Лейкотриены это: Лейкотриены | это… Что такое Лейкотриены?

Лейкотриены | это… Что такое Лейкотриены?

Лейкотриен E₄

Лейкотрие́ны — группа липидных высокоактивных веществ, образующаяся в организме из арахидоновой кислоты, содержащей 20-членную углеродную цепь. Подкласс лейкотриенов, вместе с простаноидами, входит в класс эйкозаноидов. Один из основных эффектов лейкотриенов — бронхоспазм — лежит в основе патогенеза бронхиальной астмы.

Содержание 1 История 2 Синтез 3 Химическое строение 4 Роль в организме 4.1 Лейкотриеновые рецепторы 4.2 Основные эффекты 4.3 Роль в патологии 5 Возможности фармакологической коррекции эффектов 6 Примечания 7 Ссылки

История

В 1938 году Киллвэй и Фелдберг, при исследовании воздействия яда кобры на лёгкие морских свинок, случайно обнаружили в лёгочном перфузате неизвестное ранее вещество, обладающее бронхоконстрикторным действием. Бронхоспазм, развивавшийся под воздействием этого неизвестного вещества, отличался от вызванной гистамином бронхоспастической реакции медленным развитием и большей продолжительностью. В связи с этим учёные назвали это вещество медленнореагирующей субстанцией анафилаксии (сокращенно МРСА, англ. slow reacting substance).

В 1960 году Броклхёрст выделил МРС-А из лёгочной ткани больного бронхиальной астмой после проведения ингаляционной провокации с аллергеном. Этим исследованием он подтвердил, что МРСА обладает выраженным бронхоконстрикторным действием и является важным медиатором в развитии аллергического воспаления у больных БА.

В конце 1970-х годов была расшифрована структура молекулы МРСА. В исследованиях Бенгта Самуэльсона и его сотрудников было показано, что МРСА представляет собой неоднородную химическую структуру, относящуюся к семейству липидных медиаторов. Впервые эти медиаторы были выделены из лейкоцитов и характеризовались наличием конъюгированной триеновой структуры. В связи с этим выделенные вещества были названы «лейкотриенами» (ЛТ).

В настоящее время идентифицированы ЛТА₄, ЛТВ₄, ЛТС₄, ЛТD₄, ЛТE₄, ЛТF₄. Среди них выделяют 2 подгруппы лейкотриенов: к первой относят ЛТC₄, ЛТD₄, ЛТE₄ и ЛТF₄, они содержат в боковой цепи пептидные остатки, ко второй относят ЛТВ₄, имеющий другое строение.

Синтез

Метаболизм арахидоновой кислоты. Синие стрелки — участие фермента, красные стрелки — блокирование

Как было сказано выше, лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны, с помощью фермента фосфолипаза A

2.

Далее арахидоновая кислота может трансформироваться двумя путями: под влиянием ЦОГ она превращается в простаноиды, а под влиянием липоксигеназной ферментной системы в лейкотриены.

Липоксигеназная ферментная система относится к растворимым цитозольным ферментам, они обнаружены в цитоплазме альвеолярных макрофагах, тромбоцитах, тучных клетках и лейкоцитах. Наиболее важным среди ферментов этой системы является 5-липоксигеназа (5-ЛОГ). Активация перечисленных клеток приводит к перемещению 5-ЛОГ к мембране ядерного аппарата и связыванию со специфическим белком — 5-ЛОГ-активирующим протеином (5-ЛОГ-АП). 5-ЛОГ-АП является кофактором при взаимодействии арахидоновой кислоты и 5-ЛОГ. Таким образом, арахидоновая кислота под воздействием комплекса 5-ЛОГ + 5-ЛОГ-АП превращается в нестабильное соединение 5-гидроксипероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), из которой в свою очередь образуется ЛТА

4. Обе эти реакции катализируются активированной 5-ЛОГ, расположенной на перинуклеарной мембране.

Далее ЛТА₄ может превращаться двумя путями: либо при участии цитозольного фермента ЛТА₄-гидролазы в ЛТВ₄, либо под воздействием ЛТС₄-синтетазы с образованием цисЛТС₄. ЛТС

4 выходит во внеклеточное пространство и далее с помощью g-глутамилтрансептидазы превращается в ЛТD₄, который затем под влиянием дипептидазы образует ЛТЕ₄. ЛТЕ4 является субстратом для образования ЛТF₄.

Химическое строение

Лейкотриен А₄

Лейкотриен В₄

Лейкотриен С₄

Лейкотриен D₄

Лейкотриены являются производными арахидоновой кислоты. Последняя является полиненасыщенной кислотой, содержащей 20 атомов углерода, из которых 1-й входит в состав карбоксильной группы (-COOH). Молекула арахидоновой кислоты также содержит 4 двойные связи: первая расположена между 5 и 6 атомом углерода (счет их ведется от -COOH), вторая — между 8 и 9, третья — между 11 и 12, четвёртая — между 14 и 15.

Известно 6 типов лейкотриенов — А, В, С, D, Е и F. Их объединяет — с точки зрения химического строения — наличие карбоксильной группы, общее число атомов углерода в основной цепочке (20) и наличие 4 двойных связей (поэтому после написания названия лейкотриена, указывают индекс 4).

