикостероиды обладают более сильным противовоспалительным действием [1].Теофиллин применяют перорально (таблетки с быстрым или медленным высвобождением) для хронического лечения и внутривенно при обострении астмы [2, 3].
Теофиллин — слабый неселективный ингибитор изоферментов фосфодиэстеразы (ФДЭ), которые расщепляют циклические нуклеотиды в клетке, что приводит к увеличению внутриклеточных концентраций цАМФ и концентрации циклического гуанозинмонофосфата. Его основной эффект — расслабление гладких мышц дыхательных путей [2].
Теофиллин продемонстрировал эффективность в ослаблении трех основных характеристик астмы — обратимой обструкции дыхательных путей, гиперчувствительности дыхательных путей и воспаления дыхательных путей [3].Комбинация ингаляционных кортикостероидов и теофиллина оказывает синергетический противовоспалительный эффект, который улучшает контроль астмы и уменьшает ее обострения [2, 4, 6].
Существует тесная взаимосвязь между резким улучшением функции дыхательных путей и концентрацией теофиллина в сыворотке. Эффекты бронходилататоров ниже 10 мг / л незначительны, а дополнительные преимущества выше 25 мг / л перевешиваются побочными эффектами, поэтому терапевтический диапазон обычно принимается от 10 до 20 мг / л, и предпочтительно переопределить терапевтический диапазон как 5. до 15 мг / л, что позволит избежать риска побочных эффектов, таких как анорексия, тошнота, головная боль и нарушение сна.Изменения настроения и поведения достаточно распространены, чтобы ограничить применение теофиллина у маленьких детей. Теофиллин может также усугубить основной гастроэзофагеальный рефлюкс. Доза теофиллина, необходимая для достижения терапевтических концентраций, варьируется среди пациентов, в основном из-за различий в клиренсе. Теофиллин быстро и полностью всасывается, но существуют большие индивидуальные различия в клиренсе из-за различий в его метаболизме в печени. Теофиллин метаболизируется в печени микросомальной ферментной системой цитохрома P450, и большое количество факторов может влиять на метаболизм в печени.Теофиллин метаболизируется преимущественно CYP1A2. Повышенный клиренс наблюдается у детей (1–16 лет) и у курильщиков сигарет и марихуаны. Одновременный прием фенитоина, фенобарбитона или рифампицина, который увеличивает активность P450, увеличивает метаболический распад, поэтому могут потребоваться более высокие дозы. Снижение клиренса наблюдается при заболеваниях печени, пневмонии и сердечной недостаточности, поэтому дозы необходимо снизить наполовину и тщательно контролировать уровни в плазме [2]. Снижение клиренса также наблюдается у некоторых лекарств, включая эритромицин, хинолоновые антибиотики (ципрофлоксацин, но не офлоксацин), аллопуринол, циметидин (но не ранитидин), ингибиторы захвата серотонина (флувоксамин) и ингибитор 5-липоксигеназы, все из которых зилеутон, с функцией CYP1A2.Таким образом, если пациенту, получающему поддерживающий теофиллин, требуется курс эритромицина, дозу теофиллина следует уменьшить вдвое. Хотя существует аналогичное взаимодействие с кларитромицином, взаимодействия с азитромицином нет. Вирусные инфекции и вакцинация (иммунизация против гриппа) также могут снизить клиренс, и это может быть особенно важно для детей. Из-за этих различий в клиренсе требуется индивидуальная доза теофиллина, а концентрации в плазме следует измерять через 4 часа после последней дозы препаратов с медленным высвобождением, когда обычно достигается устойчивое состояние [2].
В некоторых странах по-прежнему широко распространено курение сигарет. Это может влиять на лекарственную терапию как по фармакокинетическим, так и по фармакодинамическим механизмам. Механизм, вовлеченный в большинство взаимодействий между курением сигарет и наркотиками, включает индукцию метаболизма. К лекарственным средствам, для которых индуцированный метаболизм из-за курения сигарет может иметь клинические последствия, относятся теофиллин [7].
При определении стратегии дозирования теофиллина у пациентов с астмой важно учитывать тот факт, что большое количество лекарств, веществ, состояний и заболеваний влияет на клиренс препарата.Этот факт имеет серьезные терапевтические последствия. Например, курение вызывает увеличение клиренса теофиллина на 58–100% и снижает его период полувыведения (T / 2) на 63% в организме курильщиков по сравнению с некурящими. Это потому, что он сильно метаболизируется CYP1A2. Отказ от курения на 1 неделю снижает выведение теофиллина на 35% [8]. Это подразумевает необходимость тщательного планирования дозировки и частого отбора проб теофиллина в плазме.
Целью нашего исследования является изучение концентрации теофиллина в течение дня с использованием сравнительного анализа у курящих и некурящих пациентов с астмой.Цель исследования — показать, что дозировка теофиллина должна быть индивидуальной, чтобы оптимизировать лечение пациента с астмой.
Обсуждение
Влияние курения сигарет необходимо учитывать при планировании и оценке реакции на лекарственную терапию [7]. Также из-за узкого терапевтического диапазона дозировка должна быть индивидуализирована, чтобы оптимизировать лечение на основе измерения концентрации теофиллина в сыворотке [3]. В нашем исследовании некурящие астматики имели терапевтические оптимальные и постоянные концентрации теофиллина, но во второй группе астматиков, которые курили, теофиллинемия в 20:00 и 8:00 на второе утро нашего исследования была чрезвычайно низкой.В литературе известно, что курение усиливает метаболизм теофиллина [8, 10]. Томсон Н.К. и др. в своем исследовании объясняют, что курение сигарет увеличивает клиренс наркотиков за счет индукции нескольких метаболизирующих ферментов. Цитохром P450 1A2 отвечает за метаболизм теофиллина, и у курильщиков клиренс увеличивается на 60–100% по сравнению с некурящими [8]. Согласно этому объяснению в нашем исследовании мы также заметили, что курение вызывает увеличение клиренса теофиллина. В связи с этим мы предлагаем чаще контролировать концентрацию теофиллина в крови.Barnes J.P. в своем исследовании теофиллина говорит, что эффективность связана с концентрацией в крови, которая определяется главным образом метаболизмом в печени, который может увеличиваться или уменьшаться [2]. Низкая доза теофиллина позволяет контролировать астму, сравнимую с низкой дозой ингаляционных кортикостероидов [6]. У пациентов с астмой низкие дозы теофиллина снижают эозинофилы и другие воспалительные маркеры, подавляют эозинофилию, вызванную вдыхаемым аллергеном, и снижают экспрессию цитокинов, таких как интерлейкин-5 [6].Но у курящих астматиков, помимо эозинофильного воспаления дыхательных путей, курение индуцировало нейтрофильное воспаление дыхательных путей [11, 12]. Поэтому курильщикам, принимающим лекарства, которые взаимодействуют с курением, могут потребоваться более высокие дозы, чем некурящим [13]. В литературе известно, что курильщики, страдающие астмой, имеют пониженный ответ на терапию ингаляционными кортикостероидами [10, 14-17]. Людям с астмой, которые не могут бросить курить, необходимы альтернативные или дополнительные методы лечения ингаляционных кортикостероидов [14].Таким образом, теофиллин может использоваться в качестве дополнительного лекарства к ингаляционным кортикостероидам у курящих астматиков.
В заключение, в нашем исследовании у некурящих астматиков мы достигли терапевтических оптимальных и постоянных концентраций теофиллина, которые приводят к последующим терапевтическим эффектам. У курящих астматиков в 20:00 и 8:00 на второе утро обследования концентрация теофиллина была крайне низкой. Мы предполагаем, что такая низкая концентрация является результатом повышенного клиренса и снижения T / 2 теофиллина у курильщиков.Из-за повышенного клиренса и уменьшения периода полувыведения теофиллина у курильщиков, а также для предотвращения приступов, опасных для жизни в ночное время, необходимо рекомендовать максимальные дозы теофиллина, особенно в вечернее время. Принимая во внимание эти факты, для курящих астматиков важно проводить и назначать терапию теофиллином рано утром и рано вечером и чаще контролировать плазменные концентрации теофиллина.
Анализ плазменных концентраций теофиллина у курящих и некурящих пациентов с астмой
Abstract
ИСТОРИЯ:
При дозировании теофиллина астматикам мы должны учитывать, что многие лекарства, вещества, состояния и заболевания влияют на клиренс теофиллина. такие как курение, макролидные антибиотики, барбитураты, оральные контрацептивы, сердечная и печеночная недостаточность, алкоголь, антагонисты кальция, пневмония, вирусные инфекции, гипоксемия и т. д.