Тем не менее, каждая молекула лейкотриенов имеет свои особенности:

• ЛТА₄ — его 4 двойные связи расположены следующим образом: первая — между 7 и 8 атомом углерода, вторая — между 9 и 10, третья — между 11 и 12, четвёртая — между 14 и 15. Кроме того, к 5 и 6 атомам углерода присоединяется одна эпоксидная группа.
• ЛТВ₄ — его 4 двойные связи расположены иначе: первая — между 6 и 7 атомом углерода, вторая — между 8 и 9, третья — между 10 и 11, четвёртая — между 14 и 15. Кроме того, к 5 и 13 атомам углерода присоединяются гидроксильные группы.
• ЛТС₄ — также отличается расположением 4 двойных связей: первая — между 7 и 8 атомом углерода, вторая — между 9 и 10, третья — между 11 и 12, четвёртая — между 13 и 14. Кроме того, к 5-му атому углерода присоединяются гидроксильная группа, а к шестому глутатион, через сульфидную группу цистеина.
• ЛТD₄ — очень похож на лейкотриен С4, но он образуется при отщеплении от глутатиона одной аминокислоты — глутамата. Поэтому его боковая пептидная цепочка именуется цистеинилглицином.
• ЛТE₄ — образутся из ЛТD4, после того как его пептидная цепь лишается ещё одной аминокислоты — глицина.
• ЛТF₄ — очень похож на лейкотриен С4, но он образуется при отщеплении от глутатиона глицина. Поэтому его боковая пептидная цепочка именуется γ-глутамилцистеином).
  [1]

Таким образом, по химическому строению, можно выделить две группы лейкотриенов:

• 1 группа — «пептидные (цистеиновые) лейкотриены», к ним относят ЛТС₄, ЛТD₄, ЛТЕ₄, ЛТF₄.
• 2 группа — лейкотриены, без пептидов: ЛТА₄, ЛТВ₄.

Роль в организме

Лейкотриеновые рецепторы

Выделяют три основных типа рецепторов лейкотриенов.^[2] Причём два из них модулируются «пептидными лейкотриенами»:

• «Пептидные лейкотриены» модулируют специфические рецепторы, сопряженные с G-белком. Их обозначают CysLT-R. В настоящее время выделяют 2 типа CysLT. Взаимодействие лейкотриенов с рецепторами 1 типа (CysLT1) определяет спектр их основных эффектов (бронхоспазм). Связывание ЛТ с рецепторами 2 типа (CysLT2) изменяет тонус и проницаемость сосудов.
• Лейкотриен B4 модулирует другой тип рецепторов — BLT1- и BLT2-рецепторы (другое название LTB4-рецепторы).

Основные эффекты

• ЛТB₄ — опосредует хемотаксис, экссудацию плазмы, сокращение паренхимы лёгких, участие в иммунных ответах.
• ЛТC₄, ЛТD₄, ЛТE₄ являются основными компонентами МРСА, поэтому в первую очередь эта группа лейкотриенов относится к мощным бронхоконстрикторам. Также эти лейкотриены способны повышать тонус гладких мышц ЖКТ, опосредовать экссудацию плазмы и сокращение паренхимы лёгких.

Роль в патологии

• Лейкотриены участвуют в патогенезе бронхиальной астмы. Вместе с гистамином лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гистамина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейкотриены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм.

• Лейкотриены вызывают очень неприятный аспириновый бронхоспазм, возникающий при приёме неселективных НПВС: аспирин и др. ^[3] Аспириновый бронхоспазм порождается следующим образом: ЦОГ, которую ингибируют НПВС, катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в циклический эндопероксид ПГ h3. Это ведёт к тому, что синтез ПГ резко уменьшается, а на этом фоне преобладающими станут лейкотриены. Однако, активность фосфолипазы A2 остаётся неизменной, соответственно арахидоновой кислоты отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны столько же, сколько и в норме. Если в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределялась, поступая на синтез и ПГ и ЛТ, то при ингибировании ЦОГ, она целиком и поностью будет поступать на синтез лейкотриенов. Таким образом, при использовании неселективных НПВС, в тканях человека будет не просто вакатное (лат.  vacuus — пустой) преобладание ЛТ, но они будут синтезироваться интенсивнее, чем в норме. ЛТC4, ЛТD4, ЛТE4 входят в комплекс МРСА, которая порождает бронхоспазм.

Возможности фармакологической коррекции эффектов

Сингуляр (Монтелукаст)

• В настоящее время разработаны и успешно используются антагонисты CysL-R1: монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст (последний не зарегистрирован в РФ). Препараты могут использоваться в виде монотерапии у больных лёгкой персистирующей бронхиальной астмой. У больных со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания антагонисты CysLT-R1 используют в качестве дополнительной терапии в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами (ИГКС) с целью уменьшения дозы ИГКС и достижения полного контроля астмы. Отмечено также их положительное влияние на течение аспириновой БА у больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов.
• Созданы ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, подавляющие активность фермента 5-ЛОГ: зилеутон. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х часов, продолжительность — 5 часов после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.
• В экспериментах созданы блокаторы 5-ЛОГ-активирующего протеина и рецепторов ЛТB4.

Таким образом, можно выделить 4 точки приложения препаратов:

1. Прямые ингибиторы 5-ЛОГ (зилеутон, Z-D2138, АВТ-761),
2. Ингибиторы 5-ЛОГ-АП предупреждающие связывание этого мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-0591, МК-886, BAYxl005 и др.),
3. Антагонисты CysLT-R (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и др.),
4. Антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (U-75, 302).^[4]

Примечания

1. ↑ ЛЕЙКОТРИЕНЫ — Химическая энциклопедия.
2. ↑ Голубев Л. А., Бабак С. Л., Григорьянц Г. А. Антагонисты леикотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы // Южно-Российский медицинский журнал.  — 2001. — № 1-2.
3. ↑ Княжеская Н. П. Аспириновая бронхиальная астма и антагонисты лейкотриенов // РМЖ. — 2000. — Т. 8. — № 12.
4. ↑ Антилейкотриеновые препараты. Зилеутон.