AIM:
Целью исследования является изучение концентраций теофиллина в течение дня у курящих и некурящих пациентов с астмой.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ:
Мы оценили концентрацию теофиллина 6 раз в день методом ВЭЖХ (Keith Muir, J Chromatography) у 20 курящих и 20 некурящих пациентов с астмой, которые лечились таблетками с замедленным высвобождением теофиллина по 175 мг дважды. повседневная.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
В первой группе из 20 некурящих пациентов мы получили постоянные терапевтические и оптимальные концентрации теофиллина.Во второй группе из 20 курящих астматиков концентрация теофиллина в плазме в 20:00 и 8:00 следующего дня была очень низкой.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
Поскольку у курильщиков наблюдается повышенный клиренс и уменьшенный период полувыведения теофиллина, и для предотвращения приступов, опасных для жизни в ночное время, необходимо рекомендовать максимальные дозы теофиллина, особенно вечером. Согласно исследованию, дозировка должна быть индивидуальной, чтобы оптимизировать лечение на основе измерения концентрации теофиллина в плазме.
Ключевые слова: астма, теофиллин, концентрация в плазме, курение сигарет, клиренс теофиллина
Введение
Астма — гетерогенное заболевание, обычно характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей. Он определяется историей респираторных симптомов, таких как хрип, одышка, стеснение в груди и кашель, которые меняются со временем и по интенсивности, а также переменное ограничение потока выдыхаемого воздуха. Симптомы и ограничение воздушного потока могут исчезнуть спонтанно или в ответ на лечение.Фармакологическая терапия — неотъемлемая часть и, возможно, самая важная часть всех мер по борьбе с астмой. Применяемые препараты делятся на две группы. Противовоспалительные или профилактические препараты «Контроллеры» используются для уменьшения воспаления дыхательных путей. Облегчающие или симптоматические препараты «Relievers» используются для предотвращения приступов астмы и острых симптомов [1].
Метилксантины (теофиллин) — это препараты облегчения, которые используются при лечении астмы подобно бронходилататорам [1].Теофиллин был впервые извлечен из чая и химически синтезирован в 1895 году и первоначально использовался как мочегонное средство. Позже было выявлено его бронходилататорное свойство, и в 1922 году он был введен в клиническое лечение астмы [2].
Теофиллин стал препаратом третьей линии в качестве дополнительной терапии у пациентов с плохо контролируемой астмой на этапах 2, 3 и 4, в соответствии с действующей версией руководящих принципов GINA (Глобальная инициатива по астме), потому что вдыхаемый бета 2 агонисты гораздо более эффективны в качестве бронходилататоров, а ингаляционные кортикостероиды обладают более сильным противовоспалительным действием [1].Теофиллин применяют перорально (таблетки с быстрым или медленным высвобождением) для хронического лечения и внутривенно при обострении астмы [2, 3].
Теофиллин — слабый неселективный ингибитор изоферментов фосфодиэстеразы (ФДЭ), которые расщепляют циклические нуклеотиды в клетке, что приводит к увеличению внутриклеточных концентраций цАМФ и концентрации циклического гуанозинмонофосфата. Его основной эффект — расслабление гладких мышц дыхательных путей [2].
Теофиллин продемонстрировал эффективность в ослаблении трех основных характеристик астмы — обратимой обструкции дыхательных путей, гиперчувствительности дыхательных путей и воспаления дыхательных путей [3].Комбинация ингаляционных кортикостероидов и теофиллина оказывает синергетический противовоспалительный эффект, который улучшает контроль астмы и уменьшает ее обострения [2, 4, 6].
Существует тесная взаимосвязь между резким улучшением функции дыхательных путей и концентрацией теофиллина в сыворотке. Эффекты бронходилататоров ниже 10 мг / л незначительны, а дополнительные преимущества выше 25 мг / л перевешиваются побочными эффектами, поэтому терапевтический диапазон обычно принимается от 10 до 20 мг / л, и предпочтительно переопределить терапевтический диапазон как 5. до 15 мг / л, что позволит избежать риска побочных эффектов, таких как анорексия, тошнота, головная боль и нарушение сна.Изменения настроения и поведения достаточно распространены, чтобы ограничить применение теофиллина у маленьких детей. Теофиллин может также усугубить основной гастроэзофагеальный рефлюкс. Доза теофиллина, необходимая для достижения терапевтических концентраций, варьируется среди пациентов, в основном из-за различий в клиренсе. Теофиллин быстро и полностью всасывается, но существуют большие индивидуальные различия в клиренсе из-за различий в его метаболизме в печени. Теофиллин метаболизируется в печени микросомальной ферментной системой цитохрома P450, и большое количество факторов может влиять на метаболизм в печени.Теофиллин метаболизируется преимущественно CYP1A2. Повышенный клиренс наблюдается у детей (1–16 лет) и у курильщиков сигарет и марихуаны. Одновременный прием фенитоина, фенобарбитона или рифампицина, который увеличивает активность P450, увеличивает метаболический распад, поэтому могут потребоваться более высокие дозы. Снижение клиренса наблюдается при заболеваниях печени, пневмонии и сердечной недостаточности, поэтому дозы необходимо снизить наполовину и тщательно контролировать уровни в плазме [2]. Снижение клиренса также наблюдается у некоторых лекарств, включая эритромицин, хинолоновые антибиотики (ципрофлоксацин, но не офлоксацин), аллопуринол, циметидин (но не ранитидин), ингибиторы захвата серотонина (флувоксамин) и ингибитор 5-липоксигеназы, все из которых зилеутон, с функцией CYP1A2.Таким образом, если пациенту, получающему поддерживающий теофиллин, требуется курс эритромицина, дозу теофиллина следует уменьшить вдвое. Хотя существует аналогичное взаимодействие с кларитромицином, взаимодействия с азитромицином нет. Вирусные инфекции и вакцинация (иммунизация против гриппа) также могут снизить клиренс, и это может быть особенно важно для детей. Из-за этих различий в клиренсе требуется индивидуальная доза теофиллина, а концентрации в плазме следует измерять через 4 часа после последней дозы препаратов с медленным высвобождением, когда обычно достигается устойчивое состояние [2].
В некоторых странах по-прежнему широко распространено курение сигарет. Это может влиять на лекарственную терапию как по фармакокинетическим, так и по фармакодинамическим механизмам. Механизм, вовлеченный в большинство взаимодействий между курением сигарет и наркотиками, включает индукцию метаболизма. К лекарственным средствам, для которых индуцированный метаболизм из-за курения сигарет может иметь клинические последствия, относятся теофиллин [7].
При определении стратегии дозирования теофиллина у пациентов с астмой важно учитывать тот факт, что большое количество лекарств, веществ, состояний и заболеваний влияет на клиренс препарата.Этот факт имеет серьезные терапевтические последствия. Например, курение вызывает увеличение клиренса теофиллина на 58–100% и снижает его период полувыведения (T / 2) на 63% в организме курильщиков по сравнению с некурящими. Это потому, что он сильно метаболизируется CYP1A2. Отказ от курения на 1 неделю снижает выведение теофиллина на 35% [8]. Это подразумевает необходимость тщательного планирования дозировки и частого отбора проб теофиллина в плазме.
Целью нашего исследования является изучение концентрации теофиллина в течение дня с использованием сравнительного анализа у курящих и некурящих пациентов с астмой.Цель исследования — показать, что дозировка теофиллина должна быть индивидуальной, чтобы оптимизировать лечение пациента с астмой.
Обсуждение
Влияние курения сигарет необходимо учитывать при планировании и оценке реакции на лекарственную терапию [7]. Также из-за узкого терапевтического диапазона дозировка должна быть индивидуализирована, чтобы оптимизировать лечение на основе измерения концентрации теофиллина в сыворотке [3]. В нашем исследовании некурящие астматики имели терапевтические оптимальные и постоянные концентрации теофиллина, но во второй группе астматиков, которые курили, теофиллинемия в 20:00 и 8:00 на второе утро нашего исследования была чрезвычайно низкой.В литературе известно, что курение усиливает метаболизм теофиллина [8, 10]. Томсон Н.К. и др. в своем исследовании объясняют, что курение сигарет увеличивает клиренс наркотиков за счет индукции нескольких метаболизирующих ферментов. Цитохром P450 1A2 отвечает за метаболизм теофиллина, и у курильщиков клиренс увеличивается на 60–100% по сравнению с некурящими [8]. Согласно этому объяснению в нашем исследовании мы также заметили, что курение вызывает увеличение клиренса теофиллина. В связи с этим мы предлагаем чаще контролировать концентрацию теофиллина в крови.Barnes J.P. в своем исследовании теофиллина говорит, что эффективность связана с концентрацией в крови, которая определяется главным образом метаболизмом в печени, который может увеличиваться или уменьшаться [2]. Низкая доза теофиллина позволяет контролировать астму, сравнимую с низкой дозой ингаляционных кортикостероидов [6]. У пациентов с астмой низкие дозы теофиллина снижают эозинофилы и другие воспалительные маркеры, подавляют эозинофилию, вызванную вдыхаемым аллергеном, и снижают экспрессию цитокинов, таких как интерлейкин-5 [6].Но у курящих астматиков, помимо эозинофильного воспаления дыхательных путей, курение индуцировало нейтрофильное воспаление дыхательных путей [11, 12]. Поэтому курильщикам, принимающим лекарства, которые взаимодействуют с курением, могут потребоваться более высокие дозы, чем некурящим [13]. В литературе известно, что курильщики, страдающие астмой, имеют пониженный ответ на терапию ингаляционными кортикостероидами [10, 14-17]. Людям с астмой, которые не могут бросить курить, необходимы альтернативные или дополнительные методы лечения ингаляционных кортикостероидов [14].Таким образом, теофиллин может использоваться в качестве дополнительного лекарства к ингаляционным кортикостероидам у курящих астматиков.