Ссылки

• consilium-medicum.com
• chemport.ru
• xumuk.ru

Лейкотриены | это… Что такое Лейкотриены?

Лейкотриен E₄

Лейкотрие́ны — группа липидных высокоактивных веществ, образующаяся в организме из арахидоновой кислоты, содержащей 20-членную углеродную цепь. Подкласс лейкотриенов, вместе с простаноидами, входит в класс эйкозаноидов. Один из основных эффектов лейкотриенов — бронхоспазм — лежит в основе патогенеза бронхиальной астмы.

Содержание 1 История 2 Синтез 3 Химическое строение 4 Роль в организме 4.1 Лейкотриеновые рецепторы 4.2 Основные эффекты 4.3 Роль в патологии 5 Возможности фармакологической коррекции эффектов 6 Примечания 7 Ссылки

История

В 1938 году Киллвэй и Фелдберг, при исследовании воздействия яда кобры на лёгкие морских свинок, случайно обнаружили в лёгочном перфузате неизвестное ранее вещество, обладающее бронхоконстрикторным действием. Бронхоспазм, развивавшийся под воздействием этого неизвестного вещества, отличался от вызванной гистамином бронхоспастической реакции медленным развитием и большей продолжительностью. В связи с этим учёные назвали это вещество медленнореагирующей субстанцией анафилаксии (сокращенно МРСА, англ. slow reacting substance).

В 1960 году Броклхёрст выделил МРС-А из лёгочной ткани больного бронхиальной астмой после проведения ингаляционной провокации с аллергеном. Этим исследованием он подтвердил, что МРСА обладает выраженным бронхоконстрикторным действием и является важным медиатором в развитии аллергического воспаления у больных БА.

В конце 1970-х годов была расшифрована структура молекулы МРСА. В исследованиях Бенгта Самуэльсона и его сотрудников было показано, что МРСА представляет собой неоднородную химическую структуру, относящуюся к семейству липидных медиаторов. Впервые эти медиаторы были выделены из лейкоцитов и характеризовались наличием конъюгированной триеновой структуры. В связи с этим выделенные вещества были названы «лейкотриенами» (ЛТ).

В настоящее время идентифицированы ЛТА₄, ЛТВ₄, ЛТС₄, ЛТD₄, ЛТE₄, ЛТF₄. Среди них выделяют 2 подгруппы лейкотриенов: к первой относят ЛТC₄, ЛТD₄, ЛТE₄ и ЛТF₄, они содержат в боковой цепи пептидные остатки, ко второй относят ЛТВ₄, имеющий другое строение.

Синтез

Метаболизм арахидоновой кислоты. Синие стрелки — участие фермента, красные стрелки — блокирование

Как было сказано выше, лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны, с помощью фермента фосфолипаза A₂.

Далее арахидоновая кислота может трансформироваться двумя путями: под влиянием ЦОГ она превращается в простаноиды, а под влиянием липоксигеназной ферментной системы в лейкотриены.

Липоксигеназная ферментная система относится к растворимым цитозольным ферментам, они обнаружены в цитоплазме альвеолярных макрофагах, тромбоцитах, тучных клетках и лейкоцитах. Наиболее важным среди ферментов этой системы является 5-липоксигеназа (5-ЛОГ). Активация перечисленных клеток приводит к перемещению 5-ЛОГ к мембране ядерного аппарата и связыванию со специфическим белком — 5-ЛОГ-активирующим протеином (5-ЛОГ-АП). 5-ЛОГ-АП является кофактором при взаимодействии арахидоновой кислоты и 5-ЛОГ. Таким образом, арахидоновая кислота под воздействием комплекса 5-ЛОГ + 5-ЛОГ-АП превращается в нестабильное соединение 5-гидроксипероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), из которой в свою очередь образуется ЛТА₄. Обе эти реакции катализируются активированной 5-ЛОГ, расположенной на перинуклеарной мембране.

Далее ЛТА₄ может превращаться двумя путями: либо при участии цитозольного фермента ЛТА₄-гидролазы в ЛТВ₄, либо под воздействием ЛТС₄-синтетазы с образованием цисЛТС₄. ЛТС₄ выходит во внеклеточное пространство и далее с помощью g-глутамилтрансептидазы превращается в ЛТD₄, который затем под влиянием дипептидазы образует ЛТЕ₄. ЛТЕ4 является субстратом для образования ЛТF₄.

Химическое строение

Лейкотриен А₄

Лейкотриен В₄

Лейкотриен С₄

Лейкотриен D₄

Лейкотриены являются производными арахидоновой кислоты. Последняя является полиненасыщенной кислотой, содержащей 20 атомов углерода, из которых 1-й входит в состав карбоксильной группы (-COOH). Молекула арахидоновой кислоты также содержит 4 двойные связи: первая расположена между 5 и 6 атомом углерода (счет их ведется от -COOH), вторая — между 8 и 9, третья — между 11 и 12, четвёртая — между 14 и 15.