В заключение, в нашем исследовании у некурящих астматиков мы достигли терапевтических оптимальных и постоянных концентраций теофиллина, которые приводят к последующим терапевтическим эффектам. У курящих астматиков в 20:00 и 8:00 на второе утро обследования концентрация теофиллина была крайне низкой. Мы предполагаем, что такая низкая концентрация является результатом повышенного клиренса и снижения T / 2 теофиллина у курильщиков.Из-за повышенного клиренса и уменьшения периода полувыведения теофиллина у курильщиков, а также для предотвращения приступов, опасных для жизни в ночное время, необходимо рекомендовать максимальные дозы теофиллина, особенно в вечернее время. Принимая во внимание эти факты, для курящих астматиков важно проводить и назначать терапию теофиллином рано утром и рано вечером и чаще контролировать плазменные концентрации теофиллина.
Анализ плазменных концентраций теофиллина у курящих и некурящих пациентов с астмой
Abstract
ИСТОРИЯ:
При дозировании теофиллина астматикам мы должны учитывать, что многие лекарства, вещества, состояния и заболевания влияют на клиренс теофиллина. такие как курение, макролидные антибиотики, барбитураты, оральные контрацептивы, сердечная и печеночная недостаточность, алкоголь, антагонисты кальция, пневмония, вирусные инфекции, гипоксемия и т. д.
AIM:
Целью исследования является изучение концентраций теофиллина в течение дня у курящих и некурящих пациентов с астмой.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ:
Мы оценили концентрацию теофиллина 6 раз в день методом ВЭЖХ (Keith Muir, J Chromatography) у 20 курящих и 20 некурящих пациентов с астмой, которые лечились таблетками с замедленным высвобождением теофиллина по 175 мг дважды. повседневная.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
В первой группе из 20 некурящих пациентов мы получили постоянные терапевтические и оптимальные концентрации теофиллина.Во второй группе из 20 курящих астматиков концентрация теофиллина в плазме в 20:00 и 8:00 следующего дня была очень низкой.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
Поскольку у курильщиков наблюдается повышенный клиренс и уменьшенный период полувыведения теофиллина, и для предотвращения приступов, опасных для жизни в ночное время, необходимо рекомендовать максимальные дозы теофиллина, особенно вечером. Согласно исследованию, дозировка должна быть индивидуальной, чтобы оптимизировать лечение на основе измерения концентрации теофиллина в плазме.
Ключевые слова: астма, теофиллин, концентрация в плазме, курение сигарет, клиренс теофиллина
Введение
Астма — гетерогенное заболевание, обычно характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей. Он определяется историей респираторных симптомов, таких как хрип, одышка, стеснение в груди и кашель, которые меняются со временем и по интенсивности, а также переменное ограничение потока выдыхаемого воздуха. Симптомы и ограничение воздушного потока могут исчезнуть спонтанно или в ответ на лечение.Фармакологическая терапия — неотъемлемая часть и, возможно, самая важная часть всех мер по борьбе с астмой. Применяемые препараты делятся на две группы. Противовоспалительные или профилактические препараты «Контроллеры» используются для уменьшения воспаления дыхательных путей. Облегчающие или симптоматические препараты «Relievers» используются для предотвращения приступов астмы и острых симптомов [1].
Метилксантины (теофиллин) — это препараты облегчения, которые используются при лечении астмы подобно бронходилататорам [1].Теофиллин был впервые извлечен из чая и химически синтезирован в 1895 году и первоначально использовался как мочегонное средство. Позже было выявлено его бронходилататорное свойство, и в 1922 году он был введен в клиническое лечение астмы [2].
Теофиллин стал препаратом третьей линии в качестве дополнительной терапии у пациентов с плохо контролируемой астмой на этапах 2, 3 и 4, в соответствии с действующей версией руководящих принципов GINA (Глобальная инициатива по астме), потому что вдыхаемый бета 2 агонисты гораздо более эффективны в качестве бронходилататоров, а ингаляционные кортикостероиды обладают более сильным противовоспалительным действием [1].Теофиллин применяют перорально (таблетки с быстрым или медленным высвобождением) для хронического лечения и внутривенно при обострении астмы [2, 3].
Теофиллин — слабый неселективный ингибитор изоферментов фосфодиэстеразы (ФДЭ), которые расщепляют циклические нуклеотиды в клетке, что приводит к увеличению внутриклеточных концентраций цАМФ и концентрации циклического гуанозинмонофосфата. Его основной эффект — расслабление гладких мышц дыхательных путей [2].
Теофиллин продемонстрировал эффективность в ослаблении трех основных характеристик астмы — обратимой обструкции дыхательных путей, гиперчувствительности дыхательных путей и воспаления дыхательных путей [3].Комбинация ингаляционных кортикостероидов и теофиллина оказывает синергетический противовоспалительный эффект, который улучшает контроль астмы и уменьшает ее обострения [2, 4, 6].
Существует тесная взаимосвязь между резким улучшением функции дыхательных путей и концентрацией теофиллина в сыворотке. Эффекты бронходилататоров ниже 10 мг / л незначительны, а дополнительные преимущества выше 25 мг / л перевешиваются побочными эффектами, поэтому терапевтический диапазон обычно принимается от 10 до 20 мг / л, и предпочтительно переопределить терапевтический диапазон как 5. до 15 мг / л, что позволит избежать риска побочных эффектов, таких как анорексия, тошнота, головная боль и нарушение сна.Изменения настроения и поведения достаточно распространены, чтобы ограничить применение теофиллина у маленьких детей. Теофиллин может также усугубить основной гастроэзофагеальный рефлюкс. Доза теофиллина, необходимая для достижения терапевтических концентраций, варьируется среди пациентов, в основном из-за различий в клиренсе. Теофиллин быстро и полностью всасывается, но существуют большие индивидуальные различия в клиренсе из-за различий в его метаболизме в печени. Теофиллин метаболизируется в печени микросомальной ферментной системой цитохрома P450, и большое количество факторов может влиять на метаболизм в печени.Теофиллин метаболизируется преимущественно CYP1A2. Повышенный клиренс наблюдается у детей (1–16 лет) и у курильщиков сигарет и марихуаны. Одновременный прием фенитоина, фенобарбитона или рифампицина, который увеличивает активность P450, увеличивает метаболический распад, поэтому могут потребоваться более высокие дозы. Снижение клиренса наблюдается при заболеваниях печени, пневмонии и сердечной недостаточности, поэтому дозы необходимо снизить наполовину и тщательно контролировать уровни в плазме [2]. Снижение клиренса также наблюдается у некоторых лекарств, включая эритромицин, хинолоновые антибиотики (ципрофлоксацин, но не офлоксацин), аллопуринол, циметидин (но не ранитидин), ингибиторы захвата серотонина (флувоксамин) и ингибитор 5-липоксигеназы, все из которых зилеутон, с функцией CYP1A2.Таким образом, если пациенту, получающему поддерживающий теофиллин, требуется курс эритромицина, дозу теофиллина следует уменьшить вдвое. Хотя существует аналогичное взаимодействие с кларитромицином, взаимодействия с азитромицином нет. Вирусные инфекции и вакцинация (иммунизация против гриппа) также могут снизить клиренс, и это может быть особенно важно для детей. Из-за этих различий в клиренсе требуется индивидуальная доза теофиллина, а концентрации в плазме следует измерять через 4 часа после последней дозы препаратов с медленным высвобождением, когда обычно достигается устойчивое состояние [2].
В некоторых странах по-прежнему широко распространено курение сигарет. Это может влиять на лекарственную терапию как по фармакокинетическим, так и по фармакодинамическим механизмам. Механизм, вовлеченный в большинство взаимодействий между курением сигарет и наркотиками, включает индукцию метаболизма. К лекарственным средствам, для которых индуцированный метаболизм из-за курения сигарет может иметь клинические последствия, относятся теофиллин [7].
При определении стратегии дозирования теофиллина у пациентов с астмой важно учитывать тот факт, что большое количество лекарств, веществ, состояний и заболеваний влияет на клиренс препарата.Этот факт имеет серьезные терапевтические последствия. Например, курение вызывает увеличение клиренса теофиллина на 58–100% и снижает его период полувыведения (T / 2) на 63% в организме курильщиков по сравнению с некурящими. Это потому, что он сильно метаболизируется CYP1A2. Отказ от курения на 1 неделю снижает выведение теофиллина на 35% [8]. Это подразумевает необходимость тщательного планирования дозировки и частого отбора проб теофиллина в плазме.
Целью нашего исследования является изучение концентрации теофиллина в течение дня с использованием сравнительного анализа у курящих и некурящих пациентов с астмой.Цель исследования — показать, что дозировка теофиллина должна быть индивидуальной, чтобы оптимизировать лечение пациента с астмой.
Обсуждение
Влияние курения сигарет необходимо учитывать при планировании и оценке реакции на лекарственную терапию [7]. Также из-за узкого терапевтического диапазона дозировка должна быть индивидуализирована, чтобы оптимизировать лечение на основе измерения концентрации теофиллина в сыворотке [3]. В нашем исследовании некурящие астматики имели терапевтические оптимальные и постоянные концентрации теофиллина, но во второй группе астматиков, которые курили, теофиллинемия в 20:00 и 8:00 на второе утро нашего исследования была чрезвычайно низкой.В литературе известно, что курение усиливает метаболизм теофиллина [8, 10]. Томсон Н.К. и др. в своем исследовании объясняют, что курение сигарет увеличивает клиренс наркотиков за счет индукции нескольких метаболизирующих ферментов. Цитохром P450 1A2 отвечает за метаболизм теофиллина, и у курильщиков клиренс увеличивается на 60–100% по сравнению с некурящими [8]. Согласно этому объяснению в нашем исследовании мы также заметили, что курение вызывает увеличение клиренса теофиллина. В связи с этим мы предлагаем чаще контролировать концентрацию теофиллина в крови.Barnes J.P. в своем исследовании теофиллина говорит, что эффективность связана с концентрацией в крови, которая определяется главным образом метаболизмом в печени, который может увеличиваться или уменьшаться [2]. Низкая доза теофиллина позволяет контролировать астму, сравнимую с низкой дозой ингаляционных кортикостероидов [6]. У пациентов с астмой низкие дозы теофиллина снижают эозинофилы и другие воспалительные маркеры, подавляют эозинофилию, вызванную вдыхаемым аллергеном, и снижают экспрессию цитокинов, таких как интерлейкин-5 [6].Но у курящих астматиков, помимо эозинофильного воспаления дыхательных путей, курение индуцировало нейтрофильное воспаление дыхательных путей [11, 12]. Поэтому курильщикам, принимающим лекарства, которые взаимодействуют с курением, могут потребоваться более высокие дозы, чем некурящим [13]. В литературе известно, что курильщики, страдающие астмой, имеют пониженный ответ на терапию ингаляционными кортикостероидами [10, 14-17]. Людям с астмой, которые не могут бросить курить, необходимы альтернативные или дополнительные методы лечения ингаляционных кортикостероидов [14].Таким образом, теофиллин может использоваться в качестве дополнительного лекарства к ингаляционным кортикостероидам у курящих астматиков.
В заключение, в нашем исследовании у некурящих астматиков мы достигли терапевтических оптимальных и постоянных концентраций теофиллина, которые приводят к последующим терапевтическим эффектам. У курящих астматиков в 20:00 и 8:00 на второе утро обследования концентрация теофиллина была крайне низкой. Мы предполагаем, что такая низкая концентрация является результатом повышенного клиренса и снижения T / 2 теофиллина у курильщиков.Из-за повышенного клиренса и уменьшения периода полувыведения теофиллина у курильщиков, а также для предотвращения приступов, опасных для жизни в ночное время, необходимо рекомендовать максимальные дозы теофиллина, особенно в вечернее время. Принимая во внимание эти факты, для курящих астматиков важно проводить и назначать терапию теофиллином рано утром и рано вечером и чаще контролировать плазменные концентрации теофиллина.
Анализ плазменных концентраций теофиллина у курящих и некурящих пациентов с астмой
Abstract
ИСТОРИЯ:
При дозировании теофиллина астматикам мы должны учитывать, что многие лекарства, вещества, состояния и заболевания влияют на клиренс теофиллина. такие как курение, макролидные антибиотики, барбитураты, оральные контрацептивы, сердечная и печеночная недостаточность, алкоголь, антагонисты кальция, пневмония, вирусные инфекции, гипоксемия и т. д.
AIM:
Целью исследования является изучение концентраций теофиллина в течение дня у курящих и некурящих пациентов с астмой.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ:
Мы оценили концентрацию теофиллина 6 раз в день методом ВЭЖХ (Keith Muir, J Chromatography) у 20 курящих и 20 некурящих пациентов с астмой, которые лечились таблетками с замедленным высвобождением теофиллина по 175 мг дважды. повседневная.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
В первой группе из 20 некурящих пациентов мы получили постоянные терапевтические и оптимальные концентрации теофиллина.Во второй группе из 20 курящих астматиков концентрация теофиллина в плазме в 20:00 и 8:00 следующего дня была очень низкой.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
Поскольку у курильщиков наблюдается повышенный клиренс и уменьшенный период полувыведения теофиллина, и для предотвращения приступов, опасных для жизни в ночное время, необходимо рекомендовать максимальные дозы теофиллина, особенно вечером. Согласно исследованию, дозировка должна быть индивидуальной, чтобы оптимизировать лечение на основе измерения концентрации теофиллина в плазме.
Ключевые слова: астма, теофиллин, концентрация в плазме, курение сигарет, клиренс теофиллина
Введение
Астма — гетерогенное заболевание, обычно характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей. Он определяется историей респираторных симптомов, таких как хрип, одышка, стеснение в груди и кашель, которые меняются со временем и по интенсивности, а также переменное ограничение потока выдыхаемого воздуха. Симптомы и ограничение воздушного потока могут исчезнуть спонтанно или в ответ на лечение.Фармакологическая терапия — неотъемлемая часть и, возможно, самая важная часть всех мер по борьбе с астмой. Применяемые препараты делятся на две группы. Противовоспалительные или профилактические препараты «Контроллеры» используются для уменьшения воспаления дыхательных путей. Облегчающие или симптоматические препараты «Relievers» используются для предотвращения приступов астмы и острых симптомов [1].
Метилксантины (теофиллин) — это препараты облегчения, которые используются при лечении астмы подобно бронходилататорам [1].Теофиллин был впервые извлечен из чая и химически синтезирован в 1895 году и первоначально использовался как мочегонное средство. Позже было выявлено его бронходилататорное свойство, и в 1922 году он был введен в клиническое лечение астмы [2].
Теофиллин стал препаратом третьей линии в качестве дополнительной терапии у пациентов с плохо контролируемой астмой на этапах 2, 3 и 4, в соответствии с действующей версией руководящих принципов GINA (Глобальная инициатива по астме), потому что вдыхаемый бета 2 агонисты гораздо более эффективны в качестве бронходилататоров, а ингаляционные кортикостероиды обладают более сильным противовоспалительным действием [1].Теофиллин применяют перорально (таблетки с быстрым или медленным высвобождением) для хронического лечения и внутривенно при обострении астмы [2, 3].
Теофиллин — слабый неселективный ингибитор изоферментов фосфодиэстеразы (ФДЭ), которые расщепляют циклические нуклеотиды в клетке, что приводит к увеличению внутриклеточных концентраций цАМФ и концентрации циклического гуанозинмонофосфата. Его основной эффект — расслабление гладких мышц дыхательных путей [2].
Теофиллин продемонстрировал эффективность в ослаблении трех основных характеристик астмы — обратимой обструкции дыхательных путей, гиперчувствительности дыхательных путей и воспаления дыхательных путей [3].Комбинация ингаляционных кортикостероидов и теофиллина оказывает синергетический противовоспалительный эффект, который улучшает контроль астмы и уменьшает ее обострения [2, 4, 6].
Существует тесная взаимосвязь между резким улучшением функции дыхательных путей и концентрацией теофиллина в сыворотке. Эффекты бронходилататоров ниже 10 мг / л незначительны, а дополнительные преимущества выше 25 мг / л перевешиваются побочными эффектами, поэтому терапевтический диапазон обычно принимается от 10 до 20 мг / л, и предпочтительно переопределить терапевтический диапазон как 5. до 15 мг / л, что позволит избежать риска побочных эффектов, таких как анорексия, тошнота, головная боль и нарушение сна.Изменения настроения и поведения достаточно распространены, чтобы ограничить применение теофиллина у маленьких детей. Теофиллин может также усугубить основной гастроэзофагеальный рефлюкс. Доза теофиллина, необходимая для достижения терапевтических концентраций, варьируется среди пациентов, в основном из-за различий в клиренсе. Теофиллин быстро и полностью всасывается, но существуют большие индивидуальные различия в клиренсе из-за различий в его метаболизме в печени. Теофиллин метаболизируется в печени микросомальной ферментной системой цитохрома P450, и большое количество факторов может влиять на метаболизм в печени.Теофиллин метаболизируется преимущественно CYP1A2. Повышенный клиренс наблюдается у детей (1–16 лет) и у курильщиков сигарет и марихуаны. Одновременный прием фенитоина, фенобарбитона или рифампицина, который увеличивает активность P450, увеличивает метаболический распад, поэтому могут потребоваться более высокие дозы. Снижение клиренса наблюдается при заболеваниях печени, пневмонии и сердечной недостаточности, поэтому дозы необходимо снизить наполовину и тщательно контролировать уровни в плазме [2]. Снижение клиренса также наблюдается у некоторых лекарств, включая эритромицин, хинолоновые антибиотики (ципрофлоксацин, но не офлоксацин), аллопуринол, циметидин (но не ранитидин), ингибиторы захвата серотонина (флувоксамин) и ингибитор 5-липоксигеназы, все из которых зилеутон, с функцией CYP1A2.Таким образом, если пациенту, получающему поддерживающий теофиллин, требуется курс эритромицина, дозу теофиллина следует уменьшить вдвое. Хотя существует аналогичное взаимодействие с кларитромицином, взаимодействия с азитромицином нет. Вирусные инфекции и вакцинация (иммунизация против гриппа) также могут снизить клиренс, и это может быть особенно важно для детей. Из-за этих различий в клиренсе требуется индивидуальная доза теофиллина, а концентрации в плазме следует измерять через 4 часа после последней дозы препаратов с медленным высвобождением, когда обычно достигается устойчивое состояние [2].