Известно 6 типов лейкотриенов — А, В, С, D, Е и F. Их объединяет — с точки зрения химического строения — наличие карбоксильной группы, общее число атомов углерода в основной цепочке (20) и наличие 4 двойных связей (поэтому после написания названия лейкотриена, указывают индекс 4). Тем не менее, каждая молекула лейкотриенов имеет свои особенности:

• ЛТА₄ — его 4 двойные связи расположены следующим образом: первая — между 7 и 8 атомом углерода, вторая — между 9 и 10, третья — между 11 и 12, четвёртая — между 14 и 15. Кроме того, к 5 и 6 атомам углерода присоединяется одна эпоксидная группа.
• ЛТВ₄ — его 4 двойные связи расположены иначе: первая — между 6 и 7 атомом углерода, вторая — между 8 и 9, третья — между 10 и 11, четвёртая — между 14 и 15. Кроме того, к 5 и 13 атомам углерода присоединяются гидроксильные группы.
• ЛТС₄ — также отличается расположением 4 двойных связей: первая — между 7 и 8 атомом углерода, вторая — между 9 и 10, третья — между 11 и 12, четвёртая — между 13 и 14. Кроме того, к 5-му атому углерода присоединяются гидроксильная группа, а к шестому глутатион, через сульфидную группу цистеина.
• ЛТD₄ — очень похож на лейкотриен С4, но он образуется при отщеплении от глутатиона одной аминокислоты — глутамата. Поэтому его боковая пептидная цепочка именуется цистеинилглицином.
• ЛТE₄ — образутся из ЛТD4, после того как его пептидная цепь лишается ещё одной аминокислоты — глицина.
• ЛТF₄ — очень похож на лейкотриен С4, но он образуется при отщеплении от глутатиона глицина. Поэтому его боковая пептидная цепочка именуется γ-глутамилцистеином).^[1]

Таким образом, по химическому строению, можно выделить две группы лейкотриенов:

• 1 группа — «пептидные (цистеиновые) лейкотриены», к ним относят ЛТС₄, ЛТD₄, ЛТЕ₄, ЛТF₄.
• 2 группа — лейкотриены, без пептидов: ЛТА₄, ЛТВ₄.

Роль в организме

Лейкотриеновые рецепторы

Выделяют три основных типа рецепторов лейкотриенов.^[2] Причём два из них модулируются «пептидными лейкотриенами»:

• «Пептидные лейкотриены» модулируют специфические рецепторы, сопряженные с G-белком. Их обозначают CysLT-R. В настоящее время выделяют 2 типа CysLT. Взаимодействие лейкотриенов с рецепторами 1 типа (CysLT1) определяет спектр их основных эффектов (бронхоспазм). Связывание ЛТ с рецепторами 2 типа (CysLT2) изменяет тонус и проницаемость сосудов.
• Лейкотриен B4 модулирует другой тип рецепторов — BLT1- и BLT2-рецепторы (другое название LTB4-рецепторы).

Основные эффекты

• ЛТB₄ — опосредует хемотаксис, экссудацию плазмы, сокращение паренхимы лёгких, участие в иммунных ответах.
• ЛТC₄, ЛТD₄, ЛТE₄ являются основными компонентами МРСА, поэтому в первую очередь эта группа лейкотриенов относится к мощным бронхоконстрикторам. Также эти лейкотриены способны повышать тонус гладких мышц ЖКТ, опосредовать экссудацию плазмы и сокращение паренхимы лёгких.

Роль в патологии

• Лейкотриены участвуют в патогенезе бронхиальной астмы. Вместе с гистамином лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гистамина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейкотриены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм.

• Лейкотриены вызывают очень неприятный аспириновый бронхоспазм, возникающий при приёме неселективных НПВС: аспирин и др.^[3] Аспириновый бронхоспазм порождается следующим образом: ЦОГ, которую ингибируют НПВС, катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в циклический эндопероксид ПГ h3. Это ведёт к тому, что синтез ПГ резко уменьшается, а на этом фоне преобладающими станут лейкотриены. Однако, активность фосфолипазы A2 остаётся неизменной, соответственно арахидоновой кислоты отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны столько же, сколько и в норме. Если в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределялась, поступая на синтез и ПГ и ЛТ, то при ингибировании ЦОГ, она целиком и поностью будет поступать на синтез лейкотриенов. Таким образом, при использовании неселективных НПВС, в тканях человека будет не просто вакатное (лат.  vacuus — пустой) преобладание ЛТ, но они будут синтезироваться интенсивнее, чем в норме. ЛТC4, ЛТD4, ЛТE4 входят в комплекс МРСА, которая порождает бронхоспазм.

Возможности фармакологической коррекции эффектов

Сингуляр (Монтелукаст)

• В настоящее время разработаны и успешно используются антагонисты CysL-R1: монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст (последний не зарегистрирован в РФ). Препараты могут использоваться в виде монотерапии у больных лёгкой персистирующей бронхиальной астмой. У больных со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания антагонисты CysLT-R1 используют в качестве дополнительной терапии в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами (ИГКС) с целью уменьшения дозы ИГКС и достижения полного контроля астмы. Отмечено также их положительное влияние на течение аспириновой БА у больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов.
• Созданы ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, подавляющие активность фермента 5-ЛОГ: зилеутон. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х часов, продолжительность — 5 часов после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.
• В экспериментах созданы блокаторы 5-ЛОГ-активирующего протеина и рецепторов ЛТB4.