В некоторых странах по-прежнему широко распространено курение сигарет. Это может влиять на лекарственную терапию как по фармакокинетическим, так и по фармакодинамическим механизмам. Механизм, вовлеченный в большинство взаимодействий между курением сигарет и наркотиками, включает индукцию метаболизма. К лекарственным средствам, для которых индуцированный метаболизм из-за курения сигарет может иметь клинические последствия, относятся теофиллин [7].
При определении стратегии дозирования теофиллина у пациентов с астмой важно учитывать тот факт, что большое количество лекарств, веществ, состояний и заболеваний влияет на клиренс препарата.Этот факт имеет серьезные терапевтические последствия. Например, курение вызывает увеличение клиренса теофиллина на 58–100% и снижает его период полувыведения (T / 2) на 63% в организме курильщиков по сравнению с некурящими. Это потому, что он сильно метаболизируется CYP1A2. Отказ от курения на 1 неделю снижает выведение теофиллина на 35% [8]. Это подразумевает необходимость тщательного планирования дозировки и частого отбора проб теофиллина в плазме.
Целью нашего исследования является изучение концентрации теофиллина в течение дня с использованием сравнительного анализа у курящих и некурящих пациентов с астмой.Цель исследования — показать, что дозировка теофиллина должна быть индивидуальной, чтобы оптимизировать лечение пациента с астмой.
Обсуждение
Влияние курения сигарет необходимо учитывать при планировании и оценке реакции на лекарственную терапию [7]. Также из-за узкого терапевтического диапазона дозировка должна быть индивидуализирована, чтобы оптимизировать лечение на основе измерения концентрации теофиллина в сыворотке [3]. В нашем исследовании некурящие астматики имели терапевтические оптимальные и постоянные концентрации теофиллина, но во второй группе астматиков, которые курили, теофиллинемия в 20:00 и 8:00 на второе утро нашего исследования была чрезвычайно низкой.В литературе известно, что курение усиливает метаболизм теофиллина [8, 10]. Томсон Н.К. и др. в своем исследовании объясняют, что курение сигарет увеличивает клиренс наркотиков за счет индукции нескольких метаболизирующих ферментов. Цитохром P450 1A2 отвечает за метаболизм теофиллина, и у курильщиков клиренс увеличивается на 60–100% по сравнению с некурящими [8]. Согласно этому объяснению в нашем исследовании мы также заметили, что курение вызывает увеличение клиренса теофиллина. В связи с этим мы предлагаем чаще контролировать концентрацию теофиллина в крови.Barnes J.P. в своем исследовании теофиллина говорит, что эффективность связана с концентрацией в крови, которая определяется главным образом метаболизмом в печени, который может увеличиваться или уменьшаться [2]. Низкая доза теофиллина позволяет контролировать астму, сравнимую с низкой дозой ингаляционных кортикостероидов [6]. У пациентов с астмой низкие дозы теофиллина снижают эозинофилы и другие воспалительные маркеры, подавляют эозинофилию, вызванную вдыхаемым аллергеном, и снижают экспрессию цитокинов, таких как интерлейкин-5 [6].Но у курящих астматиков, помимо эозинофильного воспаления дыхательных путей, курение индуцировало нейтрофильное воспаление дыхательных путей [11, 12]. Поэтому курильщикам, принимающим лекарства, которые взаимодействуют с курением, могут потребоваться более высокие дозы, чем некурящим [13]. В литературе известно, что курильщики, страдающие астмой, имеют пониженный ответ на терапию ингаляционными кортикостероидами [10, 14-17]. Людям с астмой, которые не могут бросить курить, необходимы альтернативные или дополнительные методы лечения ингаляционных кортикостероидов [14].Таким образом, теофиллин может использоваться в качестве дополнительного лекарства к ингаляционным кортикостероидам у курящих астматиков.
В заключение, в нашем исследовании у некурящих астматиков мы достигли терапевтических оптимальных и постоянных концентраций теофиллина, которые приводят к последующим терапевтическим эффектам. У курящих астматиков в 20:00 и 8:00 на второе утро обследования концентрация теофиллина была крайне низкой. Мы предполагаем, что такая низкая концентрация является результатом повышенного клиренса и снижения T / 2 теофиллина у курильщиков.Из-за повышенного клиренса и уменьшения периода полувыведения теофиллина у курильщиков, а также для предотвращения приступов, опасных для жизни в ночное время, необходимо рекомендовать максимальные дозы теофиллина, особенно в вечернее время. Принимая во внимание эти факты, для курящих астматиков важно проводить и назначать терапию теофиллином рано утром и рано вечером и чаще контролировать плазменные концентрации теофиллина.
Анализ плазменных концентраций теофиллина у курящих и некурящих пациентов с астмой
Abstract
ИСТОРИЯ:
При дозировании теофиллина астматикам мы должны учитывать, что многие лекарства, вещества, состояния и заболевания влияют на клиренс теофиллина. такие как курение, макролидные антибиотики, барбитураты, оральные контрацептивы, сердечная и печеночная недостаточность, алкоголь, антагонисты кальция, пневмония, вирусные инфекции, гипоксемия и т. д.
AIM:
Целью исследования является изучение концентраций теофиллина в течение дня у курящих и некурящих пациентов с астмой.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ:
Мы оценили концентрацию теофиллина 6 раз в день методом ВЭЖХ (Keith Muir, J Chromatography) у 20 курящих и 20 некурящих пациентов с астмой, которые лечились таблетками с замедленным высвобождением теофиллина по 175 мг дважды. повседневная.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
В первой группе из 20 некурящих пациентов мы получили постоянные терапевтические и оптимальные концентрации теофиллина.Во второй группе из 20 курящих астматиков концентрация теофиллина в плазме в 20:00 и 8:00 следующего дня была очень низкой.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
Поскольку у курильщиков наблюдается повышенный клиренс и уменьшенный период полувыведения теофиллина, и для предотвращения приступов, опасных для жизни в ночное время, необходимо рекомендовать максимальные дозы теофиллина, особенно вечером. Согласно исследованию, дозировка должна быть индивидуальной, чтобы оптимизировать лечение на основе измерения концентрации теофиллина в плазме.
Ключевые слова: астма, теофиллин, концентрация в плазме, курение сигарет, клиренс теофиллина
Введение
Астма — гетерогенное заболевание, обычно характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей. Он определяется историей респираторных симптомов, таких как хрип, одышка, стеснение в груди и кашель, которые меняются со временем и по интенсивности, а также переменное ограничение потока выдыхаемого воздуха. Симптомы и ограничение воздушного потока могут исчезнуть спонтанно или в ответ на лечение.Фармакологическая терапия — неотъемлемая часть и, возможно, самая важная часть всех мер по борьбе с астмой. Применяемые препараты делятся на две группы. Противовоспалительные или профилактические препараты «Контроллеры» используются для уменьшения воспаления дыхательных путей. Облегчающие или симптоматические препараты «Relievers» используются для предотвращения приступов астмы и острых симптомов [1].
Метилксантины (теофиллин) — это препараты облегчения, которые используются при лечении астмы подобно бронходилататорам [1].Теофиллин был впервые извлечен из чая и химически синтезирован в 1895 году и первоначально использовался как мочегонное средство. Позже было выявлено его бронходилататорное свойство, и в 1922 году он был введен в клиническое лечение астмы [2].
Теофиллин стал препаратом третьей линии в качестве дополнительной терапии у пациентов с плохо контролируемой астмой на этапах 2, 3 и 4, в соответствии с действующей версией руководящих принципов GINA (Глобальная инициатива по астме), потому что вдыхаемый бета 2 агонисты гораздо более эффективны в качестве бронходилататоров, а ингаляционные кортикостероиды обладают более сильным противовоспалительным действием [1].Теофиллин применяют перорально (таблетки с быстрым или медленным высвобождением) для хронического лечения и внутривенно при обострении астмы [2, 3].
Теофиллин — слабый неселективный ингибитор изоферментов фосфодиэстеразы (ФДЭ), которые расщепляют циклические нуклеотиды в клетке, что приводит к увеличению внутриклеточных концентраций цАМФ и концентрации циклического гуанозинмонофосфата. Его основной эффект — расслабление гладких мышц дыхательных путей [2].