Таким образом, можно выделить 4 точки приложения препаратов:

1. Прямые ингибиторы 5-ЛОГ (зилеутон, Z-D2138, АВТ-761),
2. Ингибиторы 5-ЛОГ-АП предупреждающие связывание этого мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-0591, МК-886, BAYxl005 и др.),
3. Антагонисты CysLT-R (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и др.),
4. Антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (U-75, 302).^[4]

Примечания

1. ↑ ЛЕЙКОТРИЕНЫ — Химическая энциклопедия.
2. ↑ Голубев Л. А., Бабак С. Л., Григорьянц Г. А. Антагонисты леикотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы // Южно-Российский медицинский журнал.  — 2001. — № 1-2.
3. ↑ Княжеская Н. П. Аспириновая бронхиальная астма и антагонисты лейкотриенов // РМЖ. — 2000. — Т. 8. — № 12.
4. ↑ Антилейкотриеновые препараты. Зилеутон.

Ссылки

• consilium-medicum.com
• chemport.ru
• xumuk.ru

Физиология, лейкотриены — StatPearls — Книжная полка NCBI

Книжная полка NCBI. Служба Национальной медицинской библиотеки, Национальных институтов здоровья.

StatPearls [Интернет]. Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing; 2022 янв.

StatPearls [Интернет].

Показать подробности

Критерий поиска

Брайан Куццо; Сара Л. Лаппин.

Информация об авторе и организациях

Последнее обновление: 22 августа 2022 г.

Введение

Лейкотриены (LT) представляют собой группу медиаторов воспаления, принадлежащих к семейству эйкозаноидов. Их синтез, прежде всего лейкоцитами, стимулируется различными иммунологическими и неиммунологическими стимулами, в том числе антигенами, иммунными комплексами, комплементом, цитокинами, осмотическими факторами и загрязняющими веществами. Эти молекулы в совокупности служат множеству целей, направленных на усиление воспалительного каскада посредством изменения проницаемости сосудов, воздействия на лейкоциты и сокращения гладкой мускулатуры. В частности, бронхоконстрикция, возникающая в результате действия лейкотриенов, играет жизненно важную роль в патофизиологии астмы, что дает возможность использовать таргетную фармакотерапию для лечения астмы и подобных заболеваний.[1]

Клеточный

Синтез лейкотриенов в основном происходит в лейкоцитах. Различные лейкоциты, как правило, преимущественно продуцируют определенный лейкотриен, либо лейкотриен B (LTB), либо цистеиновый класс лейкотриенов. Нейтрофилы являются первичными синтезаторами LTB и продуцируют небольшое количество цистеиниллейкотриенов. Эозинофилы, базофилы и тучные клетки являются первичными продуцентами цистеиниллейкотриенов. У них минимальные мощности по производству LTB. Макрофаги и моноциты служат посредниками, обладая адекватной способностью продуцировать как LTB, так и цистеиниллейкотриены. Другие клетки обычно не продуцируют значительных уровней лейкотриенов, поскольку они часто не экспрессируют 5-липоксигеназу или белок, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP). Однако клетки могут поглощать лейкотриен А (LTA), продуцируемый лейкоцитами, и затем синтезировать биоактивные лейкотриены, если они экспрессируют более отдаленные ферменты метаболического пути. Этот процесс получил название «трансцеллюлярный биосинтез».[1]

Разработка

Лейкотриены синтезируются по 5-липоксигеназному пути метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота представляет собой жирную кислоту, содержащуюся в фосфолипидах, составляющих клеточные мембраны. Когда поступает стимул, требующий выработки лейкотриенов, фосфолипиды в наших клеточных мембранах метаболизируются в арахидоновую кислоту с помощью фосфолипазы А (ФЛА). Затем на арахидоновую кислоту действует 5-липооксигеназа совместно с FLAP с образованием LTA. Внутри клетки LTA используется в качестве субстрата для производства LTB посредством гидролиза или лейкотриена C (LTC) посредством конъюгации с глутатионом. В этот момент LTB и LTC экспортируются из клетки с помощью отдельных транспортных белков. Внеклеточно LTC может впоследствии подвергаться гидролизу с образованием лейкотриена (LTE). LTC, LTD (промежуточное соединение в синтезе LTE) и LTE называются цистеинил-лейкотриенами.[1]

Механизм действия

Лейкотриены проявляют свои эффекты путем связывания рецепторов аутокринным или паракринным образом. Эти рецепторы представляют собой рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), которые после связывания активируют G-белок. Лейкотриеновые рецепторы либо активируют белок Gq, что приводит к увеличению внутриклеточного кальция, либо белок Gi, что приводит к снижению внутриклеточного цАМФ. Затем любой из этих G-белков сигнализирует о каскаде киназных реакций, что приводит к изменениям как транскрипционной активности, так и клеточной подвижности.

Различные типы лейкотриенов проявляют как общие, так и отличительные эффекты. В общем, LTB и цистеиновые лейкотриены оказывают различное действие за счет связывания разных классов рецепторов. LTB связывается с B-лейкотриеновыми рецепторами 1 и 2 (BLT1 и BLT2) соответственно. LTB в первую очередь действует как мощный хемотаксический рецептор нейтрофилов. Это действие подчеркивает воспалительную природу лейкотриенов, так как нейтрофилы также являются первичными продуктами LTB. Цистеиниллейкотриены связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами типа 1 и типа 2 (cysLT1 и cysLT2 соответственно). cysLT1 в первую очередь опосредует изменения дыхательных путей, включая бронхоконстрикцию, отек дыхательных путей и секрецию слизи. cysLT2, с другой стороны, в основном является стимулятором воспаления, поскольку вызывает увеличение проницаемости сосудов и фиброз тканей, но мало влияет на дыхательные пути. Стоит отметить, что лейкотриен-опосредованное увеличение проницаемости сосудов в 3-4 раза сильнее, чем гистамин [2].