Теофиллин продемонстрировал эффективность в ослаблении трех основных характеристик астмы — обратимой обструкции дыхательных путей, гиперчувствительности дыхательных путей и воспаления дыхательных путей [3].Комбинация ингаляционных кортикостероидов и теофиллина оказывает синергетический противовоспалительный эффект, который улучшает контроль астмы и уменьшает ее обострения [2, 4, 6].
Существует тесная взаимосвязь между резким улучшением функции дыхательных путей и концентрацией теофиллина в сыворотке. Эффекты бронходилататоров ниже 10 мг / л незначительны, а дополнительные преимущества выше 25 мг / л перевешиваются побочными эффектами, поэтому терапевтический диапазон обычно принимается от 10 до 20 мг / л, и предпочтительно переопределить терапевтический диапазон как 5. до 15 мг / л, что позволит избежать риска побочных эффектов, таких как анорексия, тошнота, головная боль и нарушение сна.Изменения настроения и поведения достаточно распространены, чтобы ограничить применение теофиллина у маленьких детей. Теофиллин может также усугубить основной гастроэзофагеальный рефлюкс. Доза теофиллина, необходимая для достижения терапевтических концентраций, варьируется среди пациентов, в основном из-за различий в клиренсе. Теофиллин быстро и полностью всасывается, но существуют большие индивидуальные различия в клиренсе из-за различий в его метаболизме в печени. Теофиллин метаболизируется в печени микросомальной ферментной системой цитохрома P450, и большое количество факторов может влиять на метаболизм в печени.Теофиллин метаболизируется преимущественно CYP1A2. Повышенный клиренс наблюдается у детей (1–16 лет) и у курильщиков сигарет и марихуаны. Одновременный прием фенитоина, фенобарбитона или рифампицина, который увеличивает активность P450, увеличивает метаболический распад, поэтому могут потребоваться более высокие дозы. Снижение клиренса наблюдается при заболеваниях печени, пневмонии и сердечной недостаточности, поэтому дозы необходимо снизить наполовину и тщательно контролировать уровни в плазме [2]. Снижение клиренса также наблюдается у некоторых лекарств, включая эритромицин, хинолоновые антибиотики (ципрофлоксацин, но не офлоксацин), аллопуринол, циметидин (но не ранитидин), ингибиторы захвата серотонина (флувоксамин) и ингибитор 5-липоксигеназы, все из которых зилеутон, с функцией CYP1A2.Таким образом, если пациенту, получающему поддерживающий теофиллин, требуется курс эритромицина, дозу теофиллина следует уменьшить вдвое. Хотя существует аналогичное взаимодействие с кларитромицином, взаимодействия с азитромицином нет. Вирусные инфекции и вакцинация (иммунизация против гриппа) также могут снизить клиренс, и это может быть особенно важно для детей. Из-за этих различий в клиренсе требуется индивидуальная доза теофиллина, а концентрации в плазме следует измерять через 4 часа после последней дозы препаратов с медленным высвобождением, когда обычно достигается устойчивое состояние [2].
В некоторых странах по-прежнему широко распространено курение сигарет. Это может влиять на лекарственную терапию как по фармакокинетическим, так и по фармакодинамическим механизмам. Механизм, вовлеченный в большинство взаимодействий между курением сигарет и наркотиками, включает индукцию метаболизма. К лекарственным средствам, для которых индуцированный метаболизм из-за курения сигарет может иметь клинические последствия, относятся теофиллин [7].
При определении стратегии дозирования теофиллина у пациентов с астмой важно учитывать тот факт, что большое количество лекарств, веществ, состояний и заболеваний влияет на клиренс препарата.Этот факт имеет серьезные терапевтические последствия. Например, курение вызывает увеличение клиренса теофиллина на 58–100% и снижает его период полувыведения (T / 2) на 63% в организме курильщиков по сравнению с некурящими. Это потому, что он сильно метаболизируется CYP1A2. Отказ от курения на 1 неделю снижает выведение теофиллина на 35% [8]. Это подразумевает необходимость тщательного планирования дозировки и частого отбора проб теофиллина в плазме.
Целью нашего исследования является изучение концентрации теофиллина в течение дня с использованием сравнительного анализа у курящих и некурящих пациентов с астмой.Цель исследования — показать, что дозировка теофиллина должна быть индивидуальной, чтобы оптимизировать лечение пациента с астмой.
Обсуждение
Влияние курения сигарет необходимо учитывать при планировании и оценке реакции на лекарственную терапию [7]. Также из-за узкого терапевтического диапазона дозировка должна быть индивидуализирована, чтобы оптимизировать лечение на основе измерения концентрации теофиллина в сыворотке [3]. В нашем исследовании некурящие астматики имели терапевтические оптимальные и постоянные концентрации теофиллина, но во второй группе астматиков, которые курили, теофиллинемия в 20:00 и 8:00 на второе утро нашего исследования была чрезвычайно низкой.В литературе известно, что курение усиливает метаболизм теофиллина [8, 10]. Томсон Н.К. и др. в своем исследовании объясняют, что курение сигарет увеличивает клиренс наркотиков за счет индукции нескольких метаболизирующих ферментов. Цитохром P450 1A2 отвечает за метаболизм теофиллина, и у курильщиков клиренс увеличивается на 60–100% по сравнению с некурящими [8]. Согласно этому объяснению в нашем исследовании мы также заметили, что курение вызывает увеличение клиренса теофиллина. В связи с этим мы предлагаем чаще контролировать концентрацию теофиллина в крови.Barnes J.P. в своем исследовании теофиллина говорит, что эффективность связана с концентрацией в крови, которая определяется главным образом метаболизмом в печени, который может увеличиваться или уменьшаться [2]. Низкая доза теофиллина позволяет контролировать астму, сравнимую с низкой дозой ингаляционных кортикостероидов [6]. У пациентов с астмой низкие дозы теофиллина снижают эозинофилы и другие воспалительные маркеры, подавляют эозинофилию, вызванную вдыхаемым аллергеном, и снижают экспрессию цитокинов, таких как интерлейкин-5 [6].Но у курящих астматиков, помимо эозинофильного воспаления дыхательных путей, курение индуцировало нейтрофильное воспаление дыхательных путей [11, 12]. Поэтому курильщикам, принимающим лекарства, которые взаимодействуют с курением, могут потребоваться более высокие дозы, чем некурящим [13]. В литературе известно, что курильщики, страдающие астмой, имеют пониженный ответ на терапию ингаляционными кортикостероидами [10, 14-17]. Людям с астмой, которые не могут бросить курить, необходимы альтернативные или дополнительные методы лечения ингаляционных кортикостероидов [14].Таким образом, теофиллин может использоваться в качестве дополнительного лекарства к ингаляционным кортикостероидам у курящих астматиков.
В заключение, в нашем исследовании у некурящих астматиков мы достигли терапевтических оптимальных и постоянных концентраций теофиллина, которые приводят к последующим терапевтическим эффектам. У курящих астматиков в 20:00 и 8:00 на второе утро обследования концентрация теофиллина была крайне низкой. Мы предполагаем, что такая низкая концентрация является результатом повышенного клиренса и снижения T / 2 теофиллина у курильщиков.Из-за повышенного клиренса и уменьшения периода полувыведения теофиллина у курильщиков, а также для предотвращения приступов, опасных для жизни в ночное время, необходимо рекомендовать максимальные дозы теофиллина, особенно в вечернее время. Принимая во внимание эти факты, для курящих астматиков важно проводить и назначать терапию теофиллином рано утром и рано вечером и чаще контролировать плазменные концентрации теофиллина.
Как регулируются дозы теофиллина у курящих пациентов с астматическим статусом?
Rice JL, Matlack KM, Simmons MD, Steinfeld J, Laws MA, Dovey ME, et al.LEAP: рандомизированное контролируемое исследование стационарной образовательной программы для преподавателей астмы. Кабинеты по обучению пациентов . 2015, 29 июня. [Medline].
Хан П., Коул Р.П. Развивающиеся различия в проявлениях тяжелой астмы, требующей госпитализации в отделение интенсивной терапии. Дыхание . 2004 сентябрь-октябрь. 71 (5): 458-62. [Медлайн].
Vaschetto R, Bellotti E, Turucz E, Gregoretti C, Corte FD, Navalesi P. Ингаляционные анестетики при острой тяжелой астме. Curr Drug Targets . 2009 Сентябрь 10 (9): 826-32. [Медлайн].
Hanania NA, David-Wang A, Kesten S, Chapman KR. Факторы, связанные с зависимостью больных бронхиальной астмой от отделения неотложной помощи. Сундук . 1997 Февраль 111 (2): 290-5. [Медлайн].
Жизненно важные признаки: распространенность астмы, характеристики заболевания и обучение самоуправлению — США, 2001–2009 гг. CDC MMWR. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6017a4.htm? s_cid = mm6017a4_w. Доступ: 20 августа 2014 г.
Graudenz GS, Carneiro DP, Vieira RP. Тенденции смертности от астмы в возрастных группах от 0 до 4 лет и от 5 до 34 лет в Бразилии. J Bras Pneumol . 2017 янв-фев. 43 (1): 24-31. [Медлайн].
O’Hollaren MT, Yunginger JW, Offord KP, Somers MJ, O’Connell EJ, Ballard DJ и др. Воздействие аэроаллергена как возможного провоцирующего фактора остановки дыхания у молодых пациентов с астмой. N Engl J Med . 1991, 7 февраля. 324 (6): 359-63. [Медлайн].
[Рекомендации] Dinakar C, Oppenheimer J, Portnoy J, et al. Управление острой потерей контроля над астмой в желтой зоне: параметр практики. Ann Allergy Asthma Immunol . 2014 Август 113 (2): 143-59. [Медлайн].
Магадл Р., Берар-Янай Н., Вайнер П. Риск госпитализации и почти смертельной и смертельной астмы в связи с восприятием одышки. Сундук .2002 Февраль 121 (2): 329-33. [Медлайн].
Саммерс Р.Л., Родригес М., Вудворд Л.А., Галли Р.Л., Кози А.Л. Влияние распыленного альбутерола на количество циркулирующих лейкоцитов у здоровых людей. Респир Мед . 1999 Март 93 (3): 180-2. [Медлайн].
Samraj RS, Crotty EJ, Wheeler DS. Уровни прокальцитонина у детей в критическом состоянии с астматическим статусом. Скорая помощь педиатру . 2019 октября, 35 (10): 671-674. [Медлайн].
Хант С.Н., Юско В.Дж., Юрчак А.М.Влияние курения на диспозицию теофиллина. Clin Pharmacol Ther . 1976 Май. 19 (5 Пет 1): 546-51. [Медлайн].
[Рекомендации] Национальный институт сердца, легких и крови. Управление обострениями астмы. Национальная программа образования и профилактики астмы (NAEPP). Отчет экспертной комиссии 3: рекомендации по диагностике и лечению астмы . Национальный информационный центр руководящих принципов; [Полный текст].
Сааде С.К., Голдман, доктор медицины, Гейлор ПБ.Принудительные колебания с помощью импульсной осциллометрии (ИОС) обнаруживают ложноотрицательные результаты спирометрии у симптомных пациентов с реактивными дыхательными путями. J Allergy Clin Immunol . 2003. 111: S136.
Schultz TE. Применение севофлурана при астматическом статусе: отчет о болезни. AANA J . 2005 Февраль 73 (1): 35-6. [Медлайн].
Fuller CG, Schoettler JJ, Gilsanz V, Nelson MD Jr, Church JA, Richards W. Синусит в астматическом статусе. Клиника Педиатр (Phila) .1994 Декабрь 33 (12): 712-9. [Медлайн].
Sacha RF, Tremblay NF, Jacobs RL. Хронический кашель, синусит и гиперреактивность дыхательных путей у детей: связь, о которой часто забывают. Энн Аллергия . 1985 марта 54 (3): 195-8. [Медлайн].
Schwartz HJ, Thompson JS, Sher TH, Ross RJ. Аномалии оккультных пазух у больных астмой. Arch Intern Med . 1987 декабрь 147 (12): 2194-6. [Медлайн].
Докхорн Р. Дж., Баумгартнер Р. А., Лефф Дж. А., Нунан М., Вандормаэль К., Стрикер В. и др.Сравнение эффектов внутривенного и перорального монтелукаста на функцию дыхательных путей: двойное слепое плацебо-контролируемое трехпериодное перекрестное исследование у пациентов с астмой. Грудь . 2000 апр. 55 (4): 260-5. [Медлайн].
Camargo CA Jr, Smithline HA, Malice MP, Green SA, Reiss TF. Рандомизированное контролируемое исследование внутривенного введения монтелукаста при острой астме. Am J Respir Crit Care Med . 2003 15 февраля. 167 (4): 528-33. [Медлайн].
Феррейра МБ, Сантос А.С., Прегал А.Л., Микелена Т., Алонсо Э., де Соуза А.В. и др.Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (Монтелукаст) в лечении астматического криза: предварительные результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования. Аллерг Иммунол (Париж) . 2001 Октябрь 33 (8): 315-8. [Медлайн].
Khedher A, Meddeb K, Sma N, Azouzi A, Fraj N, Boussarsar M. Легочная баротравма, включая огромную интерстициальную эмфизему легких у взрослого с астматическим статусом: диагностические и терапевтические проблемы. Eur J Case Rep Intern Med .2018. 5 (5): 000823. [Медлайн].
Эндрюс Т., Макгинти Э., Миттал М.К. и др. Высокие дозы непрерывного распыления левальбутерола при астматическом статусе у детей: рандомизированное исследование. Дж. Педиатр . 2009 Август 155 (2): 205-10.e1. [Медлайн].
Лучшие доказательства тематических отчетов. Ставка 3. Эндотрахеальный адреналин у интубированных пациентов с астмой. Emerg Med J . 2009 Май. 26 (5): 359. [Медлайн].
Beach C, Marcuccio E, Beerman L, Arora G.Ускоренный идиовентрикулярный ритм у ребенка с астматическим статусом. Педиатрия . 2015 августа 136 (2): e527-9. [Медлайн].
Stephanopoulos DE, Monge R, Schell KH, Wyckoff P, Peterson BM. Постоянное внутривенное введение тербуталина при астматическом статусе у детей. Crit Care Med . 1998 26 октября (10): 1744-8. [Медлайн].
Ньюман Л.Дж., Ричардс В., Черч Дж. А. Изоэтарин-изопротеренол: сравнение эффектов при астматическом статусе у детей. Энн Аллергия . 1982 Апрель, 48 (4): 230-2. [Медлайн].
Чан Фольксваген, Бернс Дж. П., Рифай Н., Липшульц С.Е., Адамс М.Дж., Вайнер Д.Л. Сердечная токсичность тербуталина для лечения тяжелой формы астмы у детей: проспективная оценка. Дж. Педиатр . 2000 июл.137 (1): 73-7. [Медлайн].
Kalyanaraman M, Bhalala U, Leoncio M. Серийные концентрации сердечного тропонина как маркер сердечной токсичности у детей с астматическим статусом, получавших тербуталин внутривенно. Скорая помощь педиатру . 2011 27 октября (10): 933-6. [Медлайн].
Кастро-Родригес Дж. А., Родриго Дж. Дж. Эффективность ингаляционных кортикостероидов у младенцев и дошкольников с повторяющимися хрипами и астмой: систематический обзор с метаанализом. Педиатрия . 2009 марта 123 (3): e519-25. [Медлайн].
Хаскелл Р.Дж., Вонг Б.М., Хансен Дж. Двойное слепое рандомизированное клиническое испытание метилпреднизолона при астматическом статусе. Arch Intern Med .1983 июл. 143 (7): 1324-7. [Медлайн].
Соше А.А., Сон С., Райан К.С., Родди М., Барри Е., Уилси М. и др. Профилактика стрессовой язвы у детей с астматическим статусом, получающих системные кортикостероиды: описательное исследование, оценивающее частоту клинически значимых кровотечений. Дж Астма . 2019 30 мая. 1-8. [Медлайн].
Ream RS, Loftis LL, Albers GM, Becker BA, Lynch RE, Mink RB. Эффективность теофиллина внутривенно у детей с тяжелым астматическим статусом. Сундук . 2001 Май. 119 (5): 1480-8. [Медлайн]. [Полный текст].
Уиллер Д.С., Джейкобс Б.Р., Кенрей, Калифорния, Бин Д.А., Хатсон Т.К., Брилли Р.Дж. Теофиллин по сравнению с тербуталином в лечении детей в критическом состоянии с астматическим статусом: проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Педиатр Crit Care Med . 2005 марта 6 (2): 142-7. [Медлайн].
Пресс S, Lipkind RS. Протокол лечения больного острой астмой в педиатрическом отделении неотложной помощи. Клиника Педиатр (Phila) . 1991 30 октября (10): 573-7. [Медлайн].
Ciarallo L, Brousseau D, Reinert S. Терапия более высокими дозами внутривенного магния для детей с умеренной и тяжелой острой астмой. Arch Pediatr Adolesc Med . 2000 Октябрь 154 (10): 979-83. [Медлайн].
Гловер М.Л., Мачадо C, Totapally BR. Сульфат магния вводят путем непрерывной внутривенной инфузии педиатрическим пациентам с рефрактерным хрипом. J Crit Care .2002 17 декабря (4): 255-8. [Медлайн].
Scarfone RJ, Loiselle JM, Joffe MD, Mull CC, Stiller S, Thompson K и др. Рандомизированное исследование применения магния при лечении детей с астмой в отделениях неотложной помощи. Энн Эмерг Мед . 2000 Декабрь 36 (6): 572-8. [Медлайн].
Бессмертный О., ДиГрегорио Р.В., Коэн Х. и др. Рандомизированное клиническое испытание распыленного сульфата магния в дополнение к альбутеролу при лечении обострений астмы легкой и средней степени тяжести у взрослых. Энн Эмерг Мед . 2002 июн. 39 (6): 585-91. [Медлайн].