В совокупности различные типы лейкотриенов также оказывают общие эффекты. Лейкотриены способствуют перемещению почти всех типов лейкоцитов в ткани и усиливают эффекты Т-хелперов 2 типа. Кроме того, есть предположение, что лейкотриены также оказывают отрицательное инотропное влияние на сердце, стимулируют синтез простагландинов в макрофагах и вызывают сокращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта.

Клиническое значение

Исследования показали, что лейкотриены играют решающую роль в некоторых заболеваниях, особенно в астме. Лейкотриены имеют несколько эффектов, которые приводят к возникновению симптомов астмы. Во-первых, они способствуют сужению бронхов, что приводит к сужению дыхательных путей. В связи с этим они также способствуют пролиферации гладкой мускулатуры, что приводит к повышенной реактивности при сужении дыхательных путей. Во-вторых, они способствуют рекрутированию лейкоцитов и последующему высвобождению цитокинов, что приводит к дальнейшему воспалению дыхательных путей. В-третьих, они действуют непосредственно на бокаловидные клетки дыхательных путей, способствуя секреции слизи. В совокупности эти действия вызывают многие симптомы, наблюдаемые при астме. Учитывая способность лейкотриенов приводить к ремоделированию дыхательных путей с увеличением пролиферации бокаловидных клеток и гладкой мускулатуры, было высказано предположение, что антилейкотриеновая терапия особенно полезна для пациентов с хронической астмой [3].

Показано, что помимо астмы лейкотриены играют роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Исследователи отметили, что атеросклеротические сосудистые поражения экспрессируют весь биохимический механизм, необходимый для производства лейкотриенов, включая 5-липооксигеназу, FLAP и другие дистальные ферменты, важные для синтеза лейкотриенов. Более того, уровень 5-липооксигеназы в атеросклеротических сосудах коррелирует с тяжестью заболевания. Основываясь на животных моделях, считается, что увеличение лейкотриенов способствует привлечению макрофагов, а также их дифференцировке в пенистые клетки. Во всем мире исследователи обнаружили, что несколько различных этнических популяций с вариантами генов, связанных с лейкотриенами, которые приводят к перепроизводству лейкотриенов, имеют повышенную частоту инсульта и инфаркта миокарда. Хотя антилейкотриеновая терапия в настоящее время не является стандартной при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, появляется все больше данных, подтверждающих роль лейкотриенов в их патогенезе.[4]

Наконец, лейкотриены связаны с различными видами рака. Хроническое воспаление приводит к повышенному риску некоторых видов рака. Например, хроническое воспаление, вызванное воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), по-видимому, способствует трансформации в колоректальную аденокарциному. У таких пациентов эти виды рака имеют повышенную экспрессию cysLT. Исследования также показывают, что LTD способствует активизации Bcl-2 , антиапоптотического белка, который способствует выживанию клеток. Подобные результаты также существуют для других видов рака, включая лейкемию, лимфомы, рак пищевода, легких и кожи. Эти злокачественные новообразования экспрессируют повышенное количество 5-липооксигеназы, FLAP и других ферментов пути синтеза лейкотриенов. Клеточные модели и исследования на животных показали, что антилейкотриеновая терапия снижает выживаемость раковых клеток и снижает заболеваемость некоторыми злокачественными новообразованиями.[1]

Контрольные вопросы

• Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

• Комментарий к этой статье.

Каталожные номера

1.

Peters-Golden M, Henderson WR. Лейкотриены. N Engl J Med. 2007 01 ноября; 357 (18): 1841-54. [PubMed: 17978293]

2.

Хаммарстрём С. Лейкотриены. Анну Рев Биохим. 1983; 52:355-77. [PubMed: 6311078]

3.

Montuschi P. Роль лейкотриенов и модификаторов лейкотриенов при астме. Фармацевтика (Базель). 2 июня 2010 г .; 3 (6): 1792-1811. [Бесплатная статья PMC: PMC4033953] [PubMed: 27713330]

4.

Colazzo F, Gelosa P, Tremoli E, Sironi L, Castiglioni L. Роль цистеиниловых лейкотриенов в патогенезе и развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Медиаторы воспаления. 2017;2017:2432958. [Бесплатная статья PMC: PMC5592403] [PubMed: 28932020]

Copyright © 2022, StatPearls Publishing LLC.

Эта книга распространяется на условиях Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0) ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ), что позволяет другим распространять произведение при условии, что статья не изменена и не используется в коммерческих целях. Вам не требуется получать разрешение на распространение этой статьи при условии, что вы указываете автора и журнал.

Идентификатор книжной полки: NBK526114PMID: 30252370

• PubReader
• Печать просмотра
• СИТАЙТЕ на эту страницу

На этой странице

gov/portal/XSLT/namespace» xmlns:xsi=»http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance»>
• Введение
• Cellular
• Development
• Meanism
• CLINCICAL CLINICAL.