Vaiyani D, Irazuzta JE. Сравнение двух режимов инфузии высоких доз магния при лечении астматического статуса. J Педиатр Pharmacol Ther . 2016 май-июнь. 21 (3): 233-8. [Медлайн].
Graff DM, Стивенсон MD, Berkenbosch JW. Безопасность длительных инфузий сульфата магния во время лечения тяжелого астматического статуса у детей. Пульмонол Педиатр .2019 Декабрь 54 (12): 1941-1947. [Медлайн].
Heshmati F, Zeinali MB, Noroozinia H, Abbacivash R, Mahoori A. Использование кетамина при тяжелом астматическом статусе в отделении интенсивной терапии. Иран J Allergy Asthma Immunol . 2003 Декабрь 2 (4): 175-80. [Медлайн].
Golding CL, Miller JL, Gessouroun MR, Johnson PN. Непрерывные инфузии кетамина тяжелобольным младенцам и детям. Энн Фармакотер . 2016 Март 50 (3): 234-41. [Медлайн].
Кинан Л.М., Хоффман, TL. Рефрактерный астматический статус: лечение севофлураном. Федеральный Практик . 2019 Октябрь, 36 (10): 476-479. [Медлайн].
Вохра Р., Сачдев А., Гупта Д., Гупта Н., Гупта С. Рефрактерный астматический статус: аргументы в пользу нетрадиционных методов лечения. Индийская J Crit Care Med . 2018 22 октября (10): 749-752. [Медлайн].
Elliot S, Berridge JC, Mallick A. Использование системы доставки анестетика AnaConDa в отделениях интенсивной терапии. Анестезия . 2007 июл.62 (7): 752-3. [Медлайн].
Burburan SM, Xisto DG, Rocco PR. Анестезиологическое обеспечение при астме. Минерва Анестезиол . 2007 июн.73 (6): 357-65. [Медлайн].
Tobias JD. Ингаляционная анестезия: основная фармакология, эффекты на органы-мишени и применение в лечении астматического статуса. J Intensive Care Med . 2009 ноябрь-декабрь. 24 (6): 361-71. [Медлайн].
Ришани Р., Эль-Хатиб М., Мруех С.Лечение тяжелого астматического статуса оксидом азота. Пульмонол Педиатр . 1999 28 декабря (6): 451-3. [Медлайн].
Mroueh S. Вдыхание оксида азота при острой астме. Дж. Педиатр . 2006 июль 149 (1): 145; ответ автора 145. [Medline].
Hunt LW, Frigas E, Butterfield JH, Kita H, Blomgren J, Dunnette SL и др. Лечение астмы распыленным лидокаином: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Allergy Clin Immunol .2004 г., май. 113 (5): 853-9. [Медлайн].
Schulz O, Wiesner O, Welte T., Bollmann BA, Suhling H, Hoeper MM, et al. Эноксимон в астматическом статусе. ERJ Open Res . 2020 6 января (1): [Medline].
Mikkelsen ME, Pugh ME, Hansen-Flaschen JH, Woo YJ, Sager JS. Экстренная экстракорпоральная жизнеобеспечение при астматическом асфиксическом статусе. Respir Care . 2007 ноябрь 52 (11): 1525-9. [Медлайн].
Coleman NE, Dalton HJ.Экстракорпоральное жизнеобеспечение при астматическом статусе: дыхание жизни, о котором часто забывают. Crit Care . 2009. 13 (2): 136. [Медлайн]. [Полный текст].
Hebbar KB, Petrillo-Albarano T, Coto-Puckett W, Heard M, Rycus PT, Fortenberry JD. Опыт использования экстракорпоральных средств жизнеобеспечения при тяжелом рефрактерном астматическом статусе у детей. Crit Care . 2009. 13 (2): R29. [Медлайн]. [Полный текст].
Noizet-Yverneau O, Leclerc F, Bednarek N, et al.[Неинвазивная ИВЛ в педиатрических отделениях интенсивной терапии: какие показания в 2010 г.?]. Анн Фр Анест Реаним . 2010 марта, 29 (3): 227-32. [Медлайн].
Ram FS, Wellington S, Rowe BH, Wedzicha JA. Неинвазивная вентиляция с положительным давлением для лечения дыхательной недостаточности из-за тяжелых обострений астмы. Кокрановская база данных Syst Rev . 2005 25 января. CD004360. [Медлайн].
Уэда Т., Табуена Р., Мацумото Х., Такемура М., Ниими А., Чин К. и др.Успешное отлучение от груди с использованием неинвазивной вентиляции с положительным давлением у пациента с астматическим статусом. Медицинский работник . 2004 ноябрь 43 (11): 1060-2. [Медлайн].
Steinack C, Lenherr R, Hendra H, Franzen D. Использование спасающей жизни экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) для беременных женщин с астматическим статусом. Дж Астма . 2016 24 июня. 1-5. [Медлайн].
Niimi KS, Lewis LS, Fanning JJ. Нарушение венозного оттока при экстракорпоральной мембранной оксигенации, вторичное по отношению к задержке воздуха при острой асфиксической астме. Дж Экстра Корпор Технол . 2015 июн. 47 (2): 109-12. [Медлайн].
Leatherman JW, Макартур C, Шапиро RS. Влияние продления времени выдоха на динамическую гиперинфляцию у пациентов с тяжелой астмой на ИВЛ. Crit Care Med . 2004 июл.32 (7): 1542-5. [Медлайн].
Silva Pde S, Баррето СС. Неинвазивная вентиляция при астматическом статусе у детей: уровни доказательности. Рев Бра Тер Интенсива .2015 окт-дек. 27 (4): 390-6. [Медлайн].
Рампа С., Алларедди В., Асад Р., Наллия Р.П., Алларедди В., Ротта А.Т. исход инвазивной искусственной вентиляции легких у детей и подростков, госпитализированных из-за астматического статуса в США: популяционное исследование. J Emerg Med . ноябрь 2014. 47: 571-2.
González García L, Rey C, Medina A, Mayordomo-Colunga J. Тяжелая подкожная эмфизема и пневмомедиастинум, вторичные по отношению к неинвазивной вентиляции, поддерживающей астматический статус. Индийская J Crit Care Med . 2016 20 апреля (4): 242-4. [Медлайн].
Ricketti PA, Unkle DW, Lockey R, Cleri DJ, Ricketti AJ. Пример: идиопатический гемоторакс у пациента с астматическим статусом. Дж Астма . 2016 Сентябрь 53 (7): 770-3. [Медлайн].
Shiue ST, Gluck EH. Использование гелий-кислородных смесей в поддержке пациентов с астматическим статусом и респираторным ацидозом. Дж Астма . 1989. 26 (3): 177-80.[Медлайн].
Ким И.К., Фрампус Э., Венкатараман С., Питетти Р. и др. Распыление гелием / кислородом с альбутеролом в лечении детей с умеренными и тяжелыми обострениями астмы: рандомизированное контролируемое исследование. Педиатрия . 2005 ноябрь 116 (5): 1127-33. [Медлайн].
Kudukis TM, Manthous CA, Schmidt GA, Hall JB, Wylam ME. Пересмотр вдыхаемого гелия-кислорода: эффект вдыхаемого гелия-кислорода при лечении астматического статуса у детей. Дж. Педиатр . 1997 Февраль 130 (2): 217-24. [Медлайн].
Андерсон М., Свартенгрен М., Билин Г., Филипсон К., Камнер П. Отложение у астматиков частиц, вдыхаемых в воздухе или в гелий-кислороде. Am Rev Respir Dis . 1993 г., 147 (3): 524-8. [Медлайн].
Carvalho I, Querido S, Silvestre J, Póvoa P. Heliox в лечении астматического статуса: отчеты о случаях. Рев Бра Тер Интенсива . 2016 янв-март. 28 (1): 87-91.[Медлайн].
Огузулген И.К., Тюрктас Х., Муллаоглу С., Озкан С. Что может предсказать тяжесть обострения астмы ?. Allergy Asthma Proc . 2007 май-июнь. 28 (3): 344-7. [Медлайн].
Miller AG, Бреслин, Мэн, Пинеда, LC, Fox JW. Протокол астмы улучшил соблюдение научно обоснованных рекомендаций для педиатрических субъектов с астматическим статусом в отделении неотложной помощи. Respir Care . 2015 Декабрь 60 (12): 1759-64. [Медлайн].
Khawaja A, Shahzad H, Kazmi M, Zubairi AB. Клиническое течение и исходы острой тяжелой астмы (астматический статус) у взрослых. Дж. Пак Мед Ассо . 2014 ноябрь 64 (11): 1292-6. [Медлайн].
Phumeetham S, Bahk TJ, Abd-Allah S, Mathur M. Влияние непрерывного распыления альбутерола высокими дозами на клинические параметры у детей с астматическим статусом. Педиатр Crit Care Med . 2015 16 февраля (2): e41-6. [Медлайн].
Бьют Дж.Неотложное лечение астматического статуса эноксимоном. Бр. Дж. Анаэст . 2014 июн.112 (6): 1105-8. [Медлайн].
.