  Связанная информация

  Аналогичные статьи в PubMed

  • Тезисы презентаций на собрании Ассоциации ученых-клиницистов 143 (rd) в Луисвилле, Кентукки, 11–14 мая 2022 г. [Ann Clin Lab Sci. 2022]
  • Обзор [Роль пептидов-лейкотриенов при бронхиальной астме].[Nihon Yakurigaku Zasshi. 1998]
  • Обзор Эпителиальная регуляция продукции эйкозаноидов при астме. [Pulm Pharmacol Ther. 2012]
  • Обзор Лейкотриены как медиаторы обструкции дыхательных путей. [Am J Respir Crit Care Med. 1998]
  • Обзор роли лейкотриенов в аллергических заболеваниях. [Allergol Int. 2015]

  Просмотреть отзывы… Просмотреть все…

  Последние действия

  ClearTurn OffTurn On

  Ваша активность в Интернете пуста.

  Запись активности отключена.

  Включить запись

  Подробнее…

  Физиология, лейкотриены — StatPearls — Книжная полка NCBI

  Книжная полка NCBI. Служба Национальной медицинской библиотеки, Национальных институтов здоровья.

  StatPearls [Интернет]. Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing; 2022 янв.

  StatPearls [Интернет].

  Показать детали

  Критерий поиска

  Брайан Куццо; Сара Л. Лаппин.

  Информация об авторе и организациях

  Последнее обновление: 22 августа 2022 г.

  Введение

  Лейкотриены (ЛТ) представляют собой группу медиаторов воспаления, принадлежащих к семейству эйкозаноидов. Их синтез, в первую очередь лейкоцитами, стимулируется различными иммунологическими и неиммунологическими стимулами, в том числе антигенами, иммунными комплексами, комплементом, цитокинами, осмотическими факторами и загрязняющими веществами. Эти молекулы в совокупности служат множеству целей, направленных на усиление воспалительного каскада посредством изменения проницаемости сосудов, воздействия на лейкоциты и сокращения гладкой мускулатуры. В частности, бронхоконстрикция, возникающая в результате действия лейкотриенов, играет жизненно важную роль в патофизиологии астмы, что создает возможность использования таргетной фармакотерапии для лечения астмы и подобных заболеваний.[1]

  Клеточный

  Синтез лейкотриенов в основном происходит в лейкоцитах. Различные лейкоциты, как правило, преимущественно продуцируют определенный лейкотриен, либо лейкотриен B (LTB), либо цистеиновый класс лейкотриенов. Нейтрофилы являются первичными синтезаторами LTB и продуцируют небольшое количество цистеиниллейкотриенов. Эозинофилы, базофилы и тучные клетки являются первичными продуцентами цистеиниллейкотриенов. У них минимальные мощности по производству LTB. Макрофаги и моноциты служат посредниками, обладая адекватной способностью продуцировать как LTB, так и цистеиниллейкотриены. Другие клетки обычно не продуцируют значительных уровней лейкотриенов, поскольку они часто не экспрессируют 5-липоксигеназу или белок, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP). Однако клетки могут поглощать лейкотриен А (LTA), продуцируемый лейкоцитами, и затем синтезировать биоактивные лейкотриены, если они экспрессируют более отдаленные ферменты метаболического пути. Этот процесс получил название «трансцеллюлярный биосинтез».[1]

  Разработка

  Лейкотриены синтезируются по 5-липоксигеназному пути метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота представляет собой жирную кислоту, содержащуюся в фосфолипидах, составляющих клеточные мембраны. Когда поступает стимул, требующий выработки лейкотриенов, фосфолипиды в наших клеточных мембранах метаболизируются в арахидоновую кислоту с помощью фосфолипазы А (ФЛА). Затем на арахидоновую кислоту действует 5-липооксигеназа совместно с FLAP с образованием LTA. Внутри клетки LTA используется в качестве субстрата для производства LTB посредством гидролиза или лейкотриена C (LTC) посредством конъюгации с глутатионом. В этот момент LTB и LTC экспортируются из клетки с помощью отдельных транспортных белков. Внеклеточно LTC может впоследствии подвергаться гидролизу с образованием лейкотриена (LTE). LTC, LTD (промежуточное соединение в синтезе LTE) и LTE называются цистеинил-лейкотриенами.[1]

  Механизм действия

  Лейкотриены проявляют свои эффекты путем связывания рецепторов аутокринным или паракринным образом. Эти рецепторы представляют собой рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), которые после связывания активируют G-белок. Лейкотриеновые рецепторы либо активируют белок Gq, что приводит к увеличению внутриклеточного кальция, либо белок Gi, что приводит к снижению внутриклеточного цАМФ. Затем любой из этих G-белков сигнализирует о каскаде киназных реакций, что приводит к изменениям как транскрипционной активности, так и клеточной подвижности.

  Различные типы лейкотриенов проявляют как общие, так и отличительные эффекты. В общем, LTB и цистеиновые лейкотриены оказывают различное действие за счет связывания разных классов рецепторов. LTB связывается с B-лейкотриеновыми рецепторами 1 и 2 (BLT1 и BLT2) соответственно. LTB в первую очередь действует как мощный хемотаксический рецептор нейтрофилов. Это действие подчеркивает воспалительную природу лейкотриенов, так как нейтрофилы также являются первичными продуктами LTB. Цистеиниллейкотриены связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами типа 1 и типа 2 (cysLT1 и cysLT2 соответственно). cysLT1 в первую очередь опосредует изменения дыхательных путей, включая бронхоконстрикцию, отек дыхательных путей и секрецию слизи. cysLT2, с другой стороны, в основном является стимулятором воспаления, поскольку вызывает увеличение проницаемости сосудов и фиброз тканей, но мало влияет на дыхательные пути. Стоит отметить, что лейкотриен-опосредованное увеличение проницаемости сосудов в 3-4 раза сильнее, чем гистамин [2].

  В совокупности различные типы лейкотриенов также оказывают общие эффекты. Лейкотриены способствуют перемещению почти всех типов лейкоцитов в ткани и усиливают эффекты Т-хелперов 2 типа. Кроме того, есть предположение, что лейкотриены также оказывают отрицательное инотропное влияние на сердце, стимулируют синтез простагландинов в макрофагах и вызывают сокращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта.

  Клиническое значение

  Исследования показали, что лейкотриены играют решающую роль в некоторых заболеваниях, особенно в астме. Лейкотриены имеют несколько эффектов, которые приводят к возникновению симптомов астмы. Во-первых, они способствуют сужению бронхов, что приводит к сужению дыхательных путей. В связи с этим они также способствуют пролиферации гладкой мускулатуры, что приводит к повышенной реактивности при сужении дыхательных путей. Во-вторых, они способствуют рекрутированию лейкоцитов и последующему высвобождению цитокинов, что приводит к дальнейшему воспалению дыхательных путей. В-третьих, они действуют непосредственно на бокаловидные клетки дыхательных путей, способствуя секреции слизи. В совокупности эти действия вызывают многие симптомы, наблюдаемые при астме. Учитывая способность лейкотриенов приводить к ремоделированию дыхательных путей с увеличением пролиферации бокаловидных клеток и гладкой мускулатуры, было высказано предположение, что антилейкотриеновая терапия особенно полезна для пациентов с хронической астмой [3].

  Показано, что помимо астмы лейкотриены играют роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Исследователи отметили, что атеросклеротические сосудистые поражения экспрессируют весь биохимический механизм, необходимый для производства лейкотриенов, включая 5-липооксигеназу, FLAP и другие дистальные ферменты, важные для синтеза лейкотриенов. Более того, уровень 5-липооксигеназы в атеросклеротических сосудах коррелирует с тяжестью заболевания. Основываясь на животных моделях, считается, что увеличение лейкотриенов способствует привлечению макрофагов, а также их дифференцировке в пенистые клетки. Во всем мире исследователи обнаружили, что несколько различных этнических популяций с вариантами генов, связанных с лейкотриенами, которые приводят к перепроизводству лейкотриенов, имеют повышенную частоту инсульта и инфаркта миокарда. Хотя антилейкотриеновая терапия в настоящее время не является стандартной при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, появляется все больше данных, подтверждающих роль лейкотриенов в их патогенезе.[4]

  Наконец, лейкотриены связаны с различными видами рака. Хроническое воспаление приводит к повышенному риску некоторых видов рака. Например, хроническое воспаление, вызванное воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), по-видимому, способствует трансформации в колоректальную аденокарциному. У таких пациентов эти виды рака имеют повышенную экспрессию cysLT. Исследования также показывают, что LTD способствует активизации Bcl-2 , антиапоптотического белка, который способствует выживанию клеток. Подобные результаты также существуют для других видов рака, включая лейкемию, лимфомы, рак пищевода, легких и кожи. Эти злокачественные новообразования экспрессируют повышенное количество 5-липооксигеназы, FLAP и других ферментов пути синтеза лейкотриенов. Клеточные модели и исследования на животных показали, что антилейкотриеновая терапия снижает выживаемость раковых клеток и снижает заболеваемость некоторыми злокачественными новообразованиями. [1]

  Контрольные вопросы

  • Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

  • Комментарий к этой статье.

  Каталожные номера

  1.

  Peters-Golden M, Henderson WR. Лейкотриены. N Engl J Med. 2007 01 ноября; 357 (18): 1841-54. [PubMed: 17978293]

  2.

  Хаммарстрём С. Лейкотриены. Анну Рев Биохим. 1983; 52:355-77. [PubMed: 6311078]

  3.

  Montuschi P. Роль лейкотриенов и модификаторов лейкотриенов при астме. Фармацевтика (Базель). 2 июня 2010 г .; 3 (6): 1792-1811. [Бесплатная статья PMC: PMC4033953] [PubMed: 27713330]

  4.

  Colazzo F, Gelosa P, Tremoli E, Sironi L, Castiglioni L. Роль цистеиниловых лейкотриенов в патогенезе и развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Медиаторы воспаления. 2017;2017:2432958. [Бесплатная статья PMC: PMC5592403] [PubMed: 28932020]

  Copyright © 2022, StatPearls Publishing LLC.

  Эта книга распространяется на условиях Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0) ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ), что позволяет другим распространять произведение при условии, что статья не изменена и не используется в коммерческих целях. Вам не требуется получать разрешение на распространение этой статьи при условии, что вы указываете автора и журнал.

  Идентификатор книжной полки: NBK526114PMID: 30252370

  • PubReader
  • Печать просмотра
  • СИТАЙТЕ на эту страницу

  На этой странице

  • Введение
  • Cellular
  • Development
  • Meanism
  • CLINCICAL CLINICAL.

    Связанная информация

    Аналогичные статьи в PubMed

    • Тезисы презентаций на собрании Ассоциации ученых-клиницистов 143 (rd) в Луисвилле, Кентукки, 11–14 мая 2022 г.

      No related posts.